Depression im Alter

11/01
Depression im Alter
Dr. M. Schifferdecker
Fliedner Krankenhaus Ratingen
12/01
Dassow
1
Epidemiologie
Epidemiologiein
inDeutschland
Deutschland
12/01
Dassow
Psyche
Psychestatt
statt Herz:
Herz:
Ursachen
Ursachenfür
für Berufsunfähigkeit
Berufsunfähigkeit
100%
90%
•
ca.
5%
Rund 5% der Bevölkerung (jeder
20.) leiden gegenwärtig unter einer
depressiven Erkrankung
•
Frauen sind doppelt so häufig
betroffen wie Männer
1983
17%
80%
9%
70%
8%
60%
•
2
6%
2002
Sonstige
18%
Psychische
Erkrankungen
Neubildungen
Stoffwechsel /
Verdauung
28%
Psychische Erkrankungen
50%
40%
Erkrankung betrifft alle
Altersgruppen
37%
Sonstige
Herz- / KreislaufErkrankungen
30%
14%
Neubildungen
5%
Stoffwechsel / Verdauung
13%
Herz- / Kreislauferkrankungen
20%
10%
Ca. jede 4. Frau und jeder 8. Mann erkranken im Laufe des
Lebens an einer Depression.
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
0%
3
12/01
23%
Skelett / Muskeln /
Bindegewebe
22%
Skelett / Muskeln / Bindegewebe
1983 (alte Bundesländer)
Dassow
4
1
11/01
Diagnostisches und therapeutisches Defizit
behandlungsin
als
bedürftige hausärztlicher Depression
suffizient
Depressionen Behandlung diagnostiziert behandelt
Gesamtzahl
BRD: ca. 4 Mio 2,4-2,8 Mio.
1,2-1,4 Mio 0,24-0,36 Mio
nach drei
Monaten
Behandlung
compliant
0,1-0,16 Mio
Kriterien zur Diagnose nach ICD-10
A)
• Depressive Stimmung
• Verlust von Interesse und
Freude
• Erhöhte Ermüdbarkeit
Leicht:
Mindestens 2 Symptome aus A
und 2 aus B
Mittelgradig:
Mindestens 2 Symptome aus A
und 3 aus B
Schwer:
Alle aus A und
mindestens 4 aus B
Mindestdauer der Symptome: 2 Wochen
100%
60-70%
30-35%
12/01
Dassow
6-9%
Bei schweren Episoden oft Wahn oder
depressiver Stupor.
2,5-4%
(in Anlehnung: Hegerl et al, 2001)
B)
• Verminderte Konzentration und
Aufmerksamkeit
• Vermindertes Selbstwertgefühl
und Selbstvertrauen
• Schuldgefühle und Gefühle der
Wertlosigkeit
• Negative und pessimistische
Zukunftsperspektiven
• Suizidgedanken, erfolgte
suizidale Handlungen
• Schlafstörungen
• Appetitminderung
5
12/01
Dassow
6
Beschwerdeprofil
Beschwerdeprofil von
vonDepressionspatienten
Depressionspatienten
in
inder
derHausarztpraxis
Hausarztpraxis
69%
körperliche
Beschwerden
31%
andere
Kopfschmerz
Rückenschmerz
Nackenverspannungen
69% der Patienten mit Depression
suchen ihren Hausarzt ausschließlich aufgrund von körperlichen
Beschwerden im Rahmen der
Depression auf
Früherkennung durch zweistufiges Screening
Patienten in
Primärversorgung
Erschöpfung
Herzklopfen
WHO-5
≤13
Exploration
(Checkliste) plus
standardisierte
Untersuchung
Therapieentscheidung
Beklemmungen in der Brust
Abdominelle Beschwerden
Magenbeschwerden
Schwindel
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Simon et al. (1999): Studie an 1146 Patienten
Dassow
7
12/01
Wartezimmer
Behandlungsraum
Dassow
8
2
11/01
Depression im Alter
WHO-5 Fragebogen zum Wohlbefinden
Die folgenden Aussagen betreffen Ihr Wohlbefinden in den letzten zwei Wochen. Bitte markieren Sie bei jeder Aussage die Rubrik, die
Ihrer Meinung nach am besten beschreibt, wie Sie sich in den letzten zwei Wochen gefühlt haben.
Die ganze
Zeit
Meistens
In den letzten zwei Wochen ...
Etwas
mehr als
die Hälfte
der Zeit
Etwas
weniger als
die Hälfte
der Zeit
Ab und zu
Zu keinem
Zeitpunkt
5
4
3
2
1
0
5
4
3
2
1
0
... habe ich mich energisch und
aktiv gefühlt
5
4
3
2
1
0
... habe ich mich beim Aufwachen
frisch und ausgeruht gefühlt
5
4
3
2
1
0
... war mein Alltag voller Dinge, die
mich interessieren
5
4
3
2
1
0
• Diagnose häufig schwierig
– Symptome werden fälschlicherweise als natürliche Folge des
Alterungsprozesses betrachtet
– ausgeprägte Fluktuationen in der Symptomatik
– Komorbidität mit altersassoziierten Hirnerkrankungen (z.B. AlzheimerDemenz, M. Parkinson, vaskuläre Demenz)
– Polypharmazie (depressiogener Einfluss bestimmter Pharmaka)
– psychopathologisch dominieren im Alter somatische Symptome,
hypochondrische Befürchtungen, Angst, klagsam-dysphorischer Affekt,
kognitive Störungen, paranoide Symptomatik
... war ich froh und guter Laune
... habe ich mich ruhig und entspannt
gefühlt
Punktberechnung
Der Rohwert kommt durch einfaches Addieren der Antworten zustande. Der Rohwert erstreckt sich von 0 bi
25, wobei 0 das geringste Wohlbefinden/niedrigste Lebensqualität und 25 größtes Wohlbefinden, höchste
Lebensqualität
bezeichnen.
< 14 Pkt.
kritische Grenze!
12/01
Dassow
9
In %
Häufigkeit der Depression im Alter
• häufiges Auftreten von life events (z.B. körperliche Erkrankung, Tod
von Angehörigen)
• steigende Suizidrate über 65 Jahre (v.a. bei Männern)
• Risikofaktoren: Depressionen in der Vorgeschichte, soziale
Isolierung, körperliche Erkrankungen
• Verlauf: bei wiederholtem Auftreten im Alter Chronifizierungstendenz,
bei Erstmanifestation im Alter Prognose wie bei Jüngeren
12/01
Dassow
10
Prävalenz
Prävalenz von
von Depression
Depression in
in der
der
Berliner
Altersstudie
Berliner Altersstudie
100
90
Allgemeinbevölkerung
80
in Privathaushalten lebend
> 65 Jahre
70
in Alten- &
Pflegeheimen
lebend
> 65 Jahre
• 25,8% in der Gesamtgruppe
„Hochbetagter“ (77 – 104 J.)
