bei älteren Patienten
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Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz [email protected] Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick IN-GHO® webbasiertes Register für ältere Tumorpatienten • Prospektive Datenerhebung von Tumorpatienten 70 Jahren • 492 männliche Tumorpatienten mit solidem Tumor • Erhebungszeitraum ca. 2 Jahre • 100 teilnehmende Zentren (internistisch-onkologisch) • Medianes Alter 76 4,6 Jahre – 9% (n=44) Pat. mit Prostatakarzinom – 91% andere solide Tumoren Honecker et al, unpublished data IN-GHO ® unpublished data IN-GHO®: Charakteristika älterer Patienten mit PCa gegenüber anderen soliden Tumoren Signifikante Unterschiede: • Erstdiagnose 64 Monate vor Einschluß in das Register, gegenüber 16,5 Monate andere Tumoren (p<0,001) • Signifikant mehr Patienten mit Fernmetastasen (p<0,001) • ADL Score signifikant schlechter bei Patienten mit PCa (90 vs. 94 Punkte), nicht zuletzt aufgrund schlechterer Werte beim ADL-item ‘Kontinenz‘ (p=0,008) Honecker et al, unpublished data Arzteinschätzung der Therapierbarkeit von Prostata-Ca Patienten: IN-GHO® Register Arzteinschätzung der Therapierbarkeit % of n=44 Pat. mit Prostata-Ca und n=448 anderer solider Tumor 61,36 1: fit 56,76 27,27 2: eingeschränkt 39,19 11,36 3: gebrechlich 4,05 0 10 20 30 40 prostate tumor 50 60 other solid tumor p=0.046Honecker et al, unpublished data 70 Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J.) im Vergleich zu jüngeren Patienten (60-74 J.), CH Lorez & Arndt, Schweizer Krebsbulletin 2015 Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA) Zeng et al, JAMA Oncol 2015 Woran liegt es, dass ältere Patienten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben zeigen als jüngere Patienten? 1. Frühere Detektion und Behandlung von Prostatakarzinomen bei jüngeren Patienten aufgrund von Screening oder Früherkennung: Intensiveres/aggressiveres Vorgehen (Überdiagnostik und Übertherapie?) bei jüngeren Patienten oder… 2. Mangelnde Sicherheit in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie führt zu: Zurückhaltung oder gar therapeutischem Nihilismus (Unterdiagnostik und Untertherapie?) bei älteren Patienten Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick Lokal begrenztes Prostatakarzinom Radikale Prostatektomie versus konservatives Management Radikale Prostatektomie versus konservatives Management: SEER-Daten (USA) • Retrospektive Analyse der SEER-Daten von 44.694 Pat. >65 J. • Pat. mit RP waren jünger und hatten weniger Komorbiditäten, aber höheres Staging (T2c: 16 vs. 7%) und Grading (GS 8-10: 27 vs 15%) (Bias) • HR für krebsspezifische Mortalität (CSM) 0,48 und für other cause mortality (OCM) 0,57, auch bei Pat. > 65 J. • Grading und Therapie hatten grössten Einfluss auf CSM; Alter und Komorbidität hatten grössten Einfluss auf OCM (überschätztes 10-JÜL: 16,5%) Abdollah et al, Eur Urol 2011 Zentrale Botschaften: • „Fitter“ älterer Patienten und aggressiver Tumor: Standardtherapie, z.B. RP • Hinsichtlich „konkurrierender Todesursachen“: Komorbiditäten beachten Lokal fortgeschrittenes oder «Hochrisiko-» Prostatakarzinom Analyse von 31.451 Patientendatensätzen aus SEERDatenbank: • 3 Kohorten: „Studienpopulation“: 65-75 J., cT2, jeder Gleason; „Elderly Population“: 76-85 J., entweder cT2 Gleason 5-10, oder cT3, jeder Gleason; „Screen detected cohort“: 65-85 J., Gleason 8-10 • Charakteristika: Pat. mit ADT+RT hatten aggressivere Tumoren, weniger Komorbiditäten, und waren