Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“

Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“
Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Dr. Stefan BARTH & Dr. Mehmet Kemal TUR
Termin:
Ort:
Zeit:
SS 2010
UK Aachen, Anatomie, MTI II
Raum 106
Wendlingweg 2, 52074 Aachen
Wöchentlich immer donnerstags ab dem 22.04.2010 von 09:00 bis 12:00 Uhr,
Folgetermine: 29.04., 06.05., 20.05., 10.06., 17.06., 24.06., 01.07.
Einführungsveranstaltung und Themenvergabe: Donnerstag, 22.04.2010 von 09:00 – 12:00 Uhr, s.o
Kontakt:
Experimentelle Medizin und Immuntherapie
Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik
Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Tel. 0241-80.80653
Fax: 0241-80.82442
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www.ame.hia.rwth-aachen.de
www.emi.ukaachen.de
Inhalt: In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, sowohl als adjuvantes Therapiekonzept, aber
auch in der Primärtherapie bei der Behandlung von proliferativen- und entzündlichen
Erkrankungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesen strategischen Ansätzen wird
versucht sowohl über Stimulation des unspezifischen, als auch des spezifischen
Immunsystems, neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Neue immuntherapeutische
Verfahren werden derzeit u.a in der Behandlung von Krebs, Allergien, Infektions- und
Autoimmunkrankheiten eingesetzt bzw. klinisch erprobt. Aufgrund verschiedener
Charakteristika lassen sich diese Therapieansätze in verschiedene Gruppen einteilen: Im
Allgemeinen werden Immuntherapien in unspezifische und spezifische Strategien unterteilt,
sowie die passive von der aktiven Immuntherapie unterschieden.
Themenschwerpunkte (1-7):
1.
Impfung (Immunisierung, Vakzination): Seit dem ersten Vakzinierungsexperiment von Edward
Jenner im Jahre 1796 finden Impfstoffe eine weite Verbreitung als eine vorbeugende
Maßnahme vor allem im Kampf gegen Infektionserkrankungen. Der Impfstoff wird dabei in den
Körper eingebracht mit dem Ziel, einen Schutz vor der Infektion, Schutz vor der Erkrankung und
die Verhinderung der Ausbreitung zu erreichen. Eine gezielte Prophylaxe ist dabei durch aktive
und passive Immunisierung möglich. In der Mitte des letzten Jahrhunderts wurde der erste
Versuch unternommen, das Immunsystem im Rahmen einer therapeutischen Vakzinierung auch
zu einer Reaktion gegen maligne Tumoren zu stimulieren (siehe Punkt 7). In den USA ist
®
kürzlich von der FDA der weltweit erste Impfstoff (GARDASIL , MERCK) gegen
Gebärmutterhalskrebs und Genitalwarzen auslösende humane Papillomaviren (HPV)
zugelassen worden. Es handelt sich dabei um einen rekombinant hergestellten tetravalenten
1-3
Impfstoff gegen HPV der Typen 6, 11, 16 und 18 . Ein großes Hindernis für ein AIDS Vakzine
beschreibt das Dilemma, dass es immer noch nicht gelungen ist, eine Korrelation zwischen der
Immunantwort gegen das HI-Virus und dem Schutz vor einer Infektion zu finden. Mehr als 30
verschiedene Impfstoffkandidaten schafften es bis 2006 in die Prüfphase I und II.
Wirksamkeitsstudien werden derzeit aber nur an zwei Phase-III-Studien geprüft. Ein neuer
Ansatz ist die Entwicklung von Impfstoffen (dritte Generation) die auf der Kombination von
Genen bzw. Produkten mit strukturellen Proteinen (z.B. Env/Gag/Pol) und regulatorischen
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Proteinen (z.B. Tat/Ref/Nef) beruhen, abgeleitet aus einem definierten Virus-Isolat . Die DNAImmunisierung (genetische Immunisierung bzw. Vakzinierung) stellt einen neuen Ansatz in der
5, 6
Entwicklung von Vakzinen dar . Das Prinzip der DNA-Immunisierung beruht auf der Injektion
von gereinigter nackter DNA eines nicht replikationsfähigen Expressionsplasmids, das ProteinKodierende Sequenzen und notwendige regulatorische Elemente für deren Expression enthält.