• 36,8 % in Gruppe mit Multimorbidität
• 14,1 % ohne körperl. Komorbidität
60
50
25-45%
40
30
• 30-70% nach Schlaganfall
• 30-50% bei Morbus Parkinson
20
10
2-7%
5-10%
0
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
11
12/01
Dassow
12
3
11/01
GDS - Geriatrische Depressionsskala –– Kurzform (Yesavage et. al., 1983)
Speziell für die geriatrische Patientengruppe ist der Fragebogen „Geriatrische Depressionsskala“ entwickelt
worden. Die 15 Fragen (Kurzform, sonst 30 Fragen) können zur ja/nein-Beantwortung durch ältere
Patienten selbständig bearbeitet oder von Fremde vorgelesen werden. Der GDS differenziert gut zwischen
nicht-depressiven und depressiven älteren Menschen.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Sind Sie im Wesentlichen mit Ihrem Leben zufrieden?
ja/nein
Haben Sie viele Ihrer Interessen und Aktivitäten aufgegeben?
ja/nein
Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Leben leer ist?
ja/nein
Sind Sie oft gelangweilt?
ja/nein
Schauen Sie zuversichtlich in die Zukunft?
ja/nein
Sind Sie besorgt darüber, dass Ihnen etwas Schlimmes zustoßen könnte?
ja/nein
Fühlen Sie sich die meiste Zeit glücklich?
ja/nein
Fühlen Sie sich oft hilflos?
ja/nein
Ziehen Sie es vor, zu Hause zu bleiben, anstatt auszugehen und sich mit etwas Neuem zu beschäftigen?
ja/nein
Haben Sie den Eindruck, dass Sie in letzter Zeit mehr Probleme mit dem Gedächtnis haben als die meisten?
ja/nein
Finden Sie es schön, jetzt in dieser Zeit zu leben?
ja/nein
Fühlen Sie sich ziemlich wertlos, so wie Sie zur Zeit sind?
ja/nein
Fühlen Sie sich voll Energie?
ja/nein
Haben Sie das Gefühl, Ihre Situation ist hoffnungslos?
ja/nein
Haben Sie den Eindruck, dass es den meisten Menschen besser geht als Ihnen?
ja/nein
Fettgedruckte Antworten zählen je 1 Punkt.
0 – 4 Punkte:
5 – 10 Punkte:
11 – 15 Punkte:
12/01
normal
leichte bis mäßige Depression
schwere Depression
Dassow
13
Fallgeschichte 2:
Eine 39-jährige Patientin kommt in Begleitung ihrer Schwester in die Praxis.
Die Patientin ist seit längerer Zeit nicht mehr da gewesen. Die Patientin
berichtet von ihrer Scheidung vor einem Jahr, die sie als ungerecht erlebt
hat und darüber, dass das Alleinleben ihr schwer falle und sie im Leben
keine Freude mehr habe. Sie würde sich müde, erschöpft und
überstrapaziert fühlen. Somatisch leidet die Patientin an einem Hypertonus,
der immer mal wieder eingestellt werden muss und weshalb sie derzeit
einen Calcium Antagonisten einnimmt. Da die Patientin schweigt, übernimmt
die Schwester die Initiative und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit
völlig unleidlich sei, sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie
gehe praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe keinen Appetit mehr und
deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und sich nur
schlecht konzentrieren können. Die Schwester sagt, dass es so nicht
weitergehen kann. Auf Befragen erklärt die Patientin, dass sie ständig über
ihre verfahrene Situation nachdenken muss, deswegen auch schlaflose
Nächte habe und sich Vorwürfe mache, der Familie auf die Nerven zu gehen.
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
15
Fallgeschichte 1:
Eine 81-jährige Patientin kommt nach langer Zeit mal wieder in Begleitung
ihrer Tochter in die Praxis. Die alte Frau klagt vor allem darüber, dass sie
ohne ihren Mann, der vor 5 Jahren gestorben sei, keine Freude mehr im
Leben habe. Sie müsse ständig darüber nachdenken, dass sie allen
eigentlich nur noch eine Last sei. Außerdem leide sie unter rheumatischer
Beschwerden, weswegen sie sich nur schwer bewegen kann. Die Patientin
nimmt deshalb auch mehr oder weniger regelmäßig ein Analgetikum ein. Auf
Befragen berichtet die Patientin, dass sie nachts nur schlecht schlafen kann
und am Tage ihr alles sehr schwer fallen würde. Sie könne sich auch nicht
mehr so gut erinnern und konzentrieren wie früher. Sie würde sich müde,
erschöpft und überstrapaziert fühlen. Da die Patientin nichts mehr sagt,
übernimmt die Tochter die Initiative und berichtet, dass die Mutter in der
letzten Zeit eine andere geworden sei, sie habe sich weitgehend
zurückgezogen, komme zum Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch
und zeige sonst auch keine Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die
Mutter sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler
geworden sei. Sie wisse nicht, was sie mit ihr anfangen soll.
12/01
Dassow
14
Rating der diagnostischen und
therapeutischen Einschätzung
Für wie wahrscheinlich halten Sie es, dass es sich im vorliegenden
Fall um eine depressive/hirnorganische/Angst-/somatische
Erkrankung handelt ?
Wir möchten Sie bitten, eine Wahrscheinlichkeit anzugeben, da nicht
alle notwendigen Informationen für eine Diagnose vorliegen !
12/01
sehr unwahrscheinlich
ziemlich unwahrscheinlich
eher unwahrscheinlich
eher wahrscheinlich
ziemlich wahrscheinlich
Dassow
sehr wahrscheinlich
16
4
11/01
Diagnosenstellung
Fallgeschichte 1
Wahrscheinlichkeit
5
*
jung
alt
4
*
*
3
*
Fallgeschichte 2
Da die Patientin schweigt, übernimmt die Schwester die Initiative
und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit völlig unleidlich sei,
sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie gehe
praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe keinen Appetit mehr
und deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und
sich nur schlecht konzentrieren können.
2
1
Depression
Demenz
Angst
12/01
Dassow
körperliche Ursache
* p<.001
17
Einflussfaktoren auf die
Entstehung einer Depression
• Psychosoziale
Belastung
• Lebenserfahrungen
sion
Depre
s
• Persönlichkeitsfaktoren
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
18
1. Zunahme belastender, aversiver Erfahrungen
2. Abnahme und Defizite an positiven Erfahrungen
3. Soziale, körperliche, ökonomische Einschränkung
4. Verlust an Perspektiven und Funktionen
5. Unterbrechung von Handlungsplänen
6. Gleichförmige Stimulussituation, Abnutzung
verbliebener Verstärker
7. Verarmung des sozialen Stütz- und Kontaktnetzes
8. Geringe, keine Kontrolle über Veränderungen
• Genetische
Empfindlichkeit
• Hirntätigkeit
(Neurochemische
Veränderungen)
• Körperliche
Erkrankungen
Dassow
12/01
Bedingungen depressiver Störungen
im Alter
Körperliche Seite
Psychische Seite
Da die Patientin nichts mehr sagt, übernimmt die Tochter die
Initiative und berichtet, dass die Mutter in der letzten Zeit eine andere
geworden sei, sie habe sich weitgehend zurückgezogen, komme zum
Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch und zeige sonst
auch keine Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die Mutter
sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler
geworden sei.
19
12/01
Dassow
20
5
11/01
Mortalität und Depression
Folgen (unerkannter) Depression:
(Männer)
• Fehlzeiten, Krankheitstage, Frühberentung
• Schwächung des Immunsystems mit
Folgekrankheiten
• Hormonstörungen, Reproduktionsfähigkeit gestört
• Herz-Kreislauf Erkrankungen (Infarktrisiko)
• soziale Isolation
• Erziehungs- und Partnerschaftskonflikte
• Einschränkung der Lebensqualität
• erhöhte Suizidrate
•12/01erhöhte Mortalität
Dassow
21
Survival x 100
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
0
1. Jahr
2. Jahr
keine D
12/01
Penninx
3. Jahr
Minor D
4. Jahr
5. Jahr
Major D
Dassow
et al. 1999, N = 3056 zwischen
55 und 85 Jahre in den NL
22
Mortalität und Depression
(Frauen)
Depression
Depression und
und Suizidalität
Suizidalität
Survival x 100
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
10-15 %
mit rezidivierender Depression
versterben durch Suizid
20-60 % weisen einen Suizidversuch auf
40-70 % leiden an Suizidideen
0
1. Jahr
2. Jahr
keine D
Penninx
12/01
3. Jahr
Minor D
4. Jahr
5. Jahr
Major D
et al. 1999, N = 3056 zwischen
55 und 85 Jahre in den NL
Dassow
NW/Pharmakogenetik Dassow
bei 90 % der Suizide psychiatrische Erkrankung
im Vorfeld, am häufigsten Depression
(bis 70 %)
23
12/01
Dassow
24
6
11/01
Behandlung der Depression
Altersklassen
Suizidraten in der BRD
>90
Psychotherapie
80-85
Pharmakotherapie
70-75
Psychische Seite
40-45
• Psychosoziale
Belastung
30-35
20-25
Männer
Frauen
10-15
• Persönlichkeit
• Problemlösungsstrategien
<5
0
20
40
60
12/01
80
Dassow
100
120
140
160
Sterbeziffer je 100.000 Einwohner
(Statistisches Bundesamt, 2000)
25
Checkliste vor Beginn einer Behandlung mit
Antidepressiva
• Klare Indikation für medikamentöse Therapie?
