156: Eine randomisierte Studie zum Vergleich von konventioneller

16.09.2010
Eine randomisierte Studie zum Vergleich von
konventioneller Zytologie und
Dünnschichtzytologie zur Früherkennung des
Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen:
Die RheinSaar-Studie
S.J. Klug, K. Neis, B. Jordan, S. Spieth,
W. Harlfinger, A. Malter, F. Brinkmann-Smetanay,
J. König, V. Weyer, H. Ikenberg
Rhein - Saar - Studie
Ein Projekt der Landesverbände Rheinland-Pfalz und Saar
des Berufsverbandes der Frauenärzte,
mit finanzieller Förderung durch die Firma Cytyc/Hologic
W. Harlfinger
Mainz
A. Malter
Merzig
K. Neis
Saarbrücken
H. Ikenberg
Frankfurt
B. Jordan
Köln
S. Spieth,
Köln
F. Brinkmann-Smetanay
S.J. Klug,
Mainz
J. König, V. Weyer
Gynäkologische Studienleitung Mainz
Gynäkologische Studienleitung Saarbrücken
Gynäkologische Studienleitung Saarbrücken
Wissenschaftliche Studienleitung
Leitung der Dünnschichtzytologie
Pathologie
Planung, Qualitätskontrollen,
Datenzusammenführung und Auswertung
1
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Hintergrund Zervixkarzinom
• Zervixkarzinom weltweit dritthäufigste tumorbedingte
Todesursache bei Frauen
– Infektion mit Hochrisiko-Typen des Humanen Papillomavirus
(HPV) ursächlich
• Früherkennung:
– Seit 1971 hat jede Frau in Deutschland, die das zwanzigste
Lebensjahr überschritten hat, einmal jährlich ein Anrecht auf
einen zytologischen Abstrich (Pap-Abstrich) zur Früherkennung
des Zervixkarzinoms
– Mortalitäts- und Inzidenzraten im internationalen Vergleich in
Deutschland noch immer hoch
Hintergrund Zytologie
• Früherkennungsuntersuchung mit dem Pap-Abstrich
wurde noch nie in einer randomisierten Studie evaluiert.
– Zunehmende Kritik an der Qualität und der Effizienz
– Sensitivität des Pap-Abstrichs für die Detektion eines
Zervixkarzinoms liegt bei 80%
– Sensitivität für die Erkennung einer präkanzerogenen Läsion
liegt hingegen nur bei ca. 50% [95% Konfidenzintervall: 37-66]
• Alternative zum konventionellen zytologischen PapAbstrich ist die flüssigkeitsbasierte Zytologie
(Dünnschichtzytologie, ThinPrep)
?
2
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Literatur zum Vergleich Pap-Abstrich und
Dünnschichtzytologie
•
Viele Studien, die die Überlegenheit der Dünnschichtzytologie zeigen.
•
HTA und systematischer Review:1,2
Höhere Sensitivität und Spezifität nicht belegt
•
Zwei neue Originalarbeiten:3,4
Im Rahmen von organisierten Zervixkarzinom-Screeningprogrammen
in Italien und den Niederlanden wurde kein Unterschied
nachgewiesen
1 Siebert U, Muth C, Sroczynski G et al. Dünnschichtpräparationen und computergestütze Untersuchungen von
Zervixabstrichen – Medizinische Effektivität, gesundheitsökonomische Evaluation und systematische
Entscheidungsanalyse. Unter: www.dimdi.de
2 Davey E, Barnatt A, Irwig L et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and
accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006
3 Ronco G, Cuzick J, Pierotti P et al. Accuracy of liquid-based versus conventional cytology: a randomized controlled
trial. BMJ 2007
4. Siebers A, Klinkamer P, Grefte J et al. Comparison of Liquid-based Cytology with Conventional Cytology for Detection
of Cervical Cancer Precursors. JAMA 2009
Studiendesign
• Randomisierte Studie mit 2 Studienarmen:
– Ort: 20 Praxen niedergelassener Gynäkologen in Rheinland-Pfalz
(Region Mainz und Worms) und im Saarland
– Rekrutierungszeitraum: August 2007 bis Oktober 2008
– Teilnehmerinnen: 21.000 Frauen im Alter ab 20 Jahre nahmen im
Rahmen der regulären Krebsvorsorge teil
• In dem einen Studienarm wurden die Probandinnen mit
dem konventionellen Pap-Abstrich gescreent (Pap), im
anderen Studienarm mit der Dünnschichtzytologie
(ThinPrep).
