HPV Vortrag H. Link

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12.05.2015
HPV
Humaner Papilloma Virus
Weltweit verbreitet
Sexuell übertragbar
Potentiell
krebserregend
1
12.05.2015
HPV- Virus
in den 20er Jahren Viren sind Ursache für Warzen
1975 Hypothese: HPV kann Zervixkarzinom
induzieren
1983 HPV 16 aus Zervixkarzinom extrahiert
1984 HPV 18 aus Zervixkarzinom extrahiert
1999 HPV in 99,7% aller Zervixkarzinome
Humaner Papilloma Virus
>200 Mill Jahre alt
Über 200 HPV-Typen
40 von 100 Typen verursachen anogenitale
Infektionen
Epitheliotrop
DNA-Viren
55 nm- Kapsid aus den 2 viralen Proteinen L1 und
L2, Genom 8000 Basenpaaren
Humane Papillomviren, elektronenmikroskopische Aufnahme, Computermodel
Abbildungen: www.virology.net
4
2
12.05.2015
Prävalenz
Häufigste sexuell übertragene Infektion
HPV- Infektion bei sexuell aktiven Frauen >80%
Gelegentlich Ansteckung während Geburt, Schwimmbad,
Toiletten etc. (Virus ist gegen Austrocknung resistent)
Altersgipfel zwischen 20 und 25 Jahren
Kondome kein 100%iger Schutz (Erhöhung der spontanen
Regressionsrate)
Fast 100% Schutz nur durch Enthaltsamkeit
Über 90% aller HPV-Infektionen werden
innerhalb von einigen Jahren vom
Immunsystem eliminiert
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12.05.2015
HPV-Infektionen und
Krebserkrankungen
Nach WHO:
Tonsillen
Mund
Anus
Vagina
Vulva
Zervix
50%
bis zu 15%
90%
60 – 90%
ca. 50%
99%
Prävalenz der häufigsten HPVTypen
Zervix-Ca
CIN 2/3
Plattenepithel-Ca
Adeno-Ca
Anal-Ca
Vulva-Ca
Vag.-Ca
16,18,
52/68
16,18,33
16,18,52
16,18
16,33, 18/31/45
16,
33/6/11
k.A.
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12.05.2015
HPV- positiv– War der Partner untreu??
Virus kann über lange Zeit persistieren
Infektion früher irgendwann mal
Kein Rückschluss auf Ansteckungsquelle
Kein Rückschluss auf Untreue des Partners
Frau mit pos. HPV hr-beim Partner zu 75% Virus auch
vorhanden
HPV- bedingte Erkrankungen
Condyloma acuminata
250000 Patienten mit Genitalwarzen pro Jahr
Lebenszeitrisiko für Genitalwarzen 12%
Blumenkohlartige Hautveränderungen
Multizentrisch, multifokal, multiform
Ansteigend in der Häufigkeit
Spontanremissionen bis zu 30 %
Psychosoziale Probleme (Partner- Übertragung 70 %)
5
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HPV- bedingte Erkrankungen
HPV- bedingte Erkrankungen
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12.05.2015
HPV- bedingte Erkrankungen
HPV- bedingte Erkrankungen
7
12.05.2015
HPV- bedingte Erkrankungen
HPV- bedingte Erkrankungen
VIN/ VAIN I
Unzählige niedriggradige Läsionen der Vulva und
Vagina
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HPV- bedingte Erkrankungen
VIN/ VAIN II-III
Circa 30000 präkanzeröse Läsionen der Vulva und
Vagina pro Jahr
Basaloide , warzenartige, multifokale VIN bei
jüngeren Frauen
HPV- bedingte Erkrankungen
Vulva-/Vaginalkarzinom
Vulva- und Vaginalkarzinome circa 2/100000 Frauen
in Dtl. pro Jahr
Plattenepithelkarzinome vom undifferenzierten Typ
HPV- DNA in 30-60% aller Vulvakarzinome
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HPV- bedingte Erkrankungen
HPV- bedingte Erkrankungen
Analkarzinom und Vorstufen
- HPV- DNA in 95% der Analkanal- Karzinome der
Frauen und 83% der Männer
Peniskarzinom und Vorstufen
- HPV- DNA in 42-80% aller Peniskarzinome
