Brustdrüsenkarzinom - Brustambulanz im AKH Wien
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Kapitel 9 Brustdrüsenkarzinom U. Liebeskind und R. Jakesz 1. Epidemiologie Das Mammakarzinom ist das häufigste Karzinom der Frau. Während im Jahr 2000 in Österreich nicht weniger als 4577 Frauen an Mammakarzinom erkrankten, war die zweithäufigste Neoplasie das Dickdarmkarzinom, mit einer deutlich geringeren Inzidenz von 1507 neu erkrankten Frauen. 2002 identifizierten die Daten der Statistik Austria das Mammakarzinom als zweithäufigste Todesursache der Frau jeglichen Alters, wobei bei es Frauen unter 50 die häufigste Todesursache darstellt und erst ab einem Alter von 55 von den HerzKreislauferkrankungen abgelöst wird. In Deutschland beobachten wir etwa 110 Neuerkrankungen pro 100 000 Frauen und Jahr; das ergibt eine absolute Zahl von 47 000. Ebenso ist das Mammakarzinom in Deutschland mit 4 % der weiblichen Todesfälle in der Todesursachenstatistik nach den HerzKreislauf-Erkrankungen an zweiter Stelle. Eine Analyse des National Cancer Institutes Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Programms an 77 368 Mammakarzinom-Patientinnen zeigte, dass weniger als 1 % (562 Patientinnen) im Alter zwischen 20 und 29 waren, 6,5 % (5062 Patientinnen) im Alter zwischen 30 und 39 und 15,2 % (11 789 Patientinnen) im Alter zwischen 40 und 49 Jahren waren. In den letzten Jahren konnte eine stete Zunahme der Inzidenz beobachtet werden. Betrug für Frauen das lebenslange Risiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms im Jahr 1983 7,8 %, im Jahr 1996 10,6 %, so beträgt es derzeit fast 13 %. Die Ursache der weltweit steigenden Inzidenz ist nicht eindeutig geklärt. Es wird allgemein angenommen, dass dies in erster Linie auf das verbesserte Mammographie-Screening zurückzuführen ist. Die weite Verbreitung der Hormonersatztherapie wird ebenfalls immer wieder als Grund genannt. Gleichzeitig erfreut die Tatsache, dass seit wenigen Jahren in zahlreichen Ländern, wie den Vereinigten Staaten, Großbritannien und auch Österreich, ein deutlicher Rückgang der Mammakarzinom- mortalität der Frauen zwischen 20 und 69 Jahren zu verzeichnen ist. In Österreich beträgt dieser Rückgang für das vergangene Dezennium etwa 25 %. Dies wird vor allem auf die in den letzten Jahren ständig verbesserte Diagnostik, frühere Erkennung und moderne Therapiemöglichkeiten zurückgeführt. 2. Diagnostik Zur Diagnostik des Mammakarzinoms gehören mehrere Eckpfeiler, zu welchen man die klinische, die radiologische und die interventionelle Abklärung zählt. 2.1. Klinische Diagnostik Eine ausführliche Anamnese- und Statuserhebung ist wie bei allen Patientinnen unumgänglich. Hierbei sind Fragen von krankheitsspezifischer Bedeutung in Tabelle 1 aufgelistet. Bei der Untersuchung der Brust ist besonders auf Einziehungen der Haut oder der Mamille, auf Hautbzw. Mamillenkoloritunterschiede, auffällige erhabene ­derbe ekzematöse Hautveränderungen und Asymmet- Tabelle 1. Krankheitsspezifische anamnestische Fragen Frage nach dem Menopausenstatus Frage nach Beginn und Ende (falls postmenopausal) der Menstruation Frage nach Kindern und deren Anzahl sowie Geburtsjahr Frage nach vorangegangener Brustoperation/vorangegan­ genem Brustkrebs Frage nach familiärer Vorbelastung und Alter der Verwandten bei Vorbelastung Frage nach Hormoneinnahme und Einnahme anderer Medika­ mente rien sowie auf ein Lymphödem der Brust oder eines ­Armes zu achten. Sollte die Patientin selber keinen Tumor getastet haben, jedoch das Röntgen eine suspekte Struktur erkennen lassen, beginnt man die palpatorische Untersuchung auf der nicht erkrankten Brust. Zur Beschreibung eines palpablen Tumors gehören Konsistenz, Größe, Oberflächenbeschaffenheit und Infiltra­tion der Umgebung. 2.2. Radiologische Diagnostik Die radiologische Diagnostik beinhaltet Mammographie und eine Ultraschalluntersuchung als Basisunter­ suchung. Die Mammographie muss in mindestens zwei Ebenen durchgeführt werden, wovon eine dem kraniokaudalen (CC) Strahlengang entsprechen muss. Die Verwendung der Magnetresonanz kann in bestimmten Situationen von zusätzlichem Wert sein, wie auf Tabelle 2 dargestellt. 2.3. Interventionelle Diagnostik Ist der Tumor palpabel, ist eine Sure Cut Biopsie in der Hand des Geübten der nächste Schritt, um zu einer sicheren Diagnose zu kommen und die weiteren Schritte besser planen zu können. Des Weiteren ist eine gesicherte histologische Diagnose für eine etwaige neoadjuvante Therapie unumgänglich. Bei kleineren Tumoren, welche nur schlecht oder gar nicht ertastet werden können, bzw. bei suspektem Mikrokalk, sollten die radiologischen interventionellen Möglichkeiten genutzt werden. Hierbei kann der Radiologe entweder mit Hilfe des Ultraschalls oder eines stereotaktischen Mammographiegeräts den Tumor biopsieren. Studien unserer eigenen Gruppe konnten zeigen, dass durch eine präoperative Nadelbiopsie die Anzahl der Lokalrezidive Tabelle 2. Indikationen für eine Magnetresonanz suspekte Läsion in der Mammographie nur in einer Ebene Verdacht auf Multizentrizität zur radiologischen Unterscheidung zwischen Narbe und Karzinom bei dichtem Brustparenchym (vor allem junge Patientinnen und Genträger) eventuell bei bekannter hereditärer Vorbelastung zur Vorsorge­ untersuchung nach brusterhaltender Operationstechnik nicht erhöht ist (Fitzal, 2006). Sollte eine suspekte Läsion nur in der Magnetresonanz-Mammographie dargestellt werden können, ist in speziellen Zentren auch eine Magnetresonanz-gesteuerte Biopsie möglich. 3. Neoadjuvante Therapiemaßnahmen Es gibt Patientinnen, die von einer neoadjuvanten Therapie profitieren können. Durch das Downstaging von Primärtumor und Lymphknotenmetastasen kann die Brusterhaltungsrate signifikant erhöht werden, ein Überlebensvorteil konnte für präoperativ behandelte Patientinnen verglichen mit derselben Therapie postoperativ nicht nachgewiesen werden (van der Hage, 2001). In einer Reihe von prospektiv randomisierten Studien konnte die pathologische Remission als wichtigster prognostischer Faktor für eine Überlebensverbesserung nach neoadjuvanter Therapie identifiziert werden. Nur bei pathologisch kompletter Remission (keine Karzinomzellen in der histologischen Aufarbeitung nach neoadjuvanter und operativer Therapie) konnte ein Überlebensvorteil gesichert werden (van der Hage, 2001). Herkömmliche neoadjuvante Chemotherapie (anthrazyklin und taxanhaltig) können eine pathologisch komplette Remission in bis zu 25 % induzieren. Bei weiteren 60 bis 70 % der Fälle ist die neoadjuvante Chemotherapie im Stande, zu einer pathologisch partiellen Remission zu führen. Diese Patientinnen haben eine deutlich erhöhte Chance für eine brusterhaltende Operation. Die Anzahl der Patientinnen, welche durch ein „Downsizing“ des Karzinoms anstatt einer Mastektomie einer brusterhaltenden Therapie zugänglich sind, schwankt innerhalb der einzelnen Studien und liegt zwischen 30 % und 50 %. Im Allgemeinen sind die Einschlusskriterien für eine neoadjuvante Therapie derzeit eine Tumorgröße von mindestens 3 cm oder eine ungünstige Tumorlokalisation ohne Möglichkeit auf brusterhaltende Therapie. Die neoadjuvante Antihormontherapie wird derzeit nur im Rahmen von Studien durchgeführt. Die komplette pathologische Remissionsrate ist verglichen mit neoadjuvanter Chemotherapie deutlich seltener und schwankt zwischen 1 und 5 %. 4. Operative Therapie Die operative Therapie hat sich im letzten Jahrhundert vom lokal ablativen Verfahren hin zur brusterhaltenden Therapie (BET) entwickelt. Die prospektiven Studien (Tabelle 3), welche zwischen Mastektomie und BET verglichen haben, konnten keinen signifikanten Überlebensvorteil für die mastektomierten Patientinnen erkennen lassen (Fisher, 2002; Poggi, 2003; van Dongen, 2000; Veronesi, 2002; Blichert-Toft, 1992). Dadurch steht fest, dass neben der lokalen Therapie die systemische eine entscheidende Bedeutung im Behandlungskonzept des Mammakarzinoms besitzt. Durch Einsatz moderner Verfahren wie der neoadjuvanten Therapie und der adjuvanten Radiatio konnte die Brusterhaltungsrate in chirurgischen Zentren bei kleinen Tumoren auf bis zu 78 % angehoben werden (Jakesz, 2003). 4.1. Brusterhaltende Therapie (BET) In der Literatur findet man verschiedene Ausdrücke für die Technik der BET. Tylektomie, weite Exzision, Lumpektomie, Quadrantektomie und Tumorektomie sind gängige Ausdrücke, welche sich auf zwei Begriffsbestimmungen reduzieren lassen. 