(Somatische Differentialdiagnostik!)
• Sind Antidepressiva erforderlich oder sind andere
Maßnahmen gleichwertig? (z.B. sofortige Psychotherapie,
Lichttherapie bei SAD)
• Liegen Kontraindikationen für Antidepressiva (z.B.
Gravidität) vor?
• Risikopatienten für TZA? (Glaukom, Prostatahyper-trophie,
Epilepsie, Demenz)
• Behandlung ambulant oder stationär? (Schweregrad,
Suizidalität)
• Ist die Compliance gesichert? (Patientenführung)
• Hat der Patient bereits früher auf Antidepressiva
respondiert (welche Gruppe?, welche Dosierung?)?
• Ist die medizinische Überwachung der Therapie gesichert?
12/01
Dassow
27
(Kontrolluntersuchungen)
NW/Pharmakogenetik Dassow
Depre
s
50-55
sion
60-65
12/01
Körperliche Seite
• Genetische
Empfindlichkeit
• Hirntätigkeit
• Körperliche
Erkrankungen
Dassow
26
Auswahl des Antidepressivums
• Erfahrung des Patienten und dessen
Angehörigen
• Erfahrung des Arztes
• Wirksamkeit
• Verträglichkeit
• Sicherheit
• Individuelle Psychopathologie
• Compliance des Patienten
• Kosten
7
11/01
Auswahl des Antidepressivums in
Abhängigkeit von der individuellen
Psychopathologie
•
•
•
•
•
•
•
Häufigste Fehler in der
antidepressiven Therapie
•
•
•
•
•
•
agitiert-ängstliches depressives Syndrom
gehemmt-depressives Syndrom
atypische Depression
Vorhandensein von Zwangssymptomen
Vorhandensein von ausgeprägten Ängsten
Vorhandensein von Wahn
Vorhandensein von Suizidalität
ANTIDEPRESSIVA
Keine ausreichende Indikationsstellung
Keine ausreichende Aufklärung
Zu kurze Anwendung
Zu niedrige Dosis
Zu schnelle Dosiserhöhung
Zu viele Kombinationen
Wirkmechanismus
Noch nicht genau geklärt
• Beeinflussung der synaptischen
Erregungsübertragung durch Serotonin und/oder
Noradrenalin im Gehirn:
= Wirkstoffe, die
depressive Symptome
verbessern
1. Hemmung der Rückaufnahme
2. Verhinderung des Abbaus (MAO-Hemmer)
3. Blockade von Rezeptoren
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
31
12/01
Dassow
32
8
11/01
Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer
Wirkungen der Antidepressiva
Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer
Wirkungen der Antidepressiva
A. Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
B. Rezeptor-Blockade
Wirkungsart
Vermutliche klinische Bedeutung
Wirkungsart
Vermutliche klinische Bedeutung
NA-
Stimmungs- und Antriebssteigerung
Vigilanzveränderung
Steigerung der pressorischen NA-Effekte
Errektions- und Ejakulationsstörungen
Tremor
Tachykardie, Unruhe
. alpha1
Schwindel, Sedation
Orthostatische Hypotonie
Hypotonie
Reflex-Tachykardie
. Ach-
Anticholinerge Begleiterscheinungen
(Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen,
Mundtrockenheit, Obstipation)
Tachykardie
. H1-
Sedation
Gewichtszunahme
Hypotonie
Anxiolyse
. 5-HT2
Antimigraine-Effekt
Ejakulationsstörungen
Hypotonie
5-HT-
Stimmungs- und Antriebssteigerung
Antipanische Wirkung
Appetithemmung
Libido (Abnahme)
Übelkeit, Nausea, Kopfschmerzen
DA-
Psychomotorische Aktivierung
Antiparkinson-Effekt
Psychose-Induktion
12/01
Dassow
33
12/01
Dassow
34
Einteilung der Antidepressiva
1. nicht selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(trizyklische Antidepressiva, TZA)
2. ɑ2-Antagonisten
3. selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
SSNRI (selective serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors)
4. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors)
5. (selektive) Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
SN(A)RI (selective Noradrenaline reuptake inhibitors)
6. Monoaminoxidase-Hemmer
MAO-Hemmer
7. Phytopharmaka
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
1.
Nicht-selektive
Serotonin/NoradrenalinWiederaufnahmehemmer
35
12/01
Dassow
36
9
11/01
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
I.
Dihydrodibenzazepine
II.
Dibenazepin
-
Imipramin: Tofranil®
-
Opipramol: Insidon ®
orale Tagesdosis: 50-150 mg
orale Tagesdosis: 50-150 mg
HWZ: 9-24 h
-
HWZ: 9-24 h
Desipramin: Pertofran®
orale Tagesdosis: 50-150 mg
HWZ: 13-25 h
-
Clomipramin: Anafril®
orale Tagesdosis: 50-150 mg
HWZ: 20-26 h
12/01
Dassow
37
12/01
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Dassow
38
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
III.
Dihydrodibenzocycloheptadiene
IV.
Dibenzodiazepine
-
Amitriptylin: Saroten®
-
Dibenzepin: Noveril®
orale Tagesdosis: 50-150 mg
orale Tagesdosis: 120-360 mg
HWZ: 10-40 h
-
orale Tagesdosis: 60-150 mg
-
V.
Dibenzoxepine
-
Doxepin: Aponal®, Doxepin neurapharm®, Sinquan®.
orale Tagesdosis: 20-150 mg
HWZ: 11-19 h
Amitriptylinoxid: Equilibrin®
Nortriptylin: Nortrilen®
orale Tagesdosis: 30-150 mg
HWZ: 13-46 h
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
39
12/01
Dassow
40
10
11/01
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Angriffspunkte
• Transporter von NA und 5-HT
Einteilung
•
-
Amitriptylin-Typ: psychomotorisch dämpfend, anxiolytisch
-
Imipramin-Typ (tert. Amine): antriebsneutral
-
Desipramin-Typ (sek. Amine): psychomotorisch stimulierend
!!!! SUIZIDGEFAHR!!!!
