Depression im Alter
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11/01 Depression im Alter Dr. M. Schifferdecker Fliedner Krankenhaus Ratingen 12/01 Dassow 1 Epidemiologie Epidemiologiein inDeutschland Deutschland 12/01 Dassow Psyche Psychestatt statt Herz: Herz: Ursachen Ursachenfür für Berufsunfähigkeit Berufsunfähigkeit 100% 90% • ca. 5% Rund 5% der Bevölkerung (jeder 20.) leiden gegenwärtig unter einer depressiven Erkrankung • Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer 1983 17% 80% 9% 70% 8% 60% • 2 6% 2002 Sonstige 18% Psychische Erkrankungen Neubildungen Stoffwechsel / Verdauung 28% Psychische Erkrankungen 50% 40% Erkrankung betrifft alle Altersgruppen 37% Sonstige Herz- / KreislaufErkrankungen 30% 14% Neubildungen 5% Stoffwechsel / Verdauung 13% Herz- / Kreislauferkrankungen 20% 10% Ca. jede 4. Frau und jeder 8. Mann erkranken im Laufe des Lebens an einer Depression. 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 0% 3 12/01 23% Skelett / Muskeln / Bindegewebe 22% Skelett / Muskeln / Bindegewebe 1983 (alte Bundesländer) Dassow 4 1 11/01 Diagnostisches und therapeutisches Defizit behandlungsin als bedürftige hausärztlicher Depression suffizient Depressionen Behandlung diagnostiziert behandelt Gesamtzahl BRD: ca. 4 Mio 2,4-2,8 Mio. 1,2-1,4 Mio 0,24-0,36 Mio nach drei Monaten Behandlung compliant 0,1-0,16 Mio Kriterien zur Diagnose nach ICD-10 A) • Depressive Stimmung • Verlust von Interesse und Freude • Erhöhte Ermüdbarkeit Leicht: Mindestens 2 Symptome aus A und 2 aus B Mittelgradig: Mindestens 2 Symptome aus A und 3 aus B Schwer: Alle aus A und mindestens 4 aus B Mindestdauer der Symptome: 2 Wochen 100% 60-70% 30-35% 12/01 Dassow 6-9% Bei schweren Episoden oft Wahn oder depressiver Stupor. 2,5-4% (in Anlehnung: Hegerl et al, 2001) B) • Verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen • Schuldgefühle und Gefühle der Wertlosigkeit • Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven • Suizidgedanken, erfolgte suizidale Handlungen • Schlafstörungen • Appetitminderung 5 12/01 Dassow 6 Beschwerdeprofil Beschwerdeprofil von vonDepressionspatienten Depressionspatienten in inder derHausarztpraxis Hausarztpraxis 69% körperliche Beschwerden 31% andere Kopfschmerz Rückenschmerz Nackenverspannungen 69% der Patienten mit Depression suchen ihren Hausarzt ausschließlich aufgrund von körperlichen Beschwerden im Rahmen der Depression auf Früherkennung durch zweistufiges Screening Patienten in Primärversorgung Erschöpfung Herzklopfen WHO-5 ≤13 Exploration (Checkliste) plus standardisierte Untersuchung Therapieentscheidung Beklemmungen in der Brust Abdominelle Beschwerden Magenbeschwerden Schwindel 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Simon et al. (1999): Studie an 1146 Patienten Dassow 7 12/01 Wartezimmer Behandlungsraum Dassow 8 2 11/01 Depression im Alter WHO-5 Fragebogen zum Wohlbefinden Die folgenden Aussagen betreffen Ihr Wohlbefinden in den letzten zwei Wochen. Bitte markieren Sie bei jeder Aussage die Rubrik, die Ihrer Meinung nach am besten beschreibt, wie Sie sich in den letzten zwei Wochen gefühlt haben. Die ganze Zeit Meistens In den letzten zwei Wochen ... Etwas mehr als die Hälfte der Zeit Etwas weniger als die Hälfte der Zeit Ab und zu Zu keinem Zeitpunkt 5 4 3 2 1 0 5 4 3 2 1 0 ... habe ich mich energisch und aktiv gefühlt 5 4 3 2 1 0 ... habe ich mich beim Aufwachen frisch und ausgeruht gefühlt 5 4 3 2 1 0 ... war mein Alltag voller Dinge, die mich interessieren 5 4 3 2 1 0 • Diagnose häufig schwierig – Symptome werden fälschlicherweise als natürliche Folge des Alterungsprozesses betrachtet – ausgeprägte Fluktuationen in der Symptomatik – Komorbidität mit altersassoziierten Hirnerkrankungen (z.B. AlzheimerDemenz, M. Parkinson, vaskuläre Demenz) – Polypharmazie (depressiogener Einfluss bestimmter Pharmaka) – psychopathologisch dominieren im Alter somatische Symptome, hypochondrische Befürchtungen, Angst, klagsam-dysphorischer Affekt, kognitive Störungen, paranoide Symptomatik ... war ich froh und guter Laune ... habe ich mich ruhig und entspannt gefühlt Punktberechnung Der Rohwert kommt durch einfaches Addieren der Antworten zustande. Der Rohwert erstreckt sich von 0 bi 25, wobei 0 das geringste Wohlbefinden/niedrigste Lebensqualität und 25 größtes Wohlbefinden, höchste Lebensqualität bezeichnen. < 14 Pkt. kritische Grenze! 12/01 Dassow 9 In % Häufigkeit der Depression im Alter • häufiges Auftreten von life events (z.B. körperliche Erkrankung, Tod von Angehörigen) • steigende Suizidrate über 65 Jahre (v.a. bei Männern) • Risikofaktoren: Depressionen in der Vorgeschichte, soziale Isolierung, körperliche Erkrankungen • Verlauf: bei wiederholtem Auftreten im Alter Chronifizierungstendenz, bei Erstmanifestation im Alter Prognose wie bei Jüngeren 12/01 Dassow 10 Prävalenz Prävalenz von von Depression Depression in in der der Berliner Altersstudie Berliner Altersstudie 100 90 Allgemeinbevölkerung 80 in Privathaushalten lebend > 65 Jahre 70 in Alten- & Pflegeheimen lebend > 65 Jahre • 25,8% in der Gesamtgruppe „Hochbetagter“ (77 – 104 J.) • 36,8 % in Gruppe mit Multimorbidität • 14,1 % ohne körperl. Komorbidität 60 50 25-45% 40 30 • 30-70% nach Schlaganfall • 30-50% bei Morbus Parkinson 20 10 2-7% 5-10% 0 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 11 12/01 Dassow 12 3 11/01 GDS - Geriatrische Depressionsskala –– Kurzform (Yesavage et. al., 1983) Speziell für die geriatrische Patientengruppe ist der Fragebogen „Geriatrische Depressionsskala“ entwickelt worden. Die 15 Fragen (Kurzform, sonst 30 Fragen) können zur ja/nein-Beantwortung durch ältere Patienten selbständig bearbeitet oder von Fremde vorgelesen werden. Der GDS differenziert gut zwischen nicht-depressiven und depressiven älteren Menschen. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Sind Sie im Wesentlichen mit Ihrem Leben zufrieden? ja/nein Haben Sie viele Ihrer Interessen und Aktivitäten aufgegeben? ja/nein Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Leben leer ist? ja/nein Sind Sie oft gelangweilt? ja/nein Schauen Sie zuversichtlich in die Zukunft? ja/nein Sind Sie besorgt darüber, dass Ihnen etwas Schlimmes zustoßen könnte? ja/nein Fühlen Sie sich die meiste Zeit glücklich? ja/nein Fühlen Sie sich oft hilflos? ja/nein Ziehen Sie es vor, zu Hause zu bleiben, anstatt auszugehen und sich mit etwas Neuem zu beschäftigen? ja/nein Haben Sie den Eindruck, dass Sie in letzter Zeit mehr Probleme mit dem Gedächtnis haben als die meisten? ja/nein Finden Sie es schön, jetzt in dieser Zeit zu leben? ja/nein Fühlen Sie sich ziemlich wertlos, so wie Sie zur Zeit sind? ja/nein Fühlen Sie sich voll Energie? ja/nein Haben Sie das Gefühl, Ihre Situation ist hoffnungslos? ja/nein Haben Sie den Eindruck, dass es den meisten Menschen besser geht als Ihnen? ja/nein Fettgedruckte Antworten zählen je 1 Punkt. 0 – 4 Punkte: 5 – 10 Punkte: 11 – 15 Punkte: 12/01 normal leichte bis mäßige Depression schwere Depression Dassow 13 Fallgeschichte 2: Eine 39-jährige Patientin kommt in Begleitung ihrer Schwester in die Praxis. Die Patientin ist seit längerer Zeit nicht mehr da gewesen. Die Patientin berichtet von ihrer Scheidung vor einem Jahr, die sie als ungerecht erlebt hat und darüber, dass das Alleinleben ihr schwer falle und sie im Leben keine Freude mehr habe. Sie würde sich müde, erschöpft und überstrapaziert fühlen. Somatisch leidet die Patientin an einem Hypertonus, der immer mal wieder eingestellt werden muss und weshalb sie derzeit einen Calcium Antagonisten einnimmt. Da die Patientin schweigt, übernimmt die Schwester die Initiative und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit völlig unleidlich sei, sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie gehe praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe keinen Appetit mehr und deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und sich nur schlecht konzentrieren können. Die Schwester sagt, dass es so nicht weitergehen kann. Auf Befragen erklärt die Patientin, dass sie ständig über ihre verfahrene Situation nachdenken muss, deswegen auch schlaflose Nächte habe und sich Vorwürfe mache, der Familie auf die Nerven zu gehen. 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 15 Fallgeschichte 1: Eine 81-jährige Patientin kommt nach langer Zeit mal wieder in Begleitung ihrer Tochter in die Praxis. Die alte Frau klagt vor allem darüber, dass sie ohne ihren Mann, der vor 5 Jahren gestorben sei, keine Freude mehr im Leben habe. Sie müsse ständig darüber nachdenken, dass sie allen eigentlich nur noch eine Last sei. Außerdem leide sie unter rheumatischer Beschwerden, weswegen sie sich nur schwer bewegen kann. Die Patientin nimmt deshalb auch mehr oder weniger regelmäßig ein Analgetikum ein. Auf Befragen berichtet die Patientin, dass sie nachts nur schlecht schlafen kann und am Tage ihr alles sehr schwer fallen würde. Sie könne sich auch nicht mehr so gut erinnern und konzentrieren wie früher. Sie würde sich müde, erschöpft und überstrapaziert fühlen. Da die Patientin nichts mehr sagt, übernimmt die Tochter die Initiative und berichtet, dass die Mutter in der letzten Zeit eine andere geworden sei, sie habe sich weitgehend zurückgezogen, komme zum Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch und zeige sonst auch keine Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die Mutter sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler geworden sei. Sie wisse nicht, was sie mit ihr anfangen soll. 12/01 Dassow 14 Rating der diagnostischen und therapeutischen Einschätzung Für wie wahrscheinlich halten Sie es, dass es sich im vorliegenden Fall um eine depressive/hirnorganische/Angst-/somatische Erkrankung handelt ? Wir möchten Sie bitten, eine Wahrscheinlichkeit anzugeben, da nicht alle notwendigen Informationen für eine Diagnose vorliegen ! 12/01 sehr unwahrscheinlich ziemlich unwahrscheinlich eher unwahrscheinlich eher wahrscheinlich ziemlich wahrscheinlich Dassow sehr wahrscheinlich 16 4 11/01 Diagnosenstellung Fallgeschichte 1 Wahrscheinlichkeit 5 * jung alt 4 * * 3 * Fallgeschichte 2 Da die Patientin schweigt, übernimmt die Schwester die Initiative und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit völlig unleidlich sei, sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie gehe praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe keinen Appetit mehr und deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und sich nur schlecht konzentrieren können. 2 1 Depression Demenz Angst 12/01 Dassow körperliche Ursache * p<.001 17 Einflussfaktoren auf die Entstehung einer Depression • Psychosoziale Belastung • Lebenserfahrungen sion Depre s • Persönlichkeitsfaktoren 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 18 1. Zunahme belastender, aversiver Erfahrungen 2. Abnahme und Defizite an positiven Erfahrungen 3. Soziale, körperliche, ökonomische Einschränkung 4. Verlust an Perspektiven und Funktionen 5. Unterbrechung von Handlungsplänen 6. Gleichförmige Stimulussituation, Abnutzung verbliebener Verstärker 7. Verarmung des sozialen Stütz- und Kontaktnetzes 8. Geringe, keine Kontrolle über Veränderungen • Genetische Empfindlichkeit • Hirntätigkeit (Neurochemische Veränderungen) • Körperliche Erkrankungen Dassow 12/01 Bedingungen depressiver Störungen im Alter Körperliche Seite Psychische Seite Da die Patientin nichts mehr sagt, übernimmt die Tochter die Initiative und berichtet, dass die Mutter in der letzten Zeit eine andere geworden sei, sie habe sich weitgehend zurückgezogen, komme zum Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch und zeige sonst auch keine Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die Mutter sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler geworden sei. 19 12/01 Dassow 20 5 11/01 Mortalität und Depression Folgen (unerkannter) Depression: (Männer) • Fehlzeiten, Krankheitstage, Frühberentung • Schwächung des Immunsystems mit Folgekrankheiten • Hormonstörungen, Reproduktionsfähigkeit gestört • Herz-Kreislauf Erkrankungen (Infarktrisiko) • soziale Isolation • Erziehungs- und Partnerschaftskonflikte • Einschränkung der Lebensqualität • erhöhte Suizidrate •12/01erhöhte Mortalität Dassow 21 Survival x 100 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 0 1. Jahr 2. Jahr keine D 12/01 Penninx 3. Jahr Minor D 4. Jahr 5. Jahr Major D Dassow et al. 