4.1.1. Definition Lumpektomie (Abb. 1A) Der Ausdruck „Tylektomie“ (tylos griech.: Klumpen, Knoten) wurde vor allem in den frühen Publikationen verwendet, ist mit der heutigen Lumpektomie (Fisher, 2002) vergleichbar und beschreibt die Exzision eines Tumors mit Resektionsrändern, die makroskopisch bei cirka 1 cm im Gesunden liegen (der histologische Resektionsrand kann deutlich geringer ausfallen, muss aber im Gesunden sein, also R0), wodurch das kosmetische Ergebnis verbessert werden kann. Eine ausgiebige Hautexzision wird hier nicht durchgeführt. Der Schnitt wird präferenziell semizirkulär angelegt. Eine En-bloc-Resektion mit Lymphknoten wird bei dieser Operation selten vorgenommen. Tabelle 3. Prospektiv randomisierte Studien, welche zwischen brusterhaltender Therapie (BET) und Mastektomie verglichen haben Studie Follow-Up Kriterien ­(Tumorgröße) NSABP B-06 20 Jahre < 4cm N DFS % OS % LRFS % Statistik Mastektomie 589 36 47 92 ns/ns/ns BET+RT 628 36 46 86 349 65 57 98 352 66 56 91 Mastektomie 429 66 82 94 BET+RT 430 70 79 95 420 66 66 88 448 60 65 80 116 67 58 100 121 60 53 78 Milan I 20 Jahre Mastektomie < 2cm R1 möglich BET+RT DBCCG EORTC 6 Jahre 18 Jahre Mastektomie Stadium I und II R1 möglich Mastektomie BET+RT 20 Jahre ns/ns/ns < 5cm BET+RT NCI ns/ns/s ns/ns/s Stadium I und II R1 möglich ns/ns/s RT radiatio; ns nicht signifikant; s signifikant; DFS rezidivfreies Überleben; OS Gesamtüberleben; LRFS lokal rezidiv freies Überleben. In der letzten Spalte wird die Signifikanz der drei letzten Spalten dargestellt: DFS/OS/LRFS. Fettgedruckt sind die signifikanten Unterschiede. Bei allen Studien, welche eine R1-Resektion erlaubt haben, zeigen sich signifikatne Unterschiede im lokal-rezidivfreiem Überleben, die übrigen onkologischen Parameter sind nicht signifikant unterschiedlich. Abb. 1. A zeigt eine laterale Ansicht einer Patientin nach Lumpektomie. Zu sehen ist der semizirkuläre Hautschnitt. B zeigt die Narbe nach Quadrantektomie. Hierbei kann man den deutlichen Narbenzug an der Areola erkennen 4.1.2. Definition Quadrantektomie (Abb. 1B) Dieser Begriff wurde von Veronesi eingeführt (Veronesi, 2002). Er beschreibt die Entfernung eines gesamten Quadranten mit darüberliegender Hautspindel im Sinne einer spitzovalären###### Exzision. Bei laterokranialer Quadrantektomie ist es möglich, die Axilladissektion oder Sentinellymphknotendissektion en bloc durchführen zu können. 4.1.3. Geschichtliche Entwicklung Primäre Intention war es immer, die psychologischen und kosmetischen Ergebnisse durch eine BET zu ver- bessern, ohne dabei die onkologischen zu beeinträchtigen. Die BET wurde Anfang des 20. Jahrhunderts zunächst in Wien erstmals durchgeführt und beschrieben, danach auch von Sir Geoffrey Keynes vom St. Bartholomew’s Hospital in London mit anschließender Radiatio vorgenommen. Seitdem wurde eine Reihe von retrospektiven und prospektiven Studien durchgeführt. Nach Sir Atkins (1966) publizierte Veronesi die erste große prospektiv randomisierte Studie, welche zuletzt mit einer 20-jährigen Nachbeobachtungszeit zum vierten Mal veröffentlicht wurde (Veronesi, 2002) und auch nach so einer langen Nachbeobachtungszeit keinen signifikanten Unterschied zwischen Quadrantektomie und Mastektomie bezüglich Gesamtüberleben entdecken konnte. Die Anzahl der Lokalrezidivrate nach 5-jähriger Beobachtungszeit war allerdings signifikant erhöht in der Gruppe der brusterhaltenden Patientinnen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von anderen Studiengruppen berichtet (Tabelle 3) (Poggi, 2003; van Dongen, 2000). Der Grund für das erhöhte Lokalrezidiv bei den brusterhaltenden Patientinnen dürften die bis zu 30 %-igen R1-Resektionen in diesen Studien sein. Prospektiv randomisierte Studien ohne R1-Resektionen zeigten im Lokalrezidiv-freien Überleben keinen Unterschied mehr (Fisher, 2002, BlichertToft, 1992). Vergleiche zwischen Lumpektomie mit und ohne Radiatio konnten nachweisen, dass die Patientinnen ohne Radiatio eine signifikant höhere Lokalrezidivrate zeigten. Bei Vergleichen zwischen Quadrantektomie und Lumpektomie konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Resektion keinen Einfluss auf das onkologische Ergebnis hatte, vorausgesetzt es handelt sich um eine R0-Resektion mit anschließender Radiatio. Mit diesen Studien hielt die BET ihren Einzug als Standardverfahren der chirurgischen Therapie. 4.1.4. Indikation und Kontraindikation Eigentliches Hauptproblem der BET ist das ipsilaterale Lokalrezidiv. Ob das Lokalrezidiv das Gesamtüberleben beeinflusst, wird diskutiert. Eine Analyse der Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG) konnte einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Lokalrezidiv und Überleben nachweisen (EBCTCG, 2002). Nicht nur aus diesem Grund gilt es, das Rezidivrisiko so gering wie möglich zu halten. Die psychische und physische Belastung einer weiteren Operation und adjuvanten Therapie bei einem Rezidiv sind beträchtlich. Risikofaktoren für das Auftreten eines Lokalrezidivs werden in der Tabelle 4 dargestellt. Di- ese Risikofaktoren bestimmen zum Teil auch die Kontraindikationen der BET (Tabelle 4). 4.1.4.1. Resektionsrand Der Resektionsrand ist mit Abstand der wichtigste prognostische Faktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs. Hierbei zeigt sich, dass ein mikroskopisch nicht im Gesunden resezierter Tumor (R1) oder ein Resektionsrand von 1 mm mit einem signifikant erhöhten Risiko verbunden ist, verglichen mit einem Resektionsrand von 2 mm. 4.1.4.2. Inflammatorisches Karzinom Eine klare Kontraindikation für eine BET ist das inflammatorische Karzinom. Hierbei spielt die neoadjuvante Therapie eine übergeordnete Rolle, wobei auch nach „Downsizing“ eine BET nicht indiziert ist. 4.1.4.3. Neoadjuvante Therapie und BET Die BET nach neoadjuvanter Therapie ist auf jeden Fall indiziert, insbesondere nach „Downsizing“ bzw. pathologisch kompletter Remission (pCR). Allerdings deuten Studien darauf hin, dass solche Patientinnen durch eine BET ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben aufweisen könnten (van der Hage, 2001). Diesbezüglich gibt es noch zu wenig Daten. Derzeit gilt eine klinische „no-change“ (cNC) oder progressive Entwicklung (cPD) nach neoadjuvanter Therapie als Kontraindikation für eine BET. Manche Autoren konnten auch eine Erhöhung des Lokalrezidivs nach neoadjuvanter Therapie und BET verglichen mit Mastektomie beobachten. Als Ursache wird eine durch die Chemotherapie verursachte Fragmentierung des Karzinoms angesehen, welche ein „Downsizing“ vortäuscht. Bei solchen Patientinnen könnte eine BET dazu führen, dass Karzinomzellnester in der Brust verbleiben. Aus diesem Grund propagieren einige Autoren die Resektion des gesamten primär betroffenen Brustquadranten. Der Vorteil der Erhöhung der BET nach neoadjuvanter Behandlung muss daher neu diskutiert werden. 4.1.4.4. Radiatio Prospektive Studien konnten eindeutig nachweisen, dass eine adjuvante Bestrahlung nach BET das Rezidivrisiko signifikant senkt (Veronesi, 1993). Retrospektive Daten deuten darauf hin, dass es eine Patientinnengruppe gibt, welche aufgrund der niedrigen Tumoraggressivität von einer Radiatio nicht profitiert. Dies konnte in einer prospektiven Studie nicht nachgewiesen werden, dennoch liegt das 5-Jahres-Lokalrezidivfreie Überleben in postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor-positiven unter 3 cm großen sowie Lymphknoten-negativen Mammakarzinom bei 95,5 % (Gnant, 2005). Dies lässt Spekulationen dar- Tabelle 4. Risikofaktoren für das Auftreten eines Lokalrezidivs nach brusterhaltender Therapie (BET ) sowie daraus resultierende Kontraindikationen für eine BET. EIC extensiv intraduktale Komponente. Gesteigertes Lokalrezidivrisiko Kontraindikation für BET Resektionsrand positiv ja ja Inflammatorisches Karzinom ja ja Progression unter Therapie ja ja Keine adjuvante Bestrahlung ja ja Multizentrizität ja ja EIC ja nein Lymphknotenpositivität ja nein Alter ja nein Grading 3 ja nein Lymph- und Gefäßinvasion ja nein Tumorgröße nein nein über zu, ob es bei älteren Patientinnen mit geringer Tumoraggressivität möglich wäre, eine Radiatio ausfallen zu lassen. Derzeit gelten Kontraindikationen für die Durchführung einer Radiatio, wie z. B. Schwangerschaft, schlechter körperlicher Allgemeinzustand oder ortsspezifische Faktoren, auch als Kontraindikation für eine BET. Im Einzelnen könnte eine BET trotz fehlender Radiatio bei ausgewählten Patientinnen (z. B. pT1a oder b, pN0, keine EIC, G1 oder 2, keine Lymphgefäßinvasion, höheres Alter) nach genauer Auf­klärung der Patientin über eine erhöhte Lokalrezidivrate durchaus möglich sein (Gnant, 2005; Horst, 2005). 