Ribofluor - ribosepharm
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ribosepharm Standardinformation für Krankenhausapotheker Ribofluor Definition Pharmakodynamik Pharmakokinetik Toxizität Anwendungsgebiete Nebenwirkungen und Gegenanzeigen Wechselwirkungen Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit/Empfängnisverhütende Maßnahmen Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes Angaben zur Arzneiform Galenische Charakteristika der Darreichungsform Richtlinien für die Anwendung Freigabe und Absorption Hilfsstoffe Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform Stabilität der Darreichungsform Verpackung Literatur 1 1 Definition 1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels 1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten 1.4 Chemischer Name und Strukturformel 1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) 1.6 Pharmazeutischer Unternehmer 1.7 Zulassung/Registrierung 1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels Ribofluor® Wirkstoff: Fluorouracil 1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme Fluorouracil. 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten Entfällt. 1.4 Chemischer Name und Strukturformel Fluorouracil. 5-Fluor-2,4(1H,3H)-pyrimidindion Strukturformel O C HN O C C F CH N H Summenformel C4H3FN2O2 Molekulargewicht 130,1 1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) Zytostatika und Metastasenhemmer. 1.6 Pharmazeutischer Unternehmer ribosepharm GmbH Berg-am-Laim-Straße 127 D-81673 München Telefon: 089-45 44-04 Telefax: 089-45 44-11 30 1.7 Zulassung/Registrierung Eing.-Nr. 0127367 2 Pharmakodynamik 2.1 Therapeutische Wirkung 2.2 Wirkungsmechanismus (Angriffspunkte) 2.3 Mikrobiologisches Wirkungsspektrum 2.1 Therapeutische Wirkung Ribofluor® wird als Zytostatikum in die Gruppe der Antimetaboliten eingereiht und hemmt in der Synthesephase des Zellzyklus sowohl die DNS- als auch die RNS-Synthese. Daraus resultiert die antineoplastische Wirkung von Fluorouracil bei schnell wachsenden Zellen und letztendlich dessen klinische Wirksamkeit zur palliativen Behandlung bösartiger Tumore. 2.2 Wirkungsmechanismus (Angriffspunkte) Die zytotoxische Wirkung von Fluorouracil beruht auf zwei Wirkmechanismen: Einerseits hemmen Metabolite des Wirkstoffes als »falsche Bausteine« (Antimetabolite) die RNS-Synthese. Andererseits erfolgt die Hemmung der DNS-Synthese nicht direkt über den Einbau eines falschen Bausteines in die wachsende DNS-Kette, sondern indirekt durch Hemmung des Enzyms Thymidilatsynthetase. Dieses bildet in Gegenwart von Methylen-Tetrahydrofolsäure (CH2-THF) zusammen mit Desoxyuridinmonophosphat (dUMP) einen Komplex, der sich nach der Übertragung einer Methylgruppe von CH2-THF auf dUMP wieder löst. Durch exogene Zufuhr von Fluorouracil wird diese Umwandlung auf der Ebene der Thymidilatsynthetase kompetitiv gehemmt und damit letztendlich der Einbau von Thymidin in die DNS. 2.3 Mikrobiologisches Wirkungsspektrum Entfällt. 2 3 Pharmakokinetik 3.1 Resorptionsort und Kinetik der Resorption 3.2 Eiweißbindung 3.3 Konzentration im Gewebe 3.4 Liquorgängigkeit 3.5 Plazentagängigkeit 3.6 Übergang in die Muttermilch 3.7 Biologische Halbwertzeit 3.8 Elimination 3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion 3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion 3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese 3.12 Metabolismus 3.1 Resorptionsort und Kinetik der Resorption Entfällt, da intravenöse Verabreichung. Die orale Gabe von Fluorouracil ist nicht indiziert, da die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt nicht kalkulierbar ist. Chronopharmakologie: Es wurde berichtet, daß die Plasmakonzentrationen von Fluorouracil während einer Dauerinfusion zirkadianen Schwankungen von mehr als 50% unterliegen. Spitzenkonzentrationen wurden um Mitternacht gemessen. 3.2 Eiweißbindung Fluorouracil wird praktisch nicht an Plasmaproteine gebunden. 3.3 Konzentration im Gewebe Nach intravenöser Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumor, intestinaler Mukosa, Knochenmark, Leber und anderen Geweben über den gesamten Körper. Fluorouracil bzw. dessen Metabolite werden von allen Geweben aufgenommen, insbesondere von schnell wachsenden Zellen. Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit. Nach intravenöser Bolusinjektion waren die Konzentrationen von Fluorouracil im Knochenmark mit denen im Plasma vergleichbar. Hingegen wurden nach langsamer intravenöser Infusion Konzentrationen im Knochenmark gefunden, die 50 bis 1000mal niedriger waren als im Plasma. 3.4 Liquorgängigkeit Trotz seiner geringen Lipidlöslichkeit penetriert Fluorouracil die Blut-Liquor-Schranke und verteilt sich in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Hirngewebe. 3.5 Plazentagängigkeit Fluorouracil ist plazentagängig. 3.6 Übergang in die Muttermilch Zum Übergang von Fluorouracil in die Muttermilch liegen in der Literatur keine Erkenntnisse vor. 3 3.7 Biologische Halbwertzeit Für Fluorouracil wurde über eine dosisabhängige monophasische Halbwertzeit von 10–20 Minuten und über eine biphasische Halbwertzeit von 8 bzw. 40 Minuten berichtet. In vielen Literaturquellen wird Fluorouracil als Substanz mit vorzugsweise monophasischer Plasma-Clearance angesehen. 