Bedaquilin

Pharmazeutische Chemie - Bedaquilin
Bedaquilin (Sirturo®)
Rifampicin war vor mehr als 40 Jahren der letzte Arzneistoff, der zur Behandlung der
Tuberkulose entwickelt wurde. Klar ist, dass dringend neue Tuberkulostatika mit
möglichst neuen Wirkmechanismen benötigt werden.
Das Diarylchinolin Bedaquilin (Sirturo®) stellt als Tuberkulose-Therapeutikum mit
einem vollkommen neuen Target eine echte Innovation dar: Bedaquilin hemmt die
mykobakterielle ATP-Synthase, die die Bakterien zur Energiegewinnung benötigen.
Infolge der Hemmung kommt die ATP-Synthese zum Erliegen. Aufgrund dieses
Eingriffs in die Atmungskette wirkt Bedaquilin bakterizid (Andries et al. 2005).
Sirturo®-Tabletten dürfen nur bei multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) gegeben
werden, also dann, wenn eine Resistenz gegen die beiden Erstlinien-Therapeutika
Rifampicin und Isoniazid vorliegt (s. hierzu u.a. Calligaro et al. 2014) und wenn ein
wirksames Therapieregime wegen Resistenzen oder Unverträglichkeiten nicht
anders zusammengestellt werden kann. Zudem muss Bedaquilin in Kombination mit
mindestens drei anderen Tuberkulose-Therapeutika verabreicht werden. Diese
Kombinationspartner des Bedaquilins müssen sich in einem in vitro-Test mit
Patientenisolat als empfindlich erwiesen haben und auch nach Beendigung der
Therapie mit Bedaquilin weiter gegeben werden. Sollten keine Testergebnisse
hinsichtlich Resistenzen zur Verfügung stehen, kann die Therapie mit Bedaquilin in
Kombination mit vier anderen Tuberkulostatika angefangen werden (Fachinformation
Sirturo® 2014). Bedaquilin ist auch bei pre-XDR-TB (Resistenzen gegen die
Erstlinien-Therapeutika Rifampicin und Isoniazid sowie Resistenz gegen entweder
ein Fluorchinolon oder ein injizierbares Zweitlinien-Therapeutikum) sowie bei XDRTB (Resistenzen gegen die Erstlinien-Therapeutika Rifampicin und Isoniazid sowie
Resistenzen gegen ein Fluorchinolon und ein injizierbares ZweitlinienTherapeutikum) wirksam (Calligaro et al. 2014, Matteelli et al. 2014)
Abbildung 1
Die Therapie mit Bedaquilin dauert insgesamt 24 Wochen. Während der ersten zwei
Wochen werden einmal täglich 400 mg Bedaquilin gegeben, ab der dritten Woche
dreimal pro Woche 200 mg Bedaquilin, wobei zwischen den Einnahmen mindestens
immer 48 Stunden liegen müssen. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser
geschluckt und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, da die Einnahme
zusammen mit dem Essen die orale Bioverfügbarkeit um das zweifache erhöht
(Fachinformation Sirturo® 2014).
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In 2005 wurden erste Arbeiten zum Bedaquilin - damals noch als R207910, später
dann als TMC207 - veröffentlicht (Andries et al. 2005). Diarylchinoline als potentielle
Tuberkulostatika wurden bei einem Screening verschiedener chemischer
Grundgerüste gegen Mycobacterium smegmatis, das als Ersatz für M. tuberculosis
verwendet wurde, entdeckt. Bedaquilin war die am stärksten wirksame Verbindung.
Es besitzt zwei Chiralitätszentren und damit vier mögliche Stereoisomere (Petit et al.
2007). Bedaquilin ist das R,S-Enantiomer , das von den vier Isomeren die stärkste
Aktivität besitzt. Neben dem Chinolin-Heterozyklus als Grundgerüst besitzt
Bedaquilin in der Seitenkette zusätzlich zu den zwei Aryl-Resten insbesondere eine
tertiäre Amino-Gruppe sowie eine tertiäre Hydroxyl-Gruppe, die beide für die
anitmycobakterielle Aktivität mitverantwortlich sind (s. Abbildung 2) (Matteelli et al.