1999, N = 3056 zwischen 55 und 85 Jahre in den NL 22 Mortalität und Depression (Frauen) Depression Depression und und Suizidalität Suizidalität Survival x 100 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 10-15 % mit rezidivierender Depression versterben durch Suizid 20-60 % weisen einen Suizidversuch auf 40-70 % leiden an Suizidideen 0 1. Jahr 2. Jahr keine D Penninx 12/01 3. Jahr Minor D 4. Jahr 5. Jahr Major D et al. 1999, N = 3056 zwischen 55 und 85 Jahre in den NL Dassow NW/Pharmakogenetik Dassow bei 90 % der Suizide psychiatrische Erkrankung im Vorfeld, am häufigsten Depression (bis 70 %) 23 12/01 Dassow 24 6 11/01 Behandlung der Depression Altersklassen Suizidraten in der BRD >90 Psychotherapie 80-85 Pharmakotherapie 70-75 Psychische Seite 40-45 • Psychosoziale Belastung 30-35 20-25 Männer Frauen 10-15 • Persönlichkeit • Problemlösungsstrategien <5 0 20 40 60 12/01 80 Dassow 100 120 140 160 Sterbeziffer je 100.000 Einwohner (Statistisches Bundesamt, 2000) 25 Checkliste vor Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva • Klare Indikation für medikamentöse Therapie? (Somatische Differentialdiagnostik!) • Sind Antidepressiva erforderlich oder sind andere Maßnahmen gleichwertig? (z.B. sofortige Psychotherapie, Lichttherapie bei SAD) • Liegen Kontraindikationen für Antidepressiva (z.B. Gravidität) vor? • Risikopatienten für TZA? (Glaukom, Prostatahyper-trophie, Epilepsie, Demenz) • Behandlung ambulant oder stationär? (Schweregrad, Suizidalität) • Ist die Compliance gesichert? (Patientenführung) • Hat der Patient bereits früher auf Antidepressiva respondiert (welche Gruppe?, welche Dosierung?)? • Ist die medizinische Überwachung der Therapie gesichert? 12/01 Dassow 27 (Kontrolluntersuchungen) NW/Pharmakogenetik Dassow Depre s 50-55 sion 60-65 12/01 Körperliche Seite • Genetische Empfindlichkeit • Hirntätigkeit • Körperliche Erkrankungen Dassow 26 Auswahl des Antidepressivums • Erfahrung des Patienten und dessen Angehörigen • Erfahrung des Arztes • Wirksamkeit • Verträglichkeit • Sicherheit • Individuelle Psychopathologie • Compliance des Patienten • Kosten 7 11/01 Auswahl des Antidepressivums in Abhängigkeit von der individuellen Psychopathologie • • • • • • • Häufigste Fehler in der antidepressiven Therapie • • • • • • agitiert-ängstliches depressives Syndrom gehemmt-depressives Syndrom atypische Depression Vorhandensein von Zwangssymptomen Vorhandensein von ausgeprägten Ängsten Vorhandensein von Wahn Vorhandensein von Suizidalität ANTIDEPRESSIVA Keine ausreichende Indikationsstellung Keine ausreichende Aufklärung Zu kurze Anwendung Zu niedrige Dosis Zu schnelle Dosiserhöhung Zu viele Kombinationen Wirkmechanismus Noch nicht genau geklärt • Beeinflussung der synaptischen Erregungsübertragung durch Serotonin und/oder Noradrenalin im Gehirn: = Wirkstoffe, die depressive Symptome verbessern 1. Hemmung der Rückaufnahme 2. Verhinderung des Abbaus (MAO-Hemmer) 3. Blockade von Rezeptoren 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 31 12/01 Dassow 32 8 11/01 Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer Wirkungen der Antidepressiva Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer Wirkungen der Antidepressiva A. Monoamin-Wiederaufnahmehemmer B. Rezeptor-Blockade Wirkungsart Vermutliche klinische Bedeutung Wirkungsart Vermutliche klinische Bedeutung NA- Stimmungs- und Antriebssteigerung Vigilanzveränderung Steigerung der pressorischen NA-Effekte Errektions- und Ejakulationsstörungen Tremor Tachykardie, Unruhe . alpha1 Schwindel, Sedation Orthostatische Hypotonie Hypotonie Reflex-Tachykardie . Ach- Anticholinerge Begleiterscheinungen (Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation) Tachykardie . H1- Sedation Gewichtszunahme Hypotonie Anxiolyse . 5-HT2 Antimigraine-Effekt Ejakulationsstörungen Hypotonie 5-HT- Stimmungs- und Antriebssteigerung Antipanische Wirkung Appetithemmung Libido (Abnahme) Übelkeit, Nausea, Kopfschmerzen DA- Psychomotorische Aktivierung Antiparkinson-Effekt Psychose-Induktion 12/01 Dassow 33 12/01 Dassow 34 Einteilung der Antidepressiva 1. nicht selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (trizyklische Antidepressiva, TZA) 2. ɑ2-Antagonisten 3. selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SSNRI (selective serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors) 4. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) 5. (selektive) Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SN(A)RI (selective Noradrenaline reuptake inhibitors) 6. Monoaminoxidase-Hemmer MAO-Hemmer 7. Phytopharmaka 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 1. Nicht-selektive Serotonin/NoradrenalinWiederaufnahmehemmer 35 12/01 Dassow 36 9 11/01 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer I. Dihydrodibenzazepine II. Dibenazepin - Imipramin: Tofranil® - Opipramol: Insidon ® orale Tagesdosis: 50-150 mg orale Tagesdosis: 50-150 mg HWZ: 9-24 h - HWZ: 9-24 h Desipramin: Pertofran® orale Tagesdosis: 50-150 mg HWZ: 13-25 h - Clomipramin: Anafril® orale Tagesdosis: 50-150 mg HWZ: 20-26 h 12/01 Dassow 37 12/01 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Dassow 38 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer III. Dihydrodibenzocycloheptadiene IV. Dibenzodiazepine - Amitriptylin: Saroten® - Dibenzepin: Noveril® orale Tagesdosis: 50-150 mg orale Tagesdosis: 120-360 mg HWZ: 10-40 h - orale Tagesdosis: 60-150 mg - V. Dibenzoxepine - Doxepin: Aponal®, Doxepin neurapharm®, Sinquan®. orale Tagesdosis: 20-150 mg HWZ: 11-19 h Amitriptylinoxid: Equilibrin® Nortriptylin: Nortrilen® orale Tagesdosis: 30-150 mg HWZ: 13-46 h 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 39 12/01 Dassow 40 10 11/01 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Angriffspunkte • Transporter von NA und 5-HT Einteilung • - Amitriptylin-Typ: psychomotorisch dämpfend, anxiolytisch - Imipramin-Typ (tert. Amine): antriebsneutral - Desipramin-Typ (sek. Amine): psychomotorisch stimulierend !!!! SUIZIDGEFAHR!!!! 