12/01
Dassow
41
verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren
Substanz
NATransporter
5HTTransporter
Muskarin
Rezeptor
α1Rezeptor
α2Rezeptor
H1Rezeptor
5HT2aRezeptor
Amitriptylin
++
++
++
++
0
++
+++
Imipramin
++
++
+
+
0
++
+
Desipramin
+++
+
+
0+
0
+
0+
12/01
Dassow
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Wirkmechanismus
Wirkmechanismus
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
43
12/01
Dassow
42
44
11
11/01
Periphere NW
Zentrale NW
(anticholinerger Effekt)
(zentralnervöse NW)
M-Rezeptor
H1-Rezeptor
α1-Rezeptor
Akkomodationsstörungen
Sedation und
Schlafrigkeit
Hypotonie
Mydriasis mit Gefahr
eines Glaukomanfalls
Delirien
(bes. ältere Patienten)
reflektorische
Tachykardie
Mundtrockenheit
Unruhe, Tremor
Herzrhythmusstörungen
Obstipation,
Miktionsbeschwerden
Appettitsteigerung und
Gewichtszunahme
verstopfte oder trockene
Nase
Schlafstörungen
Nebenwirkungsprofile trizyklischer Antidepressiva
Kardiovaskulär
Präparate
Kardiomyopathie
Orthostatische
Störungen
Dassow
anticholinerg
Amitriptylin
+++
++++
+++
Imipramin
++
+++
++(+)
Desipramin
kardiovaskulär
0
++
++(+)
Clomipramin
+++
+++
+++
Trimipramin
+++
+++
++
+++(+)
+++(+)
+++
+
++
++
Doxepin
Nortriptylin
Rangordnung der Antidepressiva bezüglich Ausprägungsgrad und Häufigkeit der
wichtigsten Nebenwirkungskategorien unter Berücksichtigung der klinischen
Erfahrungen. ++++ sehr stark, +++ stark, ++ mäßig, + schwach; 0 fehlend
Gefahr epileptischer
Anfälle
12/01
Art der Nebenwirkung
dämpfend
45
12/01
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Dassow
46
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Interaktionen
Interaktionen
Verstärkung der
Senkung des Plasmaspiegels durch
-
zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und
Alkohol
-
vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen
(Sympathomimetika)
-
anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka
(Anticholinergika)
- Enzyminduktoren wie z. B. Barbiturate
Erhöhung des Plasmaspiegels durch
- Enzyminhibitoren, z. B. Paroxetin, Fluoxetin
Abschwächung der
-
Effekte von Antisympathotonika
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
47
12/01
Dassow
48
12
11/01
Nichtselektive MonoaminWiederaufnahmehemmer
Kontraindikationen
•
•
•
-
•
•
•
•
2.
ɑ2-Antagonisten
Delirien
Alkohol- und Schlafmittelvergiftungen
wegen anticholinerger Wirkung:
Glaukom
Harnentleerungsstörungen
Prostata-Adenom
Herz-, Leber- und Nierenschäden
Schwangerschaft
NIE zusammen mit MAO-Hemmern!!! ⇒ Serotonin-Syndrom
12/01
Dassow
49
12/01
ɑ2-Antagonisten
Dassow
50
ɑ2-Antagonisten
• Mianserin: Tolvin®
Wirkmechanismus
• Mianserin: Blockade präsynaptischer, hemmender
orale Tagesdosis: 30-90 mg
HWZ: 20-30 h
α2-Autozeptoren
⇒ verstärkte Freisetzung von NA und 5-HT
• Mirtazapin: Remergil®
zusätzlich: schwache Blockade der 5-HT-Wiederaufnahme,
sowie Blockade von 5-HT2-, 5-HT3- und H1Rezeptoren
orale Tagesdosis: 15-45 mg
• Mirtazapin: analog Mianserin mit stärkerer Blockade
präsynaptischer α2- und 5-HT3-Rezeptoren,
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
51
12/01
schwächerer Blockade der H1-Rezeptoren
Dassow
52
13
11/01
α2-Antagonisten
12/01
Dassow
ɑ2-Antagonisten
53
12/01
ɑ2-Antagonisten
Dassow
ɑ2-Antagonisten
Kinetik:
Interaktionen
• Gleiche Kinetik wie die Tricyclischen AD
Die gleichen wie bei den Tricyclischen!!
• Verstärkung der
Nebenwirkungen:
-
54
Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Sedierung (H1-Rezeptor)
• Mianserin: häufig Agranulozytosen und aplastische Anämien
-
zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und
Alkohol
-
vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen
(Sympathomimetika)
-
anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka (Anticholinergika)
• Abschwächung der
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
55
Effekte von Antisympathotonika
12/01
Dassow
56
14
11/01
SSNRI
3.
Selektive
Serotonin/NoradrenalinWiederaufnahmehemmer
SSNRI
12/01
Dassow
Beispiele:
• Venlafaxin: Trevilor®
orale Tagesdosis: 75-150mg
HWZ: 5h
• Duloxetin: Cymbalte®
57
12/01
SSNRI
Dassow
58
SSNRI
Wirkmechanismus
Wirkmechanismus
• keine Affinität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen
Rezeptoren
! keine anticholinerge oder sedierende Wirkung
• niedrige Dosierung: Wirkung wie SSRI
• mittlere-hohe Dosierung: zusätzlich NA-Wiederaufnahmehemmung
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
59
12/01
Dassow
60
15
11/01
SSNRI
4.
Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer
SSRI
Kontraindikationen:
• erhöhter Augeninnendruck
• gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmer ⇒ Serotonin-Syndrom
• schwere Leber-, Nieren- und Herzerkrankungen
• Krampfanfällen in der Vorgeschichte
• Schwangerschaft und Stillzeit
12/01
Dassow
61
12/01
SSRI
Dassow
62
SSRI
Wirkmechanismus
• Fluoxetin: Fluctin®
orale Tagesdosis: 20 mg
• Paroxetin: Seroxat®
orale Tagesdosis: 20-40 mg
• Fluvoxamin: Fevarin®
orale Tagesdosis: 100-200 mg
• Citalopram: Cipramil®
orale Tagesdosis: 20 mg
• Sertralin: Zoloft®
orale Tagesdosis: 50 mg
sehr12/01
lange EliminationshalbwertszeitDassow
(15 h - 7 d) ! Kumulationsgefahr!63
NW/Pharmakogenetik Dassow
12/01
• psychomotorisch
Dassowaktivierend
64
16
11/01
SSRI
SSRI
Kontraindikationen
Nebenwirkungen
• Schlaflosigkeit
• Gleichzeitige Gabe von
- MAO-Hemmern ! Serotonin-Syndrom
- Migränemittel wie Sumatriptan
- Tryptophan gegen Schlafstörungen
• Herz-, Leber-, Nierenschäden
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Kopfschmerzen
• relativ häufig GI-Störungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen
• selten: kardiovaskuläre Störungen
• schwere Leberfunktionsstörungen (Paroxetin)
• Nervosität
12/01
Dassow
65
12/01
Dassow
66
SSRI
5.
Selektive
NoradrenalinWiederaufnahmehemmer
SN(A)RI
Interaktionen
• Inhibierung von Cytochrom P450
! Wirkungsverstärkung trizyklischen Antidepressiva und
Neuroleptika
• Erhöhung der Plasmaspiegel von Lithium
• In Kombination mit MAO-Hemmern und tryptophanhaltigen AM
!„Serotonin-Syndrom“
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
67
12/01
Dassow
68
17
11/01
SN(A)RI
SN(A)RI
Wirkmechanismus
Wirkstoffe:
• Reboxetin: Edronax®
HWZ: 13h
12/01
Dassow
69
12/01
SN(A)RI
Dassow
70
SN(A)RI
Nebenwirkungen
Wirkungen
• Spezifische Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme
von Noradrenalin
Anticholingerge Wirkungen:
• Mundtrockenheit
• Obstipation und Miktionsstörungen
•
Klinische Wirksamkeit wie SSNRI, also:
- anxiolytisch
- Antriebssteigerung
• Schlaflosigkeit
• vermehrtes Schwitzen
• Schwindel
• Sexuelle Funktionsstörungen
• Tachykardie
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
71
12/01
Dassow
72
18
11/01
SN(A)RI
SN(A)RI
Interaktionen
Kontraindikationen
• Nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern
• erhöhter Augeninnendruck
⇒ Serotonin-Syndrom!
• gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern
• Herzerkrankung
• Wirkverstärkung von blutdrucksenkenden
• Miktionsstörungen
Medikamenten
• Nicht während Schwangerschaft und Stillzeit!!!
12/01
Dassow
73
12/01
Dassow
74
MAO-Hemmer
Wirkmechanismus
• Blockade der
enzymatischen Aktivität
der MAO
6.
Monoaminoxidase-Hemmer
(MAO-Hemmer)
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
⇒ kein oxidativer Abbau
der Monoamine
⇒ Zunahme der synapt.
Konzentration von
Dopamin, NA, Adrenalin
und Serotonin
75
12/01
Dassow
76
19
11/01
MAO-Hemmer
MAO-Hemmer
2 Subtypen der MAO
! MAO-A: Desaminierung von Noradrenalin, Serotonin
! MAO-B: Desaminierung von Dopamin, Phenylethylamin
irreversibel, unselektiv:
reversibel, selektiv (MAO-A):
• Tranylcypromin: Jatrosom®N
• Moclobemid: Aurorix®
orale Tagesdosis: 10-20mg
orale Tagesdosis: 300-600mg
HWZ: 1,5-2,5h
HWZ: 1-3h
(MAO-A : MAO-B = 30 : 70)
• unselektive MAO-A und MAO-B-Hemmer
• selektive MAO-A-Hemmer
• selektive MAO-B-Hemmer
• Phenelzin: Nardil ®
• außerdem reversibel/irreversibel
• Isocarboxazid: Marplan ®
12/01
Dassow
77
12/01
Dassow
78
MAO-Hemmer
MAO-Hemmer
Nebenwirkungen
Tyramin: „Cheese-Effekt“
allgemein:
•
•
•
biogenes Amin, in Wein, Käse...
erhöht die Freisetzung von NA
normal: Abbau des überschüssigen NAs durch MAO
•
„klassische“ MAO-Hemmer (nicht selektiv, irreversibel: Tranylcypromin)
- Blockade von MAO-A und MAO-B
- Akkumulation von NA
- Blutdruckerhöhung, hypertensive Krise
•
• Schlafstörungen
• Übelkeit
reversible MAO-A-Inhibitoren (Moclobemid)
- NA kann Moclobemid aus Bindung verdrängen
- NA wird metabolisiert
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
• Kopfschmerzen
• Hypotonie
Tranylcypromin:
• Halluzinationen
• Krampfanfälle
• Hepatitiden
• Ohnmacht
• Blutbildveränderungen
• Schwindel
• GI-Beschwerden
• Mundtrockenheit
79
12/01
Dassow
80
20
11/01
MAO-Hemmer
MAO-Hemmer
Interaktionen
Kontraindikationen
• Wirkverstärkung von Amphetaminen und anderen indirekten
Sympathomimetika
• Suizidgefahr
• akute Verwirrtheitszustände
• Intoxikationen mit Alkohol, Hypnotika und Opiaten
⇒ Herzrhythmusstörungen, hyper- und hypotone Krisen,
Hyperthermie
• nicht zusammen mit Alkohol, Reserpin-haltigen Pharmaka oder
Tryptophan (delirantes Symptom)
• Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems
• Wirkungsverstärkung mit anderen AD !!keine gleichzeitige Gabe!!
⇒ Krampfanfälle, schwere Erregung
• Abbauhemmung von Opioid-Analgetika (bes. Tranylcypromin)
• Tranylcypromin nicht mit Tyramin-haltigen Nahrungsmitteln
(Wein, Käse)
12/01
Dassow
1
12/01
Dassow
2
Lithium
• prophylaktisch gegen manische und depressive
Rezidive
• kaum antidepressive Eigenwirkung, aber:
Stimmungs-stabilisatoren
- verstärkt die Wirkung anderer Antidepressiva
- suizidprophylaktisch
„Mood-Stabilizer“
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
3
12/01
Dassow
4
1
11/01
Lithium
Lithium
Mechanismus der psychotropen Wirkung nicht geklärt
Kinetik:
Gesichert:
• Eingriff in Second messenger-System des
Phosphoinositol-Stoffwechsels
12/01
Dassow
• Resorption: oral, schnell und nahezu vollständig
• Ausscheidung: überwiegend renal
• Konkurriert bei Rückresorption im proximalen Tubulus mit
Na+
! bei starken Na+-Verlusten (z. B. starkes Schwitzen,
Durchfall) erhöhtes Intoxikationsrisiko
• geringe therapeutische Breite
! Blutspiegelkontrolle!!
5
12/01
Lithium
Dassow
6
Lithium
Kontraindikationen:
Nebenwirkungen:
• Magen-Darm-Kanal: Schmerzen, Übelkeit, Durchfall
• Niere: Hemmung der Adiuretin-Wirkung: Polyurie,
Polydipsie (Art Diabetes insipidus)
• Müdigkeit
• feinschlägiger Tremor (kann durch ß-Blocker beseitigt werden)
• Euthyreotes Struma
• EKG-Veränderungen
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
7
• Schwere Nierenfunktionsstörungen
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Schwangerschaft im 1. Trimenon
12/01
Dassow
8
2
11/01
Lithium
Vergiftungen:
Geringe therapeutische Breite!
