Genetische Tests

Ungewohnt für Mediziner:
Nicht alles zu tun, was
man kann!
von
Rainer B. Langen
Spätestens drei Tage nach der Geburt eines
Kindes kann man im Rahmen des Neugeborenen-Screenings einen Test durchführen, bei dem
es sich im weitesten Sinne um einen Gentest
handelt.
Die Gene werden zwar nicht direkt untersucht, aber in einigen Tropfen Blut suchen
Laborärzte nach biochemischen Hinweisen
auf Stoffwechseldefekte; in Bayern etwa wird
derzeit mit Hilfe des Tests nach 22 verschiedenen Defekten gefahndet. Es handelt sich
nahezu ausschließlich um monogenetische
Erkrankungen: Sie gehen auf Mutationen in
einzelnen Genen zurück. Mehr als eine halbe
Million Kinder in Bayern wurden diesen Tests
unterzogen; bei rund 400 Babys wurden
Krankheiten entdeckt. Bei allen habe die
notwendige Behandlung rechtzeitig begonnen,
heißt es bei den staatlich anerkannten
Beratungsstellen für Schwangere in Bayern.
Was ein Gentest leisten kann
Insgesamt haben Forscher und Ärzte im
vergangenen Vierteljahrhundert die genetische
Basis für 1 700 monogenetische Erkrankungen
ermittelt, die sich mit Gentests nachweisen
lassen. Doch nur bei sehr wenigen Krankheiten
Quelle: PhotoCase.de / bmp
Genetische Tests
haben solche Tests einen echten Nutzen für die
betroffenen Kinder, betont Professor Dr. Klaus
Zerres, Direktor des Instituts für Humangenetik
am Aachener Klinikum: „Molekulargenetische
Tests bei Kindern sind im Prinzip immer dann
sinnvoll, wenn das Kind eine klinische Symptomatik hat, die mit Hilfe eines Tests abgeklärt
werden kann.“
Als Beispiel nennt er den Verdacht auf eine
spinale Muskelatrophie. Hier ersetze die
molekulargenetische Untersuchung über das
Blut die in der Vergangenheit notwendige
Muskelbiopsie zur Sicherung der Diagnose.
Krankheiten, deren Diagnose sich per Gentest
absichern ließen, seien jedoch in der Regel
äußerst selten. Zu diesen seltenen Erkrankungen gehören auch geistige Behinderungen wie
das Fragile-X-Syndrom. „Bei geistigen Behinderungen dienen genetische Untersuchungen
der Einordnung und liefern in vielen Familien
die Basis für eine genetische Beratung“, sagt
Zerres. Die Aussagekraft der Tests ist jedoch
von Krankheit zu Krankheit unterschiedlich.
Dies muss insofern bedacht werden, als die
Eltern sich von dem Test in der Regel den
sicheren Ausschluss einer Erkrankung erhoffen.
Aber dies ist keineswegs immer möglich.
„Häufig kann der Test die Diagnose nicht
Gentest beim gesunden Kind?
Mitunter wünschen Eltern auch bei einem
gesunden Kind einen Gentest, weil eine
erbliche Erkrankung in der Familie vorliegt.
„Prädiktive Tests im Kindesalter sind überhaupt nur dann in die Diskussion zu bringen,
wenn sich daraus für das Kind irgendeine
therapeutische Konsequenz ergibt“, sagt Zerres.
Das ist auch die offizielle Position der Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und Ethik der
Deutschen Gesellschaft für Humangenetik, der
Zerres angehört.
Krankheiten, bei denen prädiktive Tests für
die Kinder noch im Kindes- oder Jugendalter
einen therapeutischen oder vorbeugenden
Nutzen mit sich bringen, sind äußerst selten.
Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 gehört
zu diesen Krankheiten. Wenn bei einem Elternteil eines Kindes diese Krankheit vorliegt, lässt
sich mit einem Gentest klären, ob auch das
Kind die Anlagen trägt. „Das können Sie durch
kein Screening erkennen“, sagt Dr. Claudia
Nevinny-Stickel-Hinzpeter, die in München
eine humangenetische Praxis betreibt. „Wenn
die klinische Diagnose gestellt wird, ist die
Prognose meist schon infaust.“ Wenn jedoch
auf Grund eines positiven Gentests vor der
Einschulung die Schilddrüse prophylaktisch
entfernt wird, bleibt dem Kind später das
Karzinom erspart.