In einigen Fällen konnte die alleinige DNA-Vakzinierung allerdings keinen Immunschutz
gewährleisten. Um die Immunantwort zu steigern werden daher so genannte prime-boost
Strategien angewendet. Bei dieser Strategie wird eine erste Impfung (prime) mit DNA und nach
7, 8
einiger Zeit eine zweite Impfung (boost) mit Protein oder viralen Vektoren durchgeführt wird .
Eine weitere Möglichkeit, die durch die DNA-Immunisierung ausgelöste Immunantwort zu
beeinflussen, besteht in der Möglichkeit der Koexpression von immunstimulatorischen
9-11
Molekülen
.
1.1 Aktive- und passive Immunisierung
12-15
Präventive- und therapeutische Immunisierung
1.2 HPV-Impfstoff
1.3 HIV-Vakzine
16
Genetische Immunisierung
1.4 Prime-boost Strategien
4
1.5 Immunmodulierende Kostimulation
2.
Unspezifische Immuntherapie (UI): Die UI stellt eine der ältesten Strategien bei der
Behandlung von malignen Erkrankungen dar. Bereits 1893 konnte William Coley mittels
17
Bakterienextrakte eine sporadische Anti-Tumor-Reaktion auslösen . Heute werden
Bakterienextrakte mit definierter Zusammensetzung in der Therapie von rezidivierenden
®
Infektionen der Luftwege eingesetzt (z.B Broncho-Vaxom ). Im Bereich der Therapie von
Tumoren ist die Instillation von teilungsfähigen Tuberkelbakterien Bacillus Calmette-Guerin
18
(BCG) in die Harnblase Teil der Standardtherapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms .
Das Prinzip dabei beruht in der generellen Aktivierung des Immunsystems mittels
unspezifischer, immunstimulatorisch wirksamer Substanzen. Als weiteres Beispiel von UI dient
eine Standardtherapie bei der Behandlung des Malignen Melanoms durch die systemische
19, 20
21
Gabe des Zytokins IFN-alpha
. Des Weiteren wurden klinische Erfolge mit IFN-gamma und
22
TNF-alpha bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und Melanom verzeichnet. Ein weiterer viel
versprechender Ansatz als Vakzine-Adjuvanz ist die therapeutische Nutzung von CpGOligonukleotiden. Synthetisch hergestellte CpG-Oligonukleotide werden dabei vom
Immunsystem als fremd erkannt und dienen Antigenpräsentierenden Zellen als
23
Gefahrensignal .
24
2.1 BCG-Therapie
19, 25
2.2 Immunmodulierende unspezifische Zytokintherapie
2.3 CpG-Oligonukleotid-basierte Immuntherapie
3.
26
Passive Immuntherapie (PI): Die passive Immuntherapie beinhaltet den Transfer spezifischer,
zytotoxischer Immunzellen (Zelluläre Immuntherapie, siehe Punkt 4) oder von spezifischen
Antikörpern (Humorale Immuntherapie). Bei der humoralen Immuntherapie werden monoklonale
therapeutische Antikörper gegen proliferative oder entzündliche Antigene zur gezielten
Eliminierung von Zielzellen eingesetzt. Antikörper erkennen z.B tumorassoziierte Antigene und
zerstören Tumorzellen durch Interaktion mit natürlichen Effektorzellen im Rahmen einer
antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) oder durch Komplementlyse (CDC).
®
So wird MabThera (Roche Pharma), ein monoklonaler anti-CD20 Antikörper, begleitend zur
27
Chemotherapie gegen B-Zell-Lymphome eingesetzt . Eine wichtige Weiterentwicklung von
therapeutischen Antikörpern ist ihre Verbindung mit Wirkstoffmolekülen zu so genannten
modifizierten Antikörpern. Diese können dabei sowohl mit heterologen Komponenten wie
Enzymen, Radionukliden (Radioimmunkonjugate) oder Toxinen (Immuntoxinen) als auch mit
anderen Antikörpern (Bispezifische Antikörper) fusioniert werden, was ihnen völlig neue
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Eigenschaften verleiht und ihre Anwendungsmöglichkeiten in Forschung, Diagnostik und
28
Therapie erweitert .