• Durchfall, Erbrechen
• Grobschlägiger Tremor
• Krampfanfälle
• Koma
Vergiftung wird durch Na+/K+-Mangel verstärkt
Therapie:
• Forcierte Diurese
• Hämodialyse
12/01
Dassow
9
12/01
Dassow
10
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Behandlung
• Prophylaxe:
– Wenn eine weitere Phase innerhalb eines Jahres
auftritt bzw. 2 weitere Phasen innerhalb 3-5
Jahre
– Prophylaktischer Effekt tritt erst nach ½ Jahr auf
– Anwendungsdauer mindestens 3 Jahre
– Rückfallquote
• Lithiumtherapie: ca. 30%
• Placebo: Ca. 70%
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
Demographische Situation
% Bevölkerungs-Anteil
% des totalen AM-Verbrauchs
Gegenwart
10% ≥ 65 Jahre
25%
im Jahre 2030
22% ≥ 65 Jahre
40%
BRD: ca. 50% der Herz-Kreislauf-Mittel, 30% aller Magen-Darm-Mittel, Psychopharmaka
und Analgetika werden für über 70jährige verschrieben, obwohl diese nur ca. 10% der
Gesamtbevölkerung ausmachen
11
12/01
Dassow
12
3
11/01
Einnahmedauer von Arzneimitteln im
Alter
BASE
Menschen über 70 Jahre nehmen
im Durchschnitt 6,1 (+/- 3,8; Max =
24) verschiedene Arzneimittel pro
Tag ein (darunter 1,2 im Rahmen
von Selbstmedikationen)
8
7
6
Antidepressiva
Benzodiazepine
Neuroleptika
Nootropika
alle Psychoph
somat. Medik
5
Jahre 4
3
BASE, Berliner Altersstudie
2
1
0
12/01
Dassow
13
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
12/01
Dassow
14
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Altersbedingte Veränderungen der Kinetik
Altersbedingte Veränderungen der Kinetik
! Verteilung
! Verteilung
• Gesamtkörperwasser (zu Hauptlasten des intrazellulären Anteils) "
• Kreislaufzeiten deutlich verlängert # Rückverteilung von
Arzneimitteln aus gut
durchbluteten (Hirn, Herz, Niere) in weniger gut durchblutete Organe (Muskulatur,
Fettgewebe) dauert länger
¬ Thiopental-Narkose dauert bei 65jährigem bei gleicher Dosierung 3 x länger
als bei 32jährigem
• höherer Fettanteil # höheres Verteilungsvolumen für lipophile Arzneimittel
• höhere Viskosität des Diffusionsmediums
Abb. 1: Änderungen der anteilmäßigen Zusammensetzung von Flüssigkeit und Fett im Alter [n. Forth u.M. (1992)]
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
15
¬
12/01
Dassow
16
4
11/01
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Altersbedingte Veränderungen der Kinetik
! Elimination - renale Exkretion
Niere: Gewicht " , Glomerula", Nephronen", " des renalen Blutflusses ( zwischen 20
und 90. Lebensjahr um 53% )
¬ normaler Kreatininwert (bis 1,3 mg%) erlaubt keine Aussage über altersbedingte
Nierenfunktions-Einschränkungen ( eingeschränkte Muskelmasse und damit " der
endogenen Kreatininfreisetzung)
¬ besser: Kreatinin-Clearance bestimmen → da in der Praxis schwer realisierbar, mit
Näherungsformel bestimmbar
Altersbedingte Veränderungen der Kinetik
! Metabolisierung
• Lebergewicht" + Lipofuscin-Einlagerung + Leberdurchblutung "
¬ Leberdurchblutung korreliert mit der Leber- Clearance (Beispiel:
Lidocain)
¬ Formel nach Cockgroft und Gault:
• Leberdurchblutung nimmt zwischen dem 20. und 90. LJ um ca. 40% ab #
− Alter ) x Gewicht
CLKr (ml/min) = 72(140
x Kreatinin (mg / 100ml )
entscheidend für Medikamente mit hohem first pass (Diltiazem, Ergotamin,
ISDN, Metoprolol, Nifedipin, Propranolol, Triamteren, Verapamil)
¬renale Clearance " ⇐ längere E-HWZ ⇐ höhere Plasmaspiegel zu erwarten
Beispiele:
Lithium, Aminoglykosid # Dosisreduktion wegen geringer therapeutischer Breite
Aminopenicillin, Penicillin # klinisch ohne Bedeutung, da große therapteutische Breite
12/01
Dassow
17
Gründe für erhöhtes Nebenwirkungsrisiko
von Antidepressiva bei alten Menschen
• Erhöhte Wirkspiegel bei reduzierter Clearance
gehäuft im Alter
bei Kormorbidität (z.B. Leberfunktionsstörungen)
als Folge von pharmakokinetischen Wechselwirkungen
• Erhöhte oder wechselnde Wirkspiegel durch Fehleinnahme
(kognitive Störungen, Multimedikation)
12/01
Psychopharmakaklasse
Bei alten Patienten besonders ausgeprägte UAW
Benzodiazepine
Tagessedation, Tagesmüdigkeit , Verwirrtheit, Konfusion, kognitive
Störungen (Gedächtnis, Lernen, Konzentration)
motorische Störungen (Koordination, Ataxie, Gefahr von Stürzen und
damit verbundenen Frakturen)
Neuroleptika
Sedation, Hypotension, Orthostase
anticholinerge Effekte
peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie,
Obstipation, Miktionsstörungen, Akkommodationsstörungen (cave:
Glaukom)
zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir
EKG-Veränderungen, Akathisie, Parkinsonismus, Spätdyskinesien
Antidepressiva
Sedation, Hypotension, Orthostase, Kardiotoxizität, Überleitungsstörungen, Abnahme der Kontraktilität (meist erst bei toxischen Dosen)
peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie,
Obstipation, Miktionsstörungen
Akkommodationsstörungen (cave: Glaukom)
zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir
• Erhöhte Folgerisiken von Nebenwirkungen wie
Orthostase
12/01 Sedierung
Sturz
Schenkelhalsfraktur
Inaktivität
Bettlägerigkeit
Dassow
NW/Pharmakogenetik Dassow
19
18
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die in unterschiedlichem
Ausmaß bei den einzelnen Substanzen der jeweiligen Psychopharmakagruppe auftreten können und im Alter besonders ausgeprägt sind
• Pharmakodynamische Faktoren wie
verringerte Homöostase-Kapazität
Rezeptorempfindlichkeit
Arzneimittelinteraktionen (z.B. bei anticholinerg wirkenden
Substanzen)
Dassow
12/01
Dassow
20
5
11/01
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Pharmakotherapie im höheren Lebensalter
Anticholinerges Syndrom
Seroronin Syndrom
Risiko besonders
hoch bei KombinaKombination mehrerer ArzneiArzneimittel mit anticholinanticholinerger WirkungskomWirkungskomponente (z. B. NeuroNeuroleptika + AntiparkinAntiparkinsonson-Mittel)
Mittel)
12/01
Dassow
21
Das sogenannte Serotoninsyndrom ist bei alleinigem, vor allem aber beim
kombinierten Einsatz von MAO-Hemmern, SSRI und trizyklischen
Antidepressiva berichtet worden. Charakteristische Symptome können
Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Muskelzuckungen, Durchfall, Übelkeit,
Bluthochdruck, elektrokardiographische (EKG) Veränderungen,
Koordinationsverlust, Herzrhythmusstörungen, eingeschränkte
Funktionsfähigkeit der Niere, Leberintoxikation, Unruhe und Verwirrung
umfassen. Das Serotoninsyndrom kann zum Tod führen! Wie genau, weiß
man bisher noch nicht. Man geht davon aus, dass die gesamten
Krankheitszeichen oder auch ein einzelnes somatisches Symptom den
Tod herbeiführen können.
12/01
Dassow
22
Modifiziertes „Kielholz-Schema“
Mögliche Entscheidungskriterien für die Verordnung
verschiedener Antidepressiva-Gruppen
(modifiziert nach Hegerl)
Alpha2Antagonisten
(Mirtazapin)
MAO-AInhibitor
(Moclobemid)
+
+
+
-
+
-
+/-
-
-
+/-
+
+
+
+
NSMRI
SSRI
SSNRI
(Venlafaxin,
Duloxetin)
Überdosierungssicherheit
-
+
Sedierung
+
-
Lange Anwendungserf.
+
Leichte Handhabbarkeit
-
NW/Pharmakogenetik Dassow
Sedierende Antidepressiva
Doxepin (TZA)
Amitriptylin (TZA)
Amitriptylinoxid (TZA)
Trimipramin (TZA)
Mianserin (TEZA)
Trazodon (dual-serotonerg)
Maprotilin (TEZA)
Mirtazapin (SSNRI)
Die klinische Symptomatik ist nur ein Kriterium zur Auswahl eines
Antidepressivums. Bei Suizidgefährdung empfiehlt sich immer eine sedierende
Komedikation
+ trifft zu
- trifft nicht zu
12/01
Nicht sedierende Antidepressiva
Tranylcypromin (MAOH)
Moclobemid (RIMA)
Citalopram (SSRI)
Escitalopram (SSRI)
Fluoxetin (SSRI)
Fluvoxamin (SSRI)
Paroxetin (SSRI)
Venlafaxin (SSNRI)
Duloxetin (SSNRI)
Desipramin (TZA)
Nortriptylin (TZA)
Imipramin (TZA)
Dibenzepin (TZA)
Clomipramin (TZA)
Reboxetin (NARI)
Dassow
23
12/01
Dassow
24
6
11/01
Argumente für den Einsatz von TZA bzw.
von SSRI und SSNRI
Synopsis bedeutsamer zentralnervöser und peripherer Nebenwirkungen
von Antidepressiva
TZA
SSRI / SSNRI
Pharmakologische Eigenschaften
besser bekannt, z.B.