Pränatale Therapie des AGS
Unter Umständen kann sogar eine pränatale prädiktive Diagnostik sinnvoll sein. Beim
adrenogenitalen Syndrom (AGS) wird unter bestimmten Voraussetzungen sogar eine pränatale
Therapie durchgeführt. Kinder mit dieser
Krankheit haben eine Störung im Steroidstoffwechsel: Sie tragen eine Mutation im Gen für
das Enzym 21-Hydroxylase (CYP 21B). Die
Nebenniere dieser Kinder kann weder
Aldosteron noch Kortison produzieren. Solange
die Kinder im Uterus sind, gleicht der Stoffwechsel der Mutter dieses Defizit weitgehend
aus, wie Nevinny-Stickel-Hinzpeter erläutert.
Nach der Geburt erleiden die Kinder einen
dramatischen Kochsalzverlust. Das elektrische
Gleichgewicht bricht zusammen; im Herzen
schießen die Kaliumwerte empor. Den Kindern
droht der plötzliche Herztod.
Wer AGS bei der Geburt erkennt und sofort
behandelt, kann Leben retten. AGS gehört zu
den Stoffwechselstörungen, die in Bayern mit
dem Neugeborenen-Screening erfasst werden.
„Mit lebenslangen Gaben von Aldosteron und
Kortison können diese Kinder ein normales
Leben führen“, sagt Nevinny-Stickel-Hinzpeter.
Wenn in der Familie schon ein Kind mit AGS
lebt, liegt die Wahrscheinlichkeit für das ungeborene Kind, ebenfalls mit AGS zur Welt zu
kommen, bei 25 Prozent. Die Störung im
Steroidstoffwechsel bei AGS bewirkt, dass die
Nebennieren des Ungeborenen große Mengen
Testosteron produzieren, die bei Mädchen zur
Virilisierung des Genitals führen. Durch
Kortisonbehandlung der Mutter werde
versucht, die überschießende Testosteronproduktion zu unterdrücken, sagt NevinnyStickel-Hinzpeter. „Bei Risiko für AGS muss
möglichst kurz vor der Konzeption mit der
Behandlung der Mutter begonnen werden.“
So könnten bei Mädchen genitale Fehlbildungen auf Grund hoher kindlicher Testosteronausschüttung verhindert werden. Sobald mit
Hilfe der Fruchtwasseranalyse das Geschlecht
bestimmt ist, kann bei einer Jungenschwangerschaft die Kortisonbehandlung der Mutter
abgesetzt werden. Wenn dann auch der
Genotyp unauffällig ist, sei die Behandlung des
Kindes und der schwangeren Mutter nicht
mehr nötig, erläutert Nevinny-StickelHinzpeter.
Genetische Tests
ausschließen, weil wir zwar oft ein bestimmtes
Spektrum von Mutationen identifizieren
können, aber nicht alle. Man sollte dann die
Diagnose mit einem Fragezeichen versehen“,
betont Zerres. „Beispielsweise bei der rezessiven Zystennierenerkrankung im Kindesalter
können wir die Mutationen in einer Größenordnung von 90 Prozent nachweisen, aber zehn
Prozent eben nicht.“ Dann sei ein negatives
Ergebnis zweideutig: „Es könnte heißen: Das
Kind hat die Krankheit doch, wir konnten nur
die verantwortliche Mutation nicht nachweisen,
oder es hat eine andere Erkrankung.“
Ein Test ist somit oft nur im Zusammenhang
interpretierbar. Die molekulargenetische
Situation in der Familie müsse daher sehr sorgfältig diskutiert werden. Nur so sei es möglich,
die Aussagekraft des Tests zu beurteilen.
„Deshalb eignet sich so eine Testung sehr
häufig nicht zur Untersuchung bei einer völlig
unklaren Symptomatik, weil Sie ein negatives
Ergebnis nie deuten können.“
Eindeutig dagegen seien Ausschlussdiagnosen,
beispielsweise beim Fragilen-X-Syndrom und
bei der myotonischen Dystrophie.
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Schon vor der
Konzeption
beginnt die
Kortisonbehandlung der Mutter
Genetische Tests
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Bei sehr seltenen
Formen des
Diabetes kann
eine Therapie den
Ausbruch der
Krankheit
hinauszögern.
auch bei bestimmten Formen des Kleinwuchses
Anwendungen für prädiktive Gentests.
