Kurzprotokoll - Studienliste Klinik Medizinische Onkologie

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Universitätsklinik für
Medizinische Onkologie
Direktor und Chefarzt:
Prof. Dr. med. Martin Fey
Chefarzt:
Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein
Achtung: Diese initiale Version berücksichtigt nicht allfällige Protokoll-Amendments!
Zusammenfassung des Studienprotokolls
Titel des Gesuchs:
Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des intermediären
Hodgkin Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET
Protokoll-No.:
HD17
Gesuchsteller:
Prof Dr. med. Thomas Pabst
Weitere Mitarbeiter/Innen:
Bettina Cliffe (Study Nurse)
Gesuchversion/Datum:
Version 1.0 / 15.06.2012
Hintergrund der Studie:
Das Hodgkin Lymphom ist eine der am besten behandelbaren Krebserkrankungen bei Erwachsenen und in
den meisten Fällen heilbar. Da aber noch nicht alle Patienten mit dieser Erkrankung geheilt werden können
und zudem die Behandlung oft mit Nebenwirkungen und Langzeitschäden einhergeht, wird zurzeit versucht,
die Therapie hinsichtlich ihrer Wirkung weiter zu verbessern und vor allem die Nebenwirkungen zu
reduzieren.
Mit dieser wissenschaftlichen Studie werden neue Behandlungsansätze entwickelt, mit denen die Strahlentherapie der aktuellen Standardtherapie verbessert werden soll.
Die Therapie besteht aus 4 Zyklen Chemotherapie (2x BEACOPPeskaliert und 2x ABVD) mit einer
anschliessenden Bestrahlung. Nach der Chemotherapie wird mittels einer Positronen-EmmissionTomographie (PET) das Ansprechen auf die Chemotherapie überprüft.
Die Standardarm der Therapie besteht aus 4 Zyklen Chemotherapie mit einer anschliesenden „Involved
Field“ (IF)- Bestrahlung. Bei der „Involved Field“ Bestrahlung wird eine ganze Region bestrahlt in der man
befallene Lymphknoten nachgewiesen hat. Im experimentellen Arm wird die Strahlentherapie nur bei
unzureichendem Ansprechen auf die Chemotherapie (PET positiv) durchgeführt und besteht aus einer
„Involved Node“ (IN) Bestrahlung. Bei der „Involved Node“ Bestrahlung werden nur die befallenen
Lymphknoten mit einem kleinen Saum des umgebenden Gewebes bestrahlt, um Toxizitäten und
Nebenwirkungen der Strahlentherapie zu verringern. Bei Patienten, die gut auf die Chemotherapie
angesprochen haben (PET negativ), wird im experimentellen Arm auf die Strahlentherapie verzichtet, um
das Risiko möglicher Langzeitschäden möglichst gering zu halten.
Das Ziel dieser Studie ist, Nebenwirkungen der Therapie durch Weglassen der Strahlentherapie bzw. durch
Verkleinerung des Bereiches der Strahlentherapie zu senken und die Wirksamkeit trotzdem auf dem Stand
der Standardtherapie zu halten. Ein weiteres Ziel der Studie ist die Überprüfung der Effektivität der
Standardtherapie in Hinsicht auf das Ansprechen des Patienten auf die Chemotherapie aufgrund der
durchgeführten PET Untersuchung.
Hypothese:
1. Für das progressionsfreie Überleben (PFS) soll die Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes
gegenüber dem Standardarm nachgewiesen werden.
2. Für die Untergruppe der nach Abschluss der Chemotherapie PET negativen Patienten soll der Nachweis
erbracht werden, dass eine alleinige Chemotherapie im Vergleich zur kombinierten Chemo- und
