Erstellungsdatum: XX

Briefkopf
Zusammenfassung des Studienprotokolles
Titel des Gesuchs:
Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des frühen Hodgkin
Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET
Protokoll-No.:
HD 16
Gesuchsteller:
(Prof. / PD) Dr. med. xxx
Weitere Mitarbeiter/Innen:
xxx
Gesuchversion/Datum:
xxx/dd.mm.2010
Hintergrund der Studie:
Das Hodgkin Lymphom (eine Krebserkrankung des lymphatischen Systems) ist eine der am besten
behandelbaren Krebserkrankungen des Erwachsenen und in den meisten Fällen heilbar. Da aber noch nicht
alle Patienten mit dieser Erkrankung geheilt werden können und zudem die Behandlung oft mit
Nebenwirkungen und Langzeitfolgeschäden einhergeht, wird zur Zeit versucht, die Therapie hinsichtlich ihrer
Wirkung weiter zu verbessern und vor allem die Nebenwirkungen zu reduzieren.
Mit dieser wissenschaftlichen Studie wurde ein neuer Behandlungsansatz entworfen, der eine Verbesserung
der derzeitigen Standardtherapie zum Ziel hat.
Die Standardtherapie besteht in zwei Zyklen Chemotherapie gemäss dem ABVD Schema (Adriamycin,
Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) und einer zusätzlichen Strahlentherapie. Die Grösse des Strahlenfeldes
und die Dosis der Strahlentherapie konnte aufgrund vieler Studien, die in den vergangenen Jahren
durchgeführt wurden, immer weiter verkleinert und reduziert werden. Die Strahlentherapie gehört aber
immer noch zur Standardtherapie. Ziel ist, Nebenwirkungen der Therapie durch Weglassen der
Strahlentherapie zu senken, und die Wirksamkeit trotzdem auf dem Stand der Standardtherapie zu halten.
Hypothese:
Insgesamt soll die Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes (2 Zyklen ABVD mit oder ohne
Bestrahlung) im Vergleich zum Standardarm (2 Zyklen ABVD plus 20 Gy Bestrahlung) bezüglich des
primären Endpunktes (PFS) nachgewiesen werden.
Ziel dieser Studie:
Ziel der Studie ist eine weitere Individualisierung der Therapie für Patienten mit Hodgkin Lymphom in frühen
Stadien. Hierzu wird eine FDG-PET-Untersuchung nach zwei Zyklen Chemotherapie (ABVD) durchgeführt.
Im Standardarm erfolgt für alle Patienten eine anschliessende Strahlentherapie. Im experimentellen Arm
wird abhängig vom Ansprechen auf die Therapie entschieden, ob eine Weiterbehandlung im Rahmen einer
Strahlentherapie erfolgt oder nicht. Nur die Patienten, die ein nicht ausreichendes Therapieansprechen
zeigen, werden anschliessend bestrahlt. Patienten mit einem guten Ansprechen erhalten keine
Strahlentherapie. Hierdurch soll die Toxizität der Therapie ohne Verschlechterung der Therapieergebnisse
verringert werden.
Weitere Ziele sind das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich beider Arme, der Nachweis, dass
eine alleinige Chemotherapie im Vergleich zur kombinierten Chemo- und Radiotherapie in Bezug auf PFS
nicht unterlegen ist, und Verifizierung, dass durch die PET ein Risikokollektiv identifiziert wird. Sonstige
Endpunkte in der Auswertung sind Gesamtüberleben (OS), Spättoxizitäten der Therapie und
Sekundärneoplasien.
Primärer Endpunkt:
Progressionsfreies Überleben
Sekundäre Endpunkte:
Komplette Remissionsrate
Gesamtüberlebenszeit
Anteil der Patienten mit gutem / unzureichendem Ansprechen auf 2 Zyklen ABVD
Spätfolgen der Therapie
Sekundärneoplasien
Protokollsynopsis 2/4
Studiendesign:
Phase III, multizentrisch, randomisiert
Standardarm: 2 Zyklen ABVD + 20 Gy - Bestrahlung
Experimenteller Arm: 2 Zyklen ABVD für alle Patienten, danach Stratifizierung anhand FDG-PET.
Für PET-positive Patienten: + 20 Gy - Bestrahlung,
für PET-negative Patienten: Therapieende.
Die Patienten werden nach Einschluss in die Studie entweder in den Standardarm oder in den
experimentellen Arm randomisiert. Die Studiendurchführung erfolgt zunächst verblindet, d.h. der
behandelnde Arzt wird nicht über die Armzuteilung informiert. Erst nach zwei Zyklen ABVD-Chemotherapie
und anschliessender FDG-PET-Untersuchung wird entblindet.
Patienten im Standardarm werden unabhängig vom Ergebnis der FDG-PET bestrahlt. Im experimentellen
Arm erhalten die Patienten, bei denen sich ein positiver Befund in der FDG-PET zeigt, ebenfalls eine
Bestrahlung. Patienten mit einem negativen PET-Befund hingegen werden nicht bestrahlt. Durch dieses
Konzept wird eine Minimierung der therapiebedingten Toxizität bei gleichbleibender Therapieeffektivität
angestrebt.
Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:

