CMV-Prophylaxe - Transplantationszentrum Freiburg

CMV-Prophylaxe:
Neue Ergebnisse von IMPACT und VIPP
15. Transplantations-Workshop
Hinterzarten, 06.-08. Dezember 2013
Ingeborg A. Hauser
Universitätsklinikum Frankfurt, Goethe Universität Frankfurt
Funktionsbereich Nephrologie
Vielen Dank für die freundliche Reisekostenunterstützung an die Firma Novartis GmbH
CMV-Prophylaxe
• Einleitung Prophylaxe
• IMPACT: D+/R- High Risk
• VIPP: R+ Moderate Risk
• Guidelines und Cochrane Analyse 2013
• Neue Aspekte 2013: ATC und published data
Infektionsraten im 1. Jahr nach NTX 1995-2002
Snyder /Kasiske et al.: Kidney Int 2009:
CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen
nach Nierentransplantation
KDTx
without prophylaxis
Late onset Disease
Longterm phase
HSV
CMV
EBV, VZV, HHV8
0
1
2
CMV
CMV
3
4
5
Polyoma
6
7
Time after KDTx in months
Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998
Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostatus
ohne Prophylaxe
D/R-Status
CMV-Erkrankung
D pos./ R neg. (n=349)
68%
D pos./ R pos. (n=423)
33%
D neg./ R pos. (n=279)
13%
D neg./ R neg. (n=373)
4%
nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095
Warum treten CMV-Infektionen nach
Transplantation gehäuft auf?
• Primärinfektion
(Serologie: D +/ R -) oder
Viren können mit dem Organ übertragen werden
• Latente Viren werden apparent bei T-Zell-Defizienz
Abstosssung
Immunsuppression
Immundefizienz
Infektionen und Tumore
CMV- Erkrankung nach Transplantation
CMV-Syndrom bzw. organinvasive Erkrankung:
Klinische Symptome und Laborparameter
• Fieber (CRP normal oder nur leicht erhöht)
• Allgemeine Schwäche,
• G-I-Beteiligung: Kolitis, Hepatitis, Pankreatitis
• Interstitielle Pneumonie : Risiko der Superinfektionen
• Kopfschmerzen->Encephalitis
• Leukopenie, Thrombopenie
CMV-Pneumonie mit Pneumocystis Superinfektion
Therapie: Hydrocortisonperfusor
und Pausieren aller weiteren Immunsuppressiva,
spezifische antibiotische & antivirale Therapie,
Entlassung mit 2-fach IS CsA/Steroide 4 Wochen später
CMV-Dickdarmentzündung mit blutigen Durchfällen,
hohem Fieber trotz Ganciclovir Therapie
Detektion einer GCV-Resistenz bei fehlendem Ansprechen der Therapie
Wirkmechanismen der anti-CMV Therapie
Ganciclovir
Cidofovir
Foscarnet
L. Naesens et al., 2001, Herpes, 7: 12-15
Diagnostik und Therapie der CMV-Infektion
• Diagnostik
– quantitative CMV-PCR aus peripherem Blut
– alternative pp 65 antigen im Blut
– Biopsie bei Kolitis
• Therapie
– spezifische Therapie mit Ganciclovir i.v oder Valganciclovir p.o.
(adaptiert an Nierenfunktion)
– Reduktion der Immunsuppression
– CMV-spezifische Immunoglobuline i.v. bei Pneumonitis
Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation
by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;
Dosierung von Valganciclovir zur Therapie und Prophylaxe
der CMV-Infektion
in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
JA Fishman et al.
Prophylaxestudien
CMV-Erkrankung nach Transplantation
verhindern durch Prävention
• Prophylaxe:
antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis
(Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis
• Präemptive Therapie:
antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver
CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome; CMVPCR Screening erforderlich!
CMV - Prophylaxe mit Valacyclovir:
Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten einer CMV-Erkrankung
(D+/R-)
D. Lowance et al., 1999, N Engl J Med 340:1462-70
Patients with no CMV disease (%)
CMV - Prophylaxe mit Valgancyclovir vs oralem
Ganciclovir bei solid Organtransplantierten (D+/R-):
Zeit bis zur CMV Erkrankung
100
Valganciclovir
90
80
Ganciclovir
70
60
n = 364
50
40
30
20
10
Prophylaxis Period
0
0
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350
Time (days)
(Kaplan-Meier analysis)
Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.
