Orale Kontrazeptiva mit therapeutischem Zusatznutzen

Orale Kontrazeptiva mit therapeutischem Zusatznutzen
Orale Kontrazeptiva mit therapeutischem Zusatznutzen
Prof. Dr. med. Thomas Römer
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Evangelisches Krankenhaus Köln-Weyertal
VNR: 2760909004214060015
Gültigkeitsdauer: 01.01.2013 – 01.01.2014
1. Einleitung
Über fünfzig Jahre nach der Einführung der Pille im Jahr
1960 ist die orale Kontrazeption heute die häufigste Form
der Empfängnisverhütung in den Industrienationen. Derzeit
verwenden nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für
Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. [DGGG 2010] 38,5%
der 17,2 Millionen Frauen in Deutschland im gebärfähigen
Alter zwischen 14 und 44 Jahren orale Kontrazeptiva (OK).
Die Zusammensetzung moderner OK unterscheidet sich von den frühen auf dem Markt erhältlichen
Pillen maßgeblich. Während das erste verfügbare orale
Kombinationspräparat (KOK) im Vergleich zu den heutigen Produkten sehr hohe Hormonmengen enthielt [Sator
et al. 2004], sind moderne orale Verhütungsmittel wesentlich geringer dosiert [Edgren 1991]. Damit sind die neuen
Pillen allgemein nebenwirkungsärmer als ältere orale
Kontrazeptiva. Dennoch sind sie kontrazeptiv sicher und
zuverlässig, und darüber hinaus gewährleisten sie eine
hohe Zyklusstabilität.
Doch neben der Wirksamkeit, Sicherheit und Zyklusstabilität spielt auch der therapeutische Zusatznutzen eine
zunehmende Rolle bei der Wahl oraler Kontrazeptiva. So
belegen verschiedene wissenschaftliche Untersuchungen
den günstigen Einfluss Estrogen- und Gestagen-haltiger
Präparate auf unerwünschte Begleiterscheinungen wie
Akne, das prämenstruelle Syndrom und Dysmenorrhoe
[Göretzlehner und Römer 2010, Kiley und Hammond 2007,
Sator et al. 2004].
Die vorliegende Fortbildung gibt einen Überblick über die
Zusammensetzung, Wirksamkeit, und Sicherheit oraler
Kontrazeptiva und erläutert verschiedene therapeutische
Zusatzeffekte, die moderne OK aufweisen. Hierbei wird
auch anhand neuester Studienergebnisse der Status Quo
bei der Behandlung zyklusbedingter Beschwerden mit
Estradiol-basierten Kombinationspräparaten beschrieben.
2. Orale Kontrazeptiva
2.1 Wirkungen oraler Kontrazeptiva
Alle Stoffwechselvorgänge der weiblichen Reproduktion
werden durch die Wirkung von Estrogenen und Gestagenen
auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse gesteuert.
Dabei hängt die Art des biologischen Effektes – positives
oder negatives Feedback – maßgeblich von dem Verhältnis
der beiden Hormone zueinander und von der zeitlichen
Abfolge ab. Im Allgemeinen werden die Estrogene vor den
Gestagenen wirksam [Göretzlehner et al. 2011].
Hormonelle Kontrazeptiva enthalten synthetische Hormone,
die sich die natürlichen regulierenden Funktionen der
Estrogene und Gestagene zunutze machen. So bewirken vor allem die Gestagene eine negative Rückkopplung
an Hypothalamus und Hypophyse (Abbildung 1, Seite 2),
wodurch die Ausschüttung des Gonatropin-Releasing
Hormons (GnRH) und der Gonadotropine verhindert wird.
In der Folge wird der Eisprung unterdrückt. Daneben verhindern Gestagene eine Proliferation des Endometriums und
erschweren dadurch die Nidation (Einnistung) im Uterus.
Außerdem erhöhen sie die Viskosität des Zervixschleims
und vermindern damit die Penetrationsfähigkeit der
Spermien in den Eileiter [Keskin und Köffers 2010, Kiley und
Hammond 2007]. Auch die in OK enthaltenen Estrogene
haben weitere Funktionen: So sind sie insbesondere für
die Aufrechterhaltung der Zyklusstabilität zuständig und
verhindern Schmier- und Durchbruchblutungen [Kiley und
Hammond 2007].
