ZUM NACHLESEN UND PUNKTEN Opioid

8. Jahrgang, 6. Ausgabe 2014, 197-214
- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -
Opioid-Therapie bei
geriatrischen
Patienten
Schmerz im Alter
Alterspharmakologie
Erfassung von Schmerz
Therapeutische Aspekte
Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
Prof. Dr. Georg Kojda
Fachpharmakologe DGPT,
Fachapotheker für Arzneimittelinformation
Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
[email protected]
Lektorat:
Dr. med. Christina Ding-Greiner, Dipl. Gerontol.,
Institut für Gerontologie, Universität Heidelberg
Ute Adeneuer-Kojda, Apothekerin
St. Peter-Apotheke, Köln Ehrenfeld
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):197-214
Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
Abstract
Pain is a very common health problem of
the steadily growing number of geriatric
patients which is often not properly
addressed by health care providers. Untreated pain can cause a considerable
impairment of physical, mental and social function which significantly impacts
on quality of life and likely promotes the
development of other diseases such as
venous thromboembolism or fractures.
Assessment of pain should follow the
special features of geriatric patients including dementia or communication
problems. Furthermore, suitable instruments such as validated questionnaires
and pain scales are valuable tools to diagnose the quality (nociceptive, neuropathic or mixed) and intensity of pain.
Likewise, factors either improving or
worsening pain should be identified. Although pharmacologic treatment of pain
remains the gold standard and is usually
effective, non-pharmacologic approaches
such as physical therapy should be considered any time. Despite the risk of liver
damage caused by overdoses, paracetamol remains the drug of choice for pain
treatment of older patients. In view of
potentiated side effects such gastrointestinal bleeding or arterial thrombosis,
non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDS) should be avoided. Instead,
escalation of analgesia with opioids (except pethidin) starting with the lowest
effective dose followed by careful titration and monitoring is recommended.
Weak opioids are prodrugs being metabolized by the cytochrome P 450 liver enzymes and thus subject of numerous
drug-drug interactions. However, therapy with strong opioids, especially morphine, might be difficult to control if kidney function is impaired. Constipation is
very common side effect of all opioids
which may rapidly cause serious discomfort, compromises drug adherence and
requires effective treatment.
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Nicht behandelter Schmerz kann bedeutsame Beeinträchtigungen der physischen, mentalen und sozialen Funktionalität und damit der Lebensqualität verursachen und die Entwicklung von Erkrankungen wie venöse Thromboembolie
oder Knochenbrüche fördern. Die Erfassung von Schmerz sollte die Besonderheiten alter Menschen einschließlich Demenz oder eingeschränkte Kommunikationsfähigkeit berücksichtigen. Darüber
hinaus sind geeignete Instrumente wie
validierte Fragebögen oder Schmerzskalen für die Erfassung von Qualität
(nocizeptiv, neuropathisch, Mischformen)
und Intensität des Schmerzes wertvoll.
Dies gilt auch für die Identifizierung von
Faktoren, die Schmerz verschlimmern
oder lindern können. Auch wenn die
Pharmakotherapie von Schmerz als
Goldstandard gilt und üblicherweise auch
effektiv ist, sollten nicht pharmakologische Maßnahmen immer berücksichtigt
werden. Trotz der Gefahr von Leberschäden bei Überdosierung bleibt Paracetamol Mittel der Wahl für die Therapie
bei geriatrischen Patienten. Dagegen
sollten nicht steroidale Antirheumatika
(NSAR) wegen der Potenzierung von Nebenwirkungen wie gastrointestinale Blutungen und arterielle Thrombosen vermieden werden. Stattdessen wird die
Steigerung der Analgesie mit Opioiden
(Ausnahme Pethidin), beginnend mit der
niedrigsten effektiven Dosis und gefolgt
von vorsichtiger Titration und engmaschiger Kontrolle, empfohlen. Allerdings
sind die schwachen Opioide Prodrugs, die
durch hepatische Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert werden und daher
häufig an Arzneistoff-Interaktionen beteiligt sind. Andererseits wird die Steuerung der Therapie mit starken Opioiden,
insbesondere Morphin, durch Einschränkungen der Nierenfunktion erschwert.
Obstipation ist eine sehr häufige Nebenwirkung aller Opioide, die rasch ernsthafte Beschwerden auslöst, die Compliance
gefährdet und eine effektive Behandlung
erfordert.
Abstract
Einleitung
Schmerz ist ein sehr häufiges gesundheitliches Problem der stetig anwachsenden Zahl geriatrischer Patienten, welches
bei der medizinischen Versorgung oft
nicht ausreichend Beachtung findet.
In den letzten 20 Jahren hat der Anteil
von Menschen über 65 Jahre an der Gesamtbevölkerung in Deutschland um
etwa die Hälfte auf nun ca. 20 % zuge-
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
nommen und wird nach Informationen
des Bundesministeriums des Inneren bis
zum Jahre 2060 auf etwa ein Drittel steigen. Dabei wird der Anteil der Hochbetagten (80 Jahre und älter) besonders
markant zunehmen (Weblink 1). Nach
Schätzungen der Behörden in den USA
vollzieht sich dort eine ganz ähnliche
Entwicklung (Weblink 2) (1). Danach
soll dort bis 2030 der Anteil der Menschen über 65 Jahre von 22 % im Jahr
2010 auf ca. 35 % der Bevölkerung steigen. Auch in den USA sind die sehr alten
Menschen (> 80 Jahre) die zahlenmäßig
am schnellsten wachsende Bevölkerungsgruppe. Dieser demographische
Wandel stellt die gesamte Gesellschaft in
Deutschland vor enorme Herausforderungen. Die gilt selbstverständlich auch
für die medizinische Versorgung der zunehmenden Zahl alter und sehr alter
Menschen einschließlich der altersgerechten Auswahl von Arzneimitteln sowie
deren Dosierungen und Applikationsrouten. Zudem ist oft nicht bekannt, ob
therapeutische Interventionen mit Arzneimitteln zur Prävention zukünftiger
Ereignisse, beispielsweise die Behandlung mit Statinen (2), bei alten und sehr
alten Menschen überhaupt nützlich sind.
Dagegen hat sich bei der Behandlung der
Hypertonie gezeigt, dass eine Kombination aus dem ACE-Hemmer Perindopril
und dem Saluretikum Indapamid auch
bei Menschen, die älter als 80 Jahre sind,
der Entwicklung einer Herzinsuffizienz
vorbeugen kann (3) (Weblink 3).
Die Frage der Nützlichkeit einer Therapie
mit Arzneimitteln stellt sich jedoch anders dar, wenn die Therapie der direkten
Behandlung von Symptomen dient. Da
Schmerz die Lebensqualität stark beeinträchtigt und anderen Erkrankungen
Vorschub leisten kann (s.u.), ist die Therapie von Schmerz einschließlich adjuvanter Maßnahmen in jedem Lebensalter sehr wichtig. Hierbei leisten die seit
mehreren tausend Jahren medizinisch
verwendeten Alkaloide aus Papaver
somniferum (Abb. 1) und deren heute
verfügbaren synthetischen Derivate unverzichtbare Dienste. Schließlich hat die
„International Association for the Study
of Pain“ eine Deklaration veröffentlicht,
in welcher der Zugang zur einer
adäquaten Schmerztherapie als fundamentales Menschenrecht eingestuft wird
(Weblink 4).
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Schmerz im Alter
Vor allem bei stark fortgeschrittenem
Lebensalter spielt die adäquate Behandlung von Schmerzen eine wichtige Rolle.
So ist bereits seit langem bekannt, dass
die Prävalenz von Schmerz im Alter auf
50-75 % zunimmt (4). In einer Untersuchung aus den USA an Menschen beiderlei Geschlechts im Alter von etwa 75 Jahren berichteten 74 % der Teilnehmer
über Schmerzen, 50 % über tägliche
Schmerzen und 26 % über grässliche
Schmerzen. Dabei verfügten viele dieser
Patienten bereits über verordnete Analgetika oder Schmerzmittel aus der
Selbstmedikation und hatten diese Präparate auch eingenommen (5).
Abb. 1: Papaver somniferum (Schlafmohn). Der Milchsaft aus der Kapsel
(nicht dargestellt) enthält etwa 40 Alkaloide, beispielsweise Morphin, Codein,
Papaverin, Noscapin (Narkotin) oder
Thebain. Der getrocknete Milchsaft wird
Opium genannt (Abb. aus Weblink 19).
Darüber hinaus haben frühere Berichte
auch auf Defizite bei der Diagnose und
Behandlung hingewiesen (6). Ursache für
die vergleichsweise hohe Prävalenz von
Schmerzen sind vor allem die mit dem
Alter zunehmenden degenerativen Veränderungen und multiple Erkrankungen.
Dementsprechend liegt in Deutschland
der Anteil der Krankheitskosten pro Einwohner im Alter von mehr als 85 Jahren
etwa 7-fach höher als in der Altersgrup-
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
pe 15-65 Jahre (Weblink 6). Besonders
stark steigen die Krankheitskosten bei
geriatrischen Patienten für psychische
und Verhaltensstörungen (ca. 13-fach)
sowie für Krankheiten des Kreislaufsystems an (ca. 14-fach). Dagegen findet
sich bei der ICD Klassifizierung „Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems“ eine
geringere Steigerung der Krankheitskosten (ca. 5,7-fach). Gleichzeitig steigt die
Prävalenz von schmerzintensiven Erkrankungen wie Verletzungen, Knochenbrüche, Arthrose und Rückenschmerzen
sowie Tumorerkrankungen nahezu exponentiell an (Weblink 7).
Nicht adäquat behandelter akuter, periodisch wiederkehrender oder persistierender Schmerz kann insbesondere bei geriatrischen Patienten zu starken Einschränkungen der normalen täglichen
Lebensaktivitäten führen aber auch Veränderungen von Stimmung und Kognition oder Schlaflosigkeit auslösen. Diese
durch den Schmerz ausgelösten Veränderungen können weitere Erkrankungen
bedingen, beispielsweise wegen der daraus entstehenden Immobilität oder
Gangunsicherheiten, Erkrankungen wie
tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie und Knochenbrüche (7). Neben den
Besonderheiten, die sich durch den Alterungsprozess beim Menschen ergeben,
gibt es weitere vielfältige Gründe für eine
inadäquate Behandlung von Schmerz in
hohem Lebensalter. Diese können aufseiten von Patienten, Ärzten, Apothekern
oder den Besonderheiten der jeweiligen
Gesundheitssysteme liegen (8-10).
Patienten Viele ältere Patienten interpretieren Schmerz als Teil des Alterungsprozesses
und
kommunizieren
Schmerz deshalb ungenügend oder
überhaupt nicht. Oft liegen auch Ängste
zugrunde, beispielsweise die Angst vor
einer Sucht, vor anderen Nebenwirkungen von Analgetika, vor weiteren
schmerzhaften medizinischen Interventionen, vor weiteren Verordnungen von
Arzneimitteln oder auch davor sich dem
Vorwurf des „Jammerns“ auszusetzen.
Auch religiöse Überzeugungen, kulturelle
Besonderheiten,
wirtschaftliche
Lage
oder fehlende soziale Unterstützung
kommen als Gründe infrage. Schließlich
können auch Komorbiditäten wie Depressionen, Kognitionseinschränkungen
oder manifeste Demenz dafür verant-
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wortlich sein, dass vor allem geriatrische
Patienten zu oft „mit ihrem Schmerz alleine bleiben“.
Ärzte/Apotheker Wegen der o.g. Besonderheiten steht für die behandelnden
Ärzte die Schmerzsymptomatik älterer
Patienten nicht direkt im Vordergrund.
Darüber hinaus ist ein entsprechendes
Grundwissen zu den Besonderheiten dieser Altersgruppe hinsichtlich Erkennung
von Schmerz sowie dessen Behandlung
oft nicht ausreichend geschult. Dies betrifft beispielsweise die Diagnose selbst,
die Bestimmung der Schmerzstärke, die
korrekte Verordnung von Arzneimitteln
hinsichtlich Schmerzstärke und Schmerzart (nozizeptiv, neuropathisch oder
Mischform), die richtige Dosierung sowie
die Erkennung der Potenzierung von Nebenwirkungen (s.u.). Diese können auf
der höheren Empfindlichkeit der Patienten, Arzneimittel-Interaktionen (auch
durch Selbstmedikation) und/oder Problemen mit der Compliance beruhen (810).
Auch in Apotheken ist ein entsprechendes Grundwissen zu den Besonderheiten
dieser Altersgruppe hinsichtlich der richtigen Anwendung verordneter Arzneimittel sowie der Auswahl und Beratung zur
Selbstmedikation oft nicht ausreichend
geschult. Dies betrifft u.a. Aspekte wie
die effektive Vermittlung von Hinweisen
zur Applikation oder zur verordneten
Dosierung, die regelmäßige Prüfung auf
Interaktionen
bei
verordneten
und
Selbstmedikations-Arzneimitten und der
sich daraus ergebenden Konsequenzen,
die Vermeidung von Analgetika oder anderen Arzneimitteln der Selbstmedikation, die für geriatrische Patienten nicht
oder nur bedingt geeignet sind, eine entsprechende
Bevorratung
mit
BTMpflichtigen Opioiden oder auch Hinweise
zu Hilfsmitteln, die den richtigen Gebrauch der Arzneimittel ermöglichen
bzw. erleichtern (Weblink 8).
Schließlich wäre wünschenswert, dass
beide Berufsgruppen wichtige Erkenntnisse zu den Besonderheiten der
Schmerztherapie bei geriatrischen Patienten besser an Pflegekräfte und Angehörige vermitteln um die adäquate Umsetzung
einer
einmal
gewählten
Schmerztherapie bei dieser Gruppe von
Patienten sicherzustellen. So zeigt beispielsweise eine Untersuchung an 285
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
geriatrischen Patienten in Pflegeheimen
in Australien, dass Pflegekräfte trotz der
Verfügbarkeit von Opioiden zur Behandlung von Durchbruchschmerzen eher
dazu neigen die Wirkung von Paracetamol abzuwarten statt die ärztlich verordneten Opioide zu verabreichen (11).
Gesundheitssysteme In den meisten
Gesundheitssystemen der entwickelten
Länder spielen die Besonderheiten geriatrischer Patienten für die Erstattung von
medizinischen Maßnahmen derzeit noch
eine untergeordnete Rolle. Dabei betreffen aus ökonomischen Gründen etablierte oder bereits immer vorhandene strukturelle Barrieren, die den Zugang zu medizinischen Leistungen erschweren, wegen der zunehmenden gesundheitlichen
Probleme vor allem alte und sehr alte
Patienten. Zu den in Deutschland etablierten strukturellen Barrieren zählen
beispielsweise hohe Zuzahlungen bei
verordneten Arzneimitteln (einschließlich
Rabattarzneimittel!), die Selbstzahlungspflicht für alle nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel und vor allem die derzeitige
Praxis
der
Rabattverträge
(Weblink 9). Multimorbidität und Polypharmakotherapie sind besonders häufig
bei alten und sehr alten Menschen. Daher wirken sich die Rabattverträge vor
allem bei geriatrischen Patienten aus,
obwohl gerade diese Patientengruppe
besondere Anforderungen an die Pharmakotherapie
einschließlich
der
Schmerztherapie stellt. Der durch die
Aut-Idem-Pflicht
erzwungene
unbeschränkte Austausch von Fertigarzneimitteln fördert u.a. Verwechslungen,
Doppeleinnahmen, Nichteinnahmen, falsche Einnahmezeitpunkte und NoceboEffekte (Weblink 10) und behindert
damit die Compliance und den Therapieerfolg (Weblink 11). Solche Probleme
führen zu einer flächendeckenden und
vermeidbaren Gefährdung der Arzneimittelsicherheit in Deutschland, vor allem
bei schwierig einzustellenden Therapien,
Polypharmakotherapie und/oder bei vorliegenden körperlichen, mentalen und
kognitiven Einschränkungen. Dies gilt
selbstverständlich auch für die Versorgung von geriatrischen Schmerzpatienten mit Opioiden (Weblinks 10, 12).
Darüber hinaus ist auch gerade offenbar
geworden, dass 80 generische Arzneimittel von 16 Herstellern selbst dem mini-
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malen Anspruch wenigstens gegenüber
dem
jeweiligen
Original-Arzneimittel
bioäquivalent zu sein möglicherweise
nicht genügen (Weblink 13), darunter
auch Antiepileptika wie Levetiracetam,
Antiparkinsonmittel wie Pramipexol und
Entacapon
oder
die
Antidepressiva
Venla-faxin und Escitalopram. Wie die
erst kürzlich beschlossene „Aut-idemListe“ mit 7 Arzneistoffen, die vom
Zwangstausch ausgeschlossen wurden,
zeigt, ist die o.g. Problematik seitens des
Gesetzgebers auch erkannt worden
(Weblink 14). Die lange Verzögerung
seit Einführung der Rabattverträge bedeutet aber auch, dass Patienten, die
diese Arzneistoffe benötigen, mehr als 7
Jahre vermeidbaren Arzneimittelrisiken
ausgesetzt worden sind.
Erfassung von Schmerz
Der multidimensionale Charakter der
Pathophysiologie des Schmerzes und die
besonderen Voraussetzungen bei der
Behandlung geriatrischer Patienten machen bereits die Erfassung von Schmerz
und Schmerzstärke zu einer besonderen
Herausforderung. Es gibt keine objektiven Kriterien zur Beurteilung wie beispielsweise die Spirometrie zur Erfassung von Einschränkungen der Respiration bei Atemwegserkrankungen. Daher
sind zur Erkennung des subjektiven
Symptoms Schmerz sowie zur Erfassung
der Schmerzstärke eine ausführliche
körperliche Untersuchung einschließlich
einer detaillierten Anamnese sowie
Hilfsmittel, wie verschiedene Typen von
Schmerzskalen oder Fragebögen erforderlich. Diese Instrumente erfordern
jedoch eine Kommunikation mit den Patienten und dies gilt auch für die Erfassung von Intensität, Lokalisation, Dauer,
Charakter, Ausstrahlung und möglicherweise verschlimmernde Begleitfaktoren
(4, 7). Insbesondere die Differenzierung
zwischen nocizeptiven, neuropathischen
und gemischten Schmerzformen ist wegen der sich daraus ergebenden Unterschiede bei der Pharmakotherapie sehr
wichtig. Bei geriatrischen Patienten mit
kognitiven Einschränkungen oder Demenz ist dies oft nicht möglich. Hier bietet sich die Verwendung von Algorithmen
an, die das Verhalten der Patienten, eine
Beurteilung durch die Pflegekräfte bzw.
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
Angehörigen sowie eine Auflistung der
Art und des Verbrauchs von Analgetika
und deren Effektivität beinhalten (12).
Aber auch bei nicht kognitiv eingeschränkten geriatrischen Patienten erfordert die Erkennung und korrekte Erfassung von Schmerz besondere Maßnahmen (Tab. 1). Bei schwerer Arthrose
und/oder Muskelschwäche kann die genaue Beobachtung von Auffälligkeiten
beim Gang, beispielsweise Gangunsicherheiten wie Schwanken, Taumeln
oder Schwierigkeiten Treppen zu steigen,
geradeaus zu gehen oder die Balance im
Stand zu halten, Hinweise auf bislang
nicht erkannte Schmerzen geben (13).
Alterspharmakologie
Der Einsatz von Analgetika ist neben der
Physiotherapie nach wie vor die beste
Möglichkeit Schmerzen bei geriatrischen
Patienten zu behandeln. Allerdings stellen die Veränderungen der physischen
und psychischen Gegebenheiten bei geriatrischen Patienten und die sich daraus
ergebenden Änderungen der pharmakologischen Eigenschaften der Analgetika
höhere Anforderungen an die analgetische Pharmakotherapie. Dies betrifft
sowohl die
•
•
Pharmakokinetik
(Effekte von Körperfunktionen auf
Analgetika),
als auch die
Pharmakodynamik
(Effekte der Analgetika auf Körperfunktionen).
Pharmakokinetik Grundsätzlich kommt
es bei alten und sehr alten Menschen zu
deutlichen Veränderungen im Umgang
des Körpers mit Analgetika (Abb. 2).
Dies trifft für alle Stationen zu, die das
Schicksal des Arzneistoffs im Körper bestimmen. Allerdings führen nicht alle
altersbedingten Veränderungen zu einer
therapeutisch relevanten Modifikation
der pharmakokinetischen Parameter von
Arzneistoffen (1).
Resorption Bei alten und sehr alten Menschen kommt es regelhaft zu einer Verzögerung der Magenentleerung sowie
einer Erhöhung der Transitzeit durch den
Dünndarm. Beides kann die Geschwindigkeit der Resorption vermindern. Dies
führt zu einerseits einer Verzögerung des
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Wirkungseintritts von Analgetika und KoAnalgetika und andererseits zu einer
Verstärkung peripherer Nebenwirkungen
wie Obstipation (Weblink 15).
Hinweise zur Erfassung von
Schmerz und Schmerzstärke
Einstufung von Schmerz als Vitalzeichen, welches der Patient am besten
erfassen kann
Beachtung von atypischen Schmerzzeichen bei geriatrischen Patienten, beispielsweise Einschränkungen des Gangs
(siehe Text), Verwirrung, Agitation
Verwendung von standardisierten
Hilfsmitteln wie Fragebögen oder
Schmerzskalen zur Einschätzung von
Gang, Funktion, Affekt und Kognition
Einbeziehung von Pflegepersonal bzw.
Angehörigen bei unzureichenden Möglichkeiten mit den Patienten zu kommunizieren
Erfassung aller Aspekte des Schmerzes
wie die Art (nozizeptiv oder neuropathisch), das Erleben, die Intensität und
Faktoren, die den Schmerz verstärken
bzw. lindern
Verwendung von standardisierten
Hilfsmitteln zur Erfassung von Analgetika-Nebenwirkungen, insbesondere der
Obstipation bei Opioiden
Wiederholen der Erfassung von
Schmerz und Schmerzstärke in regelmäßigen Abständen
Tab. 1: Nähere Erläuterungen zu diesen
Hinweisen finden sich im Text (modifiziert nach (7))
Verteilung Im Alter verändert sich Verteilungsvolumen von Arzneimitteln, weil
Zusammensetzung der Verteilungsräume
im Körper verändert ist. Alte Menschen
weisen weniger Skelettmuskel und weniger gesamtes Körperwasser auf, während der Fettanteil deutlich ansteigt
(14). Deshalb sinkt das Verteilungsvolumen mehr hydrophiler Arzneistoffe wie
Morphin. Standarddosierungen können
daher bei alten Menschen zu höheren
Plasmakonzentrationen und stärkeren
Wirkungen führen als bei jüngeren Menschen. Andererseits ist das Verteilungsvolumen von mehr lipophilen Arzneistoffen wie Fentanyl erhöht. Dies begünstigt
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Abb. 2: Wichtige pharmakokinetische Ursachen für ernsthafte pharmakotherapeutische
Probleme bei geriatrischen Patienten.
bei länger dauernder Gabe eine Akkumulation und bewirkt eine Verlängerung der
Halbwertszeit und der Wirkdauer (15).
Metabolismus. Grundsätzlich muss von
einem reduzierten hepatischen Metabolismus im Alter ausgegangen werden,
denn Größe und Durchblutung der Leber
sind im Alter vermindert. Von besonderer
Bedeutung für die therapeutische Sicherheit und Effektivität ist der oxidative
Metabolismus (Phase I) durch die Cytochrom-P-450 (CYP) Enzymfamilie. Die
wichtigsten CYP-Isoenzyme sind CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
und CYP2E1, wobei mehr als 50 % der
Arzneistoffe durch CYP3A4 metabolisiert
werden (16). Im Gegensatz dazu laufen
Konjugationsreaktionen wie Glukuronidierung, Sulfatierung oder Acetylierung
(Phase II) im Alter unverändert ab. Dabei können jedoch auch wirksame Metabolite entstehen, deren pharmakokinetische Eigenschaften sich von dem Ursprungs-Arzneistoff deutlich unterscheiden. So entsteht aus Morphin nicht nur
das unwirksame und renal eliminierte 3Glukuronid, sondern auch Morphin-6Glukuronid (Weblink 16). Dieser trotz
seiner Hydrophilie ZNS-gängige Metabolit ist 2-mal stärker wirksam als Morphin
selbst und liegt wegen der 2,5-fach längeren Halbwertszeit in 5-mal höherer
Plasmakonzentration vor (17). Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, die sich im Alter regelhaft entwickelt (s.u.), kumuliert Morphin-6Glukuronid und damit auch dessen Wirkung, so dass es möglicherweise zu Intoxikationen kommen kann. Bei Niereninsuffizienz kann die Halbwertszeit bis
zu 20-fach länger sein (18, 19).
Es gibt einige Hinweise dafür, dass im
Alter die Aktivität von CYP1A2 und
CYP2C19 reduziert, die von CYP3A4 und
CYP2C9 unverändert bis reduziert und
die von CYP2D6 meist unverändert ist
(1). Allerdings ist die die Datenlage unklar und teils widersprüchlich und die
Effizienz der Metabolisierung ist bei alten
und sehr alten Menschen nur schlecht
vorhersagbar. Ein wichtiger Grund hierfür sind auch Polymorphismen bei CYPEnzymen, die den Metabolismus von
Arzneistoffen sowohl beschleunigen als
auch hemmen und somit die Wirkung
abschwächen oder zu Intoxikationen führen können (20). Hinzu kommt, dass die
im Alter zunehmende Polypharmakotherapie einen deutlichen Anstieg von Arzneistoffinteraktionen nach sich zieht, die
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häufig auf der gegenseitigen Beeinflussung des Metabolismus beruhen und
deren Folgen bei alten und sehr alten
Menschen oft ernsthafter ausfallen als
bei jüngeren Menschen (21).
Der hepatische Metabolismus von Arzneistoffen dient im Allgemeinen dazu, die
Substanzen hydrophiler und damit für
eine renale Elimination besser verfügbar
zu machen. Es gibt jedoch auch viele als
„Prodrugs“ bezeichnete Arzneistoffe, die
erst über den hepatischen Metabolismus
durch CYP-Enzyme in einen wirksamen
Metaboliten überführt werden. Innerhalb
der Gruppe der Opioide betrifft das vor
allem die schwächer wirksamen Substanzen Codein, Dihydrocodein, Tramadol und Tilidin, die in Deutschland
häufiger eingesetzt werden als die stark
wirksamen Opioide (Abb. 3). Die so entstandenen aktiven Metabolite werden
durch weitere CYP-Enzyme abgebaut.
•
•
•
•
Codein
über CYP2D6 zu wirksamem Morphin,
über CYP3A4 zu unwirksamem
Norcodein,
Dihydrocodein
über CYP2D6 zu wirksamem
Dihydromorphin,
über CYP3A4 zu unwirksamem
Nordihydrocodein
Tramadol
über CYP2D6 zu wirksamem ODesmethyltramadol
über CYP2B6 und CYP3A4 zu unwirksamem N-Desmethyltramadol
Tilidin
über CYP3A4 zu wirksamem Nortilidin,
über CYP3A4 zu unwirksamem
Bisnortilidin
Eine Ausnahme macht Tilidin, welches
über CYP3A4 sequentiell erst zu Nortilidin und dann zu Bisnortilidin demethyliert wird, wobei eine Hemmung von
CYP3A4, beispielsweise durch Ritonavir,
zur Akkumulation von Nortilidin führt
(22). Dagegen scheint eine Beteiligung
von CYP2C19 entgegen früherer Vermutungen keine Rolle zu spielen.
Bei den stark wirksamen Opioiden, die in
Deutschland in der ambulanten Versorgung häufig eingesetzt werden (Abb. 3),
spielt die hepatische Metabolisierung nur
im Fall von Buprenorphin und Fentanyl
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eine Rolle. Das Thebainderviat Buprenorphin wird hauptsächlich über CYP3A4
durch N-Dealkylierung zu unwirksamen
Metaboliten abgebaut (23, 24). Auch
Fentanyl wird durch CYP3A4 metabolisiert (25).
Insgesamt gesehen ist also das Potential
für Arzneimittelinteraktionen bei allen
schwachen Opioiden sowie bei Buprenorphin und Fentanyl als erheblich anzusehen. Dies muss bei der Therapie mit diesen Arzneistoffen besonders bei geriatrischen Patienten unbedingt beachtet werden, denn bei dieser Patientengruppe
treten symptomatische und teilweise
folgenschwere Interaktionen deutlich
gehäuft auf (21).
Elimination. Die Elimination von Arzneistoffen unterliegt während des Alterns
schon bei Gesunden zunehmenden Einschränkungen. Im Alter entstehen strukturelle Änderungen, die vor allem die
Glomeruli, die Tubuli und das renale
Blutgefäßsystem betreffen (26). So sinkt
die glomeruläre Filtrationsrate bei über
70-jährigen um 25-50 % bzw. auf unter
60 ml/min/1,73 m2 (27). Häufige Begleiterkrankungen wie Hypertonie und
Diabetes mellitus Typ II beeinträchtigen
die Nierenfunktion zusätzlich. Daher ist
die korrekte Einschätzung der Nierenfunktion bei geriatrischen Patienten besonders wichtig. Allerdings beruhen solche Einschätzungen zumeist auf dem
routinemäßig erhobenen Plasmaspiegel
von Kreatinin (in mg/dl), welcher dann
mithilfe der Cockcroft-Gault Formel in die
Kreatinin-Clearance umgerechnet wird.
Ein anderes derzeit in Australien und
England favorisiertes Verfahren beruht
auf der neueren MDRD Formel (Modification of Diet in Renal Disease Study
Group) Formel. Beide Formeln können
jedoch die wahre glomeruläre Filtrationsrate bei alten und sehr alten Menschen
deutlich überschätzen (28). Ein wichtiger
Grund hierfür ist, dass der Plasmaspiegel
von Kreatinin nicht nur von der Nierenfunktion sondern auch von der Bildungsrate im Skelettmuskel abhängt. Da die
Skelettmuskelmasse im Alter deutlich
abnimmt, kann die Einschätzung der
Nierenfunktion über Plasma-Kreatinin
besser erscheinen als sie in Wirklichkeit
ist. So können im höheren Lebensalter
trotz nachgewiesener chronischer Nierenerkrankung normale Plasmaspiegel
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von Kreatinin vorliegen (28). Dieser Umstand ist auch bei der Pharmakotherapie
mit Opioiden von Bedeutung, beispielsweise bei Morphin (s.o.).
Abb. 3: Marktbedeutung nach der wichtigsten schwachen (obere Abbildung)
und starken (untere Abbildung) Opioide
in Deutschland im Jahr 2010. Dargestellt
sind die über die gesetzliche Krankenversicherung erstatteten jeweiligen definierten Tagesdosen. Mit Ausnahme des
vorwiegend als Pflaster eingesetzten
Fentanyl handelt es sich hauptsächlich
um orale Zubereitungen. Der Anteil von
Morphinverordnungen
innerhalb
der
BTM-pflichtigen Opioide beträgt lediglich
12,7 %. Insgesamt werden schwache
Opioide (230,5 Millionen Tagesdosen)
deutlich häufiger verordnet als BTMpflichtige Opioide (147,6 Millionen Tagesdosen, Daten aus (29)).
Pharmakodynamik Opioide sind Arzneistoffe, deren Effekte durch eine
Dämpfung der Neurotransmission zustande kommen, die auf der Aktivierung
der verschiedenen Opioidrezeptoren beruht (Weblink 16). Dies gilt sowohl für
zentral vermittelte Wirkungen wie Anal-
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gesie, Atemdepression, Euphorie, Miosis
oder Suchtentwicklung, als auch für peripher vermittelte Wirkungen wie die
Verminderung der Peristaltik im Gastrointestinaltrakt und die sich daraus u.a.
ergebende Obstipation. Grundsätzlich
reagieren alte Menschen eher sensitiver
auf Arzneistoffe, die das zentrale Nervensystem beeinflussen (30). Ganz ähnlich verhält es sich auch mit peripher
vermittelten Wirkungen im Gastrointestinaltrakt. Demnach spielen altersbedingte
Änderungen der Pharmakodynamik bei
Opioiden eine Rolle. Interessanterweise
ist in Studien mit Alfentanil, Fentanyl
und Remifentanil nicht der analgetische
sondern der narkotische Effekt nach intravenöser Applikation der Opioide gemessen worden (31, 32). Dies erfolgte
mittels Elektroenzephalogramm (EEG)
über das Auftreten der für den Tiefschlaf
typischen Delta-Wellen. Ältere Menschen
zeigten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber den Effekten der Opioide. Da die
mittlere Zeit bis zum Auftreten der Delta-Wellen nach Beginn der Infusion nur
wenige Minuten betrug, sind pharmakokinetische Effekte eher unwahrscheinlich.
Auf welchen Mechanismen diese höhere
Empfindlichkeit alter Menschen gegenüber Opioiden beruht ist nicht bekannt.
Therapeutische Aspekte
Analgetika wie Paracetamol, nicht steroidale (anti-inflammatorische) Antirheumatika (NSAR, NSAID) und Opioide sind
vor allem bei nocizeptivem Schmerz
wirksam, während bei neuropathischem
Schmerz
Adjuvantien,
beispielsweise
Antidepressiva wie Amitriptylin oder Antiepileptika wie Gabapentin als Kombinationspartner hilfreich sind. Daher setzt
eine adäquate Schmerztherapie auch
eine entsprechend detaillierte Erfassung
der Art und Stärke des Schmerzes voraus (Tab. 1).
Da es viele verschiedene Applikationsformen für Analgetika gibt, ist auch die
Wahl der richtigen Arzneiform von Bedeutung. Bei geriatrischen Patienten sollte immer die am wenigsten invasive Applikationsmöglichkeit gewählt werden.
Angesichts der genannten Besonderheiten der Pharmakologie bei geriatrischen
Patienten (s.o.) ist auch eine vorsichtige
Titration bis zu der Dosis mit ausrei-
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
chendem analgetischen Effekt erforderlich. Dies trifft auch auf die Auswahl der
jeweiligen Gruppen von Analgetika nach
dem Stufenschema für die Schmerztherapie der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) zu (Abb. 4). Dieses ursprünglich
für die Therapie von Tumorschmerz
etablierte Schema wird inzwischen auch
für die Therapie von Schmerz anderer
Ursache bei geriatrischen Patienten empfohlen (4, 7, 33). Andererseits sind
trizyklische Antidepressiva und NSAR vor
allem wegen der Nebenwirkungen für
eine längerfristige Anwendung bei geriatrischen Patienten nicht geeignet (Tab. 2,
Weblink 15).
Nicht-Opioide Analgetika Auch wenn
NSAR zu der weltweit am häufigsten eingesetzten Gruppe von Arzneistoffen gehört, dürfen diese Analgetika nur mit
besonderer Vorsicht und nur für kurze
Zeit bei geriatrischen Patienten eingesetzt werden. Gründe hierfür sind vor
allem die Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe wie gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-Ulcera, Übelkeit
und Niereninsuffizienz einschließlich akutem Nierenversagen (Tab. 2, Weblink
15) (4, 34). Neuere Daten zeigen zudem, dass nicht nur die Coxibe sondern
die gesamte Substanzgruppe mit Ausnahme von Naproxen zu einer signifikan-
- 207 -
ten Erhöhung des relativen Risikos für
kardiovaskuläre Ereignisse führt (35). Es
ist davon auszugehen, dass die Erhöhung dieses Risiko geriatrische Patienten
stärker betrifft als jüngere Menschen.
Alternativ sollte Paracetamol, ein mehr
zentral wirksames Analgetikum ohne
anti-inflammatorische
Eigenschaften
(Weblink 17), bevorzugt werden (4,
33). Paracetamol weist zwar nicht eine
so große antinocizeptive Wirkstärke auf,
lässt sich jedoch gut mit Opioiden kombinieren, verstärkt deren analgetische
Wirkung und kann damit auch zur Einsparung von Opioiden beitragen. Die
Substanz wird hepatisch metabolisiert
und hauptsächlich renal eliminiert. Allerdings löst Paracetamol in höheren Dosierungen hepatotoxische Effekte aus. Daher müssen schon bei gesunden Erwachsenen eine Einzelhöchstdosis (1 g), eine
Tageshöchstdosis (4 g) und ein minimales Dosierungsintervall (4-6 h) eingehalten werden. Bei vorliegender Einschränkung der Funktion von Nieren und Leber
muss eine Dosisreduktion vorgenommen
werden. Dies gilt beispielsweise bei Diabetikern, zu viel Alkohol (Alkoholkonsum
erfragen!), chronischer Hepatitis oder bei
Erkrankungen wie Epilepsie oder Tuberkulose, deren Pharmakotherapie eine
Enzyminduktion bewirkt (Weblink 17).
Abb. 4: Stufenschema zur Therapie von Tumorschmerz der Weltgesundheitsorganisation
(WHO). „Im Fall von Schmerz sollte umgehend eine orale Gabe von Analgetika in der
dargestellten Reihenfolge und Kombination eingeleitet werden. Um Schmerzfreiheit zu
erhalten, sollten die Analgetika nach einem festgelegten Dosierungsintervall und nicht
nach Bedarf eingenommen werden. Dieses Schema der Gabe des richtigen Analgetikums
zur richtigen Zeit und in der richtigen Dosierung ist zu 80-90 % effektiv“ (Text nach
WHO, Weblink 20,*Ko-Analgetika sind Arzneistoffe, die das Schmerzgeschehen günstig
beeinflussen, ohne selbst eine analgetische Wirkung auszulösen. Wichtige Arzneistoffe
sind Antikonvulsiva wie Gabapentin und das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin)
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):197-214
Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
Bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut (auch im Rahmen einer Selbstmedikation) ist ebenfalls Vorsicht geboten. Im Allgemeinen werden dabei eine
Halbierung der genannten Höchstdosierungen und/oder eine Verlängerung des
minimalen Dosierungsintervalls auf 6-8 h
empfohlen. Ähnliches gilt auch für geriatrische Patienten, bei welchen eine Tagesdosis von 2 g nicht überschritten
werden sollte (4). Als weitere Alternative
könnte, allerdings nur nach sorgfältiger
Nutzen-Risiko-Abwägung, auch Metamizol eingesetzt werden, welches ebenso
wie
Paracetamol
keine
antiinflammatorischen Eigenschaften aufweist (Weblink 15).
Opioide Im Gegensatz zu den NSAR
bestehen mit Ausnahme von Pethidin
(Tab. 2, Weblink 15) keine grundsätzlichen Bedenken hinsichtlich der Toxizität.
Allerdings existieren nur wenige Studien
zur Effektivität bei geriatrischen Patienten und nur über einen kurzen Zeitraum
hinweg, so dass die Datenlage hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Relation bei länger
dauernder Therapie unzureichend ist
(33). Opioide werden bei geriatrischen
Patienten oft eingesetzt, weil sie sich in
kleinen Studien an geriatrischen Patienten mit muskulo-skeletalen Schmerzen
einschließlich Osteoarthritis und Rückenschmerz sowie ebenfalls bei neuropathischen Schmerzen wie diabetischer Neuropathie oder einer Herpes Zoster Neuralgie als effektiv erwiesen haben (33).
Angesichts der Veränderungen von
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
im Alter (s.o.) sollten Opioide grundsätzlich vorsichtig titriert und eng an den
Bedarf der Patienten orientiert eingesetzt
werden. Dies erfordert nicht nur eine
korrekte Erfassung von Schmerzstärke
und Schmerzart sondern auch eine engmaschige Überwachung der Therapie,
insbesondere hinsichtlich der Notwendigkeit langwirksame Opioide einzusetzen.
Eine Studie an 10.372 Heimbewohnern
mit einen Durchschnittsalter >80 Jahre
und ohne Demenzen oder Kommunikationsprobleme ergab, dass langwirksame
Opioide eine relativ sichere und wirksame Option zur Behandlung von Schmerzen sind, die nicht durch Tumore ausgelöst werden (36). Dabei fanden sich jedoch nur grenzwertig signifikante Unterschiede zu kurzwirksamen Opioiden und
der Anteil der 3.669 Patienten, deren
- 208 -
Daten in der Studie ausgewertet wurden
und die langwirksame Opioide erhalten
hatten, betrug insgesamt nur 3,3 %.
Gehäuft und verstärkt auftretende
Nebenwirkungen von Analgetika
und Ko-Analgetika bei
geriatrischen Patienten
Antidepressiva (trizyklisch)
Hypotonie
Mundtrockenheit
Obstipation
Miktionsstörungen
Anorexie
Nervosität/Verwirrtheit
Schlaflosigkeit
Förderung der Entwicklung
und Progression einer Demenz
Nichtsteroidale Antirheumatika
gastrointestinale Blutungen
Magen-Darm-Ulcera
Übelkeit
Niereninsuffizienz (einschließlich
akutem Nierenversagen)
arterielle Thrombosen (Myokardinfarkt, Schlaganfall
schwache Opioide
Obstipation
Übelkeit, reduzierte Krampf
schwelle, Verwirrung
(Tramadol)
starke Opioide
Obstipation
Delir und Stürze (Pethidin)
Tab 2: Verkürzte Darstellung von gehäuft und/oder verstärkt auftretenden
Nebenwirkungen von Analgetika und KoAnalgetika bei geriatrischen Patienten (4,
33-35).
Die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen kann sich im Verlauf der Therapie mit Opioiden ändern. Während
manche Nebenwirkungen wie Sedierung,
Übelkeit und Erbrechen besonders während der Ersteinstellung und DosisEskalation auftreten, bleibt die Obstipation davon unberührt und muss mit
Laxantien behandelt werden. Die Obstipation beruht auf der Aktivierung neuronaler Opioidrezeptoren im Meissner Plexus und Auerbach-Plexus in der Darm-
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):197-214
Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
wand (Weblink 18). Daher ist es möglich die Obstipation durch orale Gabe von
Opioidrezeptor-Antagonisten zu lindern,
die nicht im zentralen Nervensystem
verfügbar sind. Zu diesen Arzneistoffen
gehören retardiertes Naloxon, Methylnaltrexon und Almivopan.
Weitere Nebenwirkungen, die während
der Therapie mit Opioiden immer berücksichtigt werden müssen, sind Benommenheit und Schwindel, denn es
besteht immer die Gefahr von Stürzen
und daraus folgenden starken Einschränkungen der Mobilität bis hin zur Pflegebedürftigkeit (37). Dagegen werden
kognitive Funktionen mit Ausnahme der
Ersteinstellung oder Dosis-Eskalation
kaum beeinträchtigt. Auch die Gefahr
einer Suchtentwicklung bei einem therapeutisch korrekten Einsatz der Opioide
ist relativ gering (33).
Schwache und starke Opioide sind Bestandteil des WHO Stufenschemas zur
Schmerztherapie. Ihr Einsatz bei geriatrischen Patienten erfordert jedoch die
- 209 -
Beachtung der Veränderungen von
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
im Alter (Tab. 3). Von besonderer Bedeutung dabei sind Veränderungen der
Plasmaspiegel der Opioide und deren
Metabolite, die durch Interaktionen mit
anderen
Arzneistoffen
hervorgerufen
werden können (s.o.).
Dies betrifft vor allen die schwachen
Opioide Codein, Dihydrocodein, Tramadol
und Tilidin sowie die starken Opioide
Buprenorphin und Fentanyl, bei welchen
das Interaktionspotential aufgrund der
hepatischen Metabolisierung erheblich
ist. Diese Opioide sind daher bei Patienten mit Polypharmakotherapie weniger
gut geeignet, können aber bei sorgfältiger Überwachung dennoch eingesetzt
werden. Eine ähnliche Problematik liegt
bei Leber- und/oder Niereninsuffizienz
vor (4, 33). So akkumulieren die beiden
Metabolite Morphin-6-Glukuronid und
Morphin-3-Glukuronid bei Einschränkungen der Nierenfunktion und können so zu
gefährlichen Überdosierungen führen.
Hinweise für die Therapie mit Opioiden bei geriatrischen Patienten
vorsichtige Titration bis zur benötigten Dosierung, mit niedriger Dosis beginnen und
Dosis nur langsam steigern („start low, go slow, keep low“)
auf bekannte Nebenwirkungen wie Verwirrung, Übelkeit und Sedierung vor allem bei
Initiierung und Dosis-Eskalation achten und diese gegebenenfalls behandeln
Obstipation beachten und durch Laxantien oder nicht im ZNS verfügbare Opioidrezeptor-Antagonisten vorbeugen bzw. behandeln
Therapieverlauf engmaschig kontrollieren, insbesondere auf Nebenwirkungen und Interaktionen achten bzw. diesen vorbeugen
Interaktionsprüfung bei jeder Neuverordnung und jedem Selbstmedikationswunsch,
auch bei Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmitteln
Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme verordneter sedierend wirkender Arzneimittel (Abgabehinweise sind wichtig)
Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme sedierend und/oder anticholinerg wirksamen
Selbstmedikationsarzneimittel (z.B. Diphenhydramin, Doxylamin, cave: Alkoholgehalt
in Säften/Tropfen)
Vorsicht bei der Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika wie Ibuprofen,
Diclofenac oder ASS (cave: akutes Nierenversagen, Ulcera, Magen-Darm-Blutungen)
ausführliche Hinweise zu Dosierung und Dosierungsintervall an Patienten und Angehörige bzw. Pflegekräfte geben (z.B. große Schriftgröße wählen!)
Applikationshilfen wie Tablettenteiler, Schraubdeckelöffner und Sortierkästen für orale
feste Arzneiformen anbieten
Tab. 3: Hinweise für die Therapie mit Opioiden bei geriatrischen Patienten.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):197-214
Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
Deshalb gilt Morphin bei geriatrischen
Patienten als weniger gut geeignet als
beispielsweise
Hydromorphon
oder
Buprenorphin (33, 38). Fentanyl ist etwa
75-100-Mal stärker wirksam als Morphin
und eignet sich daher weniger für die
Initiierung einer Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten. Die genannten Gefahren einer Therapie mit Opioiden bei
geriatrischen Patienten müssen auch vor
dem Hintergrund der begrenzten Kontrollmechanismen in der ambulanten
Versorgung, der größeren Empfindlichkeit alter Patienten gegenüber den Wirkungen der Opioide, der häufigen Überschätzung der Nierenfunktion, der Häufigkeit des Vorkommens einer Einschränkung der Nierenfunktion sowie der Häufigkeit von Polypharmakotherapie und
Arzneimittel-Interaktionen
betrachtet
werden. Es besteht allerdings kein Grund
bei geriatrischen Patienten eine Therapie
mit Opioiden einzuschränken oder diese
den Patienten vorzuenthalten. Wichtig
bleiben eine individuelle abgestimmte
- 210 -
Auswahl von Wirkstoff und Dosierung
des Opioids sowie eine engmaschige
Überwachung der Therapie (Tab. 3).
Fazit
Bei geriatrischen Patienten wird Schmerz
trotz des sehr häufigen Vorkommens oft
nicht richtig erkannt bzw. eingeschätzt
und oft auch nicht adäquat therapiert.
Zur Behandlung sind Paracetamol, mit
Einschränkungen Metamizol und die Opioide gut geeignet. Dagegen sollten NSAR
wegen ihrer höheren Toxizität bei dieser
Patientengruppe vermieden bzw. nur
sehr kurzfristig und mit großer Vorsicht
eingesetzt werden. Innerhalb der Gruppe
der Opioide müssen bei der Therapie die
Veränderung der Pharmakokinetik und
der Pharmakodynamik bei alten Menschen unbedingt beachtet werden, insbesondere bei Polypharmakotherapie
oder vorliegenden Einschränkungen der
Funktion von Leber und Nieren.
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Opioid-Therapie bei geriatrischen Patienten
- 211 -
Erklärung zu Interessenkonflikten Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von den Arzneimittelherstellern:
Actavis1, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1 (heute UCB), Pfizer1,2 und Shire1
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