• Häufigkeit auch seltener
unerwünschter Wirkungen,
• therapeutisch wirksame
Plasmaspiegelbereiche bei einigen
TZA belegt
• gute klinische Wirksamkeit
• jahrzehntelange Erfahrungen mit
den Substanzen
• Behandlungskosten pro Tag
niedriger
Einfaches Therapieschema möglich (tägl.
Einmalgabe)
Erhaltungsdosis schneller, evtl. schon
initial erreicht
Unerwünschte Wirkungen
• seltener
• besser verträglich* (auch bei
somatischer Komorbidität)
• im Profil besser überschaubar
Wesentlich geringere Toxizität bei
Überdosierung
• Angloamerikanische Studien zeigen bei
Vergleich direkter und indirekter Kosten
in der Langzeitbehandlung eine
Kosteneffektivität zu Gunsten der SSRI
und SSNRI
Delir
Zerebrale
Anfälle
Sedation
Orthostase
Serotonin
(Absetz)syndrom
Gewichtszunahme
Kardiotoxizität
Trizyklische
Antidepressiva
++ bis
+++
+
++ bis
+++
++ bis +++
+
+++
+++
Tetrazyklische
Antidepressiva
+ bis
++
+ bis ++
++ bis
+++
+ bis ++
+
++
(+)
SSRI
0
0
0
(+)
++
0 bis +
0
MAO-Hemmer
0
(+)
0
(+) Hypertension
0
0
0
Venlafaxin
0
0
0
Hypertension
+ bis ++
0 bis +
0
Mirtazapin
0
0
+ bis ++
0 bis +
0
++
0
Reboxetin
0
0
0
+ bis ++
0
0
0
Duloxetin
0
0
0
0 bis +
+ bis ++
0 bis +
0
+++ stark, ++ mäßig, + schwach, 0 fehlend.
*Verbesserte Patientencompliance
12/01
Dassow
25
12/01
Dassow
26
Frem dstoffm etabolism us
von Arzneimitteln und Schadstoffen
Dosierung und Nebenwirkungen
Substanz(klassen)
Tagesdosis (mg)
X
Nebenwirkungen
Biologische Endpunkte
Biotransformation
SSRI
Citalopram
Fluoxetin
Paroxetin
Sertralin
20 - 40
20
20 - 40
50 - 100
Übelkeit, Unruhe, Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, sexuelle Funktionsstörungen
NaSSA
Mirtazapin
30 - 60
leichte morgendliche
Benommenheit, Gewichtszunahme
SNRI
Venlafaxin
75 - 375
Orthostatische Dysregulation,
Blutdruckanstieg, Nausea
NRI
Reboxetin
8 - 12
Orthostatische Dysregulation,
Schlafstörungen, Obstipation
MAO
Moclobemid
150 - 600
Johanniskraut
z.B. LI-160
12/01
600 - 900
Phase I
Metabolische
Aktivierung
z.B. durch
Cytochrom P450
Zielmoleküle:
DNA
RNA
Proteine
Membranen
Y
reaktiver Metabolit
Metabolische
Phase II
Inaktivierung
z.B. durch Glukuronidierung, Sulfatierung, Konjugation mit Glutathion
Z
Unruhe, Schwindel, Schlafstörungen
nicht reaktiver Metabolit
NW/Pharmakogenetik Dassow
Photosensibilität, hohes Wechselwirkungspotential
Dassow
27
12/01
Ausscheidung
Dassow
Zytotoxische und
28
genotoxische Wirkungen
7
11/01
Cytochrom P450 Enzyme
Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva
(SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 450-Isoenzyme (Auswahl)
Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten
das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9
Substanz
(Handelspräparat)
CYP-P-450
Isoenzym-Hemmung
Interaktionsmöglichkeiten
(z.B. Plasmaspiegelerhöhung)
Citalopram
durch Metaboliten geringe
Hemmung von 2 D 6
bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet
(Metoprololspiegel
bei Gesunden)
Escitalopram
durch Metaboliten geringe
Hemmung von 2 D 6
bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet
(Metoprololspiegel
bei Gesunden)
Fluoxetin
2D6
Phenytoin, TZA, Phenothiazin-NL, (Delirgefahr!), Risperidon, Olanzapin, I-C-Antiarrhythmika (u. lipophile ß-Bl.), Antikoagulanzien 1
Fluvoxamin
1 A 2, 3 A 4
2 C 9, 2 C 19
Theophyllin, Koffein, TZA, Carbamazepin,
Alprazolam, Terfenadin, Clozapin, Olanzapin
Paroxetin
2D6
TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!)
Risperidon, Olanzapin, Antikoagulanzien 1, (?)
I-C- Antiarrhythmika, Clozapin (+), Sertindol
Sertralin
durch Metaboliten geringe
Hemmung von 2 D 6
bisher keine klin. rel. Interaktionen berichtet
(Metoprololspiegel bei Gesunden)
Beitrag zum Metabolismus
nur in der Leber CYP 1A2 andere
2%
3%
CYP 2C9
10%
CYP 3A4
55%
CYP 2D6
30%
auch im Dünndarm
(+) bisher kasuistisch beschrieben,
1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI – mit Ausnahme von Citalopram
12/01
Dassow
29
12/01
Dassow
30
Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva
(SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 450-Isoenzyme (Auswahl)
Auswahl nach den Nebenwirkungen
Substanz
(Handelspräparat)
CYP-P-450
Isoenzym-Hemmung
Interaktionsmöglichkeiten
(z.B. Plasmaspiegelerhöhung)
Mirtazapin
keine
bisher keine klinisch relevanten
Interaktionen berichtet
Moclobemid
2D6
2 C 19
Trimipramin, Maprotilin (?)
Omeprazol (+)
Venlafaxin
keine
bisher keine klinisch relevanten
Interaktionen bekannt
Duloxetin
1 A 2 (gering)
2D6
TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!)
Phenytoin, Risperidon, Olanzapin
I-C-Antiarrhythmika, lipophile ß-Blocker)
Antikoagulanzien 1
Reboxetin
keine
bisher keine klinisch relevanten
Interaktionen bekannt
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
Anfangsdosis
Standarddosis
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sexuelle
NW
GewichtsZunahme
andere Indikationen außer
Depression
Fluoxetin
20
20-40
niedrig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
Zwangs- Angststörung,
Bulimie, PMS,
Paroxetin
20
20-40
niedrig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
gering
mäßig
mäßig
gering
Zwangs- Angststörung,
Ejakulatio
praecox, PMS,
PTBS,
Sertralin
50
50-150
niedrig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
gering
Zwangs- Angststörung, PMS,
PTBS,
Fluvoxamin
50
100-250
niedrig
mäßig
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
gering
Zwangs- Angststörung, PMS,
Citalopram
20
20-40
niedrig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
gering
Zwangs- Angststörung, PMS,
Escitalopram
10
10-20
niedrig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
gering
Zwangs- Angststörung, PMS,
Sedierung
Hypo
-tension
Anti
cholinerg
Übelkeit
Magen
Darm
NW
Selektive Serotonin Reuptake Hemmer (SSRIs)
(+) bisher kasuistisch beschrieben
1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI – mit Ausnahme von Citalopram
12/01
ReuptakeHemmer
Risiko
bei Überdosierung
31
12/01
Dassow
32
8
11/01
Anfangsdosis
Risiko
bei
Überdosierung
Standard
-dosis
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sedierung
Hypotension
Übelkeit
Magen
Darm
NW
Sexuel
-le NW
Gewichtszunahme
Andere
Indikationen außer
Depresion
schwer
keine
oder
gering
gering
mäßigdeutlich
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
schwer
keine
oder
gering
gering
mäßigdeutlich
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
leichte Alk,entzugserscheinungen.
Anti
cholinerg
Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer
Ältere trizyklische Substanzen (TZA)
Anfangs
-dosis
Standard dosis
Risiko
bei
Überdosierung
4-12
niedrig
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sedierung
Hypotension
Anticholinerg
Übelkeit
MagenDarm
NW
Sexuelle NW
Gewichts
zunahme
Andere
Indikationen außer
Depression
Amitriptylin
25-50
75-250
hoch
keine
oder
gering
hoch
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer (NRIs)
Reboxetin
4
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
gering
gering
keine
oder
gering
Doxepin
25-50
75-250
deutlich
mäßig
Nicht Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer
Desipramin
Nortriptylin
Maprotilin
25-50
25-50
25-50
50-200
50-200
50-200
hoch
hoch
hoch
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
gering
keine
oder
gering
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
gering
keine
oder
gering
gering
keine
oder
gering
gering
keine
oder
gering
gering
Kokain- und
Stimulantienentzug
gering
gering
Nikotinentzug?,
gering
mäßig
gering
Clomipramin
25-50
75-250
hoch
gering
mäßig
mäßig
mäßig
gering
gering
mäßig
ZwangsAngststörung,
Katplexie,
chron.
Schmerzsyndrome
Imipramin
25-50
75-250
hoch
mäßig
gering
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
gering
mäßig
Angststörung,
Katplexie,
Enuresis
25
75-250
hoch
keine
stark
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
gering
mäßig
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
34
Trimipramin
12/01
Dassow
Anfangsdosis
Standard
-dosis
Risiko
bei
Überdosierung
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sedierung
33
Hypotension
Anti
cholinerg
Übelkeit
Magen
Darm
NW
Sexuel
-le NW
Gewichtszunahme
Andere
Indikationen außer
Depression
keine
oder
gering
gering
mäßigdeutlich
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
mäßigdeutlich
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
leichte Alk,entzugserscheinungen.
12/01
Dassow
Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer
Ältere trizyklische Substanzen (TZA)
Amitriptylin
Doxepin
25-50
25-50
75-250
75-250
hoch
hoch
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
deutlich
mäßig
mäßig
schwer
schwer
keine
oder
gering
gering
Clomipramin
25-50
75-250
hoch
gering
mäßig
mäßig
mäßig
gering
gering
mäßig
ZwangsAngststörung,
Katplexie,
chron.
Schmerzsyndrome
Imipramin
25-50
75-250
hoch
mäßig
gering
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
gering
mäßig
Angststörung,
Katplexie,
Enuresis
25
75-250
hoch
keine
stark
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
gering
mäßig
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
Trimipramin
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
35
Anfangsdosis
Standard
-dosis
Risiko bei
Überdosierung
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sedierung
Hypotension
Anti
cholinerg
Übelkeit
Magen
Darm
NW
Sexuelle
NW
Gewichts
zunahme
Andere
Indikatione
n außer
Depression
Gemischte oder Zweifach Reuptake Hemmer
Neuere Substanzen (non-TZAs)
Venlafaxin
((NRI, SRI)
37,5-75
75-225
mäßig
mäßig
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
mäßig
mäßig
keine oder
gering
ZwangsAngststörung,
(Schmerzsyndrome)
Duloxetin
(NRI, SRI)
30
30-60 (90)
gering
keine
oder
gering
gering
keine
oder
gering
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
keine oder
gering
Schmerzsyndrome
12/01
Dassow
36
9
11/01
Standarddosis
Anfangsdosis
Risiko bei
Überdosierung
Schlaflosigkeit
Unruhe
Sedierung
Hypotension
Andere
Indikationen außer
Depression
Anticholinerg
Übelkeit
Magen
Darm
NW
Sexuell
e NW
Gewichts
zunahme
gering
gering
mäßig
gering
atypische
Depression,
ZwangsAngststörung,
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
soziale
Phobie
keine
oder
gering
keine
oder
gering
schwer
Richtlinien zur Pharmakotherapie
der Depressionen im Alter I
MAO- Hemmer
Irreversible MAO- Hemmer
Tranylcypromin
10
20-60
150
300600
hoch
mäßig
gering
mäßig
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
Falls innerhalb 6-8 Wochen bei ausreichender Dosierung
keine Besserung eintritt:
Reversible
MAO- Hemmer
Moclobe-mid
gering
gering
Behandlungsversuch mit einem Antidepressivum
mit anderem neurobiochemischen Wirkmechanismus
Gemischt wirkende neue Substanzen
Mirtazapin
(5-HT2, 5-HT3,
alpha2adrenerg)
30
30-60
Mianserin
(5-HT2,
alpha1- und
alpha2adrenerg)
30
Trazodon
(5-HT2, 5-HT3,
alpha1adrenerg)
50
gering
keine
oder
gering
schwer
gering
keine
oder
gering
60-120
gering
keine
oder
gering
mäßig
gering
gering
keine
oder
gering
keine
oder
gering
gering
ähnlich wie
Mirtazapin,
mehr
Nebenwirk.
100300
(600)
gering
keine
oder
gering
schwer
gering
keine
oder
gering
gering
mäßig
(meist
Steigeru
ng der
Libido)
gering
chron.
Schmerzsyndrome,
Schlafstörung,
Bei suizidalen Patienten:
12/01
Dassow
vorzugsweise SSRI, eventuell zusätzlich Benzodiazepin
oder sedierendes Neuroleptikum
37
12/01
Dassow
Empfehlungen für Routineuntersuchungen während einer
Pharmakotherapie mit Antidepressiva (X = Anzahl der Kontrollen)
Richtlinien zur Pharmakotherapie
der Depressionen im Alter II
Vorher
Monat
I
II
III
IV
V
XX
XX
X
X
Blutbild1
X
XX
Blutbild2 (SSRI)
X
X
Beibehalten der antidepressiv wirksamen Dosis
bei erster Episode für mindestens 6 Monate
RR/Puls
X
X
Harnstoff,
Kreatinin
X
X
bei rezidivierenden Episoden für mindestens
2 Jahre
GOT, GPT,
GGT
X
X
X
X
EKG
X
X
EEG
X
X
Bei deutlicher Besserung oder Heilung der Depression:
Dosisreduktionen schrittweise vornehmen in ca.
2-wöchentlichen Intervallen
1
2
3
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
38
39
VI
X
ViertelJährlich
Halbjährlich
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X3
andere tri- und tetrazyklische (u. duale) Antidepressiva außer Mianserin (hier wöchentlich BB-Kontrolle
angeraten)
SSRI – Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren, Moclobemid
Bei Patienten über 60 Jahren und bei kardiovaskulären Störungen (evtl. bei Behandlung mit dem SSRI
Fluoxetin, Paroxetin u. lipophilen Beta-Blockern)
12/01
Dassow
40
10
11/01
Zukunftsperspektiven in der
Depressionsbehandlung
• Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HPA-)System
– CRH1-Rezeptor-Antagonisten
– Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (Mifepriston)
– Steroidsynthese-Inhibitoren (Ketoconazol, Metyrapon)
• Neuropeptidmodulatoren
– Substanz-P-(NK1)-Rezeptor-Antagonisten
• Glutamaterges System
– NMDA-Rezeptor-Antagonisten
– Memantine, Riluzol
• Postrezeptormechanismen
– Beeinflussung intrazellulärer Signaltransduktionswege (Targets u.a.
Phosphodiesterase, Proteinkinase A)
• Pharmakogenomik, Genetik- und Proteomforschung
• repetitive transkranielle Magnetstimulation
• Vagusnervstimulation
12/01
NW/Pharmakogenetik Dassow
Dassow
41
11