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Hypothalamus
Hypophyse
Negative Rückkopplung an Hypothalamus und
Hypophyse durch Gestagene und Estrogene
Förderung der
Zyklusstabilität,
Verhinderung von
Blutungsunregelmäßigkeiten
durch Estrogene
Viskositätserhöhung des
Cervixschleims durch
Gestagene
Verhinderung der Endometriumsproliferation und
Erschwerung der Nidation durch Gestagene
Abbildung 1: Wirkmechanismus hormoneller Kontrazeptiva. Die Hauptwirkung der Estrogen- und Gestagenkomponente
[modifiziert nach Keskin und Köffers 2010]
2.2 Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva
Zwar enthalten moderne orale Kontrazeptiva nur noch geringe Hormonmengen. Dennoch kann die Einnahme von OK
neben der erwünschten empfängnisverhütenden Wirkung
auch unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben.
Zu den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen
oraler Kontrazeptiva gehören unangenehme Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Gewichtszunahme,
Hautunreinheiten, Kopfschmerzen, Verstimmungen,
Spannungen in den Brüsten sowie Libidoveränderungen.
Auch Zwischenblutungen oder ein gänzliches Ausbleiben
der Abbruchblutung kommen – je nach verwendetem
OK – vor [DGGG 2010, Keskin und Köffers 2010]. Die
schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit hormonellen
Kontrazeptiva in Verbindung gebracht werden, umfassen thromboembolische und kardiovaskuläre Ereignisse
(besonders bei Risikopatientinnen). Auch eine gering erhöh-
te Inzidenz von Mamma- und Zervixkarzinomen werden als
mögliche Folge einer lang andauernden Pilleneinnahme
diskutiert [DGGG 2010, Keskin und Köffers 2010, Kiley
und Hammond 2007]. Bei anderen Krebsformen wiederum
senken OK das Erkrankungsrisiko, wie zum Beispiel beim
Ovarial- und Endometriumkarzinom oder beim kolorektalen Karzinom [Hannaford et al. 2010].
Die größte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) durch orale Kontrazeptiva
besteht im ersten Anwendungsjahr; sie steigt mit zunehmender Estrogendosis. Die in Tabelle 1, Seite 3, dargestellten
Daten zur Risikoerhöhung thromboembolischer Ereignisse
im Zusammenhang mit hormoneller Kontrazeption wurden 2011 von der Deutschen Gesellschaft für gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF
e.V.) und dem Berufsverband der Frauenärzte (BVF e.V.)
publiziert.
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Tabelle 1: Anzahl venöser Thromboembolien und Risikoerhöhung bei hormoneller (oraler) Kontrazeption [modifiziert
nach Rabe et al. 2011]
Art der oralen Kontrazeption
Venöse Thromboembolien
(Anzahl pro 10.000 Frauenjahre)
Risiko
Nichthormonell
3-4
Kein erhöhtes Risiko
Estrogenfreie OK
3-4
Kein oder leicht erhöhtes
Risiko
KOK mit < 50 +g Ethinylestradiol,
zusätzlich Norethisteron, Norethisteronacetat,
Levonorgestrel, Norgestimat, Chlormadinonacetat,
Dienogest;
3-10
Moderat erhöhtes Risiko
6-14
Moderat erhöhtes Risiko
KOK mit Estradiolvalerat,
zusätzlich Dienogest
KOK mit < 50 +g Ethinylestradiol
zusätzlich Desogestrel, Gestoden, Cyproteronacetat
oder Drospirenon
Auch das Herzinfarktrisiko sowie die Rate ischämischer
Schlaganfälle sind – wenn auch in geringem Maße –
bei Einnahme oraler Kombinationspräparate erhöht.
Zu diesem Schluss kam eine aktuelle Kohortenstudie
der Universität Kopenhagen. Frauen, die niedrig dosierte Ethinylestradiol-haltige Präparate einnahmen
(Ethinylestradiol-Konzentration: 20 +g), waren einem
bis zu 1,7-fach erhöhten Schlaganfall- und einem bis zu
1,55-fach erhöhten Herzinfarktrisiko ausgesetzt im Vergleich
zu Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva verwendeten. Bei höher-dosierten KOK (Ethinylestradiol-Dosierung:
30-40 +g) war das Schlaganfallrisiko bis zu 2,2-fach und
das Herzinfarktrisiko bis zu 2,3-fach erhöht [Lidegaard et
al. 2012].