Bis zu 20 % der Karzinome im Hals- ,
Rachenbereich (Mund 15 %, Tonsillen50 %)
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HPV- bedingte Erkrankungen
CIN I
554000 niedriggradige Läsionen (CIN I) der Zervix
uteri pro Jahr
ca. 1500 pro Tag
HPV- bedingte Erkrankungen
CIN II-III
163000 CIN II-III Läsionen der Zervix uteri pro Jahr
450 pro Tag
Lebenszeitrisiko für CIN III 4%
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12.05.2015
HPV- bedingte Erkrankungen
Zervixkarzinom
33400 invasive Zervixkarzinome pro Jahr in Europa
4600 Neuerkrankungen pro Jahr in Dtl. (2010)1490 versterben davon
Lebenszeitrisiko 1%
HPV-Infektion
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HPV- Infektion
HPV- Infektion
Geschlechtsverkehr Haut- und
Schleimhautverletzungen
Infektion der pluripotenten Zellen in der
Basalzellschicht
Prädilektionsstelle Übergang Platten- zu
Zylinderepithel Transformationszone
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HPV- Infektion
HPV- Infektion
meist symptomfrei
Örtlich begrenzt, ohne Virämie
Ausheilung meist spontan (transiente Infektion,
innerhalb von 12 Monaten) 80%
20% Persistenz
Gründe???
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12.05.2015
Diskutiert werden:
HPV- Subtyp
Immunsuppression
Nikotinabusus
Hormonelle Kontrazeption (5 oder mehr Jahre)
Alter bei Kohabitarche
Anzahl der Geburten
Co- Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren
Infektionen ( Chlamydien)
Zirkumzision protektiver Faktor
HPV- Subtypen
Low risk
- HPV 6 und 11 (auch 42,43 und 44)
- Genitalwarzen
- Larynxpapillomatose
High risk- onkogene Viren
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12.05.2015
Harald zur Hausen
2008 Nobelpreis für Medizin
HPV-Infektion als Ursache des Zervixkarzinoms
Nachweis der malignen Transformation durch HPV16
und 18 1983/84
Karzinogenese- Potential
13 high risk Typen
HPV16 höchste onkologische Potenz
HPV18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66
Onkologische Potenz
Infektion mit verschiedenen HPV- Subtypen
nacheinander oder gleichzeitig ist möglich!
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12.05.2015
Verursacht 99,7% der Zervixkarzinome
Plattenepithelkarzinom
-HPV 16
60%
-HPV 18
12%
-HPV 31
4 %
-HPV45
4 %
Adenokarzinom
- HPV 18
38%
72
%
Pathogenese
HPV- Infektion
CIN I-III
Karzinom
durchschnittlich 15-30 Jahre
Nie weniger als 7 bis 8 Jahre
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Persistierende
Infektion
HPVInfektio
Latente
Infektio
CIN IIIII
CIN I
70
%
12
%
CIN
II
50%
Zervixkarzinom
Vorrübergehende
Infektion
Ausheilung
Karzinogenese
Onkogene Gensequenzen E6 und E7
Genom der Wirtszelle- Integration E6/E7:
Blockade p53 Verlust der Fähigkeit der
Genreparatur
Blockade Retinoblastomprotein Verlust der
Fähigkeit der Apoptose
Ungezügelte Proliferation
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12.05.2015
Karzinogenese
In Karzinomzellen nur DNA Fragmente des Viruskeine Vermehrung von HPV (ab CIN III)
HPV- Test
Wann???
Indikation
Ablösung der Krebsvorsorgeuntersuchung per
Zytologie durch des HPV- Test
Wie???
Hybrid Capture
PCR
Keine serologischen Testverfahren!
Zusatzmarker P16/ki67 oder L1???
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12.05.2015
Indikationen für eine HPV- Testung
Auffällige Zytologie
- Sinnvoll II-p, II-g