Hodgkin Lymphom, Stadium CS (PS), IA (ausser LPHD), IB, IIA, IIB ohne einen der folgenden
Risikofaktoren: grosser Mediastinaltumor (≥ 1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers); Extranodalbefall;
hohe BSG (≥ 50 mm/h bei A-Symptomen, ≥ 30 mm/h bei B-Symptomen); 3 oder mehr befallene
Lymphknotenareale
Wichtige Einschlusskriterien:

Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphom

Patient ist therapienaiv in Bezug auf HL

Alter 18-75 Jahre

Vorliegen der selbst und schriftlich erteilten Einwilligung zur Studienteilnahme

Normale Organfunktion (ausser HL bedingt)
Wichtige Ausschlusskriterien:

Vor- oder Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben

HL als Mischtumor (sog. Composite Lymphoma)

maligne Tumorerkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen siehe Protokoll)

Schwangerschaft, Stillen

Mangelnde Compliance

Teilnahme an einer anderen interventionellen Prüfung, die mit der vorliegenden Prüfung interagieren
könnte
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Untersuchungen vor der Behandlung

Erhebung der Krankengeschichte

körperliche Untersuchung

Labordiagnostik (Blutentnahme), Untersuchung auf mögliche Viruserkrankungen wie Hepatitis B,
Hepatitis C und HIV

Überprüfung der Diagnose der entnommenen Gewebeproben

Knochenmarkbiopsie (eine Punktion von Knochengewebe)

Überprüfung von Organfunktionen: Elektrokardiogramm, Echokardiogramm, Lungenfunktionsprüfung,
Ermittlung der Schilddrüsen-, Herz- und Fortpflanzungsfunktion

Röntgenaufnahmen des Brustraumes

Computertomographien (CT) von Hals, Brustbereich und Bauchregion, evt. Ultraschalluntersuchung
des Halses oder des Bauchraumes oder eine Kernspintomographie (MRI) falls nötig.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaftstest
Untersuchungen während der Behandlung

Wöchentliche Blutuntersuchungen zur Bestimmung von Laborparametern

nach Beendigung der Chemotherapie und nach Abschluss der Strahlentherapie: Überprüfung des
Behandlungserfolges (Restaging) durch körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen,
Protokollsynopsis 3/4
Röntgenuntersuchungen und Computertomographien aller ursprünglich betroffener Organe oder
Lymphknoten.
Untersuchungen nach der Behandlung
vierteljährlich, später halb- und dann in jährlichen Abständen:

körperliche Untersuchung

Blutbildkontrolle

Röntgen- sowie Ultraschall-Untersuchungen

CT-Untersuchungen (abhängig vom Befund nach der Chemotherapie)