So gingen beim idiopathischen Kleinwuchs ein
bis zwei Prozent der Fälle auf Mutationen im
so genannten SHOX-Gen zurück, erläutert
Schulze. Ob die betroffenen Kinder von einer
Therapie mit Wachstumshormon profitieren
könnten, werde derzeit in einer klinischen
Studie geprüft.
Kontrollieren statt testen
Häufig würden heute prädiktive Tests
für Erkrankungen nachgefragt, die erst im
Erwachsenalter ausbrechen, sagt Zerres. „Bei
autosomal dominant erblichen Zystennieren,
die typischerweise erst im Erwachsenenalter
auftreten, werden wir sehr häufig konfrontiert
mit der Fragestellung: Wir wollen wissen, ob
unser Kind das später mal bekommen wird.“
Selbst wenn das Kind die Anlage für spätmanifeste Zystennieren trüge, entstünde ihm
Diabetes – Adipositas
aber aus dem Gentest kein medizinischer
Auch bei einem Fall von juvenilem Diabetes Nutzen, „weil es bisher gar keine Probei einem Elternteil könne ein prädiktiver Gen- phylaxe vor dem Auftreten von Zysten
test einem gesunden Kind unter Umständen
gibt.“ Bei den Zystennieren, die spätmanützen, meint die Münchener Genetikerin
nifest sind, empfehle er, das Kind regelNevinny-Stickel-Hinzpeter. Aus bestimmten
mäßig im Abstand weniger Jahre
Varianten der Gene für die Oberflächenmit Ultraschall zu untersuchen. „Wenn es
Antigene HLA 3 und HLA 4 lasse sich eine
Zysten hat, wissen wir: Es ist AnlageträRisikoanalyse für juvenilen Diabetes ableiten.
ger. Dann ist es Patient und gehört in
Durch eine immunsuppressive Therapie könne eine nephrologische Betreuung. Solange es die
dann bei den betroffenen, noch gesunden
Zysten nicht hat, kann man ohnehin nichts tun,
Kindern der Ausbruch des Diabetes hinausgeob getestet oder nicht.“
zögert werden. Man solle sich jedoch darüber
Wenn ein Gentest auf spätmanifeste Krankim Klaren sein, erklärt Prof. Zerres zu diesem
heiten beim gesunden Kind positiv ausfalle,
Thema, dass derartige Vorgehensweisen nur im sei das Kind um seine Autonomie gebracht,
Zusammenhang mit äußerst seltenen Formen
sich später womöglich gegen einen Test zu entdes Diabetes diskutiert würden.
scheiden. „Nicht jeder Erwachsene unterzieht
Womöglich helfen Gentests auch bei der Einsich schließlich einem prädiktiven Test, zum
ordnung bestimmter Formen der angeborenen
Beispiel auf Anlagen für die Huntingtonsche
Adipositas, sagt Dr. Egbert Schulze. Der
Krankheit, Brustkrebs oder familiären DarmMolekulargenetiker ist Laborleiter einer
krebs.“ Viele Menschen hätten gute Argumente,
humangenetischen und endokrinologischen
sich im Erwachsenenalter gegen eine prädiktive
Praxis in Heidelberg. Es gebe eine sehr seltene
Testung zu entscheiden.
Variante der Adipositas, die dazu führe, dass
Achtjährige schon zwei Zentner wögen. Eine
therapeutische Konsequenz ergebe sich aus der
genetischen Diagnose zwar nicht. „Aber bei
einem genetischen Hintergrund steigt das
Verständnis der Familien für Ernährungsprogramme.“ Der Vorwurf, die Kinder hätten
sich ihre Pfunde einfach nur „angefressen“,
greife dann nicht mehr.
In Zukunft ergeben sich möglicherweise
Quelle: NewCast / Markus Winter
Bei autosomal
dominant erblichen
Zystennieren ist
US-Kontrolle
sinnvoller als ein
Gentest.
Professor Zerres betont ausdrücklich, dass
eine solche pränatale Therapie in der Regel nur
dann in Frage komme, wenn schon ein Kind
mit AGS in der Familie lebe. Dann bestehe für
das ungeborene Kind ein definiertes Risiko,
und bis zum Ergebnis des pränatalen Gentests
sei eine Behandlung auf Verdacht zu rechtfertigen. Solche AGS-Formen sind sehr selten.
