Gentest ist nicht gleich Gentest Why is Genetic Testing Important

Gentest ist nicht gleich Gentest
DNA
...
...
Disease-causing mutation
Marker (e.g. SNP)
...
...
Splicing
http://www.molekularediagnostik.ch/pdf/md09_12_johansson.pdf
...
Protein
Synthese
...
– 65 Exons
Gentest  Gentest
direkte vs. indirekte Analyse
– von
Transkript:
~10vs.
Kilobasen
bekannten
un-
bekannten Mutationen,
– Protein:
Analyse von einzelnen vs.
2871 Aminosäuren
sämtlichen Mutationen bzw.
C
Disulfidbrückenbildung
Genen,
Analyse von Exom
Calcium-Bindung
vs.
Genom
Ca
Ca
Glykosylierung
Indirect testing is used when the gene or disease-causing mutation cannot
Ca
Ca
be directly identified/analyzed but can be located within a specific region of a
chromosome
N
Downing et al. 1996. Cell 85:597-605
Protein
Faltung
Why is Genetic Testing Important?
Bedeutung der Gendiagnostik
(Beispiel Marfan Syndrom)
• To make an accurate diagnosis
Gezieltes Management und gezielte Therapie:
• Eine Person mit einer pathogenen Mutation benötigt
• To know the genetic background of the aortic disease:
Requirement for targeted management and therapy
family members
• regelmässige Kontrolle (z.B. Echokardiographie, um eine
Aortadilatation rechtzeitig zu erkennen) und
• eine entsprechende Lebensweise (Sport, Berufswahl, Blutdruck!)
• To clarify whether the aortic disease is inherited:
clarification on unclear phenotype, presymptomatic
genetic testing, prenatal diagnosis, and preimplantation
genetic diagnosis (in Switzerland only by using polar
bodies => applicable for affected females)
everybody
affected person
Penetrance: high/full penetrance, low/reduced penetrance
Expressivity: describes quantitative differences in the manifestation of the disease
• For mutation databases and special studies (genotypephenotype studies, understanding of the molecular
pathogenesis and phenotypic variability of aortic diseases)
Indications for Genetic Testing
• Individuen mit TGFBR1- oder TGFBR2-Mutation benötigen eine
häufigere kardiovaskuläre Kontrolle als Personen mit FBN1Mutation (TGFBR1/TGFBR2-Mutationen können auch innerhalb von
Monaten und bei kleinerem Aortadurchmesser zu Ruptur/Dissektion
führen)
• SMAD3-Mutationen können zur Ruptur ohne Aortaerweiterung
führen (ebenso wie COL3A1- und MYLK-Mutationen)
• Patienten mit einer bestimmten Mutation können von einer gezielten
Therapie (Medikamente wie Losartan & Betablocker und/oder
Doxycyclin, spezifische MMPIs, Gentherapie) profitieren
Zukunft der Gendiagnostik
• Clinical signs suggesting
• Einerseits stehen Ultra-Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien (UHTS) zur Verfügung
genetic disorders/syndromes
• Clinical signs in family members
• Andererseits stellt die Auswertung und Interpretation der
durch UHTS entstandenen Datenmengen noch eine grosse
Herausforderung für die Zukunft dar
Jondeau & Boileau, Curr Atheroscler Rep, 2012, 14:219-26
• Clinical signs at young age
• Gentest ist nicht gleich Gentest (direkte vs. indirekte Analyse von
bekannten vs. unbekannten Mutationen, Analyse von einzelnen vs.
sämtlichen Mutationen/Genen, Analyse von Exom vs. Genom)
I-2
SS: OS: CS: -
I-1
II-1
II-2 (#102)
SS: (+)
OS: CS: +
II-3
SS: OS: CS: -
II-4
SS: OS: CS: -
• Ethische Aspekte, genetische Beratung, Recht auf Unwissen
• Rechtliche Aspekte, Gesetzanpassung
• Kostenträger, Gesundheitssystem
segregating
III -1 III -2
SS: - SS: (+)
OS: - OS: CS: - CS: (+)
04.12.2013
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