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Neuroleptic Strategy Study Neuere Antipsychotika oder niedrig dosierte herkömmliche Antipsychotika? Was wirkt besser? Hintergrund • Vom BMBF finanzierte, industrie- und kostenträgerunabhängige Forschungsstudie • Leiter: Prof. Dr. Eckart Rüther • Sponsor: Universität Bremen • Koordinierender Hauptprüfer: Prof. Dr. Gerhard Gründer • Durchführung der Studie national mit insgesamt 630 Patienten multizentrisch, randomisiert, ca. 15 Prüfzentren Studienprofil NeSSy • Kontrollierte Strategie-Studie – Behandlung der Schizophrenie mit neuerem vs. herkömmlichem Antipsychotikum – innerhalb jeder Strategie werden mehrere Medikamente eingesetzt • Patienten mit schizophrener Erkrankung (F20.x) • Primäre Endpunkte: – Behandlungszufriedenheit durch den Patienten (SF-36) – Erfolgskontrolle durch den behandelnden Arzt (CGI) Studienprofil NeSSy • Sekundäre Endpunkte: – – – – – Teilsummen SF-36 Subjektives Wohlbefinden unter Neuroleptika (SWN-K) Persönliche und soziale Leistungsfähigkeit (PSP) Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) Sicherheit der Therapie (AE, Drop-out-Raten, etc.) Innovatives Studiendesign • Randomisierung: Zuweisung eines Patienten zu einer Behandlungsstrategie – Älteres Antipsychotikum (Haloperidol, Flupentixol) – Neueres Antipsychotikum (Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin) • Besonderheit: Trotz Randomisierung und Doppelblindheit behält der behandelnde Arzt die Möglichkeit einer patientenorientierten Entscheidung: Aus zwei zur Auswahl stehenden Paarvergleichen kann er einen abwählen Randomisierungsprozess Mögliche Vergleiche atyp isch typisch atyp isch Beispiel: Auswahl Atypisches Antipsychotikum Patientenorientierte Entscheidung typisch Auswahl 1 Random Auswahl 2 Auswahl 2 Arzt Random Einschlusskriterien Schizophrene Erkrankung (ICD-10 F20.x) Alter zwischen 18 und 65 Jahren Indikation zur medikamentösen Neueinstellung / Umstellung aufgrund unbefriedigender Ergebnisse oder Nebenwirkungen Vorliegen einer unterschriebenen Einverständniserklärung (bei betreuten Patienten vom Pat. selbst und seinem Betreuer) Ausschlusskriterien I • • • • • • • • • • • Unverträglichkeit gegen eines der Prüfmedikamente Akute Suizidgefährdung Einwilligungsvorbehalt (BGB) oder Unterbringung (PsychKG) Epilepsie Organische Psychose Parkinson-Erkrankung Demenz Malignes neuroleptisches Syndrom Myokardinfarkt (< 3 Monate zurückliegend) QTc-Intervall ≥ 500 msec oder Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung Anzeichen einer ventrikulären Tachykardie im EKG, Vorgeschichte oder aktuelle EKG-Anzeichen für ventrikuläres Flattern / Flimmern Ausschlusskriterien II • • • • • • • • • • • Nicht-kompensierte Herzinsuffizienz Linksschenkelblock (Störung der Erregungsleitung des Herzens) Vorgeschichte oder aktuell Anzeichen einer Thromboembolie Hepatitis einschl. hepatozelluläre oder cholestatische Leberschäden (daher dürfen auch Patienten mit GOT / GPT / Gamma-GT ≥5fach über dem oberen Referenzwert nicht eingeschlossen werden) Neutropenie (Neutrophile <1,0 x 109/l) Myeloproliferative Erkrankungen (Knochenmarkserkrankungen) Mamma-Karzinom Unbehandelte Hyperthyreose Glaukom (Grüner Star – Erkrankung des Sehnervs) Gebärfähige Frauen ohne ausreichende Kontrazeption Schwangerschaft und/oder Stillen Ausschlusskriterien III • Hereditäre Galactose- oder Fructoseintoleranz, Lactase- oder SaccharaseIsomaltase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption • Erkrankungen, metabolische Fehlfunktionen, Befunde, die den Verdacht einer Kontraindikation nahelegen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen • Behandlung mit – Cytochrom-P-450-3A4-Inhibitoren (wie HIV-Protease-Antagonisten, Azol-Antimykotika, Erythromycin und Clarithromycin), – Arzneimitteln, die Reserpin enthalten – Arzneimitteln, die das QTc-Intervall erhöhen können (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA oder III, Makrolid-Antibiotika oder Antihistaminika) Kriterien zum nachträglichen Patientenausschluss • • • • • • • • • • • Auftreten eines der Ausschlusskriterien Fehlende Wirksamkeit MNS oder hohes Fieber unbekannter Ursache QTc-Intervall-Verlängerung um >10 