Vorteile der CMV Prophylaxe für die
Hochrisikogruppe: Metaanalyse
Hodson et al. Lancet 2005
Indirekte Effekte der CMV-Prophylaxe auf
andere Infektionen und den Immunstatus
JA Fishman et al.
Indirekte Effekte der CMV Infektion
nach solider Organtransplantation
Indirect cellular effects
cytokines,
chemokines,
Growth factors,
Systemic infections,
Immunomodulatory effects
Vasculopathy
PTDM?
Increased risk of
opportunistic
infections
Systemic
Immunosuppression
Transplantrejection/
- damage
(acute, chronic)
Malignant diseases,
EBV-associated
PTLD
Mdified based on Kotton CN und Fishman JA, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1758-1774; Fishman JA, N Engl J Med 2007; 357: 2601-14; Vitko S et al. Am J
Transplant 2004; 4: 626-635; Hjelmesaeth J et al., Diabetologica 2004, 47: 1550-1556; C Courivaud et al; JID 2013, A. Egli et al; CID
2012:1678
CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen
nach Nierentransplantation
KDTx
without prophylaxis
Late onset Disease
after prophylaxis
HSV
CMV
CMV
EBV, VZV, HHV8
0
1
2
3
4
5
Polyoma
6
7
Time after KDTx in months
Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998
Verlängerte CMV-Prophylaxe
in CMV Hochrisikopatienten
IMPACT
Improved Protection Against Cytomegalovirus
Prophylaxe mit Valganciclovir
in Hochrisikopatienten (D+/R-):
3 vs. 6 Monate Prophylaxe nach NTX
IMPACT Study design
VGCV
100 days
Valganciclovir
900 mg qd*
Placebo
* dose adjusted for renal function
VGCV
200 days
Valganciclovir
900 mg qd*
Randomisatio
n
100 days
Valganciclovir
900 mg qd*
200 days
1 year
2 years
post transplant
Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31.
• Assessments up to 2 years included;
– CMV disease
– BPAR, patient and graft survival
– CMV seroconversion (IgG or IgM)
Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31.
Signifikant reduzierte Inzidenz der CMV-Erkrankung
unter einer VGCV-Prophylaxe von 200 Tagen
Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.
IMPACT Trial Results:
Incidence and time to onset of CMV-disease
200 days
100 days
Most common AEs
Overall occurence of leukopenia and neutropenia was low
AE; n (%)
Leukopenia
Diarrhoea
Peripheral oedema
Urinary tract infection
Anaemia
Neutropenia
Tremor
Constipation
VGC – 100 days
n = 164
43 (26)
43 (26)
35 (21)
26 (16)
30 (18)
25 (15)
19 (12)
25 (15)
VGC– 200 days
n = 156
59 (38)
49 (31)
30 (19)
34 (22)
24 (15)
23 (15)
26 (17)
14 (9)
Leukopenia led to discontinuation of Valganciclovir (VGC) in
only 7 patients (4%) in the 200 days group, and 1 patient (<1%)
in the 100 days group
Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.
Ganciclovir-resistance mutations were detected at
low rates in both treatment groups
Known resistance mutations detected in 3 patients (4.6 - 4.9%)
in each treatment group
Treatment Group
Gene
Mutation
Reduction in VGC
Susceptibility
VGC – 100 days
UL97
M460V
8-fold
UL97
C592G
3-fold
UL97
C592G
3-fold
UL97
M460V
8-fold
UL97
C603W
8-fold
UL54
P522S
3-fold
VGC – 200 days
Chou S et al. Transplantation 2010; 90:1409-13.
1Chou S et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2710-15.
Zusammenfassung IMPACT-STUDIE
• Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von 100
auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant
– die Inzidenz von CMV Erkrankung
– aktiver CMV Infektion
– die Viruslast
– <5% Resistenzentwicklung
– kosteneffektiv
•
Nebenwirkungen auf das blutbildene System sind v.a. Leukopenien aber in
bd. Gruppen nicht signifikant unterschiedlich
Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostatus
ohne Prophylaxe
D/R-Status
CMV-Erkrankung
D pos./ R neg. (n=349)
68%
D pos./ R pos. (n=423)
33%
D neg./ R pos. (n=279)
13%
D neg./ R neg. (n=373)
4%
nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095
Zusätzlicher Risikofaktor sind T-zell depletierende AK
VIPP Trial
Valganciclovir CMV Infection
Prophylaxis and Proteomics
bei CMV seropositiven Patienten
Ziel: CMV Infektion und Erkrankung nach 1 Jahr
und 5 Jahre follow-up bzgl. NTX/Patienten Überleben
VIPP trial concept II
CMV IgG pos. Rec.