Humorale Immuntherapie
3.1 Unkonjugierte monoklonale Antikörper
19, 29
3.2 Konjugierte monoklonale Antikörper (Radioimmunkonjugate)
29, 30
Rekombinante mono- und bispezifische Antikörper
Monospezifische Immunkonjugate
31, 32
3.3 Immunzytokine
33
3.4 Immuntoxine
Bispezifische Immunkonjugate
3.5 Tumor-Assoziiertes Antigen (TAA)/CD3-, TAA/CD16- und TAA/CD64-spezifische
34
Antikörper
35
Entzündung & Krebs : Viele Tumoren entstehen an Orten mit Infektionen und nachfolgender
chronischer Entzündung, wie Barret’s Metaplasie beim Adenokarzinom, Heliobacter pyloriInfektion beim gastritischen Adenokarzinom, Morbus Crohn und Ulcerosa colitis beim
kolorektalem Karzinom und Hepatitis-Virus-Infektion beim hepatozellulärem Karzinom. Im
Tumorinfiltrat einiger epithelialer Tumoren findet man tumorassoziierte Makrophagen (TAM) und
36
Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die unter dem Einfluss von Tumoren stehen .
Einerseits sind TAMs durch Präsentation von Tumorantigenen und reaktive Sauerstoffspezies
(ROS)-vermittelte Zytotoxizität schädlich für den Tumor, andererseits fördern TAMs
Tumorwachstum und Metastasierung durch Produktion von Wachstumsfaktoren und
37
Metalloproteinasen . Tumorassoziierte entzündliche Prozesse können durch Modulation von
Immunantworten eine antitumoröse Immunität induzieren. Dabei kommt es im Verlauf
entzündlicher Prozesse zu einer charakteristischen und koordinierten Aktivierung zellulärer und
humoraler Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems. An einem
Beispiel konnten Tumore durch die Induktion einer künstlichen Entzündung für die
38
Einwanderung und Zerstörung durch Immunzellen zugänglich gemacht machen .
Zelluläre Immuntherapie
3.6 Entzündungs-Induzierte Krebstherapie
4
25
Adoptive Immuntherapie (ADI): ADI maligner Tumoren stellen eine viel versprechende
Ergänzung zu etablierten Behandlungskonzepten, wie Kombinationschemotherapie,
Radiotherapie und chirurgische Resektion dar. Bei dieser Form von Behandlung erfolgt eine
passive Immuntherapie mit Zellen des Immunsystems. Das Prinzip hierbei beruht auf einem
allogenen oder autologen Transfer ex vivo aktivierter und expandierter T-Zellen. Erste Ansätze
39
dieser Therapie stellen der Transfer Lymphokin-aktivierter Killerzellen (LAK) oder die allogene
40
Donor-Lymphozyten-Transfusion nach Knochenmark-Transplantation bei der CML sowie bei
41
EBV-Induzierten Lymphomen dar. Bei der Verwendung sog. allogener Donor-Lymphozyten,
erhalten Leukämiepatienten nach Hochdosis Chemotherapie oder Ganzkörper-Strahlentherapie
eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation (KMT/SZT). Dabei wurde festgestellt, dass
Patienten nach einer allogenen SZT eine bessere Prognose besaßen als Patienten nach einer
autologen SZT. Der antileukämische Effekt (GvL, graft versus leukemia) wurde auf allogene
Lymphozyten im Transplantat zurückgeführt und beruht wahrscheinlich auf Unterschieden in
42, 43
den Gewebskompatibilitätsfaktoren
. Schwere Komplikationen können allerdings durch
gegen den Empfänger gerichtete allogene T-Zellen verursacht werden (Graft-versus-HostErkrankung, GvHD). Ein weiterer Ansatz der ADI ist die in vivo- und/oder in vitro-Stimulation von
44, 45
LAK durch das Zytokin IL-2
. Problematisch bei dieser systemischen Behandlung mit IL-2 ist
46, 47
allerdings eine erhöhte renale Toxizität
. Eine weitere Verbesserung liegt in dem Transfer
von Zellen aus dem Tumorgewebe, die spezifisch Tumore erkennen. In vielen soliden Tumoren
konnten diese sog. Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs) nachgewiesen werden. Autologe
TILs konnten erfolgreich aus Melanompatienten isoliert werden und zeigten in Kombination mit
47
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IL-2 eine therapeutische Wirkung bei metastatischen Melanom und Nierenzellkarzinomen .
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Eine weitere Variante der ADI ist die Retransfusion autologer T-Lymphozyten, die durch
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genetische Modifikation tumorspezifische chimäre T-Zell-Rezeptoren exprimieren . Da die
Antigenspezifität dieser Zellen durch die Erkennungsdomäne eines monoklonalen Antikörpers
definiert ist, erfolgt die Interaktion mit der Tumorzelle unabhängig von Mechanismen der
50, 51
Antigenpräsentation
. Immunresistenz von Tumoren kann auf diese Weise primär umgangen
werden.