jünger (elderly und screen detected) • Kausaler Zusammenhang kann aufgrund fehlender Randomisierung nicht bewiesen werden, aber: • starker Effekt einer intensiveren Therapie auf krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben auch ausserhalb klinischer Studien bei relevanten Subgruppen • Hypothese: bei Männern >75 J. mit lokal fortgeschrittenem und Männern >65 J. mit HochrisikoProstatakarzinom im Screening gefährdet weniger intensive Therapie das krebsspezifische Überleben und Gesamtüberleben Bekelman et al, J Clin Oncol 2015 Zentrale Botschaft: • Positiver Effekt einer intensiveren Therapie auch ausserhalb von Studien nachweisbar Therapiewahl lokalisiertes Prostatakarzinom: Patterns of Care Study (PoC1) • 3300 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom aus 7 US-Bundesstaaten • Behandlungsoptionen: RP (39,7%), RT (31,4%), Hormonbehandlung (10,3%), watchful waiting (18,6%) • Multiple log. Regressionsanalyse für Faktoren mit Assoziation zu Therapiewahl und OS • Faktoren assoziiert mit Hormonbehandlung und watchful waiting: u.a. Alter, schwarze Hautfarbe, Versicherungsstatus, Komorbidität,US-Bundesstaat • Faktoren assoziiert mit RT statt RP: u.a. Alter, PSA >10, schwarze Hautfarbe bei < 60J.,US-Bundesstaat • Faktoren assoziiert mit OS: u.a. Alter, RP,USBundesstaat Schymura et al, BMC Cancer 2010 Zentrale Botschaft: • Therapie des Prostatakarzinoms ist nicht standardisiert, es herrschen grosse Unterschiede bezüglich Therapiewahl (in den USA) • Therapiewahl hat mit Selektion (Diskriminierung?!) zu tun Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose und eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie • 76.600 Pat. mit Prostatakarzinom zwischen 1997-2007 aus schwedischem Register PCBaSe • 30.642 Hormonbehandlung, 26.432 kurativer Ansatz (RP, RT), 19.525 Surveillance • Unerwünschte Ereignisse: Frakturen, Insult, Koronarerkrankung, Thromboembolie • Verlauf: 75% ohne Ereignis, 17% 1 Ereignis, 9% mehrere Ereignisse • Unerwünschte Ereignisse waren häufiger bei Pat. mit Hormonbehandlung (42%) und Surveillance (31%) • Koronarerkrankung (vor/nach Prostatakrebsdiagnose) und Insult zeigten signifikant höheres Risiko für weitere Ereignisse an Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012 Zentrale Botschaften: • Auch (oder gerade!) Hormontherapie hat einen Preis • Vor Therapiewahl Komorbiditäten, insbesondere kardiovaskuläres Risikoprofil beachten Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick Subgruppenanalysen aus Studien (kastrationsresistentes Stadium) Tax 327: Docetaxel versus Mitoxantron Einschlußkriterien: Karnofsky-Index 60, keine schweren Begleiterkrankungen, ausreichende Laborwerte; ca. 20% >75 Jahre Tannock et al, NEJM 2004 Tannock et al, TAX 327-Studie, NEJM 2004 TROPIC: Cabazitaxel als Zweitlinientherapie bei älteren Patienten Cabazitaxel n=378* Inclusion criteria ECOG status 0-2 Baseline characteristics >75 years 69 (18%) ECOG status 0 or 1 350 (93%) Hazard ratio for death (95% CI) <65 years 0.81 (0.61-1.08) ≥65 years 0.62 (0.50-0.78) ≥75 years NA de Bono et al., Lancet 2010 …und in „real life“? Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien Performance status • • • • Visceral metastases Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (standard regimen SR, n=95) oder weekly mit unterschiedlichen Pausenintervallen (adapted regimen, AR, n=80) Retrospektive Auswertung von n=175 Patientenverläufen Neutropenie (p=0.0004) häufiger in SR >1 nicht-hämatologische AEs (p=0.0006) häufiger bei AR Italiano et al., Eur Urol 2009 Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien “Docetaxel ist aktiv und durchführbar bei älteren Patienten in gutem PS. Die optimale Behandlungsstrategie für gebrechliche Patienten mit CRPC ist nicht definiert. Geriatrische Assessment-Instrumente sollten eingesetzt werden, um Patienten zu identifizieren, die nicht fit sind für eine Chemotherapie. Eine potenziell wirksame Chemotherapie sollte Patienten nicht allein aus Altersgründen vorenthalten werden.” Italiano et al., Eur Urol 2009 Docetaxel bei Patienten ≥80 mit mCRPC: ausserhalb Studien • Docetaxel in ≥80: australische Serie (3 australische Spitäler) mit 20 Pat. • 40% initial Dosisreduktion, weitere 55% Dosisreduktion oder Therapieverzögerung • PSA-Ansprechen gut (56% PSA-Reduktion >50%; Tax 327: 4548%), mOS 13,4 Monate • 45% Grad 3-4 Toxizität (Tax 327: 26-29%), und 25% Hospitalisierung (zu 60% wegen Infektionen)! Wong et al., Prostate International 2015 • Schwedisches Register PCBaSe, Datenerhebung 05/2009 – 12/2010 • 2677 Pat. an Prostatakarzinom verstorben • 556 (21% hatten Chemotherapie erhalten, 84% mit Docetaxel • Altersabhängiger Einsatz einer CTX: <70J: 61%, 71-79J: 30%, >80J: 5% • CTX häufiger bei Männern mit wenig Komorbidität, höherem Bildungsniveau und primär kurativem Therapieansatz Schlussfolgerung: Cabazitaxel hat ein handhabbares Toxizitätsprofil in der klinischen Routine. Prophylaktischer Einsatz von G-CSF, insbesondere im 1. Zyklus und bei Patienten ≥75 J., ist wichtig und verbessert die Vertäglichkeit der Therapie bei älteren Patienten. Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014 Neuere antihormonelle Therapie im Stadium CRPC COU AA 302 (nach Docetaxel): Überlebensvorteil über alle Altersgruppen hinweg < 65 Years ≥ 75 Years ≥ 65 Years 100 100 80 80 80 60 Placebo: 11.2 months 40 20 Abiraterone: 16.2 months 60 Survival (%) Abiraterone: 15.0 months Survival (%) Survival (%) 100 Placebo: 11.1 months 40 20 AA Placebo 0 12 18 24 30 0 0 Time to Death (Months) 232 119 183 88 137 55 Placebo: 9.3 months 40 AA Placebo 0 6 60 20 AA Placebo 0 Abiraterone: 15.6 months 75 22 2 0 6 12 18 24 30 0 Time to Death (Months) 0 0 565 278 474 218 336 128 198 78 13 6 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) 0 0 220 111 180 82 131 44 76 27 6 4 0 0 Median OS – AA vs Placebo: < 65 years: 15.0 vs 11.2 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.53-0.91) ≥ 65 years: 16.2 vs 11.1 months (HR = 0.76; 95% CI: 0.63-0.90) ≥ 75 years: 15.6 vs 9.3 months (HR = 0.64; 95% CI: 0.48-0.85) Fizazi et al. ESMO 2011; abstract 7000 (oral presentation) COU-AA-302 COU AA 302: Unerwünschte Ereignisse • Die Inzidenz von AEs betrug 67% bei älteren und 57% bei jüngeren Patienten – Hepato- und Kardiotoxizität waren die häufigsten AEs “von besonderem Interesse” Grad 3/4 – Grad 3/4 Hypertension and Hypokaliämie waren selten und gut zu beherrschen Smith M etMal. 2013; Abstract Presentation) Smith et ECC al. ECC 2013; Abstract2932 2932(Poster (Poster Presentation) COU-AA-302 COU AA 302: Frühzeitiger Therapieabbruch • Sowohl bei älteren, als auch bei jüngeren Patienten beendeten weniger Studienteilnehmer im AA-Arm die Therapie wegen Progress • Abbrüche aufgrund von AEs im AA-Arm waren wie folgt: – 15% vs. 10% bei älteren Patienten – 5% vs. 4% bei jüngeren Patienten Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation) PREVAIL-Studie: Enzalutamid in chemo-naiven Pat. mit CRPC PREVAIL-Studie: Schlussfolgerung ältere Patienten • Die Ergebnisse der Subgruppe älterer Pat. ≥ 75 J. waren weitgehend identisch mit denen jüngerer Patienten • Das Sicherheitsprofil war ähnlich, es kam aber zu etwas höheren Raten an Grad 3/4 AEs, insbesondere verringertem Appetit, Asthenie und Stürze • Sowohl in der PREVAIL, als auch in der AFFIRM Studie (nach Docetaxel) wurden primäre und sekundäre Endpunkte vergleichbar häufig erreicht. • Ältere Patienten erhielten seltener eine weitere antineoplastische Therapie. Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick Lebenserwartung (Algorithmus amerikanischer Versicherungsgesellschaften): http://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html Individuelle Risikoabschätzung: Restlebenserwartung Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick Individuelle Risikoabschätzung: Faktoren mit negativem Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Prostatakarzinom • Komorbiditäten • Abhängigkeiten in den Aktivitäten des täglichen Lebens • Mangelernährung • kognitive Einschränkungen diese Faktoren sollten strukturiert erfasst werden SIOG Entscheidungsbäume: lokalisierte Erkrankung Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469 SIOG Entscheidungsbäume: fortgeschrittene Erkrankung Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469 Änderung im Algorithmus 2014: 2-stufiges Vorgehen mit vorgeschaltetem Screening (G8) G8 screening • 7 Fragen aus dem mini nutritional assessment • Alter • Punktwert 0-17, cut-off für Gebrechlichkeit: ≤14 •Mediane Bearbeitungszeit: 4 Minuten Bellera et al, Ann Oncol 2012 Instrumente für das geriatrische Assessment bei auffälligem G8 (≤ 14) Entscheidungsbaum für Früherkennung Entscheidungsbaum für Therapie Zentrale Botschaften • 1. Schritt: Abschätzung der Restlebenserwartung (schwierig!) • 2. Schritt: Abschätzung der Tumorcharakteristika (aggressiv/indolent) • 3. Schritt: Geriatrisches Screening-Instrument (G8) • 4. Schritt: ggf. vertieftes Assessment • 5. Schritt: Geriatrische Intervention Gliederung • Epidemiologie • Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) • Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten • Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG • Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG • Zusammenfassung und Ausblick Zusammenfassung und Ausblick • Sowohl Prostatakarzinome, als auch ältere Patienten zeichnen sich durch große Heterogenität aus -> sorgfältige Analyse tumor- und patientenspezifischer Parameter: PSA, PSA- Verdopplung, Symptome, Metastasenlast -> geriatrisches Screening / Assessment • Antihormonelle Therapie bei asymptomatischen Patienten, wenn Gesamtüberleben >2 Jahre geschätzt; kardiovaskuläre Komorbidität beachten, Nebenwirkungen kontrollieren und gegen antitumorösen Effekt abwägen • Antihormoneller Monotherapie ist Vorzug zu geben Zusammenfassung und Ausblick • Chemotherapie für Patienten ohne oder mit leichten Einschränkungen: Standardtherapie; ggf. Dosisreduktion (20%) oder alternativ (2-)wöchentliche Regime erwägen • Detektion und Behandlung von Nebenwirkungen ist essentiell; eventuell intermittierende Therapie • Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten nur in Ausnahmefällen • Effektive neue therapeutische Strategien (Abirateron; Enzalutamid; Alpharadin) mit günstigem Nebenwirkungsprofil stellen insbesondere für ältere Patienten mit Einschränkungen eine Option dar Therapeutischer Nihilismus (Untertherapie) Überoptimistisches Herangehen (Übertherapie) Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
