Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener

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CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener
chronischer lymphatischer Leukämie mit Fludarabin versus
Fludarabin/Cyclophosphamid
- CLL4-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe
Studiendesign und Studienziele
Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei
Therapiemodalitäten bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer
Leukämie (CLL) hinsichtlich Überlebensdauer, progressionsfreiem Überleben,
Remissionsrate, Lebensqualität und Infektionsrate verglichen werden. Randomisiert
werden:
1. eine Fludarabin-Monotherapie (F) vs.
2. eine Kombinationstherapie aus Fludarabin und Cyclophosphamid (FC)
Einschlußkriterien
· Patienten mit gesicherter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL;
CD5/CD19-positiv) im Stadium Binet C oder Binet B mit Therapiebedürftigkeit,
definiert als:
· B-Symptomatik und/oder
· rasch progredienter Krankheitsverlauf (2-fache Größenzunahme der
Lymphome, Verdopplung der Lymphozytenzahlen, schmerzhafte
Splenomegalie, Hypersplenismus, nicht durch Autoimmunphänomene
bedingte Abnahme des Hb-Wertes bzw. der Thrombozyten auf 50%, jeweils
innerhalb von 3 Monaten) und / oder
· Gefahr der Organkomplikationen durch große Lymphome (z.B.
Gefäßkompression)
· Keine Vortherapie
· Alter > 18 Jahre oder < 65 Jahre
· Lebenserwartung > 6 Monate
· Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-3
· keine Einschränkung wesentlicher Organfunktionen
· schriftliches Einverständnis des Patienten zur Studienteilnahme
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· Durchführung einer Kontrazeption (weibliche und männliche Patienten) für die
Dauer der Therapie
Ausschlußkriterien
· Patienten mit einer Vortherapie der CLL
· Alter < 18 Jahre oder > 65 Jahre
· Allgemeinzustand nach ECOG-Kriterien > 3
· manifeste Immun-Hämolyse, die durch Steroide allein behandelbar ist
· manifeste Immun-Thrombozytopenie, die durch Steroide allein behandelbar ist
· Richter-Syndrom
· folgende Begleiterkrankungen:
· manifeste Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie mit Auswurffraktion (”fraction
shortening", FS < 37%),Herzinfarkt innerhalb der vorausgegangenen sechs
Monate
· chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie
· schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c > 8,5%)
· schwerer, nicht einstellbarer arterieller Hypertonus
· nicht kontrollierte Infektion ( inkl. HIV-Infektion)
· klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion
· Einschränkung der Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder Transaminasen
über dem 3-fachen der Normalwerte
· Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
· Schwangerschaft und Stillzeit
· Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
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Zentrale Diagnostik
Bitte beachten Sie, daß folgende diagnostische Maßnahmen zentral durchgeführt
werden:
1.
Molekulare Zytogenetik:
Zur Untersuchung chromosomaler Aberrationen und zum Aufbau einer zentralen
Tumorbank werden 20 - 40 ml Heparinblut (Verdünnung 1:10) versandt an:
PD Dr. H. Döhner; Heidelberg (Adresse s. S. 2)
Versand: Mo-Mi: per Eilpost; Do-Fr: per Express-Dienst (z.B. TNT)
2.
Lymphknotenhistologie
Zur Unterscheidung der beiden Subtypen der B-CLL nach der REALKlassifikation (B-CLL vs. B-CLL mit plasmazellulärer Differenzierung) werden
exzidierte Lymphknoten in 10%iger Formalinlösung fixiert und an einen auf
Referenz-Pathologen gesandt (s. Seite 2).
3.
Serum-Thymidinkinase und Serum-ß2-Mikroglobulin
Zur Bestimmung der Serum-Thymidinkinase und des Serum-ß2-Mikroglobulins
werden 5 ml Serum an die zentrale Serum-Bank München (Adresse s. S. 2)
gesandt.
Behandlungsplan und Studienmedikation
Nach Meldung eines Patienten an die Studienzentrale erfolgt die Randomisation in
einen der beiden Therapiearme:
1. Fludarabin-Monotherapie (F):
25 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 5;
Wiederholung:
am Tag 28
Therapiedauer:
max. 6 Zyklen
2. Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie (FC):
Fludarabin:
30 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 3;
Cyclophosphamid: 250 mg/m²/Tag; 15-30 min. Infusion, jeweils von Tag 1 - 3;
Beginn mit der Fludarabin-Infusion.
Wiederholung:
am Tag 28
Therapiedauer:
max. 6 Zyklen
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Dosismodifikation
· Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min
sowie
· bei Auftreten von schweren hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen
Neben-wirkungen sind die Dosierungen beider Zytostatika zu reduzieren (s. hierzu
Protokoll).
Therapieabbruch
· bei Nicht-Ansprechen oder Progreß der Erkrankung nach 3 Zyklen
· bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Grad 4), inbesondere bei
lebensbedrohlichen Komplikationen.
Evaluation
1. Hauptendpunkte: Remissionsrate, Remissionsdauer, progressionsfreies
Überleben, Gesamtüberleben
Nebenendpunkte: Nebenwirkungen, Rate der lebensbedrohlichen Infektionen und
2.
Lebensqualität