Radiotherapie in Bezug auf PFS nicht unterlegen ist.
3. Das PFS der Patienten aus dem Standardarm / experimentellen Arm mit positiven PET wird mit dem PFS
der PET negativen Patienten des Standardarmes verglichen, um zu verifizieren, dass durch das PET ein
Risikokollektiv identifiziert wird.
4. Durch die Einführung der IN-Radiotherapie soll geprüft werden, ob durch das geringere
Bestrahlunsvolumen bei gleichem PFS Toxizitätreduktionen im Vergleich zum Standardarm erfolgen.
Ziel dieser Studie:
Ziel der Studie ist es, durch eine an das Ansprechen angepasste Therapie die Behandlung für den einzelnen
Patienten zu individualisieren und somit zu optimieren. Das Ansprechen wird mittels FDG-PET nach 4
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Zyklen Chemotherapie (2 Zyklen BEACOPPesk + 2 Zyklen ABVD) ermittelt. Für die Patienten mit gutem
Ansprechen soll die Toxizität /Nebenwirkungen der Standardtherapie durch Weglassen der Strahlentherapie
gesenkt werden, ohne dass dabei die Wirksamkeit der Behandlung beinträchtigt wird. In Zukunft würden
somit nur diejenigen Patienten mit einer zusätzlichen Radiotherapie behandelt, die ein unzureichendes
Ansprechen zeigen. Zusätzlich soll geprüft werden, ob eine schonendere Strahlentherapiemethode die
Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie nicht beeinträchtigt.
Sekundäre Studienziele sind Gesamtüberlebenszeit, komplette Remissionsrate (CR) und der Anteil von PET
positiven und PET negativen Patienten. Daneben sollen die Langzeitschäden, Sekundärneoplasien, die
Lebensqualität sowie die Lebenssituation während und nach der Therapie erfasst werden.
Primärer Endpunkt:
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Sekundäre Endpunkte:
Komplette Remissionsrate
Gesamtüberlebenszeit
Anteil der Patienten mit gutem / unzureichendem Ansprechen auf 2 Zyklen BEACOPPesk und 2 Zyklen
ABVD
Bestrahlungsvolumina pro Patient für IF- und IN-Bestrahlung
Spättoxizitäten der Therapie
Sekundärneoplasien
Lebensqualität: Symptomskala „Fatique“
Studiendesign:
Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase III Studie
Standardarm: Chemotherapie (2 Zyklen BEACOPPesc + 2 Zyklen ABVD) mit anschliessender 30 Gy
Involved Field Radiotherapie.
Experimenteller Arm: Chemotherpaie (2 Zyklen BEACOPPesc + 2 Zyklen ABVD ) für alle Patienten, danach
Stratifizierung anhand FDG-PET.
Für PET-positive Patienten: Involved Node Radiotherapie; für PET-negative Patienten: Therapieende
Die Patienten werden nach Einschluss in die Studie entweder in den Standardarm oder in den
experimentellen Arm randomisiert. Die Studiendurchführung erfolgt zunächst verblindet, d.h. der
behandelnde Arzt wird nicht über die Armzuteilung informiert. Erst nach 4 Zyklen Chemotherapie und
anschliessender FDG-PET-Untersuchung wird entblindet.
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Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:
Hodgkin Lymphom, Stadium IA, IB, IIA mit Risikofaktor a-d; Stadium IIB mit Risikofactor c, d
[a: grosser Mediastinaltumor (≥ 1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers); b: Extranodalbefall; c: hohe
Blutsenkungsgeschwindigeit (≥ 50 mm/h bei A-Symptomen, ≥ 30 mm/h bei B-Symptomen); d: 3 oder mehr
befallene Lymphknotenareale]
Haupt-Einschlusskriterien:

Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphom

Patient ist therapienaiv in Bezug auf das Hodgkin Lymphom

Alter 18-60 Jahre

Vorliegen der selbst und schriftlich erteilten Einwilligung zur Studienteilnahme

Normale Organfunktion (ausser Hodgkin Lymphom bedingt)

Lebenserwartung: 3 Monate
Haupt-Ausschlusskriterien:

Unvollständige Diagnostik des Krankheitsstadiums

Vor- und Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben

Hodgkin Lyphom als Mischtumor (sog. Composite Lymphoma)

Vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie

maligne Tumorerkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen siehe Protokoll)

Schwangerschaft, Stillen

Mangelnde Compliance
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Untersuchungen vor der Behandlung

Überprüfung der Diagnose der entnommenen Gewebeproben

Erhebung der Krankengeschichte (Anamnese)

Körperliche Untersuchung

Labordiagnostik (Blutentnahme), Untersuchung auf mögliche Viruserkrankungen wie Hepatitis B,
Hepatitis C und HIV

Knochenmarkbiopsie

Überprüfung von Organfunktionen: Elektrokardiogramm, Echokardiogramm, Lungenfunktionsprüfung,
Ermittlung der Schilddrüsen-, Herz- und Fortpflanzungsfunktion

Röntgenaufnahmen des Brustraumes
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


Computertomographien (CT) von Hals, Brustbereich und Bauchregion,
Fakultative Untersuchungen zur Diagnosesicherung: Ultraschalluntersuchung des Halses oder des
Bauchraumes, eine Kernspintomographie (MRT) bei Verdacht auf Perikard-Myokardinfiltration oder
Verdacht auf Skelettbefall, oder PET
Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaftstest
Untersuchungen während der Behandlung

Während der Chemotherapie wöchentliche Blutuntersuchungen zur Bestimmung von Laborparametern

Nach Beendigung der Chemotherapie und nach Abschluss der Strahlentherapie: Überprüfung des
Behandlungserfolges (Restaging) durch Zwischenanamnese, körperliche Untersuchung,
Blutuntersuchungen, Computertomographien (CT) aller ursprünglich befallenen Regionen, PET (nach
Chemotherapie und falls Patient PET positiv nochmals 3 Monate nach Strahlentherapie).
Untersuchungen nach der Behandlung
vierteljährlich, halbjährlich und später in jährlichen Abständen:

Anamnese und körperliche Untersuchung

Blutbildkontrolle

Schilddrüsendiagnostik
Einmal jährlich

Röntgenaufnahmen des Brustraumes (falls kein CT)

Ultraschalluntersuchung des Bauches
Nach dem ersten, zweiten, fünften und zehnten Jahr nach Therapieende

Elektrokardiogramm und Ultraschalluntersuchung des Herzens

Kontrolle der Fortpflanzungsfunktion bei Männern und Frauen
Nach 12 Monaten

Lungenfunktionsprüfung
Je nach Befund

CT-Untersuchungen (abhängig vom Befund nach der Chemotherapie, nur bei Progression)