Zur Assoziation oraler Kontrazeptiva mit Krebserkrankungen gibt es eine Reihe Publikationen [Kiley
und Hammond 2007]. Eine große wissenschaftliche
Untersuchung, die 2010 letztmals aktualisiert wurde, kam
zu folgendem Ergebnis: Bei Frauen, die die Pille über
einen sehr langen Zeitraum einnahmen (23.377 Frauen,
Beobachtungszeitraum: 774.000 Frauenjahre) zeigte sich im
Vergleich zu Probandinnen, die niemals orale Kontrazeptiva
nutzten (23.796 Frauen, Beobachtungszeitraum: 339.000
Frauenjahre) ein nur leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko
sowie eine gering erhöhte Zervixkarzinomrate
[Hannaford et al. 2007]. Die Wahrscheinlichkeit eines
Ovarial- oder Endometriumkarzinoms war dagegen bei
den OK-Anwenderinnen reduziert. Deshalb führte die
Einnahme der Pille insgesamt gesehen zu keiner signifikanten Veränderung des Krebsrisikos [Hannaford et al. 2007].
2.3 Zusammensetzung und Darreichungsformen oraler
Kontrazeptiva
Die auf dem Markt verfügbaren oralen Kontrazeptiva unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Zusammensetzung
als auch ihrer Darreichungsform. Zu den in heutigen KOK
eingesetzten gängigen synthetischen Gestagenen zählen beispielsweise Levonorgestrel und Desogestrel, die
androgene sowie antiestrogene Partialwirkungen aufweisen. Ein weiteres synthetisches Gestagen ist Dienogest,
das im Gegensatz zu den zuvor genannten antiandrogene
Partialwirkungen besitzt und zudem eine starke transformatorische Aktivität am Endometrium aufweist. Dienogest ist
das einzige Gestagen, das extragenital keine antiestrogene
Partialwirkung hat [Göretzlehner et al. 2011, Sator et al. 2004].
Als Estrogenkomponente wurde in KOK in der
Vergangenheit nahezu ausschließlich Ethinylestradiol
verwendet (Abbildung 2, Seite 4), ein synthetisches
Derivat des natürlich vorkommenden Estradiols mit einer
Ethinylgruppe in der 17_-Position. Ethinylestradiol (EE)
weist eine deutlich stärkere Wirkung auf als natürliches Estrogen. Mit Estradiolvalerat, steht eine weitere
Estrogenkomponente zur Verfügung, deren Wirkung in
OK – im Gegensatz zu EE – auf natürlichem Estradiol
basiert. Estradiolvalerat wird bereits im Dünndarm und
während der ersten Leberpassage vollständig in Estradiol
umgewandelt.
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O
HO
OH
C
CH
O
H
H
HO
HO
HO
Estradiol
H
Ethinylestradiol
Estradiolvalerat
Abbildung 2: Stukturformeln des natürlichen Estrogens Estradiol sowie von Ethinylestradiol und Estradiolvalerat
Verabreicht werden heutige OK entweder als reine
Gestagenpräparate oder als kombinierte OK (KOK) mit
einer Gestagen- und einer Estrogenkomponente. Innerhalb
dieser KOK unterscheidet man wiederum klassische einphasische Pillen von Sequential- und Stufenpräparaten.
Einphasische KOK sind heute überwiegend Mikropillen,
bei denen der Estrogenanteil definitionsgemäß unter
50 +g Ethinylestradiol pro Dragee liegt. Des Weiteren ist ein
Einphasenpräparat mit Estradiol und Nomegestrolacetat
im Schema 24+4 verfügbar.
Es werden folgende Typen oraler Kontrazeptiva unterschieden:
Weitere Typen oraler Kombinationspräparate
Neben den einphasischen KOK unterscheidet man entsprechend der Hormonzusammensetzung zwischen
Sequential- und Stufenpräparaten (Abbildung 3). Diese
sind in der Regel genauso kontrazeptiv sicher und verträglich wie Einphasenpräparate, doch können sie auf
Grund ihrer Zyklusangepasstheit und daraus resultierenden Estrogenbetontheit bei einigen Frauen durchaus
vorteilhaft sein.