3 Stunden nach intravenöser Verabreichung konnte mittels eines gewöhnlichen Assays kein unverändertes Fluorouracil mehr im Plasma nachgewiesen werden. 3.8 Elimination 7–20% der applizierten Substanz sind nach 6 Stunden unverändert im Urin nachweisbar (90% hiervon werden innerhalb der ersten Stunde gefunden). Der restliche Anteil einer verabreichten Dosis wird metabolisiert. Die inaktiven Metaboliten werden innerhalb der nächsten 3–4 Stunden mit dem Urin sowie als Kohlendioxid respiratorisch ausgeschieden. Hohe intravenöse Dosen wurden mit einer verminderten Clearance in Zusammenhang gebracht, was auf eine Sättigung der hepatischen Enzyme schließen läßt, die für die Metabolisierung von Fluorouracil zuständig sind. 3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion Die Metaboliten des Fluorouracil (Harnstoff und -Fluoro--alanin) können bei eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren. 3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion Es kann eine verlängerte Halbwertzeit resultieren, da Fluorouracil hauptsächlich hepatisch metabolisiert wird. 3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese Fluorouracil ist dialysierbar. 3.12 Metabolismus Die Metabolisierung von Fluorouracil findet hauptsächlich in der Leber statt, obwohl auch andere Gewebe hierzu fähig sind (Ausnahme: Milz). Nach intraarterieller Anwendung konnte gezeigt werden, daß Fluorouracil bis zu 95% bei der ersten Leberpassage metabolisiert wird. Die katabolische Metabolisierung resultiert nach der Reduktion zu Dihydrofluorouracil in verschiedenen inaktiven Abbauprodukten (z. B. Kohlendioxid, Harnstoff, -Fluoro--alanin, -Fluoro--Guanidino-Propionsäure, -Fluoro--Ureido-Propionsäure), die nachfolgend ausgeschieden werden. 4 Toxizität 4.1 Akute Toxizität 4.2 Subchronische Toxizität 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung 4.4 Reproduktionstoxische und teratogene Wirkung 4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen 4.1 Akute Toxizität Folgende LD50-Werte wurden nach intravenöser Verabreichung für Fluorouracil ermittelt: Maus 340 ± 17 mg/kg Ratte 165 ± 26 mg/kg 27 ± 5,1 mg/kg 31,5 ± 3,8 mg/kg Kaninchen Hund 4.2 Subchronische Toxizität In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Fluorouracil wurden histologische Veränderungen von Knochenmark, Lymphgewebe und Schleimhäuten von Duodenum und Kolon gesehen. Weiterhin wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Diese Begleiterscheinungen waren in ihrer Ausprägung dosisabhängig. 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung Fluorouracil erwies sich in verschiedenen In-vitro und In-vivo Tests zur Mutagenität als mutagen. Studien zur Kanzerogenität von Fluorouracil liegen nicht vor.Aus Tierversuchen zur chronischen Toxizität (z.B. bei Ratten über 52 Wochen mit 6 Monaten Nachbeobachtung) ergaben sich keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung. Fluorouracil gehört jedoch zu einer Substanzklasse, für die tumorerzeugende Effekte nicht auszuschließen sind. 4.4 Reproduktionstoxische und teratogene Wirkung Fluorouracil wurde nicht ausreichend in Tierversuchen untersucht, um genaue Aussagen in bezug auf die Fertilität und das allgemeine Reproduktionsverhalten machen zu können. Mit intraperitonealen Dosen von 125 oder 250 mg/kg wurde gezeigt, daß chromosomale Veränderungen in den Spermien von Ratten auftreten können, was eine vorübergehende Infertilität zur Folge hatte. Bei weiblichen Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von 25 oder 50 mg/kg Fluorouracil über 3 Wochen während der präovulatorischen Phase der Oogenese eine signifikant reduzierte Anzahl von fertilen Paarungen gesehen, die Entwicklung der prä- und postimplantierten Embryos verzögert, die Inzidenz der Letalität (Prä-Implantation) erhöht und Chromosomenanomalien in diesen Embryos induziert. Fluorouracil wurde am Tier nicht im Hinblick auf seinen Einfluß auf die Peri- und Postnatalentwicklung untersucht. Fluorouracil kann jedoch die Plazenta passieren. Bei Ratten und Mäusen wurden nach Verabreichung von Fluorouracil eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und Embryoletalität sowie ein Gewichtsverlust gesehen. Bei Substanzen wie Fluorouracil, die mit der DNS-, RNS- und Protein-Synthese interferieren, kann von unerwünschten Effekten auf die Periund Postnatalentwicklung ausgegangen werden. 4 4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung Bei Überdosierung werden als akute Symptome beobachtet: Psychotische Reaktionen, Somnolenz,Verstärkung der Wirkung sedierender Pharmaka, Erhöhung der Alkoholtoxizität. Später oder bei chronischer Überdosierung werden beobachtet: Knochenmarkdepression bis zur Agranulozytose und kritische Thrombopenie, hämorrhagische Diathese, Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt, Haarausfall, Diarrhoe. 