PET (nur bei positiven PET-4: drei Monate nach Therapieende)
Die aufgelisteten Untersuchungen gehen in Umfang und Häufigkeit nicht über das Mass hinaus, das auch
ausserhalb der Studien zur Anwendung käme.
Studienmedikamente:
Die in HD17 eingesetzten Medikamente
 ABVD Chemotherapie: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin
 BEACOPPesk Chemotherapie: Cyclophosphamid, Adriamycin, Etoposid/Etoposidphosphat, Procarbazin, Prednison, Bleomycin, Vincristin
sind für die Behandlung des Hodgkin Lymphoms in der Schweiz zugelassen und in vielen Studien erprobt.
Statistisches Auswertungskonzept:
Das Konzept ist entworfen für eine randomisierte Phase III Studie mit Parallelgruppendesign für
Nichtunterlegenheitsfragestellungen und Unterschiedstest für Überlebenszeiten. Die Auswertung der
primären Endpunkte (PFS) erfolgt mittels einseitgen Logrank Test bei Nichtunterlegenheitshypothese für
zensierte Überlebenszeiten auf dem Niveau α= 2,5% (einseitiges Konfidenzintervall) mit einer Power von
β=80%für die Fragestellung 1 und 2 und bei Fragestellung 3 auf dem Niveau α= 5% (zweiseitigen
Konfidenzintervall) mit β=80%.
Die Randomisierung erfolgt zentral nach der Minimierungsmethode nach Pocock. Dabei erfolgt die
Zuweisung der Patienten zu den Studienarmen im Verhältnis 1:1. Die Stratifizierung erfolgt nach Klinik, Alter,
Geschlecht, B-Symptomatik, Befallslokalisation (supra/infraphragmal), Albumin und Risikofaktoren (grosser
Mediastinaltumor oder initialer Bulk und Blutsenkungsgeschwindigkeit).
Es werden drei Zwischenauswertungen und eine Endauswertung eingeplant, um die Grundannahmen der
Studienplanung zu überprüfen und die Studienfrage ggf. vorzeitig beantworten zu können.
Die Auswertung des Lebensqualität (sekundärer Endpunkt Skala „Fatique) wird bei der Endauswertung
konfirmatorisch auf Äquivalenz getestet.
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Begründung der Patientenzahl:
Bei einer Rekrutierungszeit von 5 Jahren und der anschliessender Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren,
können voraussichtlich 1000 Patienten insgesamt zur Beantwortung der Hypothese/Studienfrage 1 (siehe
Seite 1) ausgewertet werden für den Fall gleicher Hazards mit 80% Power. Dieser Patientenzahl
entsprechen 63 Ereignisse für den Nichtunterlegenheitstest.
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Chemotherapie
Häufig ist ein Verlust des Kopfhaares zu beobachten. Nach Ende der Therapie wachsen die Haare in den
meisten Fällen wieder nach. Insbesondere an den Tagen, an denen die Chemotherapie verabreicht wird,
kann es häufig zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Dem kann in den allermeisten Fällen durch
Medikamente gut entgegengewirkt werden. Gelegentlich bis häufig können Appetitlosigkeit, Schlafstörungen,
Fieber, grippeähnliche Symptome, Hautausschlag, Schleimhautentzündungen im Mund-, Rachen-,
Speiseröhrenbereich und allergische Reaktionen auftreten. Der Schweregrad dieser Nebenwirkungen ist
individuell verschieden und kann nicht vorhergesagt werden. Darüber hinaus kann es zu vorübergehenden,
aber auch dauerhaften Organstörungen kommen. Hiervon können Lunge, Niere, Rückenmark, peripheren
Nerven, Leber, Herz, der Fortpflanzungsorgane oder das Knochenmark betroffen sein. Solche Schäden sind
jedoch selten, können aber im Einzelfall schwerwiegend sein.
Die angewandte Chemotherapie kann bei Mann und Frau die Fruchtbarkeit vorübergehend oder dauerhaft
beeinträchtigen. Bei der Frau (vor allem nach dem 35. Lebensjahr) kann die Regel ausbleiben;
Wechseljahresbeschwerden sind möglich. Das sexuelle Verlangen ist bei Mann und Frau vorübergehend
häufig vermindert.
Bestimmte Medikamente können zu einem Kribbeln und Pelzigkeitsgefühl meist in den Händen und Füßen
führen. Auch der Verdauungstrakt kann in Form von Durchfällen/Verstopfung in Mitleidenschaft gezogen
werden. Während der gesamten Dauer der Chemotherapie besteht ein verstärktes Infektrisiko. Die
verminderte Anzahl roter Blutkörperchen kann zu Belastungsatemnot und allgemeiner Müdigkeit führen. In
Einzelfällen können Bluttransfusionen notwendig werden.
Strahlentherapie
Bei der Strahlentherapie ist von geringen Nebenwirkungen auszugehen. Unmittelbar nach der Bestrahlung
sind gelegentlich Schleimhautveränderungen und Schluckbeschwerden zu beobachten, selten kommt es zu
Hautreaktionen. Sehr selten kommt es in der Folge der Strahlentherapie zu Spätschädigungen in Form einer
Lungenfibrose (Vernarbung des Lungengewebes und dadurch Beeinträchtigung der Atmung), Schädigungen
des Herzens sowie Zweittumoren (Sekundärneoplasien).
PET
Eine PET-Untersuchung wird zwar mithilfe eines radioaktiven Arzneimittels (mit Fluor 18 radioaktiv
markierten Zucker) durchgeführt, jedoch ist die Strahlung dieses Medikaments sehr flüchtig (kurzlebig). Nach
wenigen Stunden ist der Großteil der Radioaktivität bereits zerfallen, so dass nur eine kurzfristige
Strahlenbelastung besteht. Die Strahlenbelastung des Patienten bei einer PET-Untersuchung ist geringer als
bei einer CT-Untersuchung.
Spätfolgen
Darüber hinaus ist die Behandlung mit dem Risiko von Spätfolgen belastet. Durch die eingesetzte Chemound Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko von weiteren Tumorerkrankungen, sogenannten
Zweittumoren/Sekundärneoplasien z.B. Leukämien und solide Tumoren. Außerdem können langfristige
Spätfolgen noch Monate bis Jahre nach dem Abklingen von akuten Nebenwirkungen an Herz, Lunge und
Geschlechtsorganen auftreten.
Zusätzliches
Weiterhin kann es durch zusätzliche Medikamente, die während der Behandlung notwendig werden, zu
weiteren Nebenwirkungen kommen. Über die Nebenwirkungen von Supportiva wird individuell aufgeklärt.
Referenzen:
Dies ist eine Studie der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG) und der Schweizerischen
Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) unter Leitung von Prof. Dr. Andreas Engert
(Uniklinik Köln). In der Schweiz wird die Studie von Prof. Dr. Andreas Lohri (Kantonsspital Liestal) geleitet.