12/01 Dassow 41 verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren Substanz NATransporter 5HTTransporter Muskarin Rezeptor α1Rezeptor α2Rezeptor H1Rezeptor 5HT2aRezeptor Amitriptylin ++ ++ ++ ++ 0 ++ +++ Imipramin ++ ++ + + 0 ++ + Desipramin +++ + + 0+ 0 + 0+ 12/01 Dassow Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Wirkmechanismus Wirkmechanismus 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 43 12/01 Dassow 42 44 11 11/01 Periphere NW Zentrale NW (anticholinerger Effekt) (zentralnervöse NW) M-Rezeptor H1-Rezeptor α1-Rezeptor Akkomodationsstörungen Sedation und Schlafrigkeit Hypotonie Mydriasis mit Gefahr eines Glaukomanfalls Delirien (bes. ältere Patienten) reflektorische Tachykardie Mundtrockenheit Unruhe, Tremor Herzrhythmusstörungen Obstipation, Miktionsbeschwerden Appettitsteigerung und Gewichtszunahme verstopfte oder trockene Nase Schlafstörungen Nebenwirkungsprofile trizyklischer Antidepressiva Kardiovaskulär Präparate Kardiomyopathie Orthostatische Störungen Dassow anticholinerg Amitriptylin +++ ++++ +++ Imipramin ++ +++ ++(+) Desipramin kardiovaskulär 0 ++ ++(+) Clomipramin +++ +++ +++ Trimipramin +++ +++ ++ +++(+) +++(+) +++ + ++ ++ Doxepin Nortriptylin Rangordnung der Antidepressiva bezüglich Ausprägungsgrad und Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungskategorien unter Berücksichtigung der klinischen Erfahrungen. ++++ sehr stark, +++ stark, ++ mäßig, + schwach; 0 fehlend Gefahr epileptischer Anfälle 12/01 Art der Nebenwirkung dämpfend 45 12/01 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Dassow 46 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Interaktionen Interaktionen Verstärkung der Senkung des Plasmaspiegels durch - zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und Alkohol - vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen (Sympathomimetika) - anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka (Anticholinergika) - Enzyminduktoren wie z. B. Barbiturate Erhöhung des Plasmaspiegels durch - Enzyminhibitoren, z. B. Paroxetin, Fluoxetin Abschwächung der - Effekte von Antisympathotonika 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 47 12/01 Dassow 48 12 11/01 Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer Kontraindikationen • • • - • • • • 2. ɑ2-Antagonisten Delirien Alkohol- und Schlafmittelvergiftungen wegen anticholinerger Wirkung: Glaukom Harnentleerungsstörungen Prostata-Adenom Herz-, Leber- und Nierenschäden Schwangerschaft NIE zusammen mit MAO-Hemmern!!! ⇒ Serotonin-Syndrom 12/01 Dassow 49 12/01 ɑ2-Antagonisten Dassow 50 ɑ2-Antagonisten • Mianserin: Tolvin® Wirkmechanismus • Mianserin: Blockade präsynaptischer, hemmender orale Tagesdosis: 30-90 mg HWZ: 20-30 h α2-Autozeptoren ⇒ verstärkte Freisetzung von NA und 5-HT • Mirtazapin: Remergil® zusätzlich: schwache Blockade der 5-HT-Wiederaufnahme, sowie Blockade von 5-HT2-, 5-HT3- und H1Rezeptoren orale Tagesdosis: 15-45 mg • Mirtazapin: analog Mianserin mit stärkerer Blockade präsynaptischer α2- und 5-HT3-Rezeptoren, 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 51 12/01 schwächerer Blockade der H1-Rezeptoren Dassow 52 13 11/01 α2-Antagonisten 12/01 Dassow ɑ2-Antagonisten 53 12/01 ɑ2-Antagonisten Dassow ɑ2-Antagonisten Kinetik: Interaktionen • Gleiche Kinetik wie die Tricyclischen AD Die gleichen wie bei den Tricyclischen!! • Verstärkung der Nebenwirkungen: - 54 Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Sedierung (H1-Rezeptor) • Mianserin: häufig Agranulozytosen und aplastische Anämien - zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und Alkohol - vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen (Sympathomimetika) - anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka (Anticholinergika) • Abschwächung der 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 55 Effekte von Antisympathotonika 12/01 Dassow 56 14 11/01 SSNRI 3. Selektive Serotonin/NoradrenalinWiederaufnahmehemmer SSNRI 12/01 Dassow Beispiele: • Venlafaxin: Trevilor® orale Tagesdosis: 75-150mg HWZ: 5h • Duloxetin: Cymbalte® 57 12/01 SSNRI Dassow 58 SSNRI Wirkmechanismus Wirkmechanismus • keine Affinität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen Rezeptoren ! keine anticholinerge oder sedierende Wirkung • niedrige Dosierung: Wirkung wie SSRI • mittlere-hohe Dosierung: zusätzlich NA-Wiederaufnahmehemmung 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 59 12/01 Dassow 60 15 11/01 SSNRI 4. Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer SSRI Kontraindikationen: • erhöhter Augeninnendruck • gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmer ⇒ Serotonin-Syndrom • schwere Leber-, Nieren- und Herzerkrankungen • Krampfanfällen in der Vorgeschichte • Schwangerschaft und Stillzeit 12/01 Dassow 61 12/01 SSRI Dassow 62 SSRI Wirkmechanismus • Fluoxetin: Fluctin® orale Tagesdosis: 20 mg • Paroxetin: Seroxat® orale Tagesdosis: 20-40 mg • Fluvoxamin: Fevarin® orale Tagesdosis: 100-200 mg • Citalopram: Cipramil® orale Tagesdosis: 20 mg • Sertralin: Zoloft® orale Tagesdosis: 50 mg sehr12/01 lange EliminationshalbwertszeitDassow (15 h - 7 d) ! Kumulationsgefahr!63 NW/Pharmakogenetik Dassow 12/01 • psychomotorisch Dassowaktivierend 64 16 11/01 SSRI SSRI Kontraindikationen Nebenwirkungen • Schlaflosigkeit • Gleichzeitige Gabe von - MAO-Hemmern ! Serotonin-Syndrom - Migränemittel wie Sumatriptan - Tryptophan gegen Schlafstörungen • Herz-, Leber-, Nierenschäden • Schwangerschaft • Stillzeit • Kopfschmerzen • relativ häufig GI-Störungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen • selten: kardiovaskuläre Störungen • schwere Leberfunktionsstörungen (Paroxetin) • Nervosität 12/01 Dassow 65 12/01 Dassow 66 SSRI 5. Selektive NoradrenalinWiederaufnahmehemmer SN(A)RI Interaktionen • Inhibierung von Cytochrom P450 ! Wirkungsverstärkung trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika • Erhöhung der Plasmaspiegel von Lithium • In Kombination mit MAO-Hemmern und tryptophanhaltigen AM !