Molekulargenetische Untersuchung bei erblichem Brust
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Molekulargenetische Untersuchung bei erblichem Brust- und Eierstockkrebs BRCA1- und BRCA2-Genanalyse Brustkrebs – familiäre Häufung und Erblichkeit Eine von acht Frauen erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. In den meisten Fällen ist die Betroffene die einzige in ihrer Familie. Bei über einem Viertel der Fälle sind mehrere Familienmitglieder an Brustkrebs erkrankt (1). Als Ursache werden Veränderungen in mehreren, noch nicht identifizierten Genen sowie teilweise unbekannte Umweltfaktoren verantwortlich gemacht. Die meisten Fälle von Brustkrebs haben damit multifaktorielle Ursachen. Bei 5 –10 % wird die Erkrankung jedoch durch ein einziges verändertes Gen vererbt (monogene Formen). Besonders häufig (60 – 80 %) sind bei monogenen Formen die Gene BRCA1 und BRCA2 betroffen (Abb. 1). Liegen Verände- Abkürzung BRCA steht rungen in diesen beiden Genen vor, kann die Wahrscheinlich- für engl. BReast CAncer keit im Verlauf des Lebens an Brustkrebs zu erkranken, bis zu 87 % betragen. Diese Varianten können auch zu Eierstockkrebs führen (Abb. 2). in % 100 80 monogen multifaktoriell familiär (mehrere Familienmitglieder betroffen) 60 40 sporadisch (ein Familien­mitglied betroffen) 20 0 Abb.1 Häufigkeit erblicher und nicht erblicher Brustkrebserkrankungen 3 56 - 87 % 30 -50 % 27- 44 % 7 % 2 % Brustkrebsrisiko mit 50 Jahren Brustkrebsrisiko mit 70 Jahren Mutationsträger / innen <2 % Eierstockkrebsrisiko mit 70 Jahren Frauen ohne -Mutation Genetische Beratung Bevor eine Untersuchung der BRCA-Gene veranlasst wird, sollten die besonderen Konsequenzen dieser Entscheidung sorgfältig abgewogen werden. Wie bei jeder anderen genetischen Diagnostik wird empfohlen, Möglichkeiten, Einschränkungen, Nutzen und Risiken einer solchen Analyse im Rahmen einer genetischen Beratung zu besprechen. Dies entspricht dem Vorgehen, wie es das Gendiagnostikgesetz regelt. Eine genetische Beratung erfolgt durch einen spezialisierten Facharzt, der / die detailliert über die Diagnostik und deren Konsequenzen informiert. Dies ermöglicht, eine informierte Entscheidung für oder gegen die Durchführung einer BRCA-Diagnostik zu treffen. Um festzustellen, ob es sinnvoll ist, eine Analyse der beiden Gene durchzuführen, sind Angaben wie Alter bei Beginn der Erkrankung, Anzahl betroffener Familienangehöriger und weitere Informationen von Bedeutung (siehe Checkliste). Unter Einbeziehung dieser klinischen Angaben kann individuell abgeschätzt werden, wie groß die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Ursache für die Brustkrebserkrankung ist (2 – 4). Abb.2 Risiko für die Entwicklung eines Brust- oder Eierstockkrebses unter Berücksichtigung des Alters und bei Vorhandensein einer BRCA-Mutation 4 Die genetische Diagnostik der Gene BRCA1 und BRCA2 Um Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 nachzuweisen, kommen mehrere molekulargenetische Methoden zur Anwendung (5). Die Methode, mit der Austausche einzelner Bausteine des Gens (Punktmutationen) detektiert werden, wird als Sequenzierung bezeichnet. Mit einer Sequenzierung wird die genaue Abfolge der einzelnen Bausteine eines Gens (Nukleotide) ermittelt. Komplexere Mutationen eines Gens, wie das Fehlen ganzer Genabschnitte (Deletion) oder der Zugewinn von Genabschnitten (Duplikation) können mit einer Sequenzierung jedoch nicht festgestellt werden. Zum Nachweis solcher Genveränderungen wird die MLPA-Methode (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) angewendet. bio.logis Zentrum für Humangenetik bietet die molekulargenetische Analyse als Stufendiagnostik an. Stufe 1: Untersuchung der Gene von BRCA1 und BRCA2 mittels direkter Sequenzierung Stufe 2: Nachweis großer Deletionen oder Duplikationen durch MLPA Die Ergebnisse werden kontinuierlich mit internationalen Datenbanken abgeglichen. Somit wird eine Interpretation der Untersuchungsergebnisse auf dem jeweils neuesten Stand der Wissenschaft ermöglicht (6). Präventive Maßnahmen bei nachgewiesener Veränderung in den BRCA-Genen Sollte sich eine Veränderung in einem der BRCA-Gene finden, lassen sich Schritte einleiten, die das Risiko für die Entwicklung eines Brust- bzw. Eierstockkrebses reduzieren (7). Zu diesen Maßnahmen zählen: 5 Alter ab dem 25. Lebensjahr (bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungs-­ alter in der Familie) Untersuchung Häufigkeit Selbstuntersuchung der Brust monatlich Tastuntersuchung durch Frauenarzt halbjährlich Brustultraschall halbjährlich ab dem 30. Lebensjahr (oder ab dem 35. Lebensjahr, abhängig von der Brustdrüsendichte) Mammografie jährlich ab dem 40. Lebensjahr eventuell Brustultraschall jährlich Mammografie in 2 Ebenen jährlich Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie, MRT) jährlich zwischen dem 25. und 50. Lebensjahr bei Mitgliedern von Hochrisikofamilien oder bei unklaren Ultraschall-/ Mammografie-Befunden Prävention durch Einnahme ausgewählter Medikamente wie Tamoxifen oder Raloxifen (Substanzen aus der Gruppe der Anti-Östrogene oder selektive Östrogen Rezeptor-Modulatoren) Anastrozol (Aromataseinhibitor) und GnRH-Analoga Orale Kontrazeptiva Prophylaktische operative Maßnahmen präventive Mastektomie (Entfernung des Brustdrüsengewebes vor Entstehung einer Krebserkrankung) präventive Oophorektomie (Entfernung der Eierstöcke vor Entstehung einer Krebserkrankung) Die für Sie geeigneten Maßnahmen sollten mit einem erfahrenen Gynäkologen / in besprochen und von diesen begleitet bzw. durchgeführt werden. Tab. 1 Empfehlungen zum Früherkennungsprogramm für Brustkrebs bei Personen mit erhöhtem Risiko (7, 8). 6 Vorteile und Grenzen genetischer Diagnostik bei Brust- / Eierstockkrebs Vorteile individuelle Abschätzung der Wahrscheinlichkeit an Brust- / Eierstockkrebs zu erkranken bei Nachweis einer genetischen Veränderung: ·Einleitung von Vorsorgemaßnahmen, die eine frühzeitige Diagnose und Therapie einer Krebserkrankung ermöglichen und mit einer deutlich verbesserten Überlebensprognose einhergehen ·Ermöglichung der Risikoabschätzung für Familienangehörige und ggf. Durchführung einer molekularen Diagnostik der Nachweis einer nicht vorhandenen genetischen Veränderung kann entlasten Grenzen ausschließliche Analyse der Gene BRCA1 oder BRCA2. Andere genetische Ursachen werden nicht erfasst u nklare Bedeutung einiger (weniger) auffälliger Ergebnisse (= Varianten unbekannter klinischer Signifikanz, UVs) Sowohl das Wissen um einen auffälligen wie auch um einen unauffälligen Befund kann eine psychische Belastung darstellen. In solchen Fällen sollte die Möglichkeit einer psychologischen Unterstützung begleitend zu einer genetischen Diagnostik gewährleistet sein. 7 Referenzen (1) Bowcock A: Breast Cancer Genes. Breast Vol 3:1-6 (1997) (2) Empfehlungen nach dem Schwerpunktprogramm Familiärer Brust- und Eierstockkrebs der Deutschen Krebshilfe. (3) Schmutzler RK, Beckmann MW und Kiechle M: Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom. Deutsches Ärzteblatt Jg. 99, Heft 20 (17. Mai 2002). (4) Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J. Clin. Oncol. 14 (5):1730-6 (1996). (5) Larsson N, Borg A,Hodgson S,Sinilnikova O, Loman N, McDevitt T, Müller-Reible C, Kristoffersson U. EMQN Best Practice Guidelines for Molecular Genetic Analysis in Hereditary Breast/Ovarian Cancer. EMQN workshop, 24-25 October 2007, Würzburg, Germany as a part of the EU Network of Excellence EuroGentest. (6) Goldgar ED. Integrated Evaluation of DNA Sequence of Unknown Clinical Significance: Application to BRCA1 and BRCA2. Am. J. Hum. Genet. 75:535-544 (2004). (7) Schmutzler R, Schlegelberger B, Meindl A et al.: Hereditäre Brustkrebserkrankung. In: Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland, 1. Aktualisierung 2008, Herausgeberin U.