Reine Gestagenpillen
Zu den reinen (Estrogen-freien) Gestagenpräparaten
gehören die so genannten Minipillen. Die in ihnen enthaltene Gestagendosis bleibt über die gesamte Einnahmedauer
konstant (Abbildung 3, Seite 5). Sie ist allerdings so
niedrig, dass der Anteil anovulatorischer Zyklen bei
nur 15-20% liegt [Sator et al. 2004]. Die kontrazeptive
Wirkung beruht hauptsächlich auf einer Blockierung der
Spermienmigration, zum Beispiel durch die Erhöhung
der Zervixschleim-Viskosität (Abbildung 1, Seite 2). Der
Pearl-Index liegt mit 0,5-3 [DGGG 2010] etwas höher
als der kombinierter oraler Kontrazeptiva. Inzwischen
gibt es auch reine Gestagenpillen, die insofern eine
Ausnahme zu den klassischen Minipillen bilden, als dass
sie die Ovulation zuverlässig inhibieren. Dieser Estrogenfreie Ovulationshemmer (z. B. 75 +g Desogestrel) besitzt
eine höhere kontrazeptive Wirkung als herkömmliche
Minipillen (Pearl-Index: 0,14) [DGGG 2010].
Klassische einphasische Kombinationspräparate
Bei den klassischen einphasischen Kombinationspräparaten (KOK) bleibt die Wirkstoffmenge von synthetischem Gestagen und Estrogen über die gesamte
Einnahmedauer von meist 21 Tagen konstant (Abbildung 3).
Die Hemmung der Ovulation beruht hauptsächlich auf einer
Inhibition der Gonadotropinsekretion. Der Pearl-Index
der KOK liegt allgemein zwischen 0,1-0,9 [DGGG 2010].
š Zweiphasenpräparate (Sequentialpräparate) enthalten
in der ersten Einnahmephase nur Estrogen, in der zweiten Phase Estrogen und Gestagen. Hierdurch lassen sich
gestagenbedingte Beschwerden reduzieren [Keskin und
Köffers 2010]. In Deutschland ist inzwischen jedoch kein
Sequentialpräparat mehr erhältlich.
š Zweistufenpräparate enthalten im Gegensatz zu
den Zweiphasenpräparaten bereits von der ersten
Tablette an Gestagen, jedoch ist dies in der ersten
Zyklushälfte niedriger dosiert als an den Folgetagen.
Die Ethinylestradiol-Dosis bleibt hingegen konstant oder
wird im Zyklusverlauf reduziert.
š Dreistufenpräparate orientieren sich in ihrer
Zusammensetzung noch stärker am natürlichen Zyklus.
Die Estrogen-Gestagen-Kombination ändert sich entsprechend in drei Stufen.
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Normalzyklus
Reine Gestagenpille
Einphasenpräparat
klassisches Kombinationspräparat
Zweiphasenpräparat
(Sequentialpräparat)
Zweistufenpräparat
Dreistufenpräparat
Präparat mit dynamischem
Dosierungsschema
Zyklustage
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
12 13 14
15 16
17 18
19 20 21 22 23 24 2 5 26 27 28
Einnahmetag
Gestagen
Estrogen
Abbildung 3: Zusammensetzung oraler Kontrazeptiva im Verlauf des Einnahmezyklus
Insgesamt werden heutzutage einphasische Kombinationspräparate auch im so genannten Langzyklus oder als kontinuierliche Langzeitanwendung (Off-Label-Use) angewandt.
Statt der früher üblichen 21-tägigen Einnahmephase, der
eine 7-tägige Pillenpause folgte, wird im Langzyklus auf
das pillenfreie Intervall verzichtet – das OK wird über
mehrere Monate hinweg „durchgenommen“ [Römer und
Göretzlehner 2012]. Während des Langzyklus kommt es
nicht zu einem Abfall des Hormonspiegels. Zyklusbedingte
Beschwerden können auf diese Weise reduziert werden
und die Hormonentzugsblutung bleibt aus [Göretzlehner
und Römer 2010].
Präparate mit dynamischem Dosierungsschema
Seit 2009 ist ein orales Kontrazeptivum mit dynamischem Dosierungsschema am Markt. Es enthält als Gestagenkomponente Dienogest und als
Estrogenkomponente Estradiolvalerat (Abbildung 2, Seite 4),
in der für jeden Tag jeweils niedrigsten effektiven Dosis.
Dienogest wirkt sehr spezifisch am Progesteronrezeptor.