„Serotonin-Syndrom“ 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 67 12/01 Dassow 68 17 11/01 SN(A)RI SN(A)RI Wirkmechanismus Wirkstoffe: • Reboxetin: Edronax® HWZ: 13h 12/01 Dassow 69 12/01 SN(A)RI Dassow 70 SN(A)RI Nebenwirkungen Wirkungen • Spezifische Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin Anticholingerge Wirkungen: • Mundtrockenheit • Obstipation und Miktionsstörungen • Klinische Wirksamkeit wie SSNRI, also: - anxiolytisch - Antriebssteigerung • Schlaflosigkeit • vermehrtes Schwitzen • Schwindel • Sexuelle Funktionsstörungen • Tachykardie 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 71 12/01 Dassow 72 18 11/01 SN(A)RI SN(A)RI Interaktionen Kontraindikationen • Nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern • erhöhter Augeninnendruck ⇒ Serotonin-Syndrom! • gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern • Herzerkrankung • Wirkverstärkung von blutdrucksenkenden • Miktionsstörungen Medikamenten • Nicht während Schwangerschaft und Stillzeit!!! 12/01 Dassow 73 12/01 Dassow 74 MAO-Hemmer Wirkmechanismus • Blockade der enzymatischen Aktivität der MAO 6. Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow ⇒ kein oxidativer Abbau der Monoamine ⇒ Zunahme der synapt. Konzentration von Dopamin, NA, Adrenalin und Serotonin 75 12/01 Dassow 76 19 11/01 MAO-Hemmer MAO-Hemmer 2 Subtypen der MAO ! MAO-A: Desaminierung von Noradrenalin, Serotonin ! MAO-B: Desaminierung von Dopamin, Phenylethylamin irreversibel, unselektiv: reversibel, selektiv (MAO-A): • Tranylcypromin: Jatrosom®N • Moclobemid: Aurorix® orale Tagesdosis: 10-20mg orale Tagesdosis: 300-600mg HWZ: 1,5-2,5h HWZ: 1-3h (MAO-A : MAO-B = 30 : 70) • unselektive MAO-A und MAO-B-Hemmer • selektive MAO-A-Hemmer • selektive MAO-B-Hemmer • Phenelzin: Nardil ® • außerdem reversibel/irreversibel • Isocarboxazid: Marplan ® 12/01 Dassow 77 12/01 Dassow 78 MAO-Hemmer MAO-Hemmer Nebenwirkungen Tyramin: „Cheese-Effekt“ allgemein: • • • biogenes Amin, in Wein, Käse... erhöht die Freisetzung von NA normal: Abbau des überschüssigen NAs durch MAO • „klassische“ MAO-Hemmer (nicht selektiv, irreversibel: Tranylcypromin) - Blockade von MAO-A und MAO-B - Akkumulation von NA - Blutdruckerhöhung, hypertensive Krise • • Schlafstörungen • Übelkeit reversible MAO-A-Inhibitoren (Moclobemid) - NA kann Moclobemid aus Bindung verdrängen - NA wird metabolisiert 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow • Kopfschmerzen • Hypotonie Tranylcypromin: • Halluzinationen • Krampfanfälle • Hepatitiden • Ohnmacht • Blutbildveränderungen • Schwindel • GI-Beschwerden • Mundtrockenheit 79 12/01 Dassow 80 20 11/01 MAO-Hemmer MAO-Hemmer Interaktionen Kontraindikationen • Wirkverstärkung von Amphetaminen und anderen indirekten Sympathomimetika • Suizidgefahr • akute Verwirrtheitszustände • Intoxikationen mit Alkohol, Hypnotika und Opiaten ⇒ Herzrhythmusstörungen, hyper- und hypotone Krisen, Hyperthermie • nicht zusammen mit Alkohol, Reserpin-haltigen Pharmaka oder Tryptophan (delirantes Symptom) • Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems • Wirkungsverstärkung mit anderen AD !!keine gleichzeitige Gabe!! ⇒ Krampfanfälle, schwere Erregung • Abbauhemmung von Opioid-Analgetika (bes. Tranylcypromin) • Tranylcypromin nicht mit Tyramin-haltigen Nahrungsmitteln (Wein, Käse) 12/01 Dassow 1 12/01 Dassow 2 Lithium • prophylaktisch gegen manische und depressive Rezidive • kaum antidepressive Eigenwirkung, aber: Stimmungs-stabilisatoren - verstärkt die Wirkung anderer Antidepressiva - suizidprophylaktisch „Mood-Stabilizer“ 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 3 12/01 Dassow 4 1 11/01 Lithium Lithium Mechanismus der psychotropen Wirkung nicht geklärt Kinetik: Gesichert: • Eingriff in Second messenger-System des Phosphoinositol-Stoffwechsels 12/01 Dassow • Resorption: oral, schnell und nahezu vollständig • Ausscheidung: überwiegend renal • Konkurriert bei Rückresorption im proximalen Tubulus mit Na+ ! bei starken Na+-Verlusten (z. B. starkes Schwitzen, Durchfall) erhöhtes Intoxikationsrisiko • geringe therapeutische Breite ! Blutspiegelkontrolle!! 5 12/01 Lithium Dassow 6 Lithium Kontraindikationen: Nebenwirkungen: • Magen-Darm-Kanal: Schmerzen, Übelkeit, Durchfall • Niere: Hemmung der Adiuretin-Wirkung: Polyurie, Polydipsie (Art Diabetes insipidus) • Müdigkeit • feinschlägiger Tremor (kann durch ß-Blocker beseitigt werden) • Euthyreotes Struma • EKG-Veränderungen 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 7 • Schwere Nierenfunktionsstörungen • Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen • Schwangerschaft im 1. Trimenon 12/01 Dassow 8 2 11/01 Lithium Vergiftungen: Geringe therapeutische Breite! • Durchfall, Erbrechen • Grobschlägiger Tremor • Krampfanfälle • Koma Vergiftung wird durch Na+/K+-Mangel verstärkt Therapie: • Forcierte Diurese • Hämodialyse 12/01 Dassow 9 12/01 Dassow 10 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Behandlung • Prophylaxe: – Wenn eine weitere Phase innerhalb eines Jahres auftritt bzw. 2 weitere Phasen innerhalb 3-5 Jahre – Prophylaktischer Effekt tritt erst nach ½ Jahr auf – Anwendungsdauer mindestens 3 Jahre – Rückfallquote • Lithiumtherapie: ca. 30% • Placebo: Ca. 70% 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow Demographische Situation % Bevölkerungs-Anteil % des totalen AM-Verbrauchs Gegenwart 10% ≥ 65 Jahre 25% im Jahre 2030 22% ≥ 65 Jahre 40% BRD: ca. 50% der Herz-Kreislauf-Mittel, 30% aller Magen-Darm-Mittel, Psychopharmaka und Analgetika werden für über 70jährige verschrieben, obwohl diese nur ca. 10% der Gesamtbevölkerung ausmachen 11 12/01 Dassow 12 3 11/01 Einnahmedauer von Arzneimitteln im Alter BASE Menschen über 70 Jahre nehmen im Durchschnitt 6,1 (+/- 3,8; Max = 24) verschiedene Arzneimittel pro Tag ein (darunter 1,2 im Rahmen von Selbstmedikationen) 8 7 6 Antidepressiva Benzodiazepine Neuroleptika Nootropika alle Psychoph somat. Medik 5 Jahre 4 3 BASE, Berliner Altersstudie 2 1 0 12/01 Dassow 13 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter 12/01 Dassow 14 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Altersbedingte Veränderungen der Kinetik Altersbedingte Veränderungen der Kinetik ! Verteilung ! Verteilung • Gesamtkörperwasser (zu Hauptlasten des intrazellulären Anteils) " • Kreislaufzeiten deutlich verlängert # Rückverteilung von Arzneimitteln aus gut durchbluteten (Hirn, Herz, Niere) in weniger gut durchblutete Organe (Muskulatur, Fettgewebe) dauert länger ¬ Thiopental-Narkose dauert bei 65jährigem bei gleicher Dosierung 3 x länger als bei 