4.1.4.5. Multizentrizität Sind 2 oder mehrere voneinander unabhängige ­Herde über einen Quadranten hinaus verteilt spricht man von Multizentrizität. Hierbei ist aus kosmetischen aber auch onkologischen Gründen eine BET nicht möglich. 4.1.4.6. Extensive intraduktale Komponenten (EIC) Vorhandensein einer EIC ist ein weiterer wichtiger Risikofaktor für das Entstehen eines Lokalrezidivs. Die Definition einer EIC ist nicht einheitlich. Manche Autoren definieren eine EIC, wenn 25 % des gesamten Tumorgebietes aus intraduktalen Komponenten bestehen, andere, wenn 10 oder mehr duktale Gänge involviert sind oder zumindest das doppelte Flächenausmaß der invasiven Komponente von intraduktalen Karzinomzellen ausgefüllt ist, oder die intraduktalen Komponente 4-mal so groß ist wie der invasive Anteil. Mammakarzinome mit EIC haben ein mit dem Durchmesser proportional ansteigendes Risiko, multizentrisch zu sein, und sollten daher ab einer Größe der intraduktalen Komponente von 4 cm bzw. bei quadrantenübergreifender EIC ablationiert werden. Bei einer geringeren Ausdehnung ist besonders auf die segmentale Ausbreitung der EIC in Richtung Mamille zu achten. Patientinnen mit EIC profitieren von einem größeren Resektionsrand von 1 bis 2 cm, insbesondere da im Gefrierschnitt intraduktale Komponenten manchmal nur schwer zu erkennen sind und diese in 58 % Grund für eine Nachresektion bei Patientinnen mit einer Zweitoperation wegen falscher intraoperativer Gefrierschnittanalyse sind. Daher gilt keine absolute Kontraindikation bei Patientinnen mit EIC für eine BET, jedoch ist bei jeder Patientin die Notwendigkeit einer Ablatio zu bedenken. 4.1.4.7. Lymphknotenstatus Eigene Untersuchungen an prä- und postmenopausalen Patientinnen konnten zeigen, dass der Lymphknotenstatus bei einer R0-Resektion der wichtigste Prognosefaktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs ist (Jakesz, 2002). Dies stimmt mit anderen publizierten Daten überein. Patientinnen im Stadium II haben nach BET auch ein erhöhtes Risiko, ein Lokalrezidiv zu erleben. Eine adjuvante Therapie kann das lymphknotenabhängige Rezidivrisiko jedoch signifikant vermindern, sodass die Lymphknotenpositivität bei Patientinnen mit adjuvanter Therapie keine Kontraindikation für eine BET ist. 4.1.4.8. Alter Das Alter scheint ein unabhängiger Risikofaktor für das Lokalrezidiv-freie und das Gesamtüberleben zu sein (Jakesz, 2002), wobei beide Parameter bei jungen Patientinnen durch das Ausmaß der operativen Technik nicht zu beeinflussen sind (Kroman, 2004). Dies konnte durch eine Subgruppenanalyse prospektiver Studien (Fisher, 2002; van Dongen, 2000; Veronesi, 2002) ebenfalls gezeigt werden (Monica Morrow ASCO 2005). Die Datenlage rechtfertigt derzeit keine Kontraindikation für eine BET wegen jungen Alters. 4.1.4.9. Grading Ein hohes Grading (G3) gilt ebenfalls als wichtiger prognostischer Faktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs, ist aber in multivariaten Analysen nicht so stark wie der Resektionsrand und der Lymphknotenstatus und gilt nicht als Kontraindikation für eine BET. Ähnliches gilt auch bei einer positiven Lymph- und/ oder Gefäßinvasion. 4.1.4.10. Tumorgröße Die Tumorgröße ist zwar ein wichtiger Prognosefaktor für das Auftreten von Fernmetastasen, vergleicht man aber Mammakarzinome mit einem Durchmesser von 2 und 2–5 cm, haben beide ein gleiches Lokalrezidivrisiko. Die Radikalität der Operationstechnik hat ebenfalls keinen Einfluss auf das Lokalrezidiv (Fisher, 2002; Poggi, 2003; van Dongen, 2000; Veronesi, 2002; Blichert-Toft, 1992) (Tabelle 1), aus diesem Grund gibt es keine absolute Kontraindikation bei großen Karzinomen. Da jedoch bei Karzinomen über 3 cm derzeit eine neoadjuvante Therapie das Mittel der ersten Wahl darstellt, werden nur mehr wenige Karzinome über 3 cm primär operiert. Bezüglich der Tumorgröße kommt es besonders auf die Brust-Tumorrelation, das resultierende kosmetische Ergebnis und die notwendige R0-Resektion kombiniert mit einer adjuvanten Radiatio an. Es gibt nur vereinzelt Daten über eine BET bei T3 und T4 Karzinomen, diese lassen jedoch bei Beachtung obiger Faktoren den Schluss zu, dass eine BET in diesen Fällen durchaus vertretbar erscheint. Auch hier wird der einzelne Fall individuell behandelt werden müssen. 4.1.4.11. DCIS Das intraduktale Karzinom hat aufgrund seines biologischen Ausdehnungsmusters eher die Tendenz, multifokal bzw. multizentrisch aufzutreten, da es innerhalb des weitverzweigten Gangsystems wächst. Multizentrizität gilt hier wie bei den invasiven Karzinomen als Kontraindikation einer BET. Bei einer möglichen R0Resektion mit adäquatem kosmetischen Ergebnis und postoperativer Bestrahlung ist eine BET jederzeit möglich. Jedoch sollte man ab einer Größe von 4 bis 6 cm an eine Mastektomie denken. 4.1.5. Chirurgische Therapie peripherer Tumore Folgende Punkte sollten bei der Operation beachtet werden: 1. Die Drahtmarkierung nicht palpabler Tumore reduziert das Gewebstrauma und erhöht die sichere Entfernung mit einer R0-Resektion. 2. Die semizirkuläre Inzision konzentrisch entlang des Bogens der Areola verbessert die Narbenqualität und Heilung. 3. Auf die Verwendung eines intraoperativen Gefrierschnittes wird unter Punkt 1.3 eingegangen. 4. Um die Haut vor Mikrotraumen zu schützen, ist die Verwendung von kleinen Einzinker-Wundhäkchen ratsam. 5. Thermische Schäden sollten an den Resektionsrändern vermieden werden, um das Präparat dem Pathologen im bestmöglichen Zustand zu übergeben. 6. Es sollte eine Adaptation des Brustdrüsen­ gewebes nach Mobilisierung des Parenchyms von der Pektoralisfaszie mittels 4/0 resorbierbaren Fäden erfolgen, um den durch Lumpektomie entstandenen Defekt zu minimieren. Mobilisierungen im subkutanen Bereich können ebenfalls das kosmetische Ergebnis deutlich verbessern. 7. Das Markieren der Resektionsstellen mittels Titanklips erleichtert die postoperative Bestrahlung. 4.1.1. Chirurgische Therapie zentraler Tumore Retromamilläre Karzinome können durch onkoplastische Verfahren kosmetisch adäquat brusterhaltend reseziert werden. Eine Mastektomie ist in diesen Fällen nicht mehr notwendig. 4.1.1.1. Einfache zentrale Resektion Die einfache Exzision der Areola mit en bloc Lumpektomie und Verschluss des runden Hautdefekts mittels Tabakbeutelnaht ist die einfachste Methode, kleinere Karzinome zu resezieren (Abb. 2A). 4.1.1.2. Erweiterte zentrale Resektion Mittels lateraler spitzovalärer Umschneidung der Areola inklusive darunterliegendem Karzinom können größere Karzinome brusterhaltend operiert werden. Eine Mamillenrekonstruktion kann im Anschluss erfolgen, jedoch ist diese durch die quer über die Brust laufende Narbe etwas erschwert (Abb. 2B). 4.1.1.3. Zentrale Resektion und Rekonstruktion mittels Batwing Technik Es ist auch möglich, bei mittelgroßer bis großer Brust einen dermoglandulär gestielten Lappen von kaudal nach kranial zu ziehen und somit nach erfolgter zentraler Resektion den Defekt zu decken. Diese Methode ist für alle zentralen Karzinome geeignet und führt zu einem sehr gutem kosmetischen Ergebnis. Die Mamillenrekonstruktion kann sofort oder im Anschluss erfolgen (Abb. 2C). 4.1.1.4. Modifizierte zentrale Resektion mit Reduktionsplastik Die Verwendung von zusätzlichen Techniken wie Reduktionsplastiken ermöglichen die sofortige Rekonstruktion des Nippel-Areola Komplexes und scheinen kosmetisch die besten Narben und Brustformen nach sich zu ziehen. Eine Vielzahl an Techniken können angewandt werden, wobei sich die nach Hall Findlay besonders gut eignet, da die Narbe periareolar sowie vertikal ohne inverses T zu liegen kommt (Abb. 2D). 