Mutationen für milde Formen des AGS, die
für ihre Träger ohne wesentliche Konsequenzen
bleiben, kommen hingegen häufig vor. In
diesen Fällen, die oft dann auftreten, wenn
entsprechende Mutationen nur bei den Eltern
diagnostiziert werden - zum Beispiel im
Rahmen der Reproduktionsmedizin - sei eine
pränatale Behandlung problematisch
beziehungsweise überflüssig. „Solche Fälle
sollten von Endokrinologen und Humangenetikern gemeinsam diskutiert werden“,
sagt Zerres.
Nach Ansicht von Schulze werden
insbesondere pharmakogenetische Tests im
Kindesalter an Bedeutung gewinnen. Das
sind Gentests, die die Wirkung von Arzneien
bei einzelnen Patienten vorhersagen.
Abweichungen in der Basenfolge bestimmter
Gene können den Ausschlag geben, ob etwa
ein Medikament im Körper schnell abgebaut
wird oder gar nicht. Dann reichert es sich an
und verursacht womöglich lebensbedrohliche
Nebenwirkungen. Beispielsweise kann das
Antikonvulsivum Valproinsäure bei Kindern
mit einer genetisch bedingten Abbaustörung
zur Leberinsuffizienz führen. In einigen
Fällen lässt sich an den Genen auch ablesen,
ob eine Arznei überhaupt wirkt.
Pharmakogenetische Tests könnten sich für Kinder als besonders hilfreich erweisen,
denn „neunzig Prozent der Medikamente sind
für Kinder nicht getestet worden“.
Gentest nur, wenn es dem Kind nützt
Die Kommission für Öffentlichkeitsarbeit der Gesellschaft für Humangenetik hat in ihrer Stellungnahme zur genetischen Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen den Rahmen
abgesteckt, in dem sie Gentests bei Kindern und Jugendlichen für sinnvoll erachtet. Die Humangenetiker orientieren sich am medizinischen Nutzen für das Kind und am Schutz
seines Rechtes auf informationelle Selbstbestimmung.
Die Positionen sind u.a.:
- Diagnostik beim kranken Kind: Wenn bei einem kranken Kind genetische Diagnostik für die
Differentialdiagnostik oder für die Klärung der Krankheitsursache erforderlich ist, sollte sie
auch durchgeführt werden.
- Prognose für Gesunde: Prädiktive genetische Diagnostik bei gesunden Kindern und Jugendlichen kommt nur in Frage, wenn damit zu rechnen ist, dass die Krankheit im Kindes- oder
Jugendalter auftritt, und wenn es sinnvolle Maßnahmen zur Prävention oder Therapie gibt.
- Kann das Kind Erbkrankheiten übertragen? Diese Frage sollte nicht mit Gentests im Kindesalter beantwortet werden. Denn sie ist nur für das Kind selbst von Bedeutung, und zwar erst
dann, wenn es später vor der Entscheidung steht, selbst Kinder zu bekommen. Seiner
späteren Entscheidung sollte nicht vorgegriffen werden. Allerdings sollten die Eltern so
beraten werden, dass sie „ihre Verantwortung hinsichtlich einer späteren Information des
Kindes wahrnehmen können“.
- Gentest zum Nutzen anderer Familienmitglieder: Es kann vorkommen, dass ein Test zum
Überträgerstatus eines Kindes zur genetischen Beratung anderer Familienmitglieder beiträgt.
Kinder sollten nur nach sorgfältiger Prüfung im Einzelfall, vor allem in Hinblick auf die
Aussagekraft des Tests, einbezogen werden.
- Genetische Zusatzinformationen: Bei vorgeburtlichen Gentests oder solchen, die für die
Differentialdiagnostik einer Symptomatik vorgenommen werden, kann auch die Information
über den Heterozygotenstatus anfallen, also über die Anlageträgerschaft für eine rezessive
Erkrankung ohne Krankheitswert. Wenn es für die Erfüllung des Untersuchungsauftrages
nicht unbedingt erforderlich ist, sollte der Befund zunächst nicht mitgeteilt werden, sondern
dem Kind erst später zur Verfügung stehen.
- Adoption: Eine genetische Untersuchung sollte nicht Voraussetzung für die Freigabe zur
Adoption oder für die Vermittlung sein.
Quelle: Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und Ethik der Gesellschaft für Humangenetik e.V.: Stellungnahme zur genetischen Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen, medgen 7:358 – 359 (1995).
Genetische Tests
Ausblick
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