-S. Albert für die Mitglieder der Planungsgruppe und Leiter der Arbeitsgruppen Konzertierte Aktion BrustkrebsFrüherkennung in Deutschland. Zuckerschwerdt Verlag: München, Wien, New York, 2008;56-9. (8) Nach den nationalen und internationalen Empfehlungen der Schwerpunktprogramme „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe und der American Society of Clinical Oncology, ASCO. 8 Hinweise zu Anforderung und Probenmaterial Bitte beachten Sie, dass mit Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) am 01. 02. 2010 eine genetische Diagnostik nur mit unterschriebener Einwilligungserklärung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters durchgeführt werden darf. Diese Einwilligungserklärung finden Sie auf allen bio.logis Anforderungsscheinen. Auftragsformular und Versandmaterial Das Auftragsformular „Molekulargenetische Untersuchung bei erblichem Brust- und Eierstockkrebs“ und das erforderliche Versandmaterial (Probengefäße und Verpackungsmaterial) sind bei bio.logis Zentrum für Humangenetik erhältlich. Anforderung über die Servicenummer 069 - 530 84 37- 0 oder über www.bio.logis.de Probenmaterial 3 – 5ml EDTA-Blut Versand Fahrdienst oder Postweg Zu Fragen der Koordination des Probenversands kontaktieren Sie bitte den Client Service von bio.logis Zentrum für Humangenetik unter Tel.: 069 - 530 84 37- 0. Untersuchungsdauer 4 – 8 Wochen Hinweis Für die Anforderung von humangenetischen Untersuchungen als kassenärztliche Leistung wird der Überweisungs- / Abrechnungsschein Muster 10 benötigt. Die Untersuchungen werden nach Ziffern aus dem Kapitel 11 des EBM abgerechnet. Sie belasten nicht das Labor-Budget des veranlassenden Arztes. 9 Notizen 10 Notizen 11 bio.logis Zentrum für Humangenetik im FIZ Frankfurter Innovationszentrum Biotechologie Kalbach Bad Kas Homb urge s Dor el r Kr tmu euz nd Ros a-Lu xem burg -Str . Flughafen Darmstadt Basel No Cit rdwe y stz en tru m Bad Homburger Kreuz A5 e lle ga er b ed Ri r. -St ue -La n o x-v Ma Zu rK alb ac he r Ko nra d-Z M use ar -St ie r. -C ur ie -S tr. A5 ee rall öfe enh Alt Oberursel erg er B hen c ir ißk We Am Autobahnanschluss / Exit Heddernheim Riedberg Mertonviertel Hö he Mertonviertel A 661 Offenbacher Kreuz A3 Würzburg Darmstadt bio.logis FIZ Anreise mit dem Auto: Anreise mit öffentlichen Verkehrsmitteln: A 5 Richtung Bad Homburg Ausfahrt Bad Homburger Kreuz auf die A 661 Richtung Offenbach Ausfahrt Heddernheim an der zweiten Ampel rechts in die Altenhöferallee abbiegen direkt nach dem Kreisel befindet sich das FIZ auf der linken Seite Von U-Bahn-Station Hauptwache U1 Richtung Ginnheim Ausstieg Nordwestzentrum U2 Richtung Bad Homburg, Gonzenheim Ausstieg Sandelmühle Bus 29 Richtung Frankfurt / Main Kalbach Ausstieg Uni Campus Riedberg U3 Richtung Oberursel-Hohemark Ausstieg Niederursel U9 Richtung Nieder-Eschbach Ausstieg Uni Campus Riedberg U8 Richtung Riedberg Ausstieg Uni Campus Riedberg © bio.logis Zentrum für Humangenetik 05.2014 Design: msgd-studio.de, Frankfurt Aus Richtung Norden A 661 Richtung Offenbach Ausfahrt Heddernheim weiter wie oben Aus Richtung Süden A 661 Richtung Bad Homburg Ausfahrt Heddernheim weiter wie oben Aus Richtung Wiesbaden A 66 Richtung Frankfurt Ausfahrt Frankfurt / Main Miquelallee in Richtung Oberursel, Bad Homburg, Nordweststadt der RosaLuxemburg-Straße folgen Ausfahrt Mertonviertel, Riedberg an der ersten Ampel links in die Altenhöferallee abbiegen weiter wie oben Parkmöglichkeiten Parkbuchten vor dem Haupteingang Tiefgarage (Einfahrt: am Kreisel in Richtung Max von Laue Straße, nach 50 Metern rechts) Von Nordwestzentrum Bus 29 Richtung Frankfurt / Main Hohe Brück Ausstieg Uni Campus Riedberg Bus 251 Richtung Kronberg im Taunus Berliner Platz Ausstieg Max-Planck-Institut / FIZ Von Hauptbahnhof bis Hauptwache erreichbar über S1- S6; S8; S9; U4; U5 bio.logis Zentrum für Humangenetik im FIZ Frankfurter Innovationszentrum Biotechnologie Altenhöferallee 3 60438 Frankfurt am Main T + 49 (0) 69 - 530 84 37- 0 F + 49 (0) 69 - 530 84 37- 11 [email protected] www.bio.logis.de Autoren Prof. Dr. med. Ulrich Müller Dr. rer. nat. Klaus-Ulrich Lentes Prof. Dr. med. Daniela Steinberger Dr. rer. nat. Gabriele Wildhardt Redaktion Dr. phil. Maike Post akkreditiert durch: College of American Pathologists (CAP)