4.2. Mastektomie Die Indikationen der Mastektomie ergeben sich aus den oben genannten Kontraindikationen einer BET. Nochmals zusammenfassend erwähnt gelten hierfür das inflammatorische Mammakarzinom, eine sichtbare Progredienz unter neoadjuvanter Therapie, eine Kontraindikation für eine postoperative Bestrahlung und ein positiver Resektionsrand. Nachresektionen sind durchaus möglich, solange diese entweder intraoperativ durchgeführt werden (intraoperativer Gefrierschnitt) bzw. der Operateur aufgrund der Angabe der Pathologie (Markierung des Präparates bei der Operation wichtig!) den Resektionsrand identifizieren kann und in einem zweiten Schritt die Nachresektion mit einem für die Patientin adäquaten kosmetischen Ergebnis durchführen kann. 4.3. Intraoperative Gefrierschnittanalyse Die Möglichkeit einer intraoperativen sofortigen Diag­ nose bzw. Überprüfung der Resektionsränder und des Sentinel Lymphknotens ermöglicht es dem Chirurgen, in einem Operationsschritt alle notwendigen chirurgischen Maßnahmen zu setzen. Dies betrifft besonders die Analyse der Resektionsränder bei BET. In einer retrospektiven Analyse konnten wir demonstrieren, dass sich Patientinnen, welche zwischen 1995 und 2001 an der Abteilung für Allgemeinchirurgie, Medizinische Universität Wien, an einem Mammakarzinom operiert worden sind, in lediglich 6 % aller Fälle (n = 1865) einer zweite Operation aufgrund einer falschen Gefrierschnittanalyse unterziehen mussten (unpublizierte Daten unter Review). Zentren, welche diese Methode nicht anbieten, müssen in bis zu 50 % der Fälle eine Zweitoperationen (Nachresektion, axilläre Dissektion, Ablatio) durchführen. Dieses Ergebnis benötigt jedoch ein ausgesprochen erfahrenes pathologisches Zentrum und eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit. Faktoren, welche die Diagnostik des intraoperativen Gefrierschnittes erschweren bzw. nicht zulassen, müssen rechtzeitig vom Pathologen erkannt werden (z. B. intraduktales Karzinom, Fettgewebe, Mikrokalk). Abb. 2. A zeigt eine Patientin nach einfacher zentraler Resektion rechts direkt nach adjuvanter Radiatio. B zeigt eine erweiterte zentrale Resektion links mit horizontaler Narbe. C zeigt eine Patientin nach modifizierter zentraler Resektion nach Hall Findlay links. Man sieht den günstigen Narbenverlauf und die gute Symmetrie. D demonstriert eine Patientin nach zentraler Resektion rechts und Batwing-Verschiebelappen-Technik 4.4. Chirurgie der regionalen Lymphknotenstationen Die Bedeutung des regionalen Lymphknotenstatus für die lokale Tumorkontrolle einerseits sowie für die Prog­ nose der Tumorerkrankung andererseits ist unumstritten. Historisch bewegte sich die Chirurgie der regionalen Lymphknoten Ende des 19. Jahrhunderts von der Entfernung ausschließlich klinisch suspekter Befunde bis zur Ausräumung der axillären, supraklavikulären und parasternalen Lymphknotenstationen bei allen Patientinnen mit einem Mammakarzinom. Heute spielt die Differentialtherapie des regionalen Lymphabflusses eine zentrale Rolle der Chirurgischen Onkologie des Mammakarzinoms, wobei die diagnostischen Aspekte durchaus im Vordergrund stehen. 4.4.1. Sentinel-Lymphnode-Biopsie (SLNB) Obwohl die axilläre Lymphknotendissektion nach wie vor zum Standard in der Therapie des Mammakarzinoms zählt, besteht seit Jahren großes wissenschaftliches Interesse darin, die Wertigkeit dieser mutilierenden Operation einzugrenzen. Hauptaugenmerk wurde dabei auf die Entwicklung der Biopsie des Sentinel-Lymphknotens oder Wächterlymphknotens gelegt. Es handelt sich dabei um denjenigen Lymphknoten, der die Hauptverantwortung für die Drainage des Tumorgebietes trägt. Sie dient als eine der innovativsten und interessantesten Entwicklungen in der chirurgischen Onkologie einem exakten Tumorstaging und hat Einfluss auf das gesamte onkologische Therapiekonzept. Die wissenschaftlichen Arbeiten auf diesem Gebiet haben nicht nur eine standardisierte Technik der Detektion und histologischen Aufarbeitung des Sentinel-Lymphknotens entwickelt, sondern die Rolle der lymphonodalen Metastasierung überhaupt neu betrachtet. Bei negativem Nodalstatus ist eine axilläre Dissektion ohne Vorteil für die Patientin. Vielmehr ist die postoperative Morbidität unnötig und führt zu einer deutlichen Erhöhung der gesamten therapiebedingten Morbidität in der Behandlung des primären Mammakarzinoms. Das Ziel der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie besteht somit darin, solchen Patientinnen, die nicht von einer axillären Dissektion profitieren, diesen Eingriff auch zu ersparen. Dabei ist die Vorhersagegenauigkeit der histologischen Untersuchung des SentinelLymphknotens für den gesamten Nodalstatus von Bedeutung. Diese ist zum Einen durch die Sicherheit der Detektionsmethode bedingt. Weiterhin ist es dabei auch möglich, diesen einen Lymphknoten einer wesentlich subtileren und aufwändigeren histologischen Untersuchung zu unterziehen als im Falle eines Axillapräparates mit etwa 20 Lymphknoten. Zur Durchführung einer alleinigen SLNB müssen folgende Voraussetzungen gegeben sein: • • • • • • • Tumorgröße bis einschließlich 2 cm Ausschluss von Multifokalität bzw. Multizentrizität Keine klinisch oder bildgebend auffälligen axillären Lymphknoten Möglichkeit der pathohistologische Schnellschnittdiagnostik Nuklearmedizinischer Arbeitsplatz bei Durchführung der Radionuklidmethode Aufklärung und Einwilligung der Patientin Nachweis der technischen Qualitätskontrolle im eigenen Bereich Technisch bestehen prinzipiell zwei Möglichkeiten der Darstellung des Wächterlymphknotens, die auch miteinander kombiniert werden können. 4.4.1.1. Radionuklidmethode Für die Aufnahme von Partikeln in die Lymphbahnen und deren Abtransport in den ersten drainierenden Lymphknoten ist eine Partikelgröße von weniger als 80 nm optimal. Das für die Sentinel-LymphknotenDetektion verwendete Eiweißkolloid 99mTc-Nanocoll mit einer Partikelgröße von etwa 40 nm hat sich in der Praxis bestens bewährt. Zur Darstellung des Sentinel-Lymphknotens wird am Vortag der geplanten Operation die Injektion des Radionuklids (1 ml = 100 MBq 99mTc) entweder peritumoral bei gut tastbarem Tumor oder periareolär bei nicht tastbarem Tumor in 4–6 Depots injiziert. Dabei sollte im Falle einer peritumoralen Injektion die spätere Schnittführung der definitiven Operation Berücksichtigung finden, um die potentiell tumorzellkontaminierten Injektionskanäle mit entfernen zu können. Die intratumorale Injektion ist unbedingt zu vermeiden. Eine fünfminütige Massage des Applikationsortes wird empfohlen, hat aber keine Verbesserung der Detektionsrate gezeigt. Am Operationstag, etwa 17–18 Stunden nach Applikation des Radionuklids erfolgt dann eine Szintigrafie des Lymphabflussgebietes in zwei Ebenen zur Darstellung des Sentinel-Lymphknotens (s. Abb. 1, Lymphszintigrafie). Aus logistischen Gründen empfiehlt es sich, die Operation vor allem dann, wenn ein brusterhaltendes Operationsverfahren geplant ist, mit der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie zu beginnen, um die Zeitverzögerung durch die histologische Schnellschnittuntersuchung zu kompensieren. Über einen 1 bis 2 cm großen Hautschnitt zwischen vorderer und hinterer Axillarlinie in der Nähe des durch den Nuklearmediziner auf der Haut der Patientin 10 markierten Aktivitätsmaximums erfolgt je nach Lokalisation des Sentinel-Lymphknotens##### zunächst die Darstellung des lateralen Randes des M. pectoralis major oder des ventralen Randes des M. latissimus dorsi. Mit Hilfe einer chirurgischen Gammasonde kann dann der Sentinel-Lymphknoten eindeutig detektiert werden. Zu beachten ist hier vor allem bei einem axillanahen Tumorsitz ein potentieller Überstrahlungseffekt des Radionukliddepots im Bereich des Tumors (s. Abb. 2, Gammasonde in situ). Nach Exstirpation des Sentinel-Lymphknotens wird dessen Strahlungsintensität ex vivo und überlagerungsfrei gemessen. Eine zusätzliche Kontrolle der Axilla entweder als Negativkontrolle oder zum Auffinden eines eventuellen zweiten Sentinel-Lymphknotens ist zu empfehlen. Im Falle eines Nachweises einer Metastase in der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik wird dann in gleicher Sitzung die axilläre Lymphknotendissektion im Zusammenhang mit der Operation des Primärtumors durchgeführt. Bei negativem Schnellschnittergebnis wird entsprechend auf die Axilladissektion verzichtet, wenn die Befundkonstellation des Primärtumors dies zulässt. Sollte dann allerdings bei der definitiven histologischen Untersuchung der Parafinschnitte konventionell eine metastatische Infiltration nachgewiesen werden, ist die axilläre Dissektion sekundär durchzuführen. 4.4.1.2. Farbstoffmethode Der Vorteil der Farbstoffmethode besteht darin, dass die dafür notwendige Injektion unmittelbar präoperativ bei bereits eingeleiteter Narkose und ohne großen technischen Aufwand durchgeführt werden kann. Dadurch wird der gesamte Ablauf für den Patienten komfortabler. Die Grundlage dafür besteht in dem wesentlich schnelleren Transport des Farbstoffes gegenüber dem Radionuklid. Allerdings dient sie nicht dem Nachweis alternativer Lymphabflüsse, insbesondere den parasternalen Lymphknoten. Die Injektion erfolgt streng subdermal periareolär. Nach Massage des Injektionsgebietes über 5 Minuten wird der Hautschnitt wiederum zwischen vorderer und hinterer Axillarlinie durchgeführt und eine gefärbte Lymphbahn aufgesucht. Bei der Verfolgung derselben gelingt es, den Sentinel-Lymphknoten zu detektieren und anschließend zu entfernen. Die histologische Aufarbeitung setzt sich dann analog zur Radionuklidmethode fort (s. Abb. 3, Foto Lymphknoten blau). Eine Kombination beider Methoden ist möglich. Primär erhöht sie aber die Detektionsrate bei erfahrenen Operateuren nur unwesentlich. Allerdings kann die Farbstoffmethode bei fehlendem Nachweis eines radionuklidspeichernden Lymphknotens die Detektionsrate verbessern. 