ms Auftreten von EKG-Anzeichen für ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flattern / Flimmern GOT / GPT / Gamma-GT >5fach über dem oberen Referenzwert bei initial normalen Werten Nüchtern-Blutglucose ≥ 300 mg/dl Glykosiliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 10 % Behandlungsbedürftige Hypertriglizeridämie ≥ 500 mg/dl und Abwesenheit einer Hyperglykämie Unterbrechung der Einnahme der Studienmedikation > 2 Kalenderwochen Andere Gründe, die der Prüfarzt bei fortgesetzter Einnahme der Studienmedikation als ungünstig für den Gesundheitszustand des Patienten ansieht Patientenausschluss Bei vorzeitigem Studienabbruch des Patienten soll möglichst Visit 6 durchgeführt werden, um vollständige Daten zu erhalten. Konkrete Durchführung • Indikation einer neuen antipsychotischen Behandlung – als Neueinstellung – als Umstellung • Bei Umstellung: „wash-out“ der Vormedikation, Aufdosieren der Studienmedikation • Danach beträgt die tägliche orale Dosis 4-8 Kapseln (inkl. Placebokapseln) Konkrete Durchführung • Dosierungen je Kapsel – Olanzapin 5 mg – Quetiapin 200 mg – Aripiprazol 5 mg – Flupentixol 3 mg – Haloperidol 1,5 mg Erlaubte Tagesdosis 10 / 15 / 20 mg 400 / 600 / 800 mg 10 / 15 / 20 mg 6 / 9 / 12 mg 3 / 4,5 / 6 mg • Zugelassene Begleitmedikation (Prüferentscheidung): Lorazepam (max. 7,5 mg/d), Biperiden (max. 8 mg/d) • Keine weitere psychotrope Medikation Medikamentenausgabe im Zentrum Patient Arzt Screening / Aufnahme Randomnummer/ CRF Patient erhält z.B. Paket 1 (mit Aripirazol) Arzt Prüft und entscheidet welches Paket eingesetzt wird z.B. Haloperidol-Aripiprazol Enthalten ist z.B. Aripiprazol z.B. Randomnummer 16 Medikamentenausgabe im Prüfzentrum Medikamentenvorrat fertig verpackt und mit Randomnummern versehen 2 Pakete vorbereitet für Nr. 16, z.B. Haloperidol - Aripiprazol Flupentixol-Quetiapin Achtung! Randomisiert und doppelblind: es ist immer nur eines der beiden Medikamente tatsächlich verpackt Doppelblinde Verkapselung Medikament morgens abends Haloperidol Placebo Verum Flupentixol Placebo Verum Olanzapin Placebo Verum Quetiapin Placebo Verum Aripiprazol Verum Placebo Ablauf • 24 Wochen (max.) Behandlung • Follow-up Visit 24 Wochen nach Beendigung der Studie (regulär oder Abbruch) • 8 Visits mit Untersuchung, Tests, Befragung (diverse Score-Systeme) • EKG, 3x Sicherheitslabor, 2x Serum-Spiegel (bei Bedarf häufiger) Study Flow Chart Screening Visit Permitted timeframe Trial site, examination date Screening, Informed consent for study Random number Study drug regimen Study drug compliance Concomitant lorazepam / biperiden medication Lorazepam / biperiden compliance Concomitant psychiatric medication / treatment Concomitant nonpsychiatric medication / treatment Blood pressure, heart frequency ECG -1 Day -2 till -1 X Randomization Treatment Baseline 0 1 Day -1 till 0 Day 1 Period 2 CW 2 3 CW 4 4 CW 6 Follow -up 5 6 7 CW 12 CW 24 CW 48 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Study Flow Chart Screening Visit Permitted timeframe SF-36, CGI SWN-K, PSP, PANSS Adjunctive secondary 5 outcome measures “Mehrfachwahlwortschatztest (B)“ Height Weight, waist circumference Blood safety analyses Serum level analyses EPS, sexual dysfunctions AEs Study continuation -1 Day -2 till -1 Randomization Treatment Baseline 0 1 Day -1 till 0 Day 1 X X X Period Follow -up 5 6 7 CW 12 CW 24 CW 48 2 CW 2 3 CW 4 4 CW 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Vorteile für den Patienten • Intensive, engmaschige Betreuung durch Arzt/Psychologen • Unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen werden schnell erkannt und behandelt • Gute Verlaufsdokumentation, zahlreiche Ratings, sorgfältige Erfassung der Entwicklung • Versicherung, inkl. Wegeversicherung Besonderheiten von NeSSy • Klinisch relevante Endpunkte (Lebensqualität und CGI) • Vergleich verschiedener therapeutischer Strategien statt einzelner Medikamente • Besonderes biometrisches Design - gewisse Wahlmöglichkeit durch den Psychiater • Studienpopulation so dicht wie möglich an der täglichen Praxis orientiert • Finanzierung durch BMBF-Programm „Klinische Studien“, Unabhängigkeit von Industrie- und Kostenträger-Interessen