32jährigem • höherer Fettanteil # höheres Verteilungsvolumen für lipophile Arzneimittel • höhere Viskosität des Diffusionsmediums Abb. 1: Änderungen der anteilmäßigen Zusammensetzung von Flüssigkeit und Fett im Alter [n. Forth u.M. (1992)] 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 15 ¬ 12/01 Dassow 16 4 11/01 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Altersbedingte Veränderungen der Kinetik ! Elimination - renale Exkretion Niere: Gewicht " , Glomerula", Nephronen", " des renalen Blutflusses ( zwischen 20 und 90. Lebensjahr um 53% ) ¬ normaler Kreatininwert (bis 1,3 mg%) erlaubt keine Aussage über altersbedingte Nierenfunktions-Einschränkungen ( eingeschränkte Muskelmasse und damit " der endogenen Kreatininfreisetzung) ¬ besser: Kreatinin-Clearance bestimmen → da in der Praxis schwer realisierbar, mit Näherungsformel bestimmbar Altersbedingte Veränderungen der Kinetik ! Metabolisierung • Lebergewicht" + Lipofuscin-Einlagerung + Leberdurchblutung " ¬ Leberdurchblutung korreliert mit der Leber- Clearance (Beispiel: Lidocain) ¬ Formel nach Cockgroft und Gault: • Leberdurchblutung nimmt zwischen dem 20. und 90. LJ um ca. 40% ab # − Alter ) x Gewicht CLKr (ml/min) = 72(140 x Kreatinin (mg / 100ml ) entscheidend für Medikamente mit hohem first pass (Diltiazem, Ergotamin, ISDN, Metoprolol, Nifedipin, Propranolol, Triamteren, Verapamil) ¬renale Clearance " ⇐ längere E-HWZ ⇐ höhere Plasmaspiegel zu erwarten Beispiele: Lithium, Aminoglykosid # Dosisreduktion wegen geringer therapeutischer Breite Aminopenicillin, Penicillin # klinisch ohne Bedeutung, da große therapteutische Breite 12/01 Dassow 17 Gründe für erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von Antidepressiva bei alten Menschen • Erhöhte Wirkspiegel bei reduzierter Clearance gehäuft im Alter bei Kormorbidität (z.B. Leberfunktionsstörungen) als Folge von pharmakokinetischen Wechselwirkungen • Erhöhte oder wechselnde Wirkspiegel durch Fehleinnahme (kognitive Störungen, Multimedikation) 12/01 Psychopharmakaklasse Bei alten Patienten besonders ausgeprägte UAW Benzodiazepine Tagessedation, Tagesmüdigkeit , Verwirrtheit, Konfusion, kognitive Störungen (Gedächtnis, Lernen, Konzentration) motorische Störungen (Koordination, Ataxie, Gefahr von Stürzen und damit verbundenen Frakturen) Neuroleptika Sedation, Hypotension, Orthostase anticholinerge Effekte peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen, Akkommodationsstörungen (cave: Glaukom) zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir EKG-Veränderungen, Akathisie, Parkinsonismus, Spätdyskinesien Antidepressiva Sedation, Hypotension, Orthostase, Kardiotoxizität, Überleitungsstörungen, Abnahme der Kontraktilität (meist erst bei toxischen Dosen) peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen Akkommodationsstörungen (cave: Glaukom) zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir • Erhöhte Folgerisiken von Nebenwirkungen wie Orthostase 12/01 Sedierung Sturz Schenkelhalsfraktur Inaktivität Bettlägerigkeit Dassow NW/Pharmakogenetik Dassow 19 18 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die in unterschiedlichem Ausmaß bei den einzelnen Substanzen der jeweiligen Psychopharmakagruppe auftreten können und im Alter besonders ausgeprägt sind • Pharmakodynamische Faktoren wie verringerte Homöostase-Kapazität Rezeptorempfindlichkeit Arzneimittelinteraktionen (z.B. bei anticholinerg wirkenden Substanzen) Dassow 12/01 Dassow 20 5 11/01 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Anticholinerges Syndrom Seroronin Syndrom Risiko besonders hoch bei KombinaKombination mehrerer ArzneiArzneimittel mit anticholinanticholinerger WirkungskomWirkungskomponente (z. B. NeuroNeuroleptika + AntiparkinAntiparkinsonson-Mittel) Mittel) 12/01 Dassow 21 Das sogenannte Serotoninsyndrom ist bei alleinigem, vor allem aber beim kombinierten Einsatz von MAO-Hemmern, SSRI und trizyklischen Antidepressiva berichtet worden. Charakteristische Symptome können Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Muskelzuckungen, Durchfall, Übelkeit, Bluthochdruck, elektrokardiographische (EKG) Veränderungen, Koordinationsverlust, Herzrhythmusstörungen, eingeschränkte Funktionsfähigkeit der Niere, Leberintoxikation, Unruhe und Verwirrung umfassen. Das Serotoninsyndrom kann zum Tod führen! Wie genau, weiß man bisher noch nicht. Man geht davon aus, dass die gesamten Krankheitszeichen oder auch ein einzelnes somatisches Symptom den Tod herbeiführen können. 12/01 Dassow 22 Modifiziertes „Kielholz-Schema“ Mögliche Entscheidungskriterien für die Verordnung verschiedener Antidepressiva-Gruppen (modifiziert nach Hegerl) Alpha2Antagonisten (Mirtazapin) MAO-AInhibitor (Moclobemid) + + + - + - +/- - - +/- + + + + NSMRI SSRI SSNRI (Venlafaxin, Duloxetin) Überdosierungssicherheit - + Sedierung + - Lange Anwendungserf. + Leichte Handhabbarkeit - NW/Pharmakogenetik Dassow Sedierende Antidepressiva Doxepin (TZA) Amitriptylin (TZA) Amitriptylinoxid (TZA) Trimipramin (TZA) Mianserin (TEZA) Trazodon (dual-serotonerg) Maprotilin (TEZA) Mirtazapin (SSNRI) Die klinische Symptomatik ist nur ein Kriterium zur Auswahl eines Antidepressivums. Bei Suizidgefährdung empfiehlt sich immer eine sedierende Komedikation + trifft zu - trifft nicht zu 12/01 Nicht sedierende Antidepressiva Tranylcypromin (MAOH) Moclobemid (RIMA) Citalopram (SSRI) Escitalopram (SSRI) Fluoxetin (SSRI) Fluvoxamin (SSRI) Paroxetin (SSRI) Venlafaxin (SSNRI) Duloxetin (SSNRI) Desipramin (TZA) Nortriptylin (TZA) Imipramin (TZA) Dibenzepin (TZA) Clomipramin (TZA) Reboxetin (NARI) Dassow 23 12/01 Dassow 24 6 11/01 Argumente für den Einsatz von TZA bzw. von SSRI und SSNRI Synopsis bedeutsamer zentralnervöser und peripherer Nebenwirkungen von Antidepressiva TZA SSRI / SSNRI Pharmakologische Eigenschaften besser bekannt, z.B. • Häufigkeit auch seltener unerwünschter Wirkungen, • therapeutisch wirksame Plasmaspiegelbereiche bei einigen TZA belegt • gute klinische Wirksamkeit • jahrzehntelange Erfahrungen mit den Substanzen • Behandlungskosten pro Tag niedriger Einfaches Therapieschema möglich (tägl. Einmalgabe) Erhaltungsdosis schneller, evtl. schon initial erreicht Unerwünschte Wirkungen • seltener • besser verträglich* (auch bei somatischer Komorbidität) • im Profil besser überschaubar Wesentlich geringere Toxizität bei Überdosierung • Angloamerikanische Studien zeigen bei Vergleich direkter und indirekter Kosten in der Langzeitbehandlung eine Kosteneffektivität zu Gunsten der SSRI und SSNRI Delir Zerebrale Anfälle Sedation Orthostase Serotonin (Absetz)syndrom Gewichtszunahme Kardiotoxizität Trizyklische Antidepressiva ++ bis +++ + ++ bis +++ ++ bis +++ + +++ +++ Tetrazyklische Antidepressiva + bis ++ + bis ++ ++ bis +++ + bis ++ + ++ (+) SSRI 0 0 0 (+) ++ 0 bis + 0 MAO-Hemmer 0 (+) 0 (+) Hypertension 0 0 0 Venlafaxin 0 0 0 Hypertension + bis ++ 0 bis + 0 Mirtazapin 0 0 + bis ++ 0 bis + 0 ++ 0 Reboxetin 0 0 0 + bis ++ 0 0 0 Duloxetin 0 0 0 0 bis + + bis ++ 0 bis + 0 +++ stark, ++ mäßig, + schwach, 0 fehlend. *Verbesserte Patientencompliance 12/01 Dassow 25 12/01 Dassow 26 Frem dstoffm etabolism us von Arzneimitteln und Schadstoffen Dosierung und Nebenwirkungen Substanz(klassen) Tagesdosis (mg) X Nebenwirkungen Biologische Endpunkte Biotransformation SSRI Citalopram Fluoxetin Paroxetin Sertralin 20 - 40 20 20 - 40 50 - 100 Übelkeit, Unruhe, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, sexuelle Funktionsstörungen NaSSA Mirtazapin 30 - 60 leichte morgendliche Benommenheit, Gewichtszunahme SNRI Venlafaxin 75 - 375 Orthostatische Dysregulation, Blutdruckanstieg, Nausea NRI Reboxetin 8 - 12 Orthostatische Dysregulation, Schlafstörungen, Obstipation MAO Moclobemid 150 - 600 Johanniskraut z.B. LI-160 12/01 600 - 900 Phase I Metabolische Aktivierung z.B. durch Cytochrom P450 Zielmoleküle: DNA RNA Proteine Membranen Y reaktiver Metabolit Metabolische Phase II Inaktivierung z.B. durch Glukuronidierung, Sulfatierung, Konjugation mit Glutathion Z Unruhe, Schwindel, Schlafstörungen nicht reaktiver Metabolit NW/Pharmakogenetik Dassow Photosensibilität, hohes Wechselwirkungspotential Dassow 27 12/01 Ausscheidung Dassow Zytotoxische und 28 genotoxische Wirkungen 7 11/01 Cytochrom P450 Enzyme Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva (SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 450-Isoenzyme (Auswahl) Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 Substanz (Handelspräparat) CYP-P-450 Isoenzym-Hemmung Interaktionsmöglichkeiten (z.B. Plasmaspiegelerhöhung) Citalopram durch Metaboliten geringe Hemmung von 2 D 6 bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) Escitalopram durch Metaboliten geringe Hemmung von 2 D 6 bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) Fluoxetin 2D6 Phenytoin, TZA, Phenothiazin-NL, (Delirgefahr!), Risperidon, Olanzapin, I-C-Antiarrhythmika (u. lipophile ß-Bl.), Antikoagulanzien 1 Fluvoxamin 1 A 2, 3 A 4 2 C 9, 2 C 19 Theophyllin, Koffein, TZA, Carbamazepin, Alprazolam, Terfenadin, Clozapin, Olanzapin Paroxetin 2D6 TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!) Risperidon, Olanzapin, Antikoagulanzien 1, (?) I-C- Antiarrhythmika, Clozapin (+), Sertindol Sertralin durch Metaboliten geringe Hemmung von 2 D 6 bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) Beitrag zum Metabolismus nur in der Leber CYP 1A2 andere 2% 3% CYP 2C9 10% CYP 3A4 55% CYP 2D6 30% auch im Dünndarm (+) bisher kasuistisch beschrieben, 1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI – mit Ausnahme von Citalopram 12/01 Dassow 29 12/01 Dassow 30 Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva (SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 450-Isoenzyme (Auswahl) Auswahl nach den Nebenwirkungen Substanz (Handelspräparat) CYP-P-450 Isoenzym-Hemmung Interaktionsmöglichkeiten (z.B. Plasmaspiegelerhöhung) Mirtazapin keine bisher keine klinisch relevanten Interaktionen berichtet Moclobemid 2D6 2 C 19 Trimipramin, Maprotilin (?) Omeprazol (+) Venlafaxin keine bisher keine klinisch relevanten Interaktionen bekannt Duloxetin 1 A 2 (gering) 2D6 TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!) Phenytoin, Risperidon, Olanzapin I-C-Antiarrhythmika, lipophile ß-Blocker) Antikoagulanzien 1 Reboxetin keine bisher keine klinisch relevanten Interaktionen bekannt NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow Anfangsdosis Standarddosis Schlaflosigkeit Unruhe Sexuelle NW GewichtsZunahme andere Indikationen außer Depression Fluoxetin 20 20-40 niedrig mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig keine oder gering Zwangs- Angststörung, Bulimie, PMS, Paroxetin 20 20-40 niedrig mäßig keine oder gering keine oder gering gering mäßig mäßig gering Zwangs- Angststörung, Ejakulatio praecox, PMS, PTBS, Sertralin 50 50-150 niedrig mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig gering Zwangs- Angststörung, PMS, PTBS, Fluvoxamin 50 100-250 niedrig mäßig gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig gering Zwangs- Angststörung, PMS, Citalopram 20 20-40 niedrig mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig gering Zwangs- Angststörung, PMS, Escitalopram 10 10-20 niedrig mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig gering Zwangs- Angststörung, PMS, Sedierung Hypo -tension Anti cholinerg Übelkeit Magen Darm NW Selektive Serotonin Reuptake Hemmer (SSRIs) (+) bisher kasuistisch beschrieben 1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI – mit Ausnahme von Citalopram 12/01 ReuptakeHemmer Risiko bei Überdosierung 31 12/01 Dassow 32 8 11/01 Anfangsdosis Risiko bei Überdosierung Standard -dosis Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Hypotension Übelkeit Magen Darm NW Sexuel -le NW Gewichtszunahme Andere Indikationen außer Depresion schwer keine oder gering gering mäßigdeutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, schwer keine oder gering gering mäßigdeutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, leichte Alk,entzugserscheinungen. Anti cholinerg Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer Ältere trizyklische Substanzen (TZA) Anfangs -dosis Standard dosis Risiko bei Überdosierung 4-12 niedrig Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Hypotension Anticholinerg Übelkeit MagenDarm NW Sexuelle NW Gewichts zunahme Andere Indikationen außer Depression Amitriptylin 25-50 75-250 hoch keine