Absetzfristen

Rückstände
von
Tierarzneimitteln
Cedric R. Müntener
[email protected]
Schweiz, FIV
EU VO 470/2009 Art. 2.a
Von Ratten … zu Konsumenten
NOEL
Faktoren
ADI
Dossier
Begutachtung
(Swissmedic)
Kinetik
Absetzfristen
(Zulassungsinhaberin)
Einsatz
(Tierärzte)
Zulassung
Höchstkonzentrationen
MRL
Grossverteiler
Konsumenten
Überwachung
(Kantonale
Ämter)
Vor der Zulassung
Episode I: von Ratten zu MRLs
•  NOEL: no observable (adverse) effect level
•  Sicherheitsfaktor (uncertainty): 100 (bis 1000 falls nötig)
•  Normalfall 100 = 10 (Extrapolation) x 10 (Variabilität)
•  ADI: acceptable daily intake
•  Tägliche, lebenslange gefahrlose Aufnahme
•  Faktoren: Standardgewicht (60 kg) + Standardwarenkorb:
Muskel
300 g
Leber
100 g
Niere
50 g
Milch
1.5 L
Ei
100 g
Honig
20 g
Fleisch auch als Geflügelfleisch (500 g) oder Fisch (300 g)
MRL: maximum residue level
Episode II: von MRLs zu Absetzfristen
•  Absetzfrist: Zeit, die verstreichen muss bis Gewebekonzentration unter festgelegte Höchstkonzentration (MRL) absinkt
•  Nur MRLs sind gesetzlich verbindlich!
MRL
Zeit in Tagen
•  Absetzfrist abhängig von:
•  Formulierung, Galenik
•  Spezies
•  Pharmakokinetik
•  Applikationsart und –ort
•  Indikation  Dosierung
•  (Messmethode)
•  …
EMEA/CVMP/187/00-FINAL
EMEA/CVMP/473/98-FINAL
EMEA/CVMP/473/98-FINAL
Milch: Testempfindlichkeit vs. LMG (mcg/kg)
Wirkstoff
Delvo
MRL
MRL/NWG
Cefalexin
45
100
2.2
Cefoperazone
30
50
1.7
Ceftiofur (inj.)
25 - 50
100
2-4
Cefquinome
75
20
0.3
Penicillin G
1-2
4
2-4
Cefapirin
4-6
60
10-15
Test kann unter MRL positiv ausfallen
FIV
Milchprüfungs-VO
Widerspruch? Wie weiter?
Zulassung
Heilmittelgesetz, HMG
Heilmittelgesetz, HMG
Arzneimittel-Zulassungsverordnung, AMZV
1 Präparat, 27 Länder (EU), 7 Indikationen,
8 Absetzfristen
Genehmigt werden beantragte Absetzfristen
Definition der AF ist Sache der Zulassungsinhaberin
Nach der Zulassung
LMG
HMG
TAMV
Schwerpunkt liegt bei Nutztieren!
VO des EDI über Lebensmittel tierischer Herkunft
Rückverfolgbarkeit
Heilmittelgesetz, HMG
Tierzneimittelverordnung, TAMV
•  “4-Augen Prinzip”: Tierarzt + Nutztierhalter
•  Buchführung (TAMV 26)
•  Verschreibungspflichtige TAM & TAM mit Absetzfristen
•  Umgewidmete, eingeführte TAM, F. magistralis
Therapienotstand bei Nutztieren
•  Lebensmittelsicherheit immer ausreichend sicherstellen!!
1. Umwidmung
•  “Kaskadenregelung”, ähnlich EU (TAMV 6)
•  Gesetzlich definiert: Wechsel der Zieltierart od. Indikation
•  Festgelegte Prozedur für Absetzfristen (TAMV 13)
2. Import: Nutztiere: NUR mit Sonderbewilligung
3. Equiden: Sonderregel oder Heimtierstatus (TAMV 15)
4. “Off-label” Anwendung
•  Gesetzlich NICHT definiert (Sorgfaltspflicht, HMG 3 & 26)
•  z.B. andere Applikationsart, andere Dosierung,…
•  Keine festgelegte Prozedur für Absetzfristen
Das Kaskadenprinzip… (TAMV 6)
1.  In CH für Indikation und Tierart zugelassen (Normalfall)
2.  Andere Indikation b. gleicher Tierart oder andere Tierart
3.  Zugelassenes humanmedizinisches Präparat*
4. Formula magistralis+
5.  Import: für Nutztiere nur mit Sonderbewilligung
* Entsprechende Einschränkungen im Art. 12 TAMV
definiert
+
Formula magistralis für Nutztiere: nur Liste a, Anh. 2
(TAMV Art. 14)
Positivlisten: Nur Substanzen mit abgeschlossener
Rückstandsbeurteilung dürfen bei Nutztieren umgewidmet
werden!