4.1 Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK)
+/- IL-2 in-vitro-/in-vivo Stimulation von LAK
4.2 Allogene Spenderlymphozyteninfusionen (GvL-Reaktivität)
40
4.3 Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs)
4.4 Chimäre T-Zell-Rezeptoren
5
Unspezifische passive Immuntherapie: Die neuste Therapieentwicklung bei Allergie und
®
52, 53
Asthma sind anti-IgE Antikörper (Omalizumab, Xolair , NOVARTIS)
. Diese binden nur an
löslichen IgE-Antikörper aus der Blutbahn am selben Epitop wie der hochaffine Fcε Rezeptor
und werden als Immunkomplexe durch die Nieren ausgeschieden. Da sie allerdings kein
zellgebundenes IgE binden können, bleibt die allergene Persistenz bestehen.
5.1 Allergische Kaskade und der Einsatz von IgE-Antikörpern
6
Spezifische Immuntherapie (SIT): Hyposensibilisierung mit Allergenen: Die spezifische
Immuntherapie hat zum Ziel, den Körper durch die Applikation ansteigender Mengen eines
definierten Allergenextraktes an das Allergen zu gewöhnen, der die Allergie auslöst. Sie bewirkt
am Immunsystem eine so genannte Umstimmung, d.h. das Immunsystem wird durch diese
Therapie so beeinflusst, dass es nicht mehr überreagiert, sondern normal reagiert, wenn es mit
dem Allergen zusammentrifft. Dabei kommt es zu einem Wechsel der Immunantwort von TH2
zu TH1.
6.1 Hyposensibilisierung
7
54, 55
Aktiv-spezifische Immuntherapie (ASI): Es handelt sich dabei um ein
Immuntherapieverfahren, bei dem Tumorvakzine zur aktiven Immunisierung von
Tumorpatienten eingesetzt werden. Ziel dabei ist das Immunsystem des Patienten gezielt
gegenüber Tumorantigenen zu sensibilisieren, zur Tumorabstoßung zu stimulieren und eine
Langzeitimmunität zu erzeugen. Das Prinzip dabei beruht in der Aktivierung Tumor-gerichteter
T-Zellantworten im Patienten. Die im Allgemeinen nur schwach ausgeprägte Immunogenität von
Tumorzellen kann mit Hilfe von Adjuvantien in Form von abgetöteten Bakterien, von Viren oder
Teilen davon, oder chemischen Hilfsstoffen gesteigert werden. Ein Beispiel hierfür ist die
Immunisierung von Kolonkarzinompatienten mit autologen Tumorzellen in Kombination mit dem
56
Adjuvans Bacille-Calmette-Guerin (BCG) . Ein weiterer Ansatz der ASI ist die Vakzinierung mit
autologen Dendritischen Zellen (DC), die zuvor mit Tumor-Assoziierten Antigenen beladen oder
57, 58
mit Tumor-Codierender RNA transfiziert wurden
. Ein großer Fortschritt auf dem Gebiet der
Tumorvakzinierung mit DC stellt die Infektion autologer Tumorzellen mit dem Newcastle
59
Disease Virus (NDV) dar . Dieses Vogelvirus repliziert selektiv in Tumorzellen und zeichnet
sich durch Tumorwachstum hemmende sowie immunstimulatorische Eigenschaften aus. Ein
weiteres innovatives Verfahren ist die Patientenspezifische Idiotyp-Vakzinierung. Bei dieser Art
von Immunisierung werden Antikörper eingesetzt, die an ihrer Antigenbindungsstelle (Paratop)
ein "internes Abbild" eines tumorassoziierten Antigens tragen. Abbilder eines Antigens können
entstehen, wenn bei Immunantworten gegen Antigenerkennende Antikörper sog. Anti-IdiotypAntikörper induziert werden. Diese Anti-Idiotyp-Antikörper können dann ihrerseits anstelle des
56, 60, 61
ursprünglichen Antigens als Vakzine eingesetzt werden
.
Therapeutische Vakzinierungen
7.1 Tumorvakzinierung
19, 61
7.2 Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen
7.3 NDV-Induzierte Tumorvakzinierung
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7.4 Anti-Idiotyp Vakzinierung
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Dr. Mehmet K. Tur
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
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09.04.2010