4.4.2. Parasternale Exploration Die Konsequenz der parasternalen Exploration hinsichtlich der Bestimmung des Nodalstatus zur Festlegung adjuvanter Therapien in Form einer adjuvanten Chemotherapie und/oder einer Bestrahlung des parasternalen Lymphabflussgebietes wird weiterhin kontrovers diskutiert. Ein parasternales Lymphknotenrezidiv ist in den wenigsten Fällen als eigenständiges lokoregionäres Geschehen zu betrachten, sondern vielmehr die erste Manifestation der systemischen Erkrankung (Cranenbroek, 2005). Bei negativem axillären Nodalstatus und Metastasennachweis im parasternalen Sentinel-Lymphknoten wird jedoch ein „Upstaging“ erreicht, was in dieser Subgruppe einen Einfluss auf die adjuvante Therapie hat (Leidenius, 2006). 4.4.2.1. Technik Zur Anwendung kann hier nur die Radionuklidmethode kommen. Mit Hilfe der chirurgischen Gammasonde wird das parasternale Lymphabflussgebiet wiederum in der Nähe der durch den Nuklearmediziner auf der Haut markierten Region untersucht und der Ort der maximalen Aktivitätsanreicherung aufgesucht. Anschließend erfolgt entweder durch das Operationsgebiet bei der Mastektomie oder durch eine Zusatzinzision bei brusterhaltenden Operationsverfahren die Spaltung der Pektoralismuskulatur in Faserrichtung und das Darstellen von zwei aufeinanderfolgenden Rippen an ihrer Knorpel-Knochengrenze. Der Rippenknorpel wird dann subperiostal durchtrennt und auf einer Länge von etwa 1 cm reseziert. Danach erfolgt die Darstellung der A. mamaria interna mit dem umgebenen Fett- und Lymphgewebe. Hier kann nun mit Hilfe der Gammasonde der Sentinel-Lymphknoten detektiert und exstirpiert werden. Dabei ist darauf zu achten, dass die unmittelbar darunter befindliche Pleura parietalis nicht verletzt wird. Nach Adaptation des Periostes und Drainage des Operationsgebietes kann die gespaltene Pektoralismuskulatur locker adaptiert werden. Postoperativ ist eine Röntgenaufnahme zum Ausschluss eines Pneumothorax unbedingt zu empfehlen. 11 4.4.3. Axilladissektion Um das Ziel der axillären Lymphknotendissektion in Form eines Stagings im Falle der fehlenden Indikation zur Sentinel-Lymphknoten-Biopsie sowie der lokalen Tumorkontrolle zu erreichen, ist die Entfernung und histologische Präparation von mindestens 10 Lymphknoten der Level 1 und 2 erforderlich. Sollten durch das präoperative Staging suspekte Lymphknoten im Bereich des Level 3 auffallen, ist der Eingriff dahingehend auszuweiten. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass eine geringere Anzahl von untersuchten Lymphknoten zu einem Understaging mit nachfolgendem Undertreatment führt, was sich in einer höheren Lokalrezidivrate und in einer schlechteren Prognose ausdrückt (Salama, 2005; Weir, 2002). Andererseits konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen im Alter von 60 Jahren und älter bei klinisch negativem axillärem Lymphknotenstatus und der Indikation zur adjuvanten Hormontherapie der Verzicht auf eine Axilladissektion gleiche Ergebnisse bei besserer Lebensqualität erreicht (International Breast Cancer Study Group, 2006). (s. Abb. 4, Anatomie der Axilla mit Level 1–3). Im Rahmen einer Mastektomie oder eines brusterhaltenden Operationsverfahrens im Sinne einer sektororientierenden Resektion im oberen äußeren Quadranten sollte die Axilladissektion monobloc über den vorbestehenden Zugang erfolgen. In allen anderen Fällen ist der Zugang über eine separate Hautinzision bogenförmig parallel zum lateralen Rand des M. pectoralis major beginnend und quer zu hinteren Axillarlinie verlaufend optimal. In jedem Falle beginnt man mit der Darstellung der muskulären Begrenzung der Axilla: Dies sind die lateralen Ränder der Pektoralismuskulatur und der ventrale Rand des M. latissimus dorsi. Im Weiteren wird die V. axillaris dargestellt. Dabei ist darauf zu achten, dass die Lymphbahnen oberhalb der Vene geschont werden. Dadurch kann das Risiko eines postoperativen Lymphödems des Armes gesenkt werden. Weitere Strukturen, die unbedingt eine Beachtung finden müssen, sind das thorakodorsale Gefäß-Nerven-Bündel, der N. thoracicus longus, das interpektorale Gefäß-Nerven-Bündel sowie die Nn. intercostobrachiales. Eine Verletzung dieser Strukturen führt zu einer deutlichen Erhöhung der therapiebedingten Morbidität (Abb. 5, Op-Situs bei Z. n. Axilladissektion). Nach Abschluss der Operation ist das Operationsgebiet mit einer Redondrainage zu versorgen. Die Hautnaht sollte unbedingt in einer subkutanen oder subderma- len Nahttechnik erfolgen, da überstehende Fadenenden zu Hautirritationen führen können. Eine nicht seltene frühpostoperative Komplikation der Axilladissektion ist das Serom. Langzeitdrainagen oder häufige Punktionen erhöhen das Infektionsrisiko und verlängern die Krankenhausverweildauer. Manifeste Infektionen verzögern wiederum den Beginn adjuvanter Therapien bzw. rufen dabei erneute Komplikationen hervor. Zur Vermeidung solcher Serome ist in erster Linie eine subtile Präparationstechnik erforderlich, wobei im Verlauf von Lymphbahnen das Gewebe nur zwischen Ligaturen durchtrennt werden sollte. 4.5. Chirurgie der Fernmetastasen Die Behandlung des primär oder sekundär metastasierten Mammakarzinoms ist vordergründig systemisch im Sinne eine Chemo-, Hormon- und/oder Immuntherapie, da die Metastasierung in der Regel diffus auftritt und mehrere Organe oder Organsysteme betreffen kann. Das Auftreten von solitären ossären, viszeralen oder zerebralen Absiedlungen ist eher eine Seltenheit und bedarf individuell abgestimmter Therapiekonzepte. Im Vordergrund der Metastasenchirurgie steht die Beseitigung der klinischen Symptomatik oder das Verhindern einer vorprogrammierten Komplikation zur Verbesserung der Lebensqualität. Die Chirurgie ist dabei Bestandteil eines interdisziplinären Vorgehens. 4.5.1. Ossäre Metastasen Die alleinige ossäre Manifestation der systemischen Mammakarzinomerkrankung geht insgesamt mit einer besseren Prognose als die viszerale Metastasierung einher und lässt sich vor allem bei hormonrezeptorpositiven Tumoren über Jahre bei angemessener Lebensqualität chronifizieren. Chirurgisch relevant werden die Knochenmetastasen vor allem dann, wenn pathologische Frakturen drohen oder bereits eingetreten sind. Hier ist unter Berücksichtung der günstigeren Gesamtprognose und der teilweise erheblichen klinischen Beschwerden eine definitive Therapie anzustreben. Das bedeutet auch, im Falle von solitären össären Läsionen eine R0-Situation zu erreichen, um einem lokalen Metastasenrezidiv vorzubeugen. Im Bereich der langen Röhrenknochen erfolgt nach Metastasenresektion ein Ersatz durch eine Tumorendo- 12 prothese. Damit kann bei vollständiger Tumorentfernung ein gutes funktionelles Ergebnis erreicht werden. Die Anwendung von Osteosynthesen### ohne Resektion der Metastase bleibt ausschließlich solchen Fällen vorbehalten, in denen die Prognose durch Organmetastasen erheblich schlechter ist. Zusätzlich kann eine lokale Strahlentherapie zur Schmerzlinderung beitragen. Dabei können durch komplikationsärmere Eingriffe gute palliative Ergebnisse erzielt werden. Bei osteolytischen Metastasen im Bereich der Wirbelsäule dienen die chirurgischen Maßnahmen der Stabilisierung und der Entlastung des Spinalkanals. Eine R0-Situation ist hier kaum zu erreichen. Die Strahlentherapie kann dabei konsolidierend eingesetzt werden. Bei fehlenden chirurgischen Optionen ist die alleinige Strahlentherapie sinnvoll, um eine angemessene Pallia­ tion zu erreichen (s. Abb. 6, Knochenmetastase – Endoprothese). 