Frühe und sichere Diagnose der primären

Der Pneumologe
In Zusammenarbeit mit der Süddeutschen Gesellschaft für Pneumologie
Organ der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin
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T. Nüßlein
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Pneumologe 2015 · 12:426–427 · DOI 10.1007/s10405-015-0931-z
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
T. Nüßlein
Frühe und sichere Diagnose der primären
Ziliendyskinesie
Licht am Horizont
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Pädiatrische Pneumologie
Pneumologe 2015 · 12:426–427
DOI 10.1007/s10405-015-0931-z
Online publiziert: 9. August 2015
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Redaktion
M. Gappa, Wesel
T. Nüßlein, Koblenz
M. Rose, Frankfurt
T. Nüßlein
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH,
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Koblenz
Frühe und sichere Diagnose
der primären Ziliendyskinesie
Licht am Horizont
Originalpublikation
Raidt J, Wallmeier J, Hjeij R et al (2014) Ciliary
beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J
44:1579–1588
Hintergrund . Die primäre Ziliendyskinesie (PCD) ist eine seltene, in der Regel
autosomal rezessiv vererbte Erkrankung,
bei der die gestörte Beweglichkeit der
Flimmerhärchen zur Ansammlung von
Schleim in oberen und unteren Atemwegen führt. Die resultierenden Infektionen
mindern Lebenszeit und Lebensqualität.
Zudem ist die Fertilität betroffener Männer aufgrund einer verminderten Beweglichkeit der Spermien eingeschränkt. Gut
bekannt ist die häufig verzögerte Diagnosestellung. Zudem ist eine große Zahl
nichtdiagnostizierter Patienten zu befürchten. Dies liegt unter anderem daran, dass die Analyse des Zilienschlagmusters per Hochfrequenz-Videomikroskopie
als entscheidende Methode zur Sicherung
der Diagnose nur in wenigen Einrichtungen zur Verfügung steht. Ein Fortschritt
wäre mit der klinischen Nutzung molekulargenetischer Erkenntnisse für die Diagnosestellung zu erreichen. Systematische
Vergleiche der beiden Methoden sind bisher rar. In der kürzlich publizierten Arbeit
stellen J. Raidt und Koautoren die Ergebnisse der Hochfrequenz-Videomikroskopie eines PCD-Patientenkollektivs denen
der genetischen Diagnostik gegenüber.
Methoden. Die Münsteraner Arbeitsgruppe hat bei 66 Patienten mit gesicherter primärer Ziliendyskinesie respira-
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torisches Epithel mittels Bürstenbiopsie
aus der Nase gewonnen und per Hochfrequenz-Videomikroskopie das Zilienschlagmuster analysiert. Bei den gleichen
Patienten wurden Mutationsanalysen in
den PCD-assoziierten Genen vorgenommen. Ziel war es, Assoziationen zwischen
Schlagmuster und Genotyp zu ermitteln.
Ergebnisse . In 17 Genen wurden Mutationen gefunden, darunter 19 bisher unbekannte. Die Schlagmuster korrelierten tatsächlich, wie postuliert, sehr gut mit den
Genetikbefunden. Die Zilienschlag-Frequenzmessung lieferte keine zusätzlichen
Informationen.
Schlussfolgerung der Autoren. Raidt
und Mitarbeiter der Arbeitsgruppe schließen aus ihren Ergebnissen, dass aus der
Hochfrequenz-Videomikroskopie detaillierte Erkenntnisse über die Vielfalt des
Schlagmusters gewonnen werden konnten und die angewandten Methoden damit eine Hilfe für die Verbesserung der
Diagnose der PCD darstellen.
Kommentar
Das Dilemma der Diagnostik der PCD
war bisher groß: Der spontane Verlauf
der Erkrankung ohne gesicherte Diagnose und abgestimmte Therapie ist schwerwiegend. Mit Diagnosestellung kann zumindest der kontinuierliche Verlust an
Lungenfunktion abgefangen werden. Der
Stellenwert traditionell zur Diagnostik
genutzter Methoden, allen voran der der
elektronenmikroskopischen Zilienstrukturanalyse, ist geringer als erhofft.
Daher kommt dem Beitrag von Johanna Raidt eine große Bedeutung zu. Denn
darin wird die als Goldstandard eingestufte Methode der Hochfrequenz-Videomikroskopie, die nur an wenigen Stellen zur
Verfügung steht, mit einer grundsätzlich
flächendeckend möglichen Diagnostik,
nämlich der molekulargenetischen Untersuchung aus einer Blutprobe in Beziehung
gesetzt. Das positive und für Patienten wie
Behandler sehr erfreuliche Ergebnis der
Studie besteht darin, dass ein hohes Maß
an Korrelation gefunden wurde.
In anderen Worten: Mit der Hochfrequenz-Videomikroskopie lässt sich die
genetische Grundlage der PCD beim einzelnen Patienten erahnen und umgekehrt
aus der Kenntnis der Mutationen auf das
Zilienschlagmuster schließen. Beispielsweise gingen kombinierte Defekte von
äußeren und inneren Dyneinarmen mit
einer vollständigen Immotilität der Zilien einher, isolierte Defekte der äußeren
Dyneinarme waren mit einer minimalen
Restaktivität assoziiert und Zilien von Patienten mit DNAH11-Mutationen schlugen hyperkinetisch. Ein i-Tüpfelchen des
Artikels ist der Verweis auf allgemein zugängliche Videosequenzen mit typischen
Zilienschlagmustern.