oder gering hoch keine oder gering mäßig mäßig Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer (NRIs) Reboxetin 4 mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering gering gering keine oder gering Doxepin 25-50 75-250 deutlich mäßig Nicht Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer Desipramin Nortriptylin Maprotilin 25-50 25-50 25-50 50-200 50-200 50-200 hoch hoch hoch keine oder gering mäßig mäßig gering keine oder gering mäßig keine oder gering keine oder gering mäßig gering keine oder gering gering keine oder gering gering keine oder gering gering Kokain- und Stimulantienentzug gering gering Nikotinentzug?, gering mäßig gering Clomipramin 25-50 75-250 hoch gering mäßig mäßig mäßig gering gering mäßig ZwangsAngststörung, Katplexie, chron. Schmerzsyndrome Imipramin 25-50 75-250 hoch mäßig gering mäßig mäßig keine oder gering gering mäßig Angststörung, Katplexie, Enuresis 25 75-250 hoch keine stark mäßig mäßig keine oder gering gering mäßig chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, 34 Trimipramin 12/01 Dassow Anfangsdosis Standard -dosis Risiko bei Überdosierung Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung 33 Hypotension Anti cholinerg Übelkeit Magen Darm NW Sexuel -le NW Gewichtszunahme Andere Indikationen außer Depression keine oder gering gering mäßigdeutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, mäßigdeutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, leichte Alk,entzugserscheinungen. 12/01 Dassow Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer Ältere trizyklische Substanzen (TZA) Amitriptylin Doxepin 25-50 25-50 75-250 75-250 hoch hoch keine oder gering keine oder gering mäßig deutlich mäßig mäßig schwer schwer keine oder gering gering Clomipramin 25-50 75-250 hoch gering mäßig mäßig mäßig gering gering mäßig ZwangsAngststörung, Katplexie, chron. Schmerzsyndrome Imipramin 25-50 75-250 hoch mäßig gering mäßig mäßig keine oder gering gering mäßig Angststörung, Katplexie, Enuresis 25 75-250 hoch keine stark mäßig mäßig keine oder gering gering mäßig chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, Trimipramin 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 35 Anfangsdosis Standard -dosis Risiko bei Überdosierung Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Hypotension Anti cholinerg Übelkeit Magen Darm NW Sexuelle NW Gewichts zunahme Andere Indikatione n außer Depression Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer Neuere Substanzen (non-TZAs) Venlafaxin ((NRI, SRI) 37,5-75 75-225 mäßig mäßig keine oder gering keine oder gering keine oder gering mäßig mäßig keine oder gering ZwangsAngststörung, (Schmerzsyndrome) Duloxetin (NRI, SRI) 30 30-60 (90) gering keine oder gering gering keine oder gering gering keine oder gering keine oder gering keine oder gering Schmerzsyndrome 12/01 Dassow 36 9 11/01 Standarddosis Anfangsdosis Risiko bei Überdosierung Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Hypotension Andere Indikationen außer Depression Anticholinerg Übelkeit Magen Darm NW Sexuell e NW Gewichts zunahme gering gering mäßig gering atypische Depression, ZwangsAngststörung, gering keine oder gering keine oder gering soziale Phobie keine oder gering keine oder gering schwer Richtlinien zur Pharmakotherapie der Depressionen im Alter I MAO- Hemmer Irreversible MAO- Hemmer Tranylcypromin 10 20-60 150 300600 hoch mäßig gering mäßig gering keine oder gering keine oder gering Falls innerhalb 6-8 Wochen bei ausreichender Dosierung keine Besserung eintritt: Reversible MAO- Hemmer Moclobe-mid gering gering Behandlungsversuch mit einem Antidepressivum mit anderem neurobiochemischen Wirkmechanismus Gemischt wirkende neue Substanzen Mirtazapin (5-HT2, 5-HT3, alpha2adrenerg) 30 30-60 Mianserin (5-HT2, alpha1- und alpha2adrenerg) 30 Trazodon (5-HT2, 5-HT3, alpha1adrenerg) 50 gering keine oder gering schwer gering keine oder gering 60-120 gering keine oder gering mäßig gering gering keine oder gering keine oder gering gering ähnlich wie Mirtazapin, mehr Nebenwirk. 100300 (600) gering keine oder gering schwer gering keine oder gering gering mäßig (meist Steigeru ng der Libido) gering chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, Bei suizidalen Patienten: 12/01 Dassow vorzugsweise SSRI, eventuell zusätzlich Benzodiazepin oder sedierendes Neuroleptikum 37 12/01 Dassow Empfehlungen für Routineuntersuchungen während einer Pharmakotherapie mit Antidepressiva (X = Anzahl der Kontrollen) Richtlinien zur Pharmakotherapie der Depressionen im Alter II Vorher Monat I II III IV V XX XX X X Blutbild1 X XX Blutbild2 (SSRI) X X Beibehalten der antidepressiv wirksamen Dosis bei erster Episode für mindestens 6 Monate RR/Puls X X Harnstoff, Kreatinin X X bei rezidivierenden Episoden für mindestens 2 Jahre GOT, GPT, GGT X X X X EKG X X EEG X X Bei deutlicher Besserung oder Heilung der Depression: Dosisreduktionen schrittweise vornehmen in ca. 2-wöchentlichen Intervallen 1 2 3 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 38 39 VI X ViertelJährlich Halbjährlich X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X3 andere tri- und tetrazyklische (u. duale) Antidepressiva außer Mianserin (hier wöchentlich BB-Kontrolle angeraten) SSRI – Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren, Moclobemid Bei Patienten über 60 Jahren und bei kardiovaskulären Störungen (evtl. bei Behandlung mit dem SSRI Fluoxetin, Paroxetin u. lipophilen Beta-Blockern) 12/01 Dassow 40 10 11/01 Zukunftsperspektiven in der Depressionsbehandlung • Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HPA-)System – CRH1-Rezeptor-Antagonisten – Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (Mifepriston) – Steroidsynthese-Inhibitoren (Ketoconazol, Metyrapon) • Neuropeptidmodulatoren – Substanz-P-(NK1)-Rezeptor-Antagonisten • Glutamaterges System – NMDA-Rezeptor-Antagonisten – Memantine, Riluzol • Postrezeptormechanismen – Beeinflussung intrazellulärer Signaltransduktionswege (Targets u.a. Phosphodiesterase, Proteinkinase A) • Pharmakogenomik, Genetik- und Proteomforschung • repetitive transkranielle Magnetstimulation • Vagusnervstimulation 12/01 NW/Pharmakogenetik Dassow Dassow 41 11