4.5.2. Viszerale Metastasen Viszerale Metastasen entstehen auf hämatogenem Wege und finden sich hauptsächlich in Lunge und Leber. Eine Mitbeteiligung der serösen Häute ist möglich, kann aber auch eigenständig auftreten. Insgesamt ist das Entstehen viszeraler Metastasen immer mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Die pulmonale Metastasierung ist in der Regel diffus. Eine klinische Symptomatik ist erst bei einem weit fortgeschrittenen Metastasenwachstum zu erwarten. Eine chirurgische Behandlung ist nicht sinnvoll. Anders ist die Situation beim Auftreten eines malignen Pleuraergusses, dessen Ursache immer eine Pleurakarzinose ist. Diese entsteht durch eine lymphogene Metastasierung und tritt oft ohne Metastasen des Lungenparenchyms auf. Er kann sich einseitig oder beidseitig manifestieren. Die klinische Symptomatik ist oft eindrucksvoll und für die Patientinnen oft mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden. Regelmäßiges Wiederauftreten der Ergüsse nach Punktionen geben dieser Maßnahme lediglich eine diagnostische Berechtigung. Zur symptomatischen Behandlung der Pleurakarzinose stehen zwei effektive Maßnahmen zur Verfügung. Zum Einen kann mit einer chemischen Pleurodese mit Mitoxantrone einen effektive lokale Kontrolle des Pleuraergusses erreicht werden, ohne dabei wesentliche systemische Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen (Barbetakis, 2004). Eine weitere chirurgische Option besteht in einer videoassistierten thorakoskopischen Talkumpleurodese (Gasparri, 2006). Der Vorteil dieser Methode besteht in der Möglichkeit, nochmals Tumormaterial zur Bestimmung von therapierelevanten immunhistologischen Parametern wie z. B. den HER2-Status zu gewinnen. Bei einem malignen Pleuraerguss als einzige metastatische Manifestation eines hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms können somit durchaus gute Langzeitergebnisse erzielt werden. Die chirurgische Behandlung von Lebermetastasen stellt beim Mammakarzinom ebenfalls keine absolute Indikation dar, da hier gleichsam wie bei der pulmonalen Metastasierung eine multiple bis diffuse Manifestation anzutreffen ist. Liegen allerdings solitäre oder singuläre Läsionen vor, so kann eine Resektion mit dem Ziel eine R0-Situation zu erreichen durchaus einen therapeutischen Gewinn für die Patientinnen erbringen. Grundvoraussetzung dafür ist jedoch der sichere Ausschluss einer extrahepatischen Tumormanifestation. So können durch Lebermetastasenresektionen durchaus Patientenkollektive ein Gesamtüberleben von über 20 % und ein 5-Jahres krankheitsfreies Überleben von 16 % erreichen (Sakamoto, 2005). Weitere lokale Behandlungsmöglichkeiten sind die laparoskopische Radiofrequenzablation oder eine Chemoembolisation (Li, 2005; Berber, 2005). 4.5.3. Thoraxwandmetastasierung Eine intrakutane oder subdermale Metastasierung im Bereich der Thoraxwand ist häufig einer chirurgischen Therapie nicht mehr zugänglich, da ausgedehnte Resektionen mit zum Teil sehr aufwändigen plastischen Deckungen keine lokale R0-Situation erreichen lassen. Oftmals ist bei diesen Patientinnen wegen immer wieder auftretenden lokalen Rezidiven eine mehrfache chirurgische und/oder strahlentherapeutische Behandlung vorausgegangen, so dass dahingehend keine weiteren Behandlungsoptionen bestehen. Allerdings stellt die Photodynamische Therapie eine sinnvolle Methode dar, die gute klinische Ergebnisse bei geringer Morbidität erwarten lässt (Cuenca, 2004). Das Prinzip dieser Therapie besteht in der selektiven Anreicherung von Photosensibilisatoren im Tumorgewebe. Durch eine Laserlichtexposition kommt es zu Ausbildung zytotoxischer Radikale, die über vaskuläre Reaktionen zur Tumorhypoxie und damit zum Zelltod führt. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ist zu beachten, dass die mit Photosensibilisatoren behandelten Patientinnen bei Sonnenlichtexposition Hautschädigungen erleiden können. Daher sind unter der Therapie besondere Schutzmaßnahmen zu beachten. Das lokale Thoraxwandrezidiv stellt für die chirur- 13 gischen Optionen eine besondere Herausforderung dar. Infiltration von Thoraxmuskulatur und Rippen machen oft einen ausgedehnten Eingriff erforderlich, der unter Umständen bei Infiltration von Pleura und Lungen auch viszerale Resektionen mit einschließen kann. Zur Deckung des dabei entstandenen Defektes sind plastische Rekonstruktionen mit freien oder gestielten myokutanen Lappen notwendig. In der Planung solcher Eingriffe sollte jedoch mit hinreichender Sicherheit eine Fernmetastasierung ausgeschlossen werden. Auch muss die funktionelle Operabilität der Patientin sorgfältig überprüft werden, so dass die Voraussetzungen bestehen, postoperative Ventilationsstörungen durch einen Verlust von Atemhilfsmuskulatur und unter Umständen auch von Lungenparenchym zu kompensieren. 4.5.4. Zerebrale Metastasen Hirnmetastasen treten in etwa 10 bis 15 % der metastasierten Mammakarzinome auf und stellen eine ernsthafte Spätkomplikation der systemischen Erkrankung dar. Dabei zeigen Patientinnen mit Karzinomen, die eine HER2-Überexpression aufweisen und mit Trastuzumab behandelt werden, eine höhere Rate an ZNSMetastasen (Yau, 2006). Im Vordergrund der klinischen Symptomatik steht die Entwicklung eines Hirndrucks. Dieser kann sich durch ein plötzliches Krampfleiden oder durch entsprechende neurologische Defizite bemerkbar machen. Oft ist aber auch eine psychiatrische Symptomatik auffällig, die ohne fachärztliches Konsil häufig zu Fehldiagnosen führt. Die Prognose ist insgesamt sehr schlecht. Die mittlere Überlebenszeit bei rein symptomatischer Therapie beträgt fünf Wochen. Da die Vielfalt der möglichen ZNS-Manifestationen von solitären Metastasen bis zu diffuser zerebraler und meningealer Metastasierung im Zusammenhang mit einer ausgedehnten viszeralen Metastasierung reicht, ist eine generelle Therapieempfehlung nicht möglich. Bei multiplen und zentralen Lokalisationen stehen antiödematöse und allenfalls strahlentherapeutische Maßnahmen mit palliativer Zielstellung im Vordergrund der Therapie. Handelt es sich aber um solitäre Hirnmetastasen als Erstmanifestation der systemischen Erkrankung, so ist eine neurochirurgische Therapie mit nachfolgender Strahlentherapie angezeigt (Saisho, 2005; Kirsch, 2005). 4.6. Chirurgie des primär metastasierten ­Mammakarzinoms Die chirurgische Behandlung des primär metastasierten Mammakarzinoms hat keine kurative Zielstellung. Die Indikation ist daher streng zu stellen und richtet sich vordergründig auf eine Verbesserung der Lebensqualität. Da diese durch den Primärtumor in der Regel nicht beeinträchtig ist, sollten sich alle chirurgischen Aktivitäten, wie beim sekundär metastasierten Mammakarzinom, auf solche Metastasen konzentrieren, deren Symptomatik chirurgisch günstig beeinflusst werden kann. Der Primärtumor erlangt dann eine chirurgische Rele­ vanz, wenn er zu Symptomen führt. Das ist in der Regel bei weit fortgeschrittenen Karzinomen der Fall, wenn eine Exulzeration oder Brustwandinfiltration vorliegt. Hier können chirurgische Maßnahmen durchaus eine Verbesserung der Lebensqualität erreichen. Die Indikationsstellung ist jedoch immer individuell zu überlegen. 5. Adjuvante Konzepte Neben dem Osteosarkom ist es das Mammakarzinom, welches hinsichtlich seiner Prognose in den letzten Jahrzehnten durch die Einführung und Entwicklung adjuvanter Therapiekonzepte eine enorme Verbesserung erfahren hat. Durch die Nutzung der molekularbiologischen Forschung und Biotechnologie und dem Bestreben der raschen Einführung von neuen Therapieansätzen ist eine weitere Verbesserung der Situation zu erhoffen. Als adjuvante Therapien bezeichnet man solche Behandlungen, die nach einer durch die chirurgische Operation erreichten vollständigen Tumorentfernung einschließlich der vorhandenen lokoregionären Lymphknotenmetastasen im Sinne einer R0-Situation zusätzlich zum Einsatz kommen. Im Falle eines zurückgebliebenen Tumorrestes lokal mikroskopisch (R1) oder makroskopisch (R2) sowie beim Vorliegen von Fernmetastasen ist jegliche zusätzliche Therapie nicht im adjuvanten Sinne. Analog zur adjuvanten Therapie besteht die Möglichkeit des Einsatzes zusätzlicher Behandlungen vor einer geplanten chirurgischen Operation. Somit handelt es sich um ein neoadjuvantes Konzept. Im Folgenden soll auf die Möglichkeiten und Konzepte eingegangen werden, ohne diese bis ins Detail zu erläutern. Für die Erarbeitung der einzelnen und individuellen Therapiekonzepte ist für den chirurgischen 14 Onkologen ein interdisziplinäres Tumorkonsil mit Vertretern der Medizinischen Onkologie, Radioonkologie Radiodiagnostik und Psychoonkologie erforderlich. 