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Randomisierungsschema
– Zuordnung der zytologischen Methode erfolgte mittels
computergenerierten Zufallsverfahren für jede Praxis
wöchentlich
– Zytologische Methode wurde den Praxen jeweils für
die folgende Woche am Freitagmittag per Fax
mitgeteilt
Rhein - Saar - Studie
Algorithmus
Routinevorsorge
EBM-Patientinnen
Konventioneller
Pap
Regionale Labore
Manuell
ThinPrep
ZPZ Köln
Imager
4
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Kolposkopische Abklärung
• Patientinnen mit positivem zytologischem Befund
wurden zu einer Studienkolposkopie eingeladen.
• Die Ergebnisse der Kolposkopie wurden von jeweils
zwei voneinander unabhängigen Pathologen
begutachtet.
Hauptzielgrößen
• Vergleich von flüssigkeitsbasierter und konventioneller
Zytologie bezüglich histologisch bestätigter, zervikaler
intraepithelialer Neoplasien (CIN):
–
–
–
–
Detektionsrate
Relative Sensitivität
Positiver Prädiktiver Wert
Relativer Positiver Prädiktiver Wert
• Primärer histologischer Cut-off war CIN2 und höher.
• Zytologischer Cut-off: LSIL+
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A
b
l
a
u
f
s
c
h
e
m
a
Konventionelle Zytologie versus TP manuell
Histologie
CIN I +
CIN II +
CIN III +
CC
0.62%
0.37%
0.19%
TP man
1.70%
1.04%
0.57%
Relative
Sensitivität
(95% KI)
2.69
(1.81 - 4.00)
2.74
(1.66 - 4.53)
3.02
(1.57 - 5.81)
Relative
PPVs
(95% KI)
1.15
(0.92 - 1.43)
1.17
(0.81 - 1.67)
1.36
(0.78 - 2.38)
Detektionsrate % (n)
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Sensitivitäts- und
Subgruppenanalysen
• Complete-case Analyse
• Ausschluss aller Praxen mit niedriger histologischer
Verifikation
• Ausschluss von Praxen nach anderen Qualitätskriterien
(z.B. Unterschiede in der Altersverteilung zwischen den
Wochen und Methoden)
• Beide Studienregionen separat
• Subgruppenanalysen nach Altersgruppen
Unterschied zwischen konventioneller Zytologie und
flüssigkeitsbasierter in einigen Sensitivitäts- und
Subgruppenanalysen zwar meist etwas geringer, aber
Effektschätzer zwischen 2.0 und 2.5
Fazit
Die flüssigkeitsbasierte Zytologie zeigt im
Vergleich zur konventionellen Zytologie
unter den Feldbedingungen eines
opportunistischen Screenings
eine signifikant höhere Sensitivität zur Detektion
zervikaler, intraepithelialer Neoplasien
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Limitationen
• Randomisierung nicht auf individueller Ebene
• Konventionelle Zytologie in verschiedenen Labors,
Dünnschichtzytologie in einem Labor
• Anzahl und Altersverteilung zwischen den Studienarmen
in einzelnen Praxen nicht gleich
• Niedrige kolposkopische Abklärung geringgradiger
Läsionen
Rhein - Saar - Studie
Dank
•
Allen Teilnehmerinnen und Teilnehmern,
Ärzten/innen und Praxismitarbeiterinnen
•
Studienassistentinnen S. Salzbrunn (MZ) und A. Woll-Hermann (SB)
•
Eingabeassistentinnen B. Adamopoulos, N. Osman (MZ) und K.
Herrmann (SB)
•
Ltd. Zytoassistentinnen H. Emondts und A. Weiß in Köln
•
Randomisierung, Datenbankerstellung, Datenzusammenführung,
Qualitätskontrollen am IMBEI in Mainz: D. Lautz, M. Claus, S. Czech
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