Nachuntersuchungen zu eventuellen Langzeitfolgeschäden: EKG, Echokardiographie, Lungenfunktion,
Zyklusanamnese, ggf. Samenzellenkontrolle, Kontrolle von Laborwerten der Herz-, Schilddrüsen und
Fortpflanzungsfunktion
Die aufgelisteten Untersuchungen gehen in Umfang und Häufigkeit nicht über das Mass hinaus, das auch
ausserhalb der Studien zur Anwendung käme.
Studienmedikamente:
Die in HD16 eingesetzten Medikamente Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin sind für die
Behandlung des Hodgkin Lymphoms zugelassen und in vielen Studien erprobt.
Statistisches Auswertungskonzept:
Randomisierung: zentral, Minimierungsmethode (Pocock), stratifiziert nach Klinik, Alter, Geschlecht, BSymptomatik, Befallslokalisation (supra-/infradiaphragmal), RF initialer Bulk, Albumin; einphasige Studie mit
Parallelgruppen-Design für Nichtunterlegenheitsfragestellungen und Unterschiedstest für Überlebenszeiten;
Auswertung der primären Zielvariablen PFS: Logrank-Test bei Nichtunterlegenheitshypothese und bei Unterschiedshypothese für zensierte Überlebenszeiten auf dem Niveau α=5% (zweiseitiges Konfidenzintervall)
Begründung der Patientenzahl:
Bei einer Rekrutierungsdauer von 5 Jahren und einer anschliessenden Nachbeobachtungszeit von weiteren
5 Jahren lässt sich die Nichtunterlegenheit für den Fall gleicher Hazards mit 80% Power nachweisen, wenn
insgesamt mindestens 1018 Patienten (d.h. pro Arm mindestens 509 Patienten) randomisiert werden. Dieser
Patientenzahl entsprechen QSxN=120 Ereignisse für den Nichtunterlegenheitstest.
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Chemotherapie:
Häufig ist ein Verlust des Kopfhaares zu beobachten. Nach Ende der Therapie wachsen die Haare wieder
nach. Insbesondere an den Therapietagen kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Diesem kann
medikamentös gut entgegengewirkt werden. Ebenfalls können Appetitlosigkeit, Schlafstörungen, Fieber,
grippeähnliche
Symptome,
Hautausschlag,
Schleimhautentzündungen
im
Mund-,
Rachen-,
Speiseröhrenbereich und allergische Reaktionen auftreten. Darüber hinaus kann es zu Organstörungen z.B.
an Lunge, Niere, Rückenmark, Nerven, Leber, Herz, der Fortpflanzungsorgane sowie am Knochenmark
kommen. Diese Schäden sind jedoch selten.
Bestimmte Medikamente können zu Kribbeln und Pelzigkeitsgefühl meist in den Händen und Füssen führen.
Auch der Verdauungstrakt kann in Form von Durchfällen/Verstopfung in Mitleidenschaft gezogen werden.
Während der gesamten Dauer der Chemotherapie können verstärkt Infektionen auftreten. Dieses gilt
insbesondere in der Zeit zwischen Tag 5 und 12 nach Beginn des jeweiligen Chemotherapiezyklus, wenn es
zum vorübergehenden Abfall der Leukozytenzahl (weisse Blutkörperchen) kommt. Die Erniedrigung roter
Blutkörperchen kann zu Belastungsatemnot und allgemeiner Müdigkeit führen. In Einzelfällen können
Bluttransfusionen notwendig werden.
Fieber sollte grundsätzlich abgeklärt werden, da es lebensgefährlich werden kann.
Strahlentherapie:
Für die Strahlentherapie des Resttumors ist von geringen Nebenwirkungen auszugehen. Unmittelbar nach
der Bestrahlung sind gelegentlich Schleimhautveränderungen und Schluckbeschwerden zu beobachten,
selten kommt es zu Hautreaktionen. Sehr selten kommt es in der Folge der Strahlentherapie zu
Spätschädigungen in Form einer Lungenfibrose (narbiger Umbau des Lungengewebes mit Beeinträchtigung
der Atmung), Schädigungen des Herzens sowie Sekundärneoplasien (Zweittumoren).
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PET:
Eine PET-Untersuchung wird zwar mithilfe eines radioaktiven Arzneimittels (mit Fluor-18 radioaktiv
markierten Zuckern) durchgeführt, jedoch ist die Strahlung dieses Medikaments sehr kurzlebig. Nach
wenigen Stunden ist die Radioaktivität bereits zum Grossteil zerfallen, sodass keine lang dauernde
Bestrahlung besteht. Die Strahlenbelastung bei der PET-Untersuchung ist für Patienten geringer als bei
einer CT-Untersuchung.
Spätfolgen:
Darüber hinaus ist die Behandlung mit dem Risiko von Spätfolgen belastet. Durch die eingesetzte Chemound Strahlentherapie ist das Risiko von Sekundärneoplasien (Zweittumoren) wie Leukämien und soliden
Tumoren erhöht. Ausserdem können langfristige Spätfolgen noch Monate bis Jahre nach dem Abklingen von
akuten Nebenwirkungen an Herz, Lunge und Geschlechtsorganen auftreten.
Referenzen:
Dies ist eine Studie der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG) und der Schweizerischen
Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Engert. In
der Schweiz wird die Studie von PD Dr. med. Andreas Lohri (Kantonsspital Liestal) geleitet.