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Zur Sedierung kann die Anwendung von intravenösem Diazepam in kleinen Dosen (z.B. mit 5 mg beginnend) in Erwägung gezogen werden. Zur Überbrückung von Agranulozytose und Thrombopenie können Bluttransfusionen,Thrombozytenkonzentrate und hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden, eine Infektprophylaxe ist zu erwägen. Die forcierte Diurese mit Äquilibrierung des Volumen- und Mineralhaushaltes kann vorteilhaft sein; eine Hämodialyse ist im allgemeinen nicht erforderlich. Eine sorgfältige Überwachung des klinischen Befundes ist notwendig, um hämatologische und gastrointestinale Spätkomplikationen rechtzeitig zu erkennen. Bei extremer (z.B. akzidenteller) Überdosierung sollte die Hämodialyse in Betracht gezogen werden, da Fluorouracil dialysierbar ist und damit aus dem Plasma des Patienten beschleunigt entfernt werden kann. 5 Anwendungsgebiete Ribofluor® ist als Monotherapie bzw. in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten bei der palliativen Behandlung folgender Tumoren angezeigt: ● Rektumkarzinom, ● Kolonkarzinom, ● Mammakarzinom, ● Magenkarzinom, ● Pankreaskarzinom, ● Ovarialkarzinom. 5 6 Nebenwirkungen und Gegenanzeigen 6.1 Hämatopoetisches System 6.2 Gastrointestinaltrakt 6.3 Allergische Reaktionen 6.4 Kardiovaskuläres System 6.5 Nervensystem und Sinnesorgane 6.6 Haut und Hautanhangsgebilde 6.7 Endokrinologische Nebenwirkungen 6.8 Sonstige Nebenwirkungen 6.9 Verkehrshinweis 6.10 Gegenanzeigen 6.1 Hämatopoetisches System Häufig kommt es zur Knochenmarkschädigung (Myelosuppression). Das Ausmaß der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart (intravenöse Bolusinjektion oder intravenöse Dauerinfusion) und der Dosierung. Eine Leukopenie (insbesondere Neutropenie) tritt nach jedem Behandlungskurs mit intravenöser Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf. Der Nadir wird im allgemeinen zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, teilweise auch erst am 20.Tag. Nach dem 30.Tag befinden sich die Leukozyten meist wieder im Normalbereich. Leukopenien (insbesondere Neutropenien) und Thrombopenien vom WHO-Grad I-IV, Anämien (einschließlich hämolytischer Anämien), Hämorrhagien, Agranulozytose und Panzytopenien können auftreten. Durch den supprimierenden Effekt auf das Knochenmark und Immunsystem können unter Fluorouracil-Therapie eine erhöhte Infektionsrate und eine verzögerte Wundheilung auftreten. 6.2 Gastrointestinaltrakt Bei höherer Dosierung unter zytostatischer Zielsetzung kommen während der Initialbehandlung häufig Übelkeit und Erbrechen vor, die mit Antiemetika in den meisten Fällen beherrscht werden können. Ebenfalls kommt es häufig zu Appetitlosigkeit und abdominellen Schmerzen. Durch Fluorouracil verursachte Läsionen können alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen und z. B. zu Mukositis/Stomatitis, Dysphagie, retrosternalem Brennen, wäßriger Diarrhoe und Proktitis führen. Häufigkeit und Schwere sind abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Es ist zu beachten, daß Stomatitis und Diarrhoe der WHO-Schweregrade I-IV auftreten können. Fluorouracil verursacht selten schwere Schädigungen der Magen-Darmwand mit blutigem Durchfall, Dehydratationen und Sepsis. Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung. Leichte Diarrhoe kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhoe reichen sie jedoch nicht aus. Auf einen ausreichenden Flüssigkeitsersatz ist, insbesondere bei älteren Patienten, zu achten. Bei Dehydratation durch starke Durchfälle sollte das Präparat abgesetzt werden. Bei intravenöser Dauerinfusion erweist sich eher die Mukositis/Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.: Ab Dosierungen von 350 mg/m2 Körperoberfläche täglich ist nach 1 bis 3 Wochen regelmäßig mit dem Auftreten von Stomatitiden zu rechnen. Mukositis/Stomatitis wird nach Hochdosisbehandlung (oder nach intraarterieller Gabe) häufig beobachtet. 6 Selten wurden Völlegefühl und Verstopfung (Obstipation) gesehen. Ebenfalls selten wurden Leberzellschädigungen und in Einzelfällen Lebernekrosen, z.T. mit tödlichem Ausgang beobachtet. Unter Behandlung mit Fluorouracil in Kombination mit Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phosphatase,Transaminasen und Bilirubin) beobachtet. 6.3 Allergische Reaktionen Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock können auftreten. Die üblichen Gegenmaßnahmen sind zu ergreifen. 6.4 Kardiovaskuläres System Angina pectoris und präkordiale Schmerzen treten gelegentlich auf. Ischämie- oder Kardiomyopathietypische EKG-Veränderungen, koronare Durchblutungsstörungen Myokardinfarkt, Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Myokarditis und kardiogener Schock wurden beobachtet. In Einzelfällen verliefen Myokardinfarkte und Myokarditiden tödlich. Die kardialen Ereignisse treten meist im ersten Anwendungszyklus und erneut bei Reexposition auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit ist das Risiko, Angina pectoris oder einen Myokardinfarkt zu erleiden, erhöht. Bei Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz sind die üblichen Therapien einzuleiten. Bei Applikation hoher Dosen ist mit einem erhöhtem Auftreten kardialer Ereignisse zu rechnen. Selten kann es unter Gabe von Fluorouracil zu einem Abfall des Blutdrucks kommen. Über Thrombophlebitis wurde berichtet. 