Es hat eine niedrige Transformationsdosis und inhibiert
den Aufbau des Endometriums. Dieser ausgeprägte gestagene Effekt macht die Verwendung von Estradiol bzw.
Estradiolvalerat anstelle von Ethinylestradiol als zweite
Hormonkomponente möglich.
Präparate mit dynamischem Dosierungsschema enthalten
in den ersten beiden Tagen des Zyklus ausschließlich die
Estrogenkomponente, wodurch eine anfängliche geringfügige
Endometriumproliferation und die Blutstillung sichergestellt
werden sowie die Progesteronrezeptor-Synthese veranlasst
wird. Zwischen Tag 3 und Tag 24 ist zusätzlich das Gestagen
enthalten [Sator et al. 2004]. Während die Gestagen-Dosis
über den Zyklus ansteigt, wird die Estrogen-Dosis reduziert. Es
folgen zwei Tage (Tag 25 und 26), in denen lediglich Estrogen als
Hormon eingenommen wird sowie zwei Tage (Tag 27 und 28) mit
wirkstofffreien Tabletten (Abbildung 3). Durch dieses spezielle
dynamische Dosierungsschema ist die Hormondosis bei zuverlässig kontrazeptiver Wirkung (Pearl-Index: 0,42) bestmöglich an
die Erfordernisse jedes einzelnen Zyklustages angepasst. Das
28-tägige Einnahmeschema verhindert, dass Pausen zwischen
den Einnahmen entstehen, was die Anwendung des Präparates
vereinfacht und eine bessere Compliance erwarten lässt.
3. Positive Wirkungen oraler Kontrazeptiva –
die Studienlage
Eine Pille muss zuverlässig wirken und außerdem gut
verträglich sein – diese Aspekte sind dem Großteil der
Frauen wichtig. Ein weiterer bedeutsamer Aspekt für die
meisten Anwenderinnen ist die Zyklusstabilität. Aber auch
der Zusatznutzen, den orale Kontrazeptiva haben können,
spielt eine nicht zu unterschätzende Rolle.
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3.1 Zusatzeffekte oraler Kontrazeptiva
Der Zusatznutzen oraler Kontrazeptiva wurde in einer Reihe
von Studien für folgende zyklusbedingte Beschwerden belegt:
Akne und Seborrhoe
Akne ist mit einer Prävalenz bis zu 90% ein häufiges und oft
belastendes Problem von Teenagern [Perkins et al. 2012].
Meist wird sie ausgelöst durch eine verstärkte ovarielle
Androgenproduktion. Kombinierte orale Kontrazeptiva
besitzen verschiedene (mehr oder minder starke) antiandrogene Effekte, die einen günstigen Einfluss auf Akne
und Seborrhoe gezeigt haben [Arowojolu et al. 2012].
š Alle Gestagene hemmen die HypothalamusHypophysen-Ovar-Achse und supprimieren dadurch die
Androgenbiosynthese in den Ovarien. Gestagene mit
antiandrogener Partialwirkung wie Dienogest führen darüber hinaus durch Rezeptorblockade zu einer kompetitiven Verdrängung der Androgene vom Androgenrezeptor.
š Ethinylestradiol und andere Estrogene steigern die
Bildung von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG),
das wiederum den Anteil freien Androgens reduziert
[Ludwig et al. 2006].
Prämenstruelles Syndrom (PMS)
Das prämenstruelle Syndrom tritt bei etwa 20-40% der
Frauen im gebärfähigen Alter auf [Kleine-Gunk 2003]. Es
äußert sich typischerweise in emotionalen und psychovegetativen sowie somatischen Veränderungen, die in der
Lutealphase beginnen und sich bis zum Einsetzen der
Regelblutung verstärken. Eine Sonderform ist das prämenstruelle dysphorische Syndrom (PMDS), das bei bis zu 5%
der Betroffenen auftritt und dessen Hauptkennzeichen
besonders schwere emotionale Probleme sind [KleineGunk 2003]. Einige Studien konnten belegen, dass eine
Kombination aus Estrogen und Gestagen einen positiven Einfluss auf das PMS hat. Besonders gut belegt ist
die Wirkung für eine Kombination aus Ethinylestradiol
und Drospirenon [Lopez et al. 2012], aber auch andere Präparate, wie beispielsweise Ethinylestradiol/
Chlormadinonacetat-Kombinationen, konnten einen ausgleichenden Effekt hervorrufen [Zahradnik et al. 2010].