Fazit
Derzeit sind bei weitem nicht alle mit der
PCD einhergehenden Mutationen identifiziert. Deshalb darf keinesfalls das negative Ergebnis einer PCD-Mutationsanalyse dazu führen, die Erkrankung auszuschließen. Vielmehr ist bei Vorliegen der
in aller Regel sehr typischen klinischen
Fachnachrichten
Zeichen einer PCD – chronische Sekretretention in oberen und unteren Atemwegen von Geburt an – von der Erkrankung auszugehen, bis eine Hochfrequenz-Videomikroskopie einen zuverlässigen Normalbefund erbracht hat. Anlaufstellen für diese Einschätzung nennt
die Website der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (http://www.paediatrische-pneumologie.eu/cms/).
Jedoch empfiehlt es sich bei diesen typischen klinischen Zeichen der primären
Ziliendyskinesie schon jetzt, genetische
Diagnostik zu veranlassen, wenn der
Goldstandard Hochfrequenz-Videomikroskopie nicht niederschwellig verfügbar
ist. Einige kommerzielle Labore liefern
rasch solide Befunde. Denn der biallele
Nachweis zweier PCD-typischer Mutationen korreliert sehr eng mit dem pathologischen Zilienschlagmuster und erhärtet
damit die Diagnose primäre Ziliendyskinesie früh und sicher. Mit der weiterhin erforderlichen Hochfrequenz-Videomikroskopie zur Sicherung der Diagnose primäre Ziliendyskinesie hat es dann
keine Eile.
Korrespondenzadresse
PD Dr. T. Nüßlein
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein
gGmbH, Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universitätsmedizin der Johannes
Gutenberg-Universität Mainz
Koblenzer Str. 115–155, 56073 Koblenz
[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. T. Nüßlein gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen
oder Tieren.
Literatur
1. Nüßlein T, Brinkmann F, Ahrens P et al (2013) Diagnostik der primären ziliären Dyskinesie. Empfehlungen in Zusammenarbeit mit KartagenerSyndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie e. V. Monatsschr Kinderheilkd 161:406–416
Kortison wirkt über
pro-entzündliche Signalwege
Entzündungshemmer auf Umwegen Kortison wirkt über pro-entzündliche
Signalwege
Kommt es, wie bei einer Schocklunge,
zu massiven Entzündungsreaktionen im
Lungengewebe, helfen Kortison-Präparate dabei, die entzündlichen Prozesse zu
unterdrücken. Die molekulargenetischen
Mechanismen wie Glucocorticoide ihre therapeutische Wirkung entfalten wurde nun
beschrieben. Die Wissenschaftler machten
dabei zwei erstaunliche Entdeckungen.
Zum einen wird die Kortisonwirkung über
Makrophagen vermittelt und zum zweiten
bedarf es zur Entfaltung der entzündungshemmenden Wirkung der Aktivierung von
pro-entzündlichen Signalwegen.
Um bei akuten Lungenverletzung die massiven Infiltration der Lungenbläschen mit
Leukozyten zu verhindern, wird Kortison
eingesetzt. Dieses sorgt dafür, dass die Barrierefunktion der Gefäßinnenwand wieder
hergestellt wird und die Entzündungsreaktionen abklingt.
Biologen der Universität Ulm beschreiben
nun die molekulargenetischen Mechanismen der entzündungshemmende Wirkung
von Kortison in „Nature Communication“. Sie konnten zeigen, dass die Wirkung des
Kortisons über Makrophagen vermittelt
wird, die damit eine Schlüsselrolle bei der
Entzündungshemmung haben. Außerdem
beschreiben die Forscher, dass Signalwege
aktiviert werden, die bisher eigentlich für
ihre pro-inflammatorische, also entzündungsfördernde, Wirkung bekannt waren.
In einer weiteren Arbeit in „Genome Research“ untersuchten die Wissenschaftler
mit Hilfe von Knock-Out-Mäusen die zelltypspezifische Wirkung des Glucocorticoid-Rezeptors (GR), an den Glucocorticoide,
wie das Kortisonpräparat Dexamethason,
binden. Je nach Molekülform entfaltet
dieser Rezeptor unterschiedliche molekulargenetische Wirkungen. Als Monomer
deaktiviert er proentzündliche Genschalter
wie die Transkriptionsfaktoren AP1 und
NF-κB und als Dimer bindet er an die
DNA, um dort selbst Gene zu aktivieren.
Damit basiert die therapeutische Wirkung
des Rezeptors nicht ausschließlich auf
der eigentlich entzündungshemmenden
Monomerfunktion des GR , sondern auch
darauf, dass die genaktivierende Wirkung
des Rezeptordoppelmoleküls für die Unterdrückung entzündlicher Prozesse entscheidend ist.
Literaturhinweise:
Vettorazzi S, Bode C, Dejager L et al. (2015)
Glucocorticoids limit acute lung inflammation in concert with inflammatory stimuli by induction of SphK1.Nat Commun.
6:7796. doi: 10.1038/ncomms8796.
Lim HW, Uhlenhaut NH, Rauch A, et al.
(2015) Genomic redistribution of GR monomers and dimers mediates transcriptional
response to exogenous glucocorticoid
in vivo. Genome Res. 25:836-844. doi:
10.1101/gr.188581.114
Quelle: Universität Ulm, www.uni-ulm.de
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