6.5 Nervensystem und Sinnesorgane Funktionsstörungen des Zentralnervensystems (extrapyramidalmotorische, zerebrale oder kortikale Störungen) werden beobachtet; sie sind gewöhnlich reversibel. Nystagmus, Schwindel, Parkinson-Syndrome, Muskelschwäche, Somnolenz, zerebrale Ataxie, Pyramidenbahnzeichen, Kopfschmerzen,Verwirrtheit, Sprachstörungen, Orientierungsstörungen und Euphorie können auftreten. Nach Infusion hoher Fluorouracil-Dosen wurden Enzephalopathien mit Symptomen von Lethargie bis zum Koma beobachtet. Bei Applikation hoher Dosen ist mit einem erhöhten Auftreten neurologischer Ereignisse zu rechnen. Konjunktivitis, Epiphora, Blepharitis, verschwommenes Sehen, akute und chronische Hornhautentzündungen, Fibrosen des Tränenkanals, übermäßiger Tränenfluß, narbenbedingtes Ektropion (Umstülpen der Augenlider) und Störungen der Augenmotilität können auftreten. Stenosen der Tränenwege und Ektropion können eine chirurgische Korrektur erforderlich machen. Über Optikusneuritis, Diplopie,Visusminderung und Photophobie wurde in seltenen Fällen berichtet. Selten wurden Geschmacksstörungen beschrieben. Vereinzelt trat unter der Behandlung mit Fluorouracil eine periphere Neuropathie auf. 6.6 Haut und Hautanhangsgebilde Entzündliche Hauterscheinungen (Dermatitis) sind häufige Nebenwirkungen. Exantheme, am häufigsten juckende makulopapulöse Hautausschläge an Stamm und Extremitäten, trockene Haut und Fissuren, Urtikaria und Photosensibilität können auftreten. Hyperpigmentierungen der Haut sowie eine streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs wurden selten beobachtet. Das sogenannte »Hand-Fuß-Syndrom« (hand-foot-syndrome, palmoplantare Erythrodysästhesie) mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen tritt in Einzelfällen nach intravenöser Bolusinjektionen und häufig nach intravenöser Dauerinfusionen von Fluorouracil auf. Haarausfall bis zur vollständigen Alopezie kann auftreten. Über diffuse oberflächliche blaue Pigmentierungen, Hyperpigmentierungen sowie Nagelveränderungen, Onycholyse, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts sowie Paronychie wurde berichtet. 6.7 Endokrinologische Nebenwirkungen Ein Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH sowie ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose wurde während der Behandlung mit Fluorouracil beobachtet. 6.8 Sonstige Nebenwirkungen Gelegentlich wurde über Entzündungen im Rachenbereich sowie des Kehlkopfes berichtet. Fieber, Nasenbluten, Schäden an den Nasenknochen, Proteinurie, Glukosurie sowie Störungen der Spermatogenese und der Ovulation können unter der Behandlung mit Fluorouracil auftreten. In Einzelfällen kann es zu Bronchospasmen kommen. 6.9 Verkehrshinweis Bei der Behandlung mit Ribofluor® kann es zu Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen oder Übelkeit und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen kommen. Dies gilt in besonderem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten sollen angewiesen werden, in solchen Fällen nicht Auto oder andere Fahrzeuge zu fahren, keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen und nur mit sicherem Halt zu arbeiten. 6.10 Gegenanzeigen Ribofluor® darf nicht angewendet werden bei: ● Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der weiteren Bestandteile, ● Schwangerschaft und Stillzeit, ● Herzkrankheiten (auch in der Vorgeschichte), ● schweren Leberfunktionsstörungen einschließlich Ikterus, ● schweren Nierenfunktionsstörungen, ● Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, ● vorangegangenen größeren chirurgischen Eingriffen im Abstand von weniger als 30 Tagen vor Therapiebeginn, ● schweren Blutbildveränderungen und Knochenmarkdepressionen (Knochenmarkschwund), ● Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer reduzierten Zahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie), da die Gefahr einer Generalisierung der Infektion (z. B. einer Varizelleninfektion) besteht. Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche FluorouracilDosen verstärkte Nebenwirkungen.Treten schwere unerwünschte Wirkungen auf, so kann die Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein. Patienten mit bekanntem DPD-Mangel sollten nicht mit Ribofluor® behandelt werden. Anwendung im Kindesalter Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor. Ribofluor® sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern angewendet werden. 7 Wechselwirkungen 7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln 7.2 Beeinflussung von Labortests 7.3 Färbung von Harn und/oder Fäzes 7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Ribofluor® kann mit anderen Zytostatika kombiniert oder bei gleichzeitiger Strahlentherapie angewendet werden. Die angegebene Dosis sollte jedoch in diesen Fällen entsprechend dem verwendeten Kombinationsschema herabgesetzt werden.Andere Zytostatika können Wirkungen und Nebenwirkungen von Ribofluor® verstärken. Die gleichzeitige Gabe von knochenmarksuppressiven Zytostatika erhöht die Toxizität von Ribofluor®. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Ribofluor® erhöhen. Fluorouracil und Methotrexat zeigen ein kompliziertes Interaktionsmuster.Wird Methotrexat vor Fluorouracil verabreicht, so verstärkt sich die Zytotoxizität; wird umgekehrt Fluorouracil vor Methotrexat angewendet, besteht ein Antagonismus. Die gleichzeitige Gabe von Thymidin und Fluorouracil führt zu einer verlängerten Halbwertzeit von Fluorouracil. Eine gleichzeitige Gabe von Allopurinol scheint die Toxizität von Fluorouracil zu modulieren. Obwohl Allopurinol eine höhere Verträglichkeit von Fluorouracil zu bewirken scheint, ist es nicht bewiesen, daß die zytotoxischen Effekte verringert werden. Calciumfolinat verstärkt die Bindung von Fluorouracil an die Thymidilatsynthetase. Dies verstärkt die (zyto-) toxische Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung können in Einzelfällen schwerwiegende, z.T. letal verlaufende Diarrhoen resultieren.Von einer Häufung derartiger Todesfälle wurde insbesondere bei wöchentlicher Applikation von 600 mg Fluorouracil/m2 Körperoberfläche als intravenöse Bolusinjektion in Kombination mit Calciumfolinat berichtet. Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien erhöhen. In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet. Bei solchen Patienten ist der Quick-Wert daher engmaschig zu kontrollieren. Bei Patienten, die zusätzlich zur Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid. Über eine erhöhte Plasmakonzentrationen und eine erniedrigte Plasmaclearance von Fluorouracil wurde unter gleichzeitiger Gabe von Fluorouracil und Interferon -2b berichtet. Metronidazol kann die Toxizität von Fluorouracil bei Patienten mit kolorektalem Karzinom erhöhen. Allgemeine Hinweise Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern. Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen. 7.2 Beeinflussung von Labortests Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben. 7.3 Färbung von Harn und/oder Fäzes Keine. 7 8 Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit/Empfängnisverhütende Maßnahmen 8.1 Anwendung in der Schwangerschaft 8.2 Anwendung in der Stillzeit 8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen 8.1 Anwendung in der Schwangerschaft Ribofluor® darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. 8.2 Anwendung in der Stillzeit Ribofluor® darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. 8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Ribofluor® behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Frauen im gebährfähigen Alter sollten für eine wirksame Empfängnisverhütung sorgen. 8 9 Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes 9.1 Aussehen 9.2 Reinheit 9.3 Löslichkeit 9.1 Aussehen Weißes oder fast weißes, geruchloses, kristallines Pulver. 9.2 Reinheit Gemäß gültiger Arzneibuch-Monographie. 9.3 Löslichkeit Wenig löslich in Wasser, schwer löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Chloroform und Äther. 9 10 Angaben zur Arzneiform 10.1 Darreichungsform 10.2 Art und Menge des Wirkstoffes 10.3 Packungsgrößen 10.1 Darreichungsform Injektionslösung. 10.2 Art und Menge des Wirkstoffes 1 ml Injektionslösung Ribofluor® enthält 50 mg Fluorouracil. 10.3 Packungsgrößen Ribofluor® ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich: Originalpackung mit 1 (N1) und 5 (N1) Durchstechflaschen zu jeweils 5 ml, 10 ml und 20 ml Injektionslösung sowie Originalpackung mit 1 (N1) Durchstechflasche zu 100 ml Injektionslösung. 10 11 Galenische Charakteristika der Darreichungsform 11.1 Art der Überzüge 11.2 Angaben des Retardierungsprinzips 11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel 11.4 Disperses System 11.1 Art der Überzüge Entfällt. 11.2 Angaben des Retardierungsprinzips Entfällt. 11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel Entfällt. 11.4 Disperses System Entfällt. 11 12 Richtlinien für die Anwendung 12.1 Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben 12.2 Art der Anwendung 12.3 Zusatzhinweise für das Personal 12.4 Dauer der Anwendung 12.5 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung 12.6 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten, z.B. mit Basisinfusionslösungen, soweit bekannt 12.7 Entsorgung 12.1 Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Die optimale Dosierung von Fluorouracil ist nicht bekannt. Daher gelten die nachfolgend genannten Dosierungsanleitungen als Richtwerte, für die Erfahrungen aus gebräuchlichen Therapieschemata vorliegen. Es werden auf die Körperoberfläche oder das Körpergewicht bezogene Dosierungsregime beschrieben. Ribofluor® kann in Kombination mit anderen Zytostatika oder zusammen mit einer Strahlentherapie angewendet werden. In diesem Fall ist von den in den einzelnen Schemata angegebenen Dosen auszugehen. In Kombination mit anderen Knochenmark-suppressiven Zytostatika sollte eine eventuelle Erhöhung der Toxizität von Ribofluor® beachtet und, falls notwendig, eine Dosisreduzierung vorgenommen werden. Es wird auf die Fachliteratur verwiesen. Weitere Faktoren, die die Festlegung der Dosierung von Fluorouracil beeinflussen können, sind die Indikation, die Applikationsweise, eine eventuelle gleichzeitige Anwendung einer Strahlentherapie und das klinische Gesamtbild bzw. der Zustand des Patienten. Maximale Tagesdosis Es wurde über unterschiedlich hohe maximale Tagesdosen von