2010).
Abbildung 2:
Strukureller Aufbau des Bedaquilins und Metabolisierung in vitro
Beadquilin zeigt Aktivitäten sowohl gegen sensible als auch gegen resistente und
multiresistente Stämme von M.tuberculosis - auch dies deutet auf den neuartigen
Wirkmechanismus hin (Andries et al. 2005, Matteelli et al. 2010). Obwohl es auch
wirksam gegen andere Mycobacterien-Spezies ist (u.a. gegen M. avium, M.
marinum, M. abscessus, M. smegmatis), ist Bedaquilin nur sehr schwach wirksam
gegen andere gram-positive oder gram-negative Bakterien und weist somit eine
Selektivität gegenüber Mycobakterien auf (Spigelmann 2007). Die mycobakterielle
ATP-Synthase zeigt eine 20000-mal höhere Sensitivität gegenüber Bedaquilin als die
humane, mitochondriale ATP-Synthase (Huitric et al. 2007).
Bedaquilin bindet an die Untereinheit c der mycobakteriellen ATP-Synthase. Die
Resistenzentwicklung von M.tuberculosis gegenüber Bedaquilin geht auf Mutationen
an Position 63 (Alanin wird durch Prolin ersetzt) oder an Position 66 (Leucin wird
durch Methionin ersetzt) der Aminosäuresequenz zurück. Es wird vermutet, dass
Bedaquilin eine Bingungstasche in der Umgebung der Aminosäure 61
(Glutaminsäure) einnimmt. Die Mutationen an den Positionen 63 bzw. 66 versperren
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anscheinend den Zugang zur Bindungstasche und zu Glu61 für Bedaquilin, was
entweder eine natürliche Resistenz (z.B. M.xenopi) oder aber eine erworbene
Resistenz (z.B. M.tuberculosis) bedingt (Petrella et al. 2006, Matteelli et al. 2010)
Bedaquilin besitzt eine sehr lange Halbwertszeit. Die mittlere terminale Halbwertszeit
des Bedaquilins und seines aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten beträgt ca. 5,5
Monate (Fachinformation Sirturo® 2014). Die Biotrandformation ist in vivo noch nicht
vollends aufgeklärt. Der Hauptmetabolit N-Monodesmethyl-Bedaquilin wird in vitro
vornehmlich hepatisch über die CYP-Isoform 3A4 gebildet (s. Abbildung 2). Andere
CYP-Enzyme sind in vitro nicht an der Metabolisierung beteiligt. Allerdings besteht
eine Interaktionsgefahr mit Rifampicin, einem CYP3A4-Induktor, was die Komplexität
bei der Entwicklung möglicher Therapieregime deutlich erhöht. Auch HIVTherapeutika aus dem HAART-Regime wie z.B. Efavirenz oder Ritonavir, die häufig
bei Tuberkulose-Patienten eingesetzt werden müssen, sind leider CYP-3A4Induktoren (Efavirenz) oder CYP3A4-Hemmer Ritonavir und sind dementsprechend
möglichst zu meiden (Leibert und Rom 2010, Fachinformation Sirturo® 2014).
Literatur:
Andries, K. et al. Science 2005, 307, 223
Calligaro, G.L. et al. J Thorac Dis 2014, 6, 186
Fachinformation Sirturo® 2013, Janssen-Cilag International NV
Huitric, E. et al. Antimicrob Agents Chemother 2007, 51, 4202
Leibert, E. und Rom, W.N. Expert Rev Anti Infect Ther 2010, 8, 801
Matteelli, A. et al. Future Microbiol 2010, 5, 849
Matteelli, A. et al. Clin Epidemiol 2014, 6, 111
Petit, S. et al. J Mol Struct 2007, 837, 252
Petrella, S. et al. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50, 2853
Spigelmann, M.K. J Infect Dis 2007, 196 Suppl 1:S28
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