Fachinformation 30 (05/10) | Stoffwechselgenetik

Fachinformation 30 (05/10) | Stoffwechselgenetik
Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY Typ 1, 2, 3, 4 und 5)
OMIM: 125850,600281,125851,138079,600496,142410,606392,600733,137920,189907
Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht, Dipl.-Biol. Birgit Busse
Wissenschaftlicher Hintergrund
MODY bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe klinisch heterogener, nicht
immer insulin-abhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der
Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert werden. MODY ist die häufigste Form des
monogen bedingten Diabetes und für bis zu 5% aller Diabeteserkrankungen in Europa
verantwortlich. Die Erkrankung wird meist vor dem 25. Lebensjahr diagnostiziert, oftmals
jedoch zunächst als Typ 1 oder 2 Diabetes interpretiert. Bei Auftreten eines Gestationsdiabetes
sollte ebenfalls die Möglichkeit eines MODY (ca. 5% der Fälle) in Betracht gezogen werden.
Diagnostische Kriterien für die Indikationsstellung MODY sind:
- Manifestationsalter frühe Adoleszenz
- betroffener Verwandter 1. Grades
- Antikörpernachweise negativ (GADA, IAA, IA-2A)
- moderate (Nüchtern-) Hyperglykämie (> 125 mg/dl) vor dem 30 Lj.
- positiver Glukosebelastungstest
- Typ 2 Diabetes oder metabolisches Syndrom ausgeschlossen
- permanent niedriger Insulinbedarf
- Schwangerschaftsdiabetes
- zystische Nierenerkrankungen bei Patient oder nahen Verwandten
- renale Glukosurie
Die verschiedenen Formen des MODY werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden
von Mutationen betroffenen Genen klassifiziert. Derzeit sind fünf Typen klinisch gut charakterisiert, wobei MODY Typ 3 mit ca. 69% aller MODY-Erkrankungen und MODY Typ 2 mit ca.
14% die häufigsten Formen darstellen.
MODY
Typ
Gen
Funktion
Symptome / weitere
Manifestationen
Therapie
Häufigkeit
MODY 1
HNF4A
reguliert HNF1A-/IPF1 deutlich progressive
Gentranskription und Hyperglykämie/
weitere Gentranskripte niedrige Triglyceride
und Apolipoproteine
MODY 2
GCK
katalysiert Reaktion milde Hyperglykämie/ Diät,
Glucose -> Glucose-6- Gestationsdiabetes
Bewegung,
Phosphat
evtl. Insulin
14 %
MODY 3
HNF1A
reguliert InsulinGentranskription
deutliche progressive Diät
Hyperglykämie/
Sulfonylharnstoffe,
renale Glukosurie
Insulin
69 %
MODY 4
IPF1/PDX1
reguliert InsulinGentranskription
milde Hyperglykämie/ Diät,
bei Homozygotie
Orale Antidiabetika,
Pankreasaplasie
Insulin
<1%
MODY 5
HNF1B
reguliert HNF4AGentranskription
schwere progressive Diät,
Hyperglykämie/
Orale Antidiabetika,
polyzystische
Insulin
Nierenerkrankung
3%
Diät,
Sulfonylharnstoffe,
Insulin
3%
Indikation
V.a. MODY-Diabetes Typ 1/2/3/4/5
Z ENTRUM FÜR H UMANGENETIK UND L ABORATORIUMSMEDIZIN
Dr. Klein und Dr. Rost
n
LOCHHAMER STR . 29
82152 M ARTINSRIED
Tel. +49.89.895578-0
n
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Anforderung
Stufe I: Mutationssuche im entsprechenden Gen (HNF4A-/GCK-/HNF1A-/IPF1-/HNF1B-Gen),
humangenetisches Gutachten
Stufe II: MLPA-Analyse im HNF4A-/GCK-/HNF1A-/HNF1B-Gen
Material
1 ml EDTA-Blut
Methode
Aus einer Blutprobe wird genomische DNA isoliert und alle kodierenden Exons (und teilweise
regulatorische Bereiche) des entsprechenden Gens amplifiziert (Stufe I). Der Mutationsnachweis erfolgt durch direkte DNA-Sequenzanalyse der Amplifikationsprodukte, der Nachweis von Deletionen und Duplikationen erfolgt mittels MLPA (Mutiplex Ligation-dependent
Probe Amplification,Stufe II).
Dauer der Untersuchung
Stufe I: pro Gen 2-3 Wochen nach Probeneingang
Stufe II: 1-2 Wochen nach Probeneingang
Literatur
Oabak et al, Hum Mutat 30:1512 (2009) / Ellard et al, Diabetologia 51:546 (2008) / BellanneChantelot et al, Diabetes 57:503 (2008) / Skupien et al, Diabetes & Metabolism 34:524
(2008) / Ellard et al, Hum Mut 27:854 (2006) / Fajans et al, N Engl J Med 345:971 (2001)
Schematische Darstellung der Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle. Glukose wird über den Glukosetransporter
GLUT2 in die Zelle transportiert. Das Enzym Glukokinase, welches als Glukosesensor in der Zelle fungiert, wandelt die Glukose in Glukose-6-Phosphat um. Über die Glykolyse und den Krebszyklus entsteht ATP, das an den
ATP-sensitiven Kaliumkanal bindet und den Ausstrom von Kalium verhindert. Es kommt zur Depolarisation der
Zellmembran und Öffnung des spannungsabhängigen Kalziumkanals. Der Einstrom von Ca2+ führt zur Verschmelzung der Insulinvesikel mit der Zellmembran und somit zur Freisetzung des Insulins. Verschiedene Transkriptionsfaktoren (HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1 und NeuroD1) regulieren dabei die Expression wichtiger Enzyme im
Glukosemetabolismus (mod. n. Fajans).
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