Therapie von Patienten über 65 Jahren mit fortgeschrittener

CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
15
Therapie von Patienten über 65 Jahren mit fortgeschrittener
chronischer lymphatischer Leukämie mit Fludarabin versus
Chlorambucil
- CLL5-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe Studiendesign und Studienziele
Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei
Therapiemodalitäten bei Patienten > 65 Jahren mit fortgeschrittener chronischer
lymphatischer Leukämie (CLL) hinsichtlich Überlebensdauer, Remissionsqualität,
Lebensqualität und Infektionsrate verglichen werden. Randomisiert werden:
1. eine Fludarabin-Monotherapie i.v. (F) vs.
2. eine intermittierende Chlorambucil-Monotherapie p.o. (CLB)
Einschlußkriterien
• Patienten mit gesicherter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL;
CD5/CD19-positiv) im Stadium Binet C oder Binet B mit Therapiebedürftigkeit, definiert als:
• B-Symptomatik und/oder
• rasch progredienter Krankheitsverlauf (2-fache Größenzunahme der
Lymphome, Verdopplung der Lymphozytenzahlen, schmerzhafte
Splenomegalie, Hypersplenismus, nicht durch Autoimmunphänomene
bedingte Abnahme des Hb-Wertes bzw. der Thrombozyten auf 50%,
jeweils innerhalb von 3 Monaten) und/oder
• Gefahr der Organkomplikationen durch große Lymphome (z.B.
Gefäßkompression)
• Keine Vortherapie
• Alter > 65 Jahre; < 80 Jahre
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-3
• keine Einschränkung wesentlicher Organfunktionen
• schriftliches Einverständnis des Patienten zur Studienteilnahme
• Durchführung einer Kontrazeption (männliche Patienten) für die Dauer der
Therapie
16
CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
Ausschlußkriterien
• Patienten mit einer Vortherapie der CLL
• Alter < 65 Jahre oder > 80 Jahre
• Allgemeinzustand nach ECOG-Kriterien > 3
• manifeste Immun-Hämolyse, die durch Steroide allein behandelbar ist
• manifeste Immun-Thrombozytopenie, die durch Steroide allein behandelbar ist
• Richter-Syndrom
• folgende Begleiterkrankungen:
• manifeste Herzinsuffizienz
• Kardiomyopathie mit Auswurffraktion (”fraction shortening", FS < 37%)
• Herzinfarkt innerhalb der vorausgegangenen sechs Monate
• chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie
• schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c > 8,5%)
• schwerer, nicht einstellbarer arterieller Hypertonus
• nicht kontrollierte Infektion
• Einschränkung der Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder
Transaminasen über dem 3-fachen der Normalwerte
• Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
• klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion
• Schwangerschaft und Stillzeit
• HIV-Infektion
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Studie
Zentrale Diagnostik
Bitte beachten Sie, daß einige diagnostische Maßnahmen zentral durchgeführt
werden:
s. hierzu Punkte 1-3 auf S. 5-6 (die Bestimmung der LVZ ist nicht erforderlich).
CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
17
Behandlungsplan und Studienmedikation
Nach Meldung eines Patienten an die Studienzentrale erfolgt die Randomisation in
einen der beiden Therapiearme:
1. Fludarabin-Monotherapie (F):
Fludarabin:
25 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 5;
Wiederholung: am Tag 28
Therapiedauer: max. 6 Zyklen
2. Chlorambucil- Monotherapie (CLB):
Chlorambucil: 0,4 mg/kg Idealkörpergewicht/Tag p.o. Tag 1; Steigerung um
0,1 mg/kg/Tag Idealkörpergewicht im Folgezyklus bis
Wirkungseintritt oder Toxizität erreicht (max. Dosierung:
0,8 mg/kg/Tag).
Wiederholung : am Tag 15
Therapiedauer: bis zum max. Ansprechen, max. 12 Monate, bei CR/PR mind. 6
Monate, bei Nichtansprechen / Progression trotz ausreichender
CLB-Dosierung max. 3 Monate.
Dosismodifikation
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70
ml/min) sowie
• beim Auftreten von schweren hämatologischen Nebenwirkungen sind die
Dosierungen von Fludarabin und Chlorambucil zu reduzieren (s. hierzu
Protokoll!).
Therapieabbruch
• bei Nicht-Ansprechen oder Progreß der Erkrankung nach 3 Zyklen (F) bzw. 3
Monaten (CLB)
• bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Grad 4), v.a. bei lebensbedrohlichen Komplikationen.
Evaluation
Hauptendpunkte:
Gesamtüberleben, Remissionsraten, Remissionsdauer, Qualität der Remission
Nebenendpunkte:
Nebenwirkungen, Lebensqualität, Zahl der lebensbedrohlichen Infektionen
18
CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
Studienablauf CLL5
(Primärtherapie der fortgeschrittenen CLL bei Patienten > 65 Jahren)
• Einschlußkriterien erfüllt
• Ausschlußkriterien nicht
erfüllt
zentrale
Diagnostik
• Molekulare Zytogenetik
(20-40 ml Heparinblut (1:10 ) > Heidelberg)
• Lymphknotenhistologie
(LK in 10% Formalin > Referenzpathologie)
• S-TK- / ß2-Mikroglobulin-Bestimmung
(5 ml Serum > München)
Randomisation
Fludarabin (F)
Fludarabin:
Wiederholung:
Therapiedauer:
Chlorambucil (CLB)
25 mg/m²/d, d1-5
am Tag 28
max. 6 Zyklen
Zyklus 1-3
PD + NC
Restaging
CR
PR
Zyklus 4-6
Therapieende
Restaging
Chlorambucil: 0,4 mg/kg p.o. Ideal-KG, d 1,
Steigerung um 0,1 mg/kg im Folgezyklus
bis Wirkungseintritt bzw. Toxizität erreicht.
Maximale Dosierung: 0,8 mg/kg/d
Wiederholung: am Tag 15
Therapiedauer: bis max. Ansprechen erreicht;
max. 12 Monate, bei CR/PR mind. 6 Monate;
bei NC/PD max. 3 Monate
Monat 1-3
CR PR
Monat 4-6
CR PR
Monat 7-9
CR PR
Monat 10-12
Verlaufsbeobachtung
alle 3 Monate
Restaging
NC
PD
Therapieende
Restaging
CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
19