Personalisierte Krebsimpfungen Prof. Lana E. Kandalaft Einleitung

Forschung im Bereich Ovarialkarzinom – Personalisierte Krebsimpfungen
Prof. Lana E. Kandalaft
Einleitung
Krebsimmuntherapie und Krebsimpfungen
Die Immuntherapie ist eine Behandlung, die das Immunsystem aktiviert, um
Krebserkrankungen zu bekämpfen. Das Immunsystem besteht aus einem Netzwerk
von Zellen und Organen, die zusammenarbeiten, um den Körper gegen Eindringlinge
wie Mikroorganismen, Viren oder sogar Tumoren zu verteidigen. Es ist auch in der
Lage, den Unterschied zwischen gesunden Zellen und Krebszellen zu erkennen und
kanzerös gewordene Zellen zu eliminieren. Eine Krebserkrankung kann sich dann
entwickeln, wenn das Immunsystem zusammenbricht oder nicht richtig funktioniert.
Immuntherapien sind so konzipiert, dass sie die Reaktionen des Immunsystems
wiederherstellen, stimulieren oder erhöhen. Immuntherapien steigern und verbessern
die natürliche Fähigkeit des Körpers, Krebs zu bekämpfen und zu heilen. Für die
Krebsbekämpfung sind vor allem die sogenannten Effektor-T-Zellen, ein
spezialisierter Zelltyp des Immunsystems, verantwortlich. Effektor-T-Zellen zirkulieren
im Körper, greifen alle Zellen an, die «anders» aussehen und töten sie. Krebszellen
sehen oftmals ganz anders aus als normale Zellen, da sie neue Proteine
exprimieren. Sind T-Zellen richtig aktiviert und mit einem spezifischen Rezeptor
bewaffnet, der sich gegen Tumorzellproteine richtet, so können sie Tumorzellen
erkennen und beseitigen.
Damit T-Zellen Eindringlinge erkennen können, werden sie von einem spezialisierten
Zelltyp, den dendritische Zellen (DZ), aktiviert. Auf der Suche nach Eindringlingen
kundschaften DZ den ganzen Körper aus. Tumoren spezialisieren sich darauf, den
DZ auszuweichen. Aus diesem Grund schafft es das Immunsystem vieler Patienten
nicht, Tumoren abzustossen. Die Immuntherapie interveniert nun, entweder um die
Defizite der DZ oder Effektor-T-Zellen zu korrigieren und die natürliche
Antitumorimmunität zu steigern, oder um wirksame DZ und Killer-T-Zellen
wiederherzustellen. Eine Hauptbestrebung im Bereich der Krebsimmuntherapie
besteht in der angemessenen Aktivierung der DZ (dieses Verfahren nennt man
Impfung). Ein anderes Ziel ist die Identifizierung der besonderen Proteine, die in
Tumoren exprimiert werden, damit die Leistungskraft des Immunsystems gegen
diese gerichtet werden kann.
Krebsimpfungen bringen dem Immunsystem bei, Krebszellen anzugreifen und zu
töten. Oft exprimieren Tumorzellen bestimmte Antigene, die als tumorassoziierte
Antigene (TAA) bezeichnet werden. Eines der grössten Probleme bei der
Entwicklung von Krebsimpfungen ist die Tatsache, dass die meisten Tumorproteine
auch in normalen Zellen vorkommen. Da das Immunsystem sämtliche Selbstantigene
erkennt, fällt die darauffolgende Immunantwort sehr schwach aus. Kann dem
Immunsystem beigebracht werden, nur «nicht-eigene» TAAs zu erkennen, so ist es
möglich, eine potente Antwort gegen den Tumor aufzubauen.
Das Impfprogramm bis heute
Wir haben Studien durchgeführt, die dazu dienen, die nächste Generation von
personalisierten Impfstoffen zu entwickeln. Wir beabsichtigen, eine Plattform für auf
dendritischen Zellen basierende Immuntherapien zu schaffen, mit dem Ziel,
personalisierte, DZ-basierte Produkte für die Krebsimmuntherapie zu entwickeln.
Diese Plattform beruht auf einem Impfstoffansatz, der von Prof. Coukos und Prof.
Kandalaft an der University of Pennsylvania entwickelt wurde. Dieser Ansatz wird
nun angepasst, um die Potenz des Impfstoffes zu steigern. Die Impfstoffplattform
bedient sich patienteneigener Tumoren als Antigenquelle. Wir beabsichtigen auch,
das für Krebsimpfungen bei Ovarialkarzinompatientinnen am besten geeignete,
personalisierte Tumorantigen zu identifizieren.
Zu diesem Zweck haben wir eine Screening-Kampagne durchgeführt. Damit wird
untersucht, ob die exogene Zugabe von gewissen immunologischen Stimuli und/oder
Inhibitoren das Priming von tumorantigenspezifischen T-Zellen durch oxydierte, mit
Ganztumorlysat beladene DZ, steigert. Alle Stimuli und Inhibitoren wurden alleine
und in Doppelkombinationen getestet. Die Ergebnisse werden extern mit Hilfe von
Bioinformatik ausgewertet, um die potentiell besten Kombinationen zu ermitteln.
Danach werden zur mRNA-Herstellung die erfolgversprechendsten Zytokine
und/oder Inhibitoren in mRNA-Expressionsvektoren geklont. Ausgereifte DZ werden
mit in vitro transkribierter mRNA elektroporiert. Als nächstes wird kontrolliert, ob
diese elektroporierten DZ die Zytokine/Inhibitoren tatsächlich produzieren und
ausschütten, worauf die nächste DZ-Generation in vitro und in vivo in verschiedenen
Mausmodellen untersucht wird. Das Endziel ist die Umsetzung dieses Konzeptes in
einer klinischen Studie, damit es an Patienten getestet werden kann.
Relevante Publikationen
1. Chiang, C, Meier. D, Kandalaft L.E., Levine B., Powell D., Coukos G.
Optimizing the parameters for large-scale clinical production of highly
immunogenic, high IL-12 secreting dendritic cells pulsed with whole oxidized
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2. Chiang, C., Hagemann, A.R., Leskowitz, R., Mick, R., Garrabrant, T.,
Czerniecki, B., Kandalaft L.E., Powell D., Coukos G. Rapid, Day-4 Dendritic
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Potent Anti-Tumor Responses- PLoS One. 2011;6(12):e28732. Epub 2011 Dec
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3. Chiang, C., Kandalaft L.E., Tanyi J., Hagemann AR, Motz G, Sovorons N,
Smith L, Montone K, Mantia-Smaldone G, Nisenbaum H, Torigian D.,
Czerniecki B, Powell D., Coukos G. A Dendritic Cell Vaccine Pulsed with
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[Epub ahead of print]
4. Chiang L.L., Kandalaft L.E., Coukos G. Adjuvants for Enhancing the
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5. Kandalaft L.E., Tanyi J., Coukos G. A Phase I Clinical Trial of Autologous
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18;11(1):149
6. Chiang C, Balint K, Coukos G, Kandalaft L.E. Potential approaches for more
successful dendritic cell-based immunotherapy.- Expert Opin Biol Ther. 2015
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7. Chiang C, Coukos G, Kandalaft L.E. In Vivo Targeting of Dendritic Cells for
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8. Ophir E, Bobisse, S, Kandalaft L.E., Tanyi J., Genolet, R, Zsiros E, Torigian D,
Mick, R, Harrari A and Coukos G Increased anti-tumor immunity that correlates
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tumor lysate-pulsed dendritic cells vaccination in recurrent ovarian cancerCIMT May 2015
9. Tanyi J., Kandalaft L.E., Ophir E, Bobisse, Genolet, R, Zsiros E, Torigian D,
Mick, R, Harrari A and Coukos G Autologous oxidized whole-tumor antigen
vaccine in combination with angiogenesis blockade elicits antitumor immune
response in ovarian cancer- Tanyi J. ASCO June 2015
10. E. Ophir, S. Bobisse, G. Coukos, A. Harari, L.E. Kandalaft. Personalized
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(2015), doi: 10.1016/j.bbcan.2015.07.004
11. Martin Lluesma S., Wolfer A., Harari A., Kandalaft L.E. Cancer Vaccines in
Ovarian Cancer: How Can We Improve? – Biomedicines 2016, 4, 10
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