Dysmenorrhoe
Unter Schmerzen während der Regelblutung leiden mit einer Prävalenz von über 50% vor allem junge
Frauen, 20-25% sind behandlungsbedürftig. Eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Regelschmerzen
spielt das Prostaglandinsystem. Daher zielt die
Behandlung der Dysmenorrhoe auf eine Hemmung
der Prostaglandinsynthese, die unter anderem im
Endometrium stattfindet, ab. Wünscht die betroffene
Frau gleichzeitig eine sichere Empfängnisverhütung, sind
hormonelle Kontrazeptiva die Mittel der Wahl. Denn unter
dem Hormoneinfluss wird deutlich weniger Endometrium
aufgebaut, sodass geringere Mengen Prostaglandine
synthetisiert werden. Dazu kommt, dass bestimmte
Gestagene die Prostaglandinsynthese auch direkt inhibieren [Zahradnik et al. 2010, Kiley und Hammond 2007].
Auch auf die sekundäre Dysmenorrhoe, häufig bedingt
durch eine Endometriose oder Adenomyosis, haben orale
Kontrazeptiva einen positiven Effekt, wodurch Schmerzen
reduziert werden können.
Menstruelle Migräne
Menschen, die unter Migräne leiden, besitzen ein erhöhtes
Schlaganfallrisiko. [Heinze et al. 2005]. Bei einer Migräne
mit Aura sind KOK kontraindiziert. Tritt die Migräne bei
Einnahme von KOK jedoch nur während der einwöchigen Pillenpause und ohne Aura auf, ist der Auslöser der
Migräneattacke meist im Estrogenentzug zu suchen. In
diesem Falle kann ein niedrig dosiertes einphasisches
Präparat im Langzyklus oder besser als Langzeiteinnahme
(Off-Label-Use) zu einer Besserung führen. Es hat sich
außerdem gezeigt, dass sich auch die Einnahme reiner
Gestagenpräparate günstig auf Migräneattacken auswirken kann [Nappi et al. 2011].
3.2 Zusatznutzen Estradiolvalerat/Dienogest-haltiger
OK bei Kopf- und Unterleibsschmerzen: aktuelle
Studienergebnisse
Im natürlichen Zyklus wie auch bei der Einnahme von KOK
kommt es regelmäßig in der Pause zu einem Hormonabfall,
der zu verschiedenen unerwünschten Begleiterscheinungen
führen kann. Die im Folgenden vorgestellte Studie hat den
Effekt zweier unterschiedlicher oraler Kontrazeptiva auf hormonentzugsbedingte Kopf- und Unterleibsschmerzen bei 391
Frauen während einer Dauer von sechs Behandlungszyklen
untersucht [Macias et al. 2012].
Dazu wurden in einer randomisierten doppelblinden
Phase-IIIb-Studie ein einphasisches KOK, das 150 +g
Levonorgestrel (LNG) und 30 +g Ethinylestradiol (EE) enthielt, mit einem Estradiol-basierten Präparat mit dynamischem Dosierungsschema verglichen. Letzteres enthielt die
Estrogenkomponente Estradiolvalerat (E2V), die im Körper
zu Estradiol umgesetzt wird, sowie das Gestagen Dienogest
(DNG) (siehe Kasten, Seite 7) [Macias et al. 2012].
Über sechs Zyklen erhielten die Probandinnen entweder das E2V/DNG-haltige Präparat oder das EE/LNGhaltige Vergleichsmedikament. Untersucht wurde die
durchschnittliche subjektive Schmerzempfindung für die
Hormonentzugserscheinungen „Kopfschmerzen“ und
„Unterleibsschmerzen“. Zur Ermittlung der subjektiven
Schmerzempfindung wurden die drei höchsten VAS-Werte
zwischen Tag 22 und Tag 28 pro Visite und Behandlungsart
berechnet. (VAS: Visuelle Analogskala: 0= kein Schmerz,
10= unerträglicher Schmerz).