Fluorouracil berichtet. Demnach darf einigen Quellen zufolge die Gesamttagesdosis von 1 g Fluorouracil nicht überschritten werden. Andere Quellen nennen 1,5 g als zulässige Tagesgesamtdosis. Es wurde in Studien beschrieben, daß bei Gabe von Fluorouracil als 24-stündige Dauerinfusion einmal pro Woche Tagesdosen von 2,6 g/m2 Körperoberfläche toleriert werden. Jüngeren Quellen zufolge sollte Fluorouracil bei Patienten mit einer vorbestehenden Koronarsklerose nicht in einer Dosierung höher als 1,5 g angewendet werden, da unter höheren Dosen häufig kardiotoxische Nebenwirkungen beobachtet wurden. Dosierung bezogen auf das Körpergewicht Im Falle der Dosierung nach Körpergewicht ist bei übergewichtigen Patienten oder solchen, bei denen eine Flüssigkeitsretention zu einer Gewichtszunahme geführt hat, vom Sollgewicht auszugehen. Die im folgenden angegebenen Dosen gelten jeweils für die Monotherapie, unabhängig vom zu behandelnden Tumor. Initialtherapie Diese kann durch Infusion oder als Injektion durchgeführt werden. Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die intravenöse Infusion besser verträglich ist. 1. Intravenöse Infusion 15 mg/kg Körpergewicht täglich verdünnt mit 300–500 ml Basisinfusionsmittel, werden als 4- bis 8-stündige Infusion verabreicht, höchstens jedoch 1–1,5 g/Tag. Diese intravenöse Infusion wird täglich wiederholt bis zum ersten Auftreten von Nebenwirkungen (Diarrhoe, Stomatitis, Leukound/oder Thrombopenie), danach Absetzen der Therapie. Nach Abklingen der Nebenwirkungen wird auf die Erhaltungstherapie umgestellt. 2. Intravenöse Injektion Schnelle intravenöse Injektion von 12 mg/kg Körpergewicht täglich an 5 aufeinanderfolgenden 12 Tagen; danach bis zum 27.Tag alle 2 Tage je 6 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Injektion, sofern keine toxischen Erscheinungen auftreten. Nach einer Woche Therapiepause folgt die Erhaltungstherapie. Erhaltungstherapie Einmal wöchentlich intravenöse Injektion von 5–10 mg/kg Körpergewicht. Dosierungsvariante Einmal wöchentlich 15 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Injektion für 4 Wochen, danach Steigerung auf 20 mg/kg Körpergewicht (Tageshöchstdosis beachten). Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Therapie so lange unterbrochen, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Anschließend erneute Behandlung mit einer Dosis, die um 5 mg/kg Körpergewicht unter derjenigen liegen soll, welche toxische Symptome auslöste. Dosierung bezogen auf die Körperoberfläche Monotherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms 500–550 mg/m2 Körperoberfläche täglich als intravenöse Bolusinjektion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen,Wiederholung alle 4–5 Wochen. Alternativ: 250–300 mg/m2 Körperoberfläche täglich als intravenöse Dauerinfusion, zugeführt über eine Infusionspumpe und einen zentralen Venenkatheter. Hinweis In der Behandlung fortgeschrittener kolorektaler Karzinome sollte die maximale für den einzelnen Patienten tolerable Dosierung von Fluorouracil angewendet werden. Um diese zu ermitteln, wird nach der im ersten Zyklus angewendeten Ausgangsdosis in den folgenden Zyklen die Dosierung schrittweise bis zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert. Bei Auftreten tolerierbarer leichter Nebenwirkungen wird die erreichte Dosis beibehalten. Bei Auftreten mäßiger oder schwerer Nebenwirkungen ist die Dosis auf die höchste noch verträgliche Dosierung zu reduzieren. Bei kombinierter Gabe zusammen mit Calciumfolinat ist die Erhöhung der Toxizität von Fluorouracil zu beachten und eine damit verbundene Dosisreduktion von Fluorouracil ggf. erforderlich. Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen. Monotherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms 500 mg/m2 Körperoberfläche täglich als intravenöse Bolusinjektion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, Wiederholung alle 4 Wochen. Alternativ: 300 mg/m2 Körperoberfläche täglich als intravenöse Dauerinfusion, zugeführt über eine Infusionspumpe und einen zentralen Venenkatheter. Palliative Therapie des Mammakarzinoms in zur Zeit gebräuchlichen Kombinationen CMF-Schema nach Canellos (Voraussetzung: Patienten-Compliance): Cyclophosphamid 100 mg/m2 KOF p.o. Tag 1–14, Methotrexat 40 mg/m KOF p.o. Tag 1+8, Fluorouracil 600 mg/m KOF i.v. Tag 1+8, 600 mg/m2 KOF i.v. an Tag 1, Methotrexat 40 mg/m2 KOF i.v. an Tag 1, Fluorouracil 600 mg/m KOF i.v. an Tag 1, 500 mg/m2 KOF i.v. an Tag 1, 50 mg/m2 KOF i.v. an Tag 1, 500 mg/m KOF i.v. an Tag 1, 2 2 Wiederholung alle 4 Wochen. Alternatives CMF-Schema nach Bonadonna: Cyclophosphamid 2 Wiederholung alle 3 Wochen. FAC-Schema nach Guttermann: Cyclophosphamid Doxorubicin (= Adriamycin) Fluorouracil Wiederholung alle 3 Wochen. 