5.1. Chemotherapie/Hormontherapie Grundlage für die Indikationsstellung zur adjuvanten Chemotherapie ist die Einschätzung des Risikos für das Auftreten eines Rezidivs oder Metastasen. Diese Risikoabschätzung erfolgt auf der Grundlage prognostisch relevanter histomorphologischer Tumorparameter sowie biologischer Charakteristika der betroffenen Patientin. Die internationale Konsensus-Konferenz in St. Gallen hat grundsätzliche Empfehlungen zur adjuvanten Therapie erarbeitet. Diese wurden in regelmäßigen Abständen, letztmalig im Februar 2005 aktualisiert (Goldhirsch, 2005). Hierbei wurde eine wesentliche Veränderung im Algorithmus der Indikationsstellung für die adjuvante Therapie erarbeitet. Dabei wurden für die Kriterien der Hormonempfindlichkeit jetzt drei unterschiedliche Gruppen gebildet: • hormonempfindlich: immunhistologisch Östrogen- und/oder Progesteron­rezeptor mindestens 10 % positiv; • fraglich hormonempfindlich: immunhistologisch zwischen 1 und 10 % positiv; • hormonunempfindlich: beide Rezeptoren negativ, d. h. 0 %. Des Weiteren wurden pathohistologische Parameter wie HER2-Status, Gefäß- und Lymphbahneinbrüche berücksichtigt und eine Hochrisikogruppe eingeführt. Einen Überblick geben die Tabellen 1 und 2. Als Standardkombination für die adjuvante Chemotherapie wird eine Anthrazyklin-haltige Therapie mit 5-Fluorouracil, Epirubicin (oder Doxorubicin) und Zyklophosphamid (FEC, FAC). Zahlreiche Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit anderer Kombinationen bei nodal positiven oder nodal negativen Patientinnen könnten möglicherweise andere Therapieempfehlungen erwarten lassen. Eine adjuvante Hormontherapie sollte niemals während einer Chemotherapie angewandt werden, da sich beide Wirkungsmechanismen negativ beeinflussen. Die Durchführung dieser Behandlung ist abhängig vom Menopausestatus der Patientin. Bei prämenopausalen Frauen ist neben der antiöstrogenen Therapie mit Tamoxifen die Ovarialfunktion zu beachten. Ist diese anamnestisch nicht zu eruieren, z. B. bei einem Z. n. Hysterektomie, müssen die Serumhormonspiegel bestimmt werden. Die Hemmung der Ovarialfunktion durch GnRH-Analoga sollte für 2 Jahre durchgeführt werden und ist gegenüber der Radiomenolyse oder einer Ovarektomie mit weniger Nebenwirkungen verbunden bzw. weniger invasiv. Diese Therapie ist nicht notwendig, wenn durch eine adjuvante Chemotherapie die Ovarialfunktion dauerhaft zum Erliegen kommt. Bei postmenopausalen Frauen ist in der First-lineTherapie Tamoxifen das Präparat der Wahl. Inwieweit Aromataseinhibitoren überlegen sind wird in zahlreichen Studien untersucht. Eine Alternative zum Tamoxifen besteht dann, wenn ein Progress der Erkrankung vorliegt oder die Nebenwirkungen wie Thrombosen/Embolien oder Endometriumhyperplasien zum Therapieabbruch führen. 5.2. Strahlentherapie Die adjuvante Strahlentherapie ist ein fester Bestandteil im multimodalen Behandlungskonzept mit primär kurativer Zielstellung vor allem beim frühen Mammakarzinom. Aber auch beim lokal fortgeschrittenen und inflammatorischen Karzinom dient sie der lokalen Tumorkontrolle. Die Indikation und der Bestrahlungsumfang sowie die zeitliche Abfolge muss im Rahmen der interdisziplinären Therapieplanung festgelegt werden. Eine absolute Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie der Restbrustdrüse ist nach brusterhaltenden Operationen wegen eines invasiven Mammakarzinoms gegeben. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten eines lokalen Rezidivs deutlich gesenkt werden, was letztendlich einen positiven Einfluss auf das Gesamt­ überleben hat (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group, 2000). Die Voraussetzung ist jedoch das Vorliegen einer R0-Situation. Nach eine fraktionierten Bestrahlung der Restbrustdrüse kann eine lokale Dosisaufsättigung im Sinne eines Boostes auf das Tumorbett die lokale Rezidivrate weiter senken. Dazu ist es wichtig, dass der Operateur dieses Tumorbett intraoperativ mittels Metallklips markiert. Bei einem Zustand nach Mastektomie ist in der Regel keine adjuvante Strahlentherapie erforderlich. Unter einer bestimmten Befundkonstellation kann sie aber der lokalen Tumorkontrolle dienen und damit auch die Heilungsaussichten verbessern. Die Indikation ist gegeben bei: • großen Tumoren pT3/4, • 4 oder mehr befallene axilläre Lymphknoten. 15 Die Wertigkeit der Strahlentherapie der regionären Lymphabflussgebiete ist noch nicht hinreichend belegt. Bei einem ausgedehnten Lymphknotenbefall der Axilla bis ins Level 3 mit kapselüberscheitendem Wachstum und einer Lymphangiosis carcinomatosa erscheint sie durchaus vernünftig. Allerdings ist bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen, dass die Morbidität der Axilladissektion durch die Strahlentherapie weiter erhöht wird. Hinsichtlich der zeitlichen Abfolge kann eine postoperative Strahlentherapie nach 4 bis 6 Wochen beginnen und kann parallel zur Hormontherapie durchgeführt werden. Wenn allerdings eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird, ist die Strahlentherapie nach Abschluss derselben einzuleiten. Beim Vorliegen eines DCIS ist die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie nach einer BET in Abhängigkeit von histomorphologischen Malignitätskriterien zu stellen. Hilfreich ist hier der Van Nuys-Index. Die dort eingehenden Befunde mit deren Wertigkeit sind in der Tabelle 3 zusammengefasst. Dementsprechend ist nach BET und einem Van NuysIndex von 5 bis 7 die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie gegeben. 5.1. Immuntherapie Für die Immuntherapie des Mammakarzinoms steht der monoklonale Antikörper Trastuzumab##### in solchen Fällen zur Verfügung, in denen die Tumorzellen eine HER-2-neu Überexpression zeigen. Im Falle des metastasierten Mammakarzinoms hat sich diese Behandlung bereits bewährt, so dass nun auch die Zulassung für adjuvante Therapien vorliegt. Die Kombination mit unterschiedlichen adjuvanten Chemotherapien wird in zahlreichen Studien untersucht. 6. Das inflammatorische Mammakarzinom Das inflammatorische Mammakarzinom stellt eine be­son­dere klinische Verlaufsform dar, die durch eine sehr schlechte Prognose gekennzeichnet ist und etwa in einer Häufigkeit von 2 % auftritt. Durch eine Infiltration der Haut durch den Tumor kommt es zur einer Lymphangiosis carcinomatosa. Dies drückt sich in einer erysipeloiden Hautrötung aus und ist in erster Linie eine klinische Diagnose. Bei fehlendem Nachweis eines invasiven Tumors ist allerdings eine histologische Sicherung zu erzielen. In der Regel genügt dazu eine kleine Hautexzision. In der TNM-Klassifikation wird dies als T4d bzw. bei histologischer Sicherung als pT4d klassifiziert. Eine primäre Operation ist nicht sinnvoll, da aufgrund der flächenhaften Tumorausdehnung in der Regel keine sichere R0-Situation erreicht werden kann und damit ein lokales Rezidiv vorprogrammiert ist. Daher ist die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie mit nachfolgender Mastektomie und anschließender Strahlentherapie ein sinnvolles multi­ modales Therapiekonzept mit kurativer Zielstellung (Ueno, 1997). 7. Das männliche Mammakarzinom Die diagnostischen und therapeutischen Probleme des männlichen Mammakarzinoms bestehen in der Seltenheit dieser Tumorerkrankung. Es macht etwa 1,5 % aller bösartigen Erkrankungen des Mannes und etwa 1 % aller Mammakarzinome aus. Außerhalb von Zent­ ren bestehen daher keine Erfahrungen im Management dieser Erkrankung. Ätiologische Faktoren des männlichen Mammakarzinoms sind noch weitgehend unbekannt. Auffällig ist ein gehäuftes Auftreten in Kombination mit einem erhöhten Östrogenspiegel. Die Mehrzahl der Tumoren exprimieren Hormonrezeptoren, was auch therapeutische Relevanz besitzt. Des Weiteren besteht in der genetischen Epidemiologie eine wesentliche Bedeutung. So ist mit einer Mutation im BRCA2-Gen ein deutlich erhöhtes Risiko verbunden. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für eine genetische Beratung und gegebenenfalls Diagnostik in solchen Familien, in denen männliche Mammakarzinome auftreten. Ebenfalls genetisch bedingt ist das Mammakarzinom beim Klinifelter-Syndrom. Hier ist das Risiko gegen­ über der gesunden männlichen Bevölkerung um das 50-Fache erhöht. Die Patienten zeigen bei einem Karyotyp 47 XXY einen eunuchoiden Habitus mit hypotrophen Tests und einer Gynäkomastie. Klinisch besteht zunächst eine schmerzlose retromämilläre Schwellung, die oftmals keine Beachtung findet. Erst bei lokaler Ausbreitung des Tumors im Sinne einer Infiltration der Haut mit Inflammation oder der Brustwandmuskulatur kommt es zu einer klinischen Symptomatik, die den Patienten zum Arzt treibt. Die allgemeine Auffassung einer schlechteren Prognose liegt darin begründet und hat keine tumorbiologische Grundlage. Hinsichtlich der Diagnostik kommen alle Verfahren entsprechend der Indikation zur Anwendung, die sich 16 beim weiblichen Mammakarzinom bewährt haben. Dabei ist allerdings zu beachten, dass sich brustwandnahe Läsionen aufgrund der sehr kleinen Brustdrüse der radiologischen Diagnostik entziehen. Somit sind Sonografie und andere bildgebende Verfahren wie das CT oder MRT durchaus hilfreich. In der Regel liegen auch keinerlei Voraufnahmen zum Vergleich vor, da keine regelmäßigen Mammografieverlaufskontrollen durchgeführt werden. Die chirurgische Therapie des männlichen Mammakarzinoms unterscheidet sich prinzipiell nicht von der des weiblichen Mammakarzinoms. Allerdings ist die Durchführung einer brusterhaltenden Therapie einerseits von geringerer Bedeutung und andererseits auch nur sehr eingeschränkt möglich, da das Größenverhältnis zwischen Tumor und Brustdrüse dies nicht zulässt. Die Anwendung der Sentinel-Lymphknoten-Technik ist auch hier unbedingt zu empfehlen, um ebenfalls unnötige axilläre Dissektionen zu vermeiden. Die adjuvanten Therapieoptionen bestehen ebenfalls analog zur Frau. Allerdings ist die Einschätzung des Hormonstatus und die Wertigkeit einer antihormonellen Therapie bei positivem Rezeptorstatus noch unklar. mer ein axilläres oder Brustwandrezidiv auszuschließen. Bei fehlendem Rezidivnachweis kann eine fachgerechte Lymphdrainage zur Besserung der Beschwerden beitragen. Bei plastischen Rekonstruktionen im Rahmen einer Mastektomie besteht neben der Morbidität des ablativen Eingriffs noch die Hebedefektmorbidität der zur Rekonstruktion verwendeten Lappen. Hier kommen in der Regel auch physiotherapeutische Maßnahmen zur Anwendung. Ähnlich wie bei einem Zustand nach Gliedmaßenamputation kann es auch nach einer Mastektomie zu Phantomsensationen kommen, welche die Patientinnen sehr belasten können und auch die Akzeptanz von plastischen Rekonstruktionen mindern. Eine sinnvolle Therapie gibt es nicht. Die onkologische Nachsorge sollte symptomorientiert durchgeführt werden, da eine intensive Nachsorge beschwerdefreier Patientinnen keinen Überlebensvorteil erbringt. Die interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft empfiehlt die Nachsorge bis zum fünften Jahr nach Primärerkrankung und anschließend regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen (Kreienberg, 2004). Den Algorithmus zeigen die Tabellen 4 und 5. 8. Nachsorge 9. Drängende Fragen, Ziele aktueller Forschung Die Nachsorge der Patientinnen mit einem Mammakarzinom sollte nach interdisziplinärer Abstimmung organisiert werden, um Doppeluntersuchungen zu vermeiden. Sie sollte in der Regel vom Operateur durchgeführt werden und dient der Erkennung und Behandlung der therapiebedingten Morbidität, der Früherkennung eines intramammären Rezidivs nach BET oder eines Zweitkarzinoms der kontralateralen Brust und soll die psychosoziale Rehabilitation unterstützen. Daher müssen onkologisch versierte Ärzte, Psychoonkologen und auch Selbsthilfegruppen mit einbezogen werden. Hinsichtlich der therapiebedingten Morbidität sollten die Früh- und Spätfolgen der Strahlentherapie ebenso eine Beachtung finden wie die Nebenwirkungen einer antihormonellen Therapie. Die Folgen der chirurgischen Therapie bestehen im Auftreten eines Lymphödems im Bereich der Brustwand und des ipsilateralen Armes nach Axilladissektion. Durch verbesserte Operationstechniken und die Einführung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ist die Häufigkeit jedoch deutlich zurückgegangen. Beim späten Auftreten eines Lymphödems ist zunächst im- Bezüglich des Screenings sind noch nicht alle Fragen restlos geklärt. Insbesondere die Verwendung von MRI und der digitalen Mammographie könnte eine Gesamtüberlebensverbesserung herbeiführen, welche für das Screening noch nicht bewiesen werden konnte, denn Vorsorge ist die beste Therapie. Die Verwendung der neoadjuvanten Therapie konnte einen Überlebensvorteil nur für Patientinnen mit pathologisch kompletter Remission (pCR) zeigen. Das Vorhersagen bzw. die Erhöhung der Zahl der pCR gilt als wichtiges Ziel der Wissenschaft. Surrogate Marker, prediktive Faktoren und neue medikamentöse Behandlungskonzepte, welche in die Apoptose der Krebszelle eingreifen, werden hier in den nächsten 10 Jahren in der klinischen Praxis einzusetzen sein, um das neoadjuvante Konzept auf eine größere Zahl von Patientinnen anwenden zu können. Inwieweit die Erhöhung der brusterhaltenden Therapie durch die neoadjuvante Therapie eine Rolle spielt, muss in weiteren Studien untersucht werden, da es Hinweise gibt, dass sowohl das Lokalrezidivfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben bei diesen Patientinnen verglichen mit mastektomierten Patientinnen verschlechtert sein könnte. Bezüglich der 17 Sentinel-Biopsie müssen Indikationen wie Multizentrizität, neoadjuvante Therapie und Tumorgröße noch weiter definiert werden. Im adjuvanten Bereich gilt es, die Dauer der Antihormontherapie bzw. die sequentielle Therapie verschiedener Östrogeninhibitoren zu erforschen. Insbesondere im premenopausalen Patientinnengut gilt es, Richtlinien der Antihormontherapiedauer in Bezug auf den Menopausenstatus zu erheben. Der Einsatz besserer Bisphosphonate muss den Weg in die klinische Praxis finden. Die Chemotherapien müssen besser verträglich und gezielter anwendbar werden. Der Einsatz der sogenannten „targeted therapy“ muss um weitere Medikamente erweitert werden. Solche Medikamente dürften die vielversprechendsten Ergebnisse bringen, was an Hand der am ASCO 2005 präsentierten Daten über die adjuvante Verwendung des her2neu Antagonisten Herceptins eindrucksvoll bewiesen werden konnte. 9.1. Benchmark Die ausgezeichneten Forschungsergebnisse der letzten Jahrzehnte haben die Mortalität des Mammakarzinoms stark reduzieren können bei steigender Entdeckungsrate von immer kleineren, prognostisch günstigeren Karzinomen. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben sollte bei pT1 Karzinomen bei 90 %, bei pT2 Karzinomen bei 80 % und bei pT3 Karzinomen bei 70 % liegen. Die 5Jahres-Lokalrezidivrate sollte 10 % nicht übersteigen und liegt bei ausgewiesenen Zentren bei 3 %. Die Anzahl der synchron metastasierten Patientinnen sollte bei etwa 10 % liegen, das 5-Jahres rezidivfreie Überleben sollte zwischen 60 % und 80 % liegen. Die Brust­ erhaltungsrate liegt derzeit bei 75 % bis 90 % und die Anzahl der Patientinnen mit einer neoadjuvanten Therapie sollte etwa bei 20 % liegen. Diese Leistung ist durch eine interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Fachgebiete erzielt worden, welche allerdings noch verbessert werden kann. Hier ist besonders die Politik gefragt, da die Zentralisation der Therapie in Mammazentren und die externe Qualitätskontrolle zur Verbesserung der Therapie eine große Rolle spielen. Mit der Zertifizierungsinitiative in Eu­ropa wurde der erste Schritt hin zu einer Zentralisation und einer besseren Kontrolle gelegt. Die Guidelines der Europäischen Gesellschaft für Senologie (EUSOMA) gelten hierfür als Grundlage und sind über das Internet frei erhältlich (http://www.eusoma. org/doc/EusomaBUguidelinesrevisedversion06.pdf). Kurz zusammengefasst soll ein Zentrum mindestens 150 primäre Mammakarzinomfälle pro Jahr aufweisen können. Weiters wird auf die spezielle Ausbildung und Weiterbildung der einzelnen Fachärzte eingegangen, wobei der Brustchirurg mindestens 50 primäre Fälle pro Jahr selbst operieren sollte und ein Basiswissen der rekonstruktiven Chirurgie aufweisen soll. Der Radiologe ­sollte 1000 Mammographien pro Jahr sehen. Bezüglich des Pathologen und Onkologen werden ­ keine Zahlen genannt, in beiden Fällen sollte einer aber zumindest die Hälfte aller Fälle eines Zentrums pro Jahr diagnostizieren bzw. therapieren. Regelmäßige Fortbildungen an internationalen Mammakarzinomsymposien bzw. Kongressen sind ebenfalls Vorraussetzung. Weiters wird auf spezielle Einrichtungen, Geräte und auf eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit regelmäßigen Sitzungen hingewiesen (multidisciplinary meetings = MDMs). Zentren sollten Patientinnen die Möglichkeit bieten, an klinischen Studien teil zu nehmen. 10. Literatur Barbetakis N, Antoniadis T et al. (2004) Results of chemical pleurodesis with mitoxantrone in malignant pleural effusion from breast cancer. World J Surg Oncol 2 (1): 16 Berber E, Ari E et al. (2005) Laparoscopic radiofrequency thermal ablation for anusual hepatic tumors:operative indications and outcomes. 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