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Dynamisches Dosierungsschema des Estradiolvalerat/Dienogest-haltigen Präparates:
š
š
š
š
š
2 Tableen mit 3 mg Estradiolvalerat
5 Tableen mit 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Dienogest
17 Tableen mit 2 mg Estradiolvalerat und 3 mg Dienogest
2 Tableen mit 1 mg Estradiolvalerat
2 Tableen, die keine Wirkstoffe enthalten
Einschlussbedingungen für die Studie:
š 18-50-jährige Frauen
š Einnahme eines KOK (Einnahmeschema: 21/7) mit Levonorgestrel, Desogestrel oder Gestoden als Gestagenkomponente über mindestens 3 Monate
š mäßige oder starken Kopfschmerzen und/oder Unterleibsschmerzen während des hormonfreien Intervalls
Neben der Schwere der Hormonentzugssymptome
konnte auch die Häufigkeit der auftretenden Kopfund Unterleibsschmerzen durch das E2V/DNG-haltige
Präparat stärker reduziert werden als durch die Einnahme
der EE/LNG-haltigen Mikropille. Darüber hinaus griffen
Frauen, die das E2V/DNG-haltige KOK mit dynamischem
Dosierungsschema einnahmen, im Durchschnitt seltener
zu Schmerzmedikamenten als die Vergleichsgruppe. Bei
60,1% der mit dem E2V/DNG-haltigen KOK Behandelten
sank der VAS-Score auf die Hälfte. Demgegenüber halbierte sich in der Vergleichsgruppe der VAS-Score bei 46,4%
der Patientinnen. Die Ergebnisse der Studie stehen mit der
Theorie in Einklang, dass ein kürzeres hormonfreies Intervall
Hormonentzugserscheinungen mindern kann [Macias et
al. 2012]. Entscheidend für die Reduktion der Symptome
ist aber wohl das dynamische Dosierungsschema des
E2V/DNG-haltigen Präparates. Dieses bewirkt, dass die
Estradiolspiegel im Zyklusverlauf nicht absinken, wodurch
Estrogen-bedingte Entzugssymptome reduziert werden
[Fruzetti et al. 2012, Sulak et al. 2000].
E2V/DNG-haltiges Präparat
EE/LNG-haltiges Präparat
VAS (mm)
Mean + SD
Mean + SD
P < 0.01
80
60
40
20
0
Baseline
Zyklus 6
Baseline
Zyklus 6
Abbildung 4: Vergleich des Schweregrades der
Kopfschmerzen (Tag 22-28) bei Studienbeginn und nach Zyklus
6. Braun: Estradiolvalerat/Dienogest-haltiges Präparat mit
dynamischem Dosierungsschema. Ocker: Ethinylestradiol/
Levonorgestrel-haltiges Präparat. Der Unterschied zwischen
beiden Behandlungsgruppen ist statistisch signifikant (p<0,01)
[modifiziert nach Macias et al. 2012]
E2V/DNG-haltiges Präparat
EE/LNG-haltiges Präparat
Mean + SD
Mean + SD
P < 0.0001
80
VAS (mm)
Von den 409 randomisierten Patientinnen durchliefen
insgesamt 248 (60,6%) (Einschlusskriterien: siehe Kasten)
die Studie vollständig. Nach sechs Monaten zeigte sich für
beide OK eine Linderung der Hormonentzugssymptome
„Kopfschmerzen“ (Abbildung 4) und „Unterleibsschmerzen“
(Abbildung 5). Die Behandlung mit dem E2V/DNGhaltigen Präparat (n=122) führte jedoch zu einer signifikant
größeren Schmerzreduktion als die Therapie mit dem
Vergleichspräparat (n=126).
60
40
20
0
Baseline
Zyklus 6
Baseline
Zyklus 6
Abbildung 5: Vergleich des Schweregrades der
Unterleibsschmerzen (Tag 22-28) bei Studienbeginn
und nach Zyklus 6. Braun: Estradiolvalerat/Dienogesthaltiges Präparat mit dynamischem Dosierungsschema.
Ocker: Ethinylestradiol/Levonorgestrel-haltiges Präparat.
Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen ist
statistisch signifikant (p<0,0001) [modifiziert nach Macias et
al. 2012]
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3.3 Zusatznutzen Estradiolvalerat/Dienogest-haltiger
OK bei Hypermenorrhoe: aktuelle Studienergebnisse
Zum Zusatzeffekt oraler Kontrazeptiva bei Hypermenorrhoe liegen ebenfalls wissenschaftliche Studiendaten
vor. Ungefähr ein Drittel aller Frauen leiden irgendwann in ihrem Leben an einer Hypermenorrhoe, 5% der
Betroffenen in den Industrienationen suchen deswegen
jedes Jahr Hilfe bei ihrem Gynäkologen [Hurskainen et
al. 2007]. Der außergewöhnlich hohe Blutverlust während
der Menstruation hat häufig physische, soziale und emotionale Folgen und kann den Alltag der Betroffenen maßgeblich einschränken. Um Hypermenorrhoen zu therapieren,
wenden Ärzte häufig chirurgische Verfahren an, beispielsweise die Endometriumablation. Zur Schmerzlinderung
kommen Medikamente wie nichtsteroidale Antiphlogistika
häufig zum Einsatz. Aber auch hormonelle Präparate wie
KOKs mit einem dynamischen Dosierungsschema können sich – wie Studiendaten belegen – positiv auf starke
Menstruationsblutungen auswirken:
Zwei randomisierte doppelblinde placebokontrollierte
Studien wurden über einen Zeitraum von sieben 28-tägigen Zyklen hinweg durchgeführt; eine Studie fand in
Nordamerika statt (47 Zentren, n=190), die zweite in Europa
und Australien (34 Zentren, n=231). Frauen mit einer zu
starken Menstruationsblutung wurden im Verhältnis 2:1 in
die Gruppe mit E2V/DNG-haltigem Präparat mit dynami-
scher Dosierung (n=269) bzw. in die Placebogruppe (n=152)
randomisiert. Die Studiendaten aus Nordamerika und die
Daten aus Europa/Australien wurden gepoolt und die
Ergebnisse der letzten 90 Behandlungstage mit denen der
Einschlussphase verglichen [Fraser et al. 2011a].
Die Datenauswertung zeigte, dass das E2V/DNG-haltige OK
den Blutverlust in einer 90-Tage-Periode um 72% gegenüber 14% in der Placebogruppe reduzierte (Abbildung 6).
Umgerechnet bedeutet dies auf eine 90-Tage-Periode bei
Frauen mit einer Hypermenorrhoe eine Reduktion des
Blutverlustes um ca. 500 ml [Fraser et al. 2011b].
Wie weiterführende Datenanalysen ergaben, verbesserten sich außerdem die Hämoglobin-, Hämatokrit- und
Ferritinwerte in der Behandlungsgruppe, während in der
Placebogruppe kein Effekt auf die Eisenparameter beobachtet wurde [Jensen et al. 2011]. Auch die Alltagsaktivitäten
konnten wieder besser bewältigt werden – Frauen, die das
E2V/DNG-haltige Präparat einnahmen, waren im Schnitt
leistungsfähiger als Frauen aus der Placebogruppe [Wasiak
et al. 2010]. Aufgrund der bestehenden Zulassung und
der hohen Effektivität sollte daher ein E2V/DNG-haltiges
OK zur Behandlung einer Hypermenorrhoe und gleichzeitig
gewünschter oraler Kontrazeption die Therapie der ersten
Wahl sein.
Mileres Volumen des
Menstrualblutverlustes (ml)
(72% Reduktion)
700
(14% Reduktion)
645 mL
639 mL
600
554 mL
500
400
300
200
176 mL
100
0
Letzten 90
90 Tage
Einschlussphase Behandlungstage
E2V/DNG-haltiges Präparat (N = 108)
Letzten 90
90 Tage
Einschlussphase Behandlungstage
Placebo (N = 60)
Abbildung 6. Absolutes Volumen des Menstrualblutverlustes. Braun: Estradiolvalerat/Dienogest-haltiges Präparat mit dynamischem Dosierungsschema. Ocker: Placebo [modifiziert nach Fraser et al. 2011b]
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Orale Kontrazeptiva mit therapeutischem Zusatznutzen
4. Fazit
Neben der kontrazeptiven Wirkung sind zusätzliche
Wirkungen hormoneller Kontrazeptiva von zunehmender
Bedeutung. Diese sollten bei der Wahl des geeigneten oralen Kontrazeptivums mitberücksichtigt werden.
Zahlreiche Studien haben den positiven Effekt hormoneller Kontrazeptiva auf bestimmte Erkrankungen und
Beschwerden wie Akne, prämenstruelles Syndrom und
Dysmenorrhoe gezeigt. Wissenschaftliche Daten belegen, dass Estradiol-basierte Präparate mit dynamischem
Dosierungsschema positive Zusatzeffekte auf menstruationsbedingte Kopf- oder Unterleibsschmerzen sowie auf
Hypermenorrhoen haben können.
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