2 Dosisreduktion Die empfohlenen Dosen sollten um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert werden: ● bei reduziertem Allgemeinzustand des Patienten, ● nach einem größeren chirurgischen Eingriff (bis zu 30 Tage vor Therapiebeginn), ● bei eingeschränkter Funktion des Knochenmarks (Absetzen der Therapie). Absetzen der Therapie Bei Auftreten folgender toxischer Erscheinungen ist die Therapie unbedingt sofort abzubrechen: Leukopenie (Leukozytenzahl < 2.000/µl), Thrombopenie (Thrombozytenzahl < 50.000/µl), kleinere und größere Ulzerationen an der Innenseite der Lippen oder in der Mundhöhle (Stomatitis, Mukositis), Diarrhoe, Ulzerationen und Blutungen der Magen-Darm-Schleimhaut, Hämorrhagien verschiedener Lokalisation, kardiotoxische und neurotoxische Störungen. Nach Abklingen der Blutbildveränderungen (Wiederansteigen der Leukozyten auf mindestens 3.000–4.000/µl, der Thrombozyten auf mindestens 70.000–100.000/µl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis (s.Tabelle) wieder aufgenommen werden, sofern nicht andere bestehende Nebenwirkungen einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen. Bei einer Verminderung der Zahl der Leukozyten und/oder Thrombozyten bei Therapiebeginn ist die Dosis wie folgt zu reduzieren: Leukozyten/µl Thrombozyten/µl Dosis > 4.000 > 100.000 100% 3.000–4.000 70.000–100.000 75% 2.000–3.000 50.000– 70.000 50% <2.000 < 50.000 Absetzen Unter Ribofluor®-Therapie sollten häufig Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Bei Auftreten einer Stomatitis oder einer Diarrhoe ist die Therapie so lange zu unterbrechen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei Auftreten kardiologischer, neurologischer oder anderer schwergradiger nicht hämatologischer Nebenwirkungen ist die Therapie sofort abzubrechen. Gestörte Leber- oder Nierenfunktion Bei Patienten mit gestörter Leber- oder Nierenfunktion ist Ribofluor® mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Dosisreduktionen von Fluorouracil sind bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion im allgemeinen nicht erforderlich. Im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden. Sollte es bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion zu einer Kumulation von Fluorouracil und zu verstärkten toxischen Wirkungen kommen, ist die Dosis zu reduzieren. Übersteigt die Bilirubinkonzentration 5 mg/dl, sollte Ribofluor® nicht gegeben werden. 12.2 Art der Anwendung Ribofluor® wird langsam intravenös injiziert oder bevorzugt intravenös infundiert, eventuell in Form einer Dauerinfusion. Ribofluor® kann unverdünnt injiziert werden. Zur Infusion wird die entsprechende Dosis mit 300–500 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung verdünnt. Extravasate sollten vermieden werden. Die Anwendung von Ribofluor® darf nur von in der antineoplastischen Therapie erfahrenen Ärzten bzw. Onkologen erfolgen.Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden. 12.3 Zusatzhinweise für das Personal Akzidentelle Verunreinigungen durch Ribofluor® (z.B. bei der Zubereitung der Infusionslösung) sollten mit viel Wasser gespült werden. Entsorgungsvorschriften für Zytostatika beachten! Es handelt sich bei Ribofluor® um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muß mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen. Kontaminierte Körperstellen sollen mit Wasser und Seife sorgfältig gereinigt werden, am Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminarflow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einmalfolie. Die kontaminierten Gegenstände sind Zytostatikaabfall und normgerecht zu entsorgen. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen. 12.4 Dauer der Anwendung Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der Indikation, der Applikationsweise, ggf. der angewandten Kombinationstherapie, eventueller gleichzeitiger Anwendung einer Strahlentherapie und dem klinischen Bild bzw. des Zustandes des Patienten. Bei Langzeittherapie oder Gabe hochdosierten Fluorouracils können sich die Nebenwirkungen verstärken und anhalten, so daß hier besondere Sorgfalt notwendig ist. 12.5 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Wie andere Chemotherapeutika besitzt Fluorouracil einen niedrigen therapeutischen Index. Die Patienten sollten von der Möglichkeit des Auftretens eines meist reversiblen Haarausfalls und von Hauterscheinungen in Kenntnis gesetzt werden. Auch sollten Patienten gesondert auf die Möglichkeit des Auftretens von Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt) hingewiesen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten erster entsprechender Anzeichen den behandelnden Arzt aufzusuchen. Die Therapie ist in solchen Fällen sofort zu stoppen. Während der Behandlung mit Ribofluor® sind häufige Blutbildkontrollen angezeigt (während der lnitialtherapie alle 2 bis 3 Tage, während der Erhaltungstherapie mindestens ein- bis zweiwöchentliche Kontrollen). Auch sollte die Herzfunktion während der Behandlung mit Ribofluor® regelmäßig überwacht werden. Die regelmäßige Kontrolle der Leber- und Nierenwerte wird empfohlen. Ribofluor® ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Die Substanz kann erbgutschädigend wirken. Zur Anwendung von Fluorouracil bei Kinderwunsch siehe Punkt 8. Bei Kindern und Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter muß der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane beachtet werden (siehe hierzu Punkt 8). Es sollte ständig auf Infektionen, Blutungen oder eine Verschlimmerung der Krankheit geachtet werden. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn der Therapie behandelt werden. Es muß sichergestellt sein, daß eine schwere Infektion oder Blutungsperiode rasch und wirksam behandelt werden kann. 12.6 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten, z.B. mit Basisinfusionslösungen, soweit bekannt Ribofluor® soll nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Infusion gemischt werden, es sei denn, die Kompatibilität wurde zufriedenstellend nachgewiesen. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Mischung aus 100 ml Ribofluor® (50 mg/ml) und 100 ml Ribofolin® (10 mg/ml) mit 50 ml NaCl 0,9%, entsprechend einer Mischung aus 5000 mg Ribofluor® mit 1000 mg Ribofolin®, unter realitätsnahen Bedingungen (Pumpe läuft kontinuierlich bei 32°C) in einer elastomeren Pumpe über 25 Stunden physikalisch-chemisch stabil ist. Untersuchungen zu anderen Präparatekombinationen liegen nicht vor. Die Injektionslösung darf nur mit isotonischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glukoselösung verdünnt werden. 12.7 Entsorgung Die Richtlinien für die Entsorgung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten! 13 Freigabe und Absorption 13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro 13.2 In vitro-/in vivo-Korrelation 13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro Entfällt. 13.2 In vitro-/in vivo-Korrelation Entfällt. 13 14 Hilfsstoffe 14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe 14.2 Sonstige Hilfsstoffe 14.3 Antimikrobielle Zusätze 14.4 Lösungsmittel 14.5 Verdauliche Kohlenhydrate 14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe Keine. 14.2 Sonstige Hilfsstoffe Natriumhydroxid, Trometamol, Wasser für Injektionszwecke. 14.3 Antimikrobielle Zusätze Keine. 14.4 Lösungsmittel Wasser für Injektionszwecke. 14.5 Verdauliche Kohlenhydrate Keine. 14 15 Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform 15.1 Kennzeichen, Identifizierungsmerkmale 15.2 pH-Wert 15.3 Dichte der Injektionslösung 15.4 Sterilität 15.1 Kennzeichen, Identifizierungsmerkmale Klare, farblose bis nahezu farblose Lösung in Durchstechflaschen aus Braunglas der Glasart I. 15.2 pH-Wert 8,5–9,1. 15.3 Dichte der Injektionslösung 1,0379–1,0389 g/cm3. 15.4 Sterilität Prüfung entsprechend gültiger Arzneibuchmethode. 15 16 Stabilität der Darreichungsform 16.1 Aufbewahrungsbedingungen, maximale Aufbewahrungsdauer, ggf. Verfalldatum 16.2 Chargenschlüssel 16.3 Stabilität in Basisinfusionslösungsmitteln 16.4 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung sind 16.1 Aufbewahrungsbedingungen, maximale Aufbewahrungsdauer, ggf. Verfalldatum Bei ordnungsgemäßer Lagerung im unversehrten Behältnis ist Ribofluor® 2 Jahre haltbar. Vor Licht geschützt und bei Temperaturen zwischen +15°C und +25°C aufbewahren. Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Bei Lagerung unterhalb +15°C ist die Ausfällung von Kristallen möglich. Vor Gebrauch muß deshalb geprüft werden, ob sich Kristalle gebildet haben. Diese können durch Erwärmen auf +60°C im Wasserbad und kräftiges Schütteln wieder in Lösung gebracht werden; die Qualität des Produkts wird dadurch nicht beeinträchtigt.Vor der Injektion wieder auf Körpertemperatur abkühlen lassen. Die angebrochene Flasche ist unter Lichtschutz aufzubewahren! Ribofluor® ist frei von Konservierungsstoffen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn innerhalb von 24 Stunden eine Mehrfachentnahme aus dem Originalbehältnis erforderlich wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Das Verfalldatum ist offen deklariert. 16.2 Chargenschlüssel Entfällt, da das Verfalldatum offen deklariert ist. 16.3 Stabilität in Basisinfusionslösungsmitteln Die Haltbarkeit von Ribofluor® nach Zumischen von Natriumchlorid-Lösung (0,9%) oder Glukose-Lösung (5%) beträgt 24 Stunden (Aufbewahrung bei Raumtemperatur). Die Mischungen sollten immer erst unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden. 16.4 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung sind Bei Lagerung unterhalb +15°C ist die Ausfällung von Kristallen möglich. Siehe hierzu Punkt 16.1. 16 17 Verpackung 17.1 Abfüllung unter Schutzgas 17.2 Zusatz eines Trockenmittels 17.3 Weitere Charakteristika 17.1 Abfüllung unter Schutzgas Stickstoff USNF 18. 17.2 Zusatz eines Trockenmittels Entfällt. 17.3 Weitere Charakteristika Die Injektionslösung ist in Braunglas-Injektionsflaschen der Glasart I mit teflonbeschichtetem Chlorbutylkautschuk-Durchstechstopfen abgefüllt. Die Flaschen sind durch eine Aluminiumbördelung verschlossen. 17 18 Literatur 18.1 Packungsbeilage, Fachinformation und wissenschaftlicher Basisprospekt 18.2 Chemisch-analytische, galenische, biopharmazeutische, klinisch-pharmakologische Literatur 18.1 Packungsbeilage, Fachinformation und wissenschaftlicher Basisprospekt Kann auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden. 18.2 Chemisch-analytische, galenische, biopharmazeutische, klinisch-pharmakologische Literatur Kann auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden. Stand: Juli 2002 18 ribosepharm GmbH Berg-am-Laim-Straße 127 81673 München Telefon 089/45 44-04 Telefax 089/45 44-1130 ribosepharm Standardinformation für Krankenhausapotheker Ribofluor