”Verbotene Wirkstoffe” sind von einer Umwidmung
bei Nutztieren IMMER ausgeschlossen (TAMV 10a & Anh. 4)
Anhang 2, Liste a
•  Unbedenklich, keine Höchstkonzentration notwendig
•  National geregelt, kein Verweis auf EU 37/2010 (Tabelle 1)
Anhang 2, Liste b
•  Unter definierten Bedingungen problemlos
•  Nach Indikation, Dosierung, Applikation
•  National geregelt, kein Verweis auf EU 37/2010 (Tabelle 1)
Einsatz bei Equiden (TAMV 12.3)
•  Ausnahme betrifft NUR equidae, camelidae, Wild in
Gehegen; Pauschalabsetzfrist 6 Monate
•  (Fast) Alle zugelassene Arzneimittel einsetzbar
•  Wirkstoffe im Anhang 4 bleiben gem. Art. 10a verboten!!
Anhang 4: “verbotene Wirkstoffe”
!!!! Chloramphenicol, Metronidazol, Nitrofurane !!!!
Warum “verboten”? Bsp. Chloramphenicol
Kein NOEL, kein ADI  keine MRL!
“… should be included in Annex IV [jetzt Tabelle 2 37/2010]…”
MRPL: Minimum Required Performance Limit
Commission decision 2002/657/EC
Absetzfristen nach Umwidmung (TAMV 13)
•  “Worst case” Annahme, mit Sicherheitsmarge
• Keine pharmakologisch begründete Extrapolation
1.  Wirkstoff auf Liste b, Anh. 2
• Längste AF für ganze zoologische Klasse
2.  Pauschalabsetzfristen: Milch und Eier 7 T, Fleisch 28 T
• Bei festgelegten MRLs & Rind > Schaf, HUM > Ziege,…
• Bei Wechsel der zool. Klasse, z.B. Pferd > Geflügel
3.  Ausnahme für Equiden (TAMV 12.3): 6 Monate
Absetzfristen nach “off-label”
Einfache Extrapolation bei Dosisanpassung: ein Mythos!!
Spectinomycin
MRL (Muskelfleisch): 0.3 mg/g
Keine lineare Beziehung
zwischen Dosis und
Absetzfrist!!!!
50 mg/kg KGW
mg/kg KGW
Dosis x 2
Abu-Basha et al., J. vet. Pharmacol. Ther., 30: 139-144, 2007
TAMV
TAMV
Bis 50 Mio Liter pro Jahr (extrapoliert)!
Schutz der Konsumenten…
•  Festlegung von Höchstkonzentrationen (MRL)
•  Sicherheitsfaktoren
•  Annahmen von maximal möglichen Aufnahmen
•  Nutztiere: nur Wirkstoffe mit bekanntem Rückstandsverhalten
•  Positivlisten: FIV (Verweis EU 37/2010), Anh. 2 TAMV
•  Wirkstoffverbot bei “unklarem” Verhalten
•  (Sehr) lange AF nach Umwidmungen
•  Buchführungspflicht nach “4-Augen Prinzip”
•  Kontrolle vor, während und nach Schlachtung
Einige Referenzen
•  Systematische Sammlung des Bundesrechts
•  http://www.admin.ch/ch/d/sr/sr.html
•  Merkblätter TAMV: MB 4, 11, 12, 13 (Swissmedic)
•  http://www.swissmedic.ch/produktbereiche/
00446/00458/index.html?lang=de
•  Richtlinien der EU
•  EMA: http://www.ema.europa.eu
•  EUR-Lex: http://eur-lex.europa.eu
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