Häufigste AE‘
‘s nach 3 Jahren
Primary prophylaxis
using oral valganciclovir
Preemptive therapy
using
oral valganciclovir
p-value
ITT/Safety population
(N = 146)
ITT/Safety population
(N = 150)
Urinary tract infection
57 (39.0%)
50 (33.3%)
n. s.
Diarrhoea
43 (29.5%)
43 (28.7%)
n. s.
Nasopharyngitis
36 (24.7%)
32 (21.3%)
n. s.
Leukopenia
40 (27.4%)
34 (22.7%)
n. s.
Creatinine increased
38 (26.0%)
33 (22.0%)
n. s.
All p-values are determined using the Fisher’s exact test
Freedom from symptomatic CMV disease in D+/R+
Patients is higher in the prophylaxis group
one year data (VIPP Study)
Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.
Freedom from asymptomatic CMV infection is
higher in the prophylactic group
D+/R+ patients (VIPP Study)
Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.
3-Jahresdaten: CMV Infektion & Erkrankung
Freedom from infection
(% of patients)
Freedom from syndrome/ disease
(% of patients)
P= ns
p=0.003
96.4
D-/R+
96.4
77.8
P=0.002
p<0.0001
D+/R+
93.1
94.4
83.3
78.2
46.1
NTX-Verlust und Tod nach 3 Jahren
20
Events
15
10
graft loss
death
10
4
5
8
5
p = n.s.
0
Prophylaxis
Prophylaxe
Preemptive
Preemptiv
Pts with graft loss or death
(%)
Transplantatverlust und Tod des Patienten
bei Pat +/- CMV Infektion in beiden Gruppen
25
20,7
20
15
Pats without CMVInfection
Pats with CMVInfection
10
5,4 5,9
5,4
5
0
Prophylaxis
Prophylaxis
(N=8)
n=8
Preemptive
Preemptive
(N=17)
p = n.s.
n=17
5-Jahresdaten stehen aus (2014)!
Zusammenfassung-VIPP
Valganciclovir prophylaxe reduziert signifikant CMV
Infektion/Erkrankung in R+ auch über 3 Jahre.
Numerisch gibt es mehr TX-Verluste und Tod des
Patienten in der preemptiven Gruppe und zwar bei
den Patienten mit Virämie.
Die 5-Jahresdaten werden zeigen, ob die Prophylaxe
signifikant mit positiven LZ-Effekten assoziiert ist .
Abstract A578, Manuel, O. ATC 2013 in Seattle
• CMV-Prophylaxe vs. Preemptive Therapie bei 1239
Patienten der Swiss Transplant Cohort study
• wenige Erkrankungen in beiden Gruppen
• aber:
• weniger TX-Verlust nach mehr als einem 1 Jahr in
der Prophylaxegruppe
Mortalität im Jahr 1 nach NTX is erhöht in R+
Patienten mit CMV Erkrankung
H. Harvala et al; J Med Virol. 2013 893-898
KDIGO Guidelines 2009 AJT,
Chapter 13 Viral diseases; (9 Suppl.3,S46-48, CMV)
13.2.1 CMV-Prophylaxe:
Wir empfehlen, dass Nierentransplantatempfänger (ausser bei negativem
Serostatus von Spender und Empfänger) eine Prophylaxe gegen CMVInfektion erhalten mit oralem Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3
Monate nach Transplantation (1B) und für 6 Wochen nach Behandlung mit
einem T-Zell depletierenden Antikörper (1C)
Neuere Studien überprüfen
den Nutzen der verlängerten Prophylaxe
IMPACT!
Cochrane Analyse 2013 CMV-Prophylaxe
• Weniger CMV-Erkrankung
• reduzierte Gesamtmortalität
• reduzierte Infektionen durch Herpesviren, Bakterien
und Protozoen aber nicht Pilzen
• längere Prophylaxe sinnvoll bei D+/R- (IMPACT)
• Daher Prophylaxe empfohlen D+/R- und R+
Cochrane Analyse 2013:
CMV-preemptive Strategie
• Weniger CMV-Erkrankung
• kein Einfluss auf Gesamtmortalität
• keine ausreichende Studiengrundlage für den Vgl
Prophylaxe vs preemptive Therapie
• Daher mehr Studien erforderlich
CMV-Erkrankung nach Transplantation
verhindern durch Prävention
• Prophylaxe:
antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis
(Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis
• Präemptive Therapie:
antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver
CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome;
– (wöchentliches) CMV-PCR Screening erforderlich!
Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation
by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;
CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen
nach Nierentransplantation
KDTx
without prophylaxis
Late onset Disease
Longterm phase
HSV
CMV
EBV, VZV, HHV8
0
1
2
CMV
CMV
3
4
5
Polyoma
6
7
Time after KDTx in months
Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998
CMV-Infektion in der LZ-nachsorge:
Welche Präventionsstrategie?
• Prophylaxe:
antivirale Medikation bei erhöhtem CMV-Risiko post Tx
ohne Virusnachweis
• präemptive Therapie:
antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation (Screening),
d.h. positiver CMV-PCR ohne Krankheitssymptome
–
–
–
–
nach Absetzen der Prophylaxe bei Hochrisikopatienten
bei intensivierter Immunsuppression, Abstossungsbehandlung
bei Umstellung der Immunsuppression
bei schweren Begleiterkrankungen, z.B. Sepsis, OP‘s
CMV Infektion in der LZ-Nachsorge nach NTX
• Bei bis zu 10% aller Patienten
• significant häufiger bei Patienten mit chron.
Dysfunktion
• reduzierte Infektionrate unter mTor inhibitoren
C Cervera et al; Transplant Infect Dis, 2011
Weniger CMV-Infektionen unter mTOR inhibitoren
[F-FC293] Everolimus Significantly Reduces
Cytomegalovirus Infection Incidence Versus Mycophenolate
in De Novo Renal Transplant Patients:
Pooled Analysis of Three Prospective Studies
Daniel C. Brennan, Dharmesh Patel. Washington Univ. School of Medicine,
Barnes-Jewish Hospital; Novartis Pharmaceuticals Corporation
Sirolimus
Transplant Infect disease 2013 Apr;15(2):150-62.
Everolimus is associated with a reduced incidence of
cytomegalovirus infection following de novo cardiac
transplantation.
Kobashigawa J, Ross H, Bara C, Delgado JF, Dengler T, Lehmkuhl HB, Wang
SS, Dong G, Witte S, Junge G, Potena L.
J Fortun et al; Transplant Infect. Dis 2010
Zusammenfassung
• Durch Prophylaxe kann die Inzidenz, Morbidität und Mortalität durch
CMV und die Gesamtmortalität signifikant gesenkt werden
• bei Hochrisikopatienten ist eine Prophylaxe für 6 Monate mit VGCV
empfohlen
• bei moderatem Risiko (R+) Patienten erscheint eine Prophylaxe sinnvoll
auch wegen der indirekten Effekte der CMV-Infektion und wird empfohlen
• eine Alternative ist die preemptive Therapie unter wöchentlicher CMVPCR Kontrolle
• Ganciclovir-Resistenzen sind selten aber es sollte daran gedacht werden
• eine Reduktion der Inzidenz an CMV zu erkranken unter mTor Inhibitoren
wurde beobachtet
• Auch in der LZ-Nachsorge ist eine CMV -Reaktivierung möglich z. B. bei
Sepsis und insbesonderer renaler Dysfunktion
Zukunftsperspektiven
– Langzeiteffekte der Prophylaxe vs Pre-emptive
Therapie auf Überleben, TX-Verlust?
– Prädiktoren, die eine CMV-Erkrankung bei R+
Patienten anzeigen?
– Studien zur CMV-Infektion im LZ-Verlauf
– Neue Medikamente oder Adaptation der
Immunsuppression zur Prophylaxe für Patienten
mit Leukopenie unter VGC?
– CMV Impfung?
Danke den IMPACT und VIPP-Studienzentren
und Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit