HPV Vortrag H. Link
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12.05.2015 HPV Humaner Papilloma Virus Weltweit verbreitet Sexuell übertragbar Potentiell krebserregend 1 12.05.2015 HPV- Virus in den 20er Jahren Viren sind Ursache für Warzen 1975 Hypothese: HPV kann Zervixkarzinom induzieren 1983 HPV 16 aus Zervixkarzinom extrahiert 1984 HPV 18 aus Zervixkarzinom extrahiert 1999 HPV in 99,7% aller Zervixkarzinome Humaner Papilloma Virus >200 Mill Jahre alt Über 200 HPV-Typen 40 von 100 Typen verursachen anogenitale Infektionen Epitheliotrop DNA-Viren 55 nm- Kapsid aus den 2 viralen Proteinen L1 und L2, Genom 8000 Basenpaaren Humane Papillomviren, elektronenmikroskopische Aufnahme, Computermodel Abbildungen: www.virology.net 4 2 12.05.2015 Prävalenz Häufigste sexuell übertragene Infektion HPV- Infektion bei sexuell aktiven Frauen >80% Gelegentlich Ansteckung während Geburt, Schwimmbad, Toiletten etc. (Virus ist gegen Austrocknung resistent) Altersgipfel zwischen 20 und 25 Jahren Kondome kein 100%iger Schutz (Erhöhung der spontanen Regressionsrate) Fast 100% Schutz nur durch Enthaltsamkeit Über 90% aller HPV-Infektionen werden innerhalb von einigen Jahren vom Immunsystem eliminiert 3 12.05.2015 HPV-Infektionen und Krebserkrankungen Nach WHO: Tonsillen Mund Anus Vagina Vulva Zervix 50% bis zu 15% 90% 60 – 90% ca. 50% 99% Prävalenz der häufigsten HPVTypen Zervix-Ca CIN 2/3 Plattenepithel-Ca Adeno-Ca Anal-Ca Vulva-Ca Vag.-Ca 16,18, 52/68 16,18,33 16,18,52 16,18 16,33, 18/31/45 16, 33/6/11 k.A. 4 12.05.2015 HPV- positiv– War der Partner untreu?? Virus kann über lange Zeit persistieren Infektion früher irgendwann mal Kein Rückschluss auf Ansteckungsquelle Kein Rückschluss auf Untreue des Partners Frau mit pos. HPV hr-beim Partner zu 75% Virus auch vorhanden HPV- bedingte Erkrankungen Condyloma acuminata 250000 Patienten mit Genitalwarzen pro Jahr Lebenszeitrisiko für Genitalwarzen 12% Blumenkohlartige Hautveränderungen Multizentrisch, multifokal, multiform Ansteigend in der Häufigkeit Spontanremissionen bis zu 30 % Psychosoziale Probleme (Partner- Übertragung 70 %) 5 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen HPV- bedingte Erkrankungen 6 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen HPV- bedingte Erkrankungen 7 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen HPV- bedingte Erkrankungen VIN/ VAIN I Unzählige niedriggradige Läsionen der Vulva und Vagina 8 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen VIN/ VAIN II-III Circa 30000 präkanzeröse Läsionen der Vulva und Vagina pro Jahr Basaloide , warzenartige, multifokale VIN bei jüngeren Frauen HPV- bedingte Erkrankungen Vulva-/Vaginalkarzinom Vulva- und Vaginalkarzinome circa 2/100000 Frauen in Dtl. pro Jahr Plattenepithelkarzinome vom undifferenzierten Typ HPV- DNA in 30-60% aller Vulvakarzinome 9 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen HPV- bedingte Erkrankungen Analkarzinom und Vorstufen - HPV- DNA in 95% der Analkanal- Karzinome der Frauen und 83% der Männer Peniskarzinom und Vorstufen - HPV- DNA in 42-80% aller Peniskarzinome Bis zu 20 % der Karzinome im Hals- , Rachenbereich (Mund 15 %, Tonsillen50 %) 10 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen CIN I 554000 niedriggradige Läsionen (CIN I) der Zervix uteri pro Jahr ca. 1500 pro Tag HPV- bedingte Erkrankungen CIN II-III 163000 CIN II-III Läsionen der Zervix uteri pro Jahr 450 pro Tag Lebenszeitrisiko für CIN III 4% 11 12.05.2015 HPV- bedingte Erkrankungen Zervixkarzinom 33400 invasive Zervixkarzinome pro Jahr in Europa 4600 Neuerkrankungen pro Jahr in Dtl. (2010)1490 versterben davon Lebenszeitrisiko 1% HPV-Infektion 12 12.05.2015 HPV- Infektion HPV- Infektion Geschlechtsverkehr Haut- und Schleimhautverletzungen Infektion der pluripotenten Zellen in der Basalzellschicht Prädilektionsstelle Übergang Platten- zu Zylinderepithel Transformationszone 13 12.05.2015 HPV- Infektion HPV- Infektion meist symptomfrei Örtlich begrenzt, ohne Virämie Ausheilung meist spontan (transiente Infektion, innerhalb von 12 Monaten) 80% 20% Persistenz Gründe??? 14 12.05.2015 Diskutiert werden: HPV- Subtyp Immunsuppression Nikotinabusus Hormonelle Kontrazeption (5 oder mehr Jahre) Alter bei Kohabitarche Anzahl der Geburten Co- Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Infektionen ( Chlamydien) Zirkumzision protektiver Faktor HPV- Subtypen Low risk - HPV 6 und 11 (auch 42,43 und 44) - Genitalwarzen - Larynxpapillomatose High risk- onkogene Viren 15 12.05.2015 Harald zur Hausen 2008 Nobelpreis für Medizin HPV-Infektion als Ursache des Zervixkarzinoms Nachweis der malignen Transformation durch HPV16 und 18 1983/84 Karzinogenese- Potential 13 high risk Typen HPV16 höchste onkologische Potenz HPV18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66 Onkologische Potenz Infektion mit verschiedenen HPV- Subtypen nacheinander oder gleichzeitig ist möglich! 16 12.05.2015 Verursacht 99,7% der Zervixkarzinome Plattenepithelkarzinom -HPV 16 60% -HPV 18 12% -HPV 31 4 % -HPV45 4 % Adenokarzinom - HPV 18 38% 72 % Pathogenese HPV- Infektion CIN I-III Karzinom durchschnittlich 15-30 Jahre Nie weniger als 7 bis 8 Jahre 17 12.05.2015 Persistierende Infektion HPVInfektio Latente Infektio CIN IIIII CIN I 70 % 12 % CIN II 50% Zervixkarzinom Vorrübergehende Infektion Ausheilung Karzinogenese Onkogene Gensequenzen E6 und E7 Genom der Wirtszelle- Integration E6/E7: Blockade p53 Verlust der Fähigkeit der Genreparatur Blockade Retinoblastomprotein Verlust der Fähigkeit der Apoptose Ungezügelte Proliferation 18 12.05.2015 Karzinogenese In Karzinomzellen nur DNA Fragmente des Viruskeine Vermehrung von HPV (ab CIN III) HPV- Test Wann??? Indikation Ablösung der Krebsvorsorgeuntersuchung per Zytologie durch des HPV- Test Wie??? Hybrid Capture PCR Keine serologischen Testverfahren! Zusatzmarker P16/ki67 oder L1??? 19 12.05.2015 Indikationen für eine HPV- Testung Auffällige Zytologie - Sinnvoll II-p, II-g wiederholt und älter als 30 und III-p, III-g- Differenzierung entzündlicher und degenerativer Veränderungen versus dysplastischen Veränderungen (5-20%) - IIID- Erkennung falsch positiver Abstriche - Wiederholungstestungen 6 monatlich, besser jährlich - Ab Gruppe IV unnötig Nach operativen Eingriffen an der Zervix (CIN I-III) - Einschätzung Rezidivrisiko bzw. Therapieerfolg—6 Mo postoperativ - Negativer Test hohen negativen Vorhersagewert - 15% Persistenz oder Rezidiv Indikationen für HPV- Testung Indikation Klinisch sinnvoll Kassenleistung II-p, II-g +++ - III-p, III-g +++ + IIID +/- + IVa - + V - + Z.n. CINTherapie +++ + Wunsch +++ (ab 30) - 20 12.05.2015 Pat über 30 Jahre: - Prävalenz HPV 5% bei rel. hoher Persistenzrate (geringe Rate an falsch-positiven)—IGEL!! (Ausnahme PKV) Bei jüngeren: - Prävalenz 20%- größte Teil transient (hohe Rate an falsch positiven Befunden) hohe Gefahr an unnötiger Verunsicherung der Pat. HPV- Test als Primärscreening? Ab 20. LJ Krebsvorsorgeuntersuchung (18 ) Pap- Abstrich Kostenübernahme von den Krankenkassen - Krebsvorsorgeprogramm 1971 eingeführt: deutliche Reduktion des Zervixkarzinoms - Seit Mitte der 80er stagniert der Rückgang der Erkrankungszahlen 21 12.05.2015 HPV- Test als Primärscreening? Definitive Entscheidung steht aus 2 Institute vom GBA zur Evaluation beauftragt: - DIMDI (Health technology assesment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information) - -- IQWIG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen): Kosteneffektiv und Sensitivität für Detektion therapiepflichtiger Präkanzerosen bei Frauen über 30 erhöht HPV- Sensitivität 95% Spezifität wesentlich geringer Bei einem HPV- Primärscreening würden jährlich etwa eine Million Frauen mit high risk HPV diagnostiziert Bei ca. 90% ist die Infektion vorübergehend Bei weniger als einem Prozent der Frauen mit positivem Test kommt es zur Ausbildung eines Zervixkarzinoms 22 12.05.2015 Positiver HPV- Test/ unauffällige Zyto - Unklarheit im weiteren Vorgehen Kontrollzytoabstrich? Differentialkolposkopie? Erneute HPV- Testung Intervalle? HPV- Test– Hybridisierung versus PCR Beide Methoden weisen 13 high risk Typen nach PCR- Genotypisierung- individuellere Risikoabschätzung PCR höhere Sensitivität zu Kosten der Spezifität Kritik: vermehrte Erfassung klinisch irrelevanter Infektionen Risiko für Entwicklung CIN3 innerhalb von 10 Jahren (Khan et al, 2005) - HPV 16 - HPV 18 - Andere HPV Typen 17% 14% 3% 23 12.05.2015 Molekulare Marker Diagnostikverfahren zur Verbesserung der Einschätzung auffälliger Abstrichbefunde P16/Ki67- Färbung CINtec PLUS® L1- Kapsid- Bestimmung Cytoactiv® CINtec PLUS Antikörpernachweis Braunfärbung des Zytoplasma p16 Rotfärbung im Zellkern- Ki-67 EEMAPS PALMS Sensitivität 92% 94% Spezifität 81% 78% EEMAPS European Equivacal or mildly abnormal Pap Cytology Study PALMS Primary, ASC-US, LSIL Marker Study 24 12.05.2015 Indikation für das Labor - II-p, II-g (München III –II) - III-p, III-g - IIID – besonders bei Persistenz L1- Kapsid- Bestimmung Prognosemarker Kontrovers diskutiert Imunhistochemie- Antikörper Rotfärbung Nachweis der Virusproteinhülle Korreliert mit einer hohen lokalen Immunogenität, verbunden mit einer hohen Regressionswahrscheinlichkeit Im dysplastischen Abstrich nicht nachweisbar hohe Progressionsrate 25 12.05.2015 Primäre Prävention Impfung 1990 Beginn der Impfstoffentwicklung 1997 Beginn klinischer Studie 2006 Zulassung für Gardasil® Bivalenter Impfstoff: Cervarix® - Typ 16 und 18 Tetravalenter Impfstoff: Gardasil® - Typ 16,18,6 und 11 90-98%ige Wirksamkeit zur Verhinderung hochgradiger Läsionen Kreuzprotektion Beide Impfstoffe : Kreuzprotektion gegen HPV 31 Cervarix:® auch gegen 33 und 45 Wirksamkeit auch gegen CIN II+ durch HPV 31, 33 und 45 beträgt rund 87% Gardasil: ® Effektivität gegen CIN II / III und AIS beträgt für HPV 31 rund 56% 26 12.05.2015 HPV- Impfung Virus like Partikel Synthetische leere Viruskapside Ohne virale DNA 0,5 ml Impstoff i.m. Impfstoffe Gardasil® Cervarix ® Merck & Co. Inc. GlaxoSmithKline 6/11/16/18 16/18 20/40/40/20µg 20/20µg Produktion des L1 Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) Trichoplusia ni (Hi-5) Insektenzelllinie infiziert mit L1 rekombinantem Baculovirus Adjuvanz 225µg Aluminum Hydroxyphosphatsulfate 500µg Aluminum hydroxid, 50µg 3- O-desacyl-4`monophosphoryllipid A (MPL) 0, 2, 6 Monate 0, 1, 6 Monate Hersteller VLP Typen Dosierung L1 Protein Impfschema modifiziert nach Schiller JT et al. An update of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine clinical trial results.Vaccine 2008:26:K53– K61 54 27 12.05.2015 2. Generation in der Erprobung Neunfachimpfstoff – zusätzlich die fünf Virustypen 31,33,45,52,58 ----theoretische Impfeffektivität für das Zervixkarzinom von 90% und für CIN 2/3von 85% Durchschnittliche HPV-Impfraten in Deutschland HPV-Impfraten Bundesländern 2008 bei 12- bis 17-jährigen Mädchen in % nach 38% 56 28 12.05.2015 Durchschnittliche HPV-Impfraten in Deutschland HPV-Impfraten bei 12- bis 17-jährigen Mädchen in % nach Bundesländern, Stand Dezember 2009 30% Einflußfaktoren 29 12.05.2015 2010: Impfrate 12 – 14 Jahre 16% 15 – 17 Jahre 18 – 26 Jahre 39% 25% England: 76% der Mädchen zwischen 12-13 Jahren geimpft Dänemark: 83% zwischen 13 – 15 Jahren geimpft 30 12.05.2015 Ergebnisse des Nutzens von Gardasil: Rückgang der Neuerkrankungen an Genitalwarzen in Australien 1) Ergebnisse des Nutzens von Gardasil: Rückgang der Neuerkrankungen an Genitalwarzen in Australien 1) 31 12.05.2015 Rückgang der Inzidenz von CIN2+ Inzidenz von CIN2+ Läsionen vor Einführung des Impfprogramms bei unter 18-Jährigen 0,80%. nach Einführung des Impfprogramms bei unter 18-Jährigen 0,42%, d.h. nahezu eine Halbierung der Inzidenz nach Brotherton J.M.L. et al Lancet 2011; 377: 2085–92 Nebenwirkungen? Impfstoff mit hervorragendem Sicherheitsprofil Leere Virushüllen ohne aktive DNA 32 12.05.2015 Nebenwirkungen? Reaktionen Einstichstelle <3 Tage - Schmerzen, Schwellung, Rötung Systemische Reaktionen: - erhöhte Temperatur, Kopfschmerzen, Ermüdung, gastrointestinale Beschwerden Erhöhtes Risiko für schwerwiegende immunologische o. neurologische Ereignisse konnte nicht festgestellt werden Nebenwirkungen? USA 3Todesfälle - 2 x Thrombembolie unter HK - 1 x Myokarditis Kein Kausalzusammenhang mit der Impfung Europa 2 Todesfälle - Keine auffälligen Befunde in der Obduktion Kein Kausalzusammenhang mit der Impfung Vor Panikmache wird gewarnt– Zeitlicher, aber kein ursächlicher Zusammenhang! 33 12.05.2015 Effekte! Schutz vor CIN (fast 100%), VIN, VAIN und den Karzinomen Nach ca. 10 Jahren: Reduzierung der Anzahl von HPV Infektionen um 46.000 Nach ca. 15 Jahren: Reduzierung von CIN 2/3 Läsionen um 42% Nach ca. 25 Jahren: Reduzierung der Fälle von Zervixkarzinomen um 78% Tetravalenter Impfstoff- Reduktion Genitalwarzen um 89% Kostenreduktion Empfehlung der STIKO Die STIKO empfiehlt zur Reduktion der Krankheitslast durch den Gebärmutterhalskrebs eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 9 bis 17Jahren (vor dem ersten GV, aber Virginität ist keine Vorraussetzung) – ab 9. Geburtstag bis Ende des 18. Lebensjahr (wenn die Kerze zum 18. Geburtstag brennt, gibt es keine Kostenübernahme mehr). Kassen zahlen aber erst ab 12. “Frauen, die innerhalb des von der STIKO empfohlenen Zeitraums keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von einer Impfung gegen HPV profitieren.” Bei nicht STIKO- konformer Anwendung kann die Kostenübernahme von Krankenkassen verweigert werden und bei Impfschäden Versorgungsansprüche entfallen. 34 12.05.2015 Impfempfelungen - 2-Dosen_Schema: 9. Geburtstag bis 13 Gardasil und 9 bis 14 Cervarix; Abstand mindestens 6 Monate - bei unter 6 Monaten 3-Dosen-Schema Bekanntes Schema: Gardasil: 0-2-6 Cervarix: 0-1-6 Praktikabilität Altersgruppe ist schwer zu erreichen Kombination mit anderen Impfstoffen ist möglich (z.B. Hep B) 35 12.05.2015 Warum wird so wenig geimpft - Die jugendliche Zielgruppe kommt kaum zum Arzt - Pädiater würden gerne später impfen, Gynäkologen denken, sind schon alle geimpft - Außerdem denken alle, diese Kinder haben noch keinen Sex - Es wird gar nicht an die Impfung gedacht - Unsicherheit bei den Ärzten - Kosten - Impfängste bei den Mädchen / Frauen Profitieren sexuell aktive Frauen von der Impfung? Bereits Infizierte profitieren nicht (therapeutische Impfstoffe in Erprobung) Schutz vor den Typen mit denen sie noch keinen Kontakt hatte Gruppe sexuell aktiver Frauen: - 68-84% negativ auf alle 4 Typen - 2-6% positiv auf zwei Impfstoff- Virustypen Überwundene HPV-Infektion schützt nicht vor erneuter Erkrankung mit demselben HPV-Typ 36 12.05.2015 Testung HPV- Status vor Impfung? - - Nicht sinnvoll Bei HPV Einzelinfektionen Schutz gegenüber anderen Impftypen Negativer DNA- Test schließt nicht auf eine immunologische Kompetenz (fehlende serologische Tests) Kein valides und kostengünstiges HPV- Testsystem für die Impftypen Umfangreiche HPV- Testung ab 18. LJ- Aufdeckung zahlreicher transienter Infektionen ohne klinische Relevanz jedoch mit dtl. Verunsicherung der Patientin Impfung von Männern? Impfung ist sicher ab 10. bis zum 26. Lebensjahr / tetravalenter Impfstoff 37 12.05.2015 Gegenanzeigen Keine! Während der Schwangerschaft nicht empfohlen Stillende können geimpft werden Vorsicht bei Impfung Immunsupprimierter (HIV, Transplantierte Pat.) Zusammenfassung Weltweit verbreitet Sexuell übertragbar Potentiell krebserregend Primäre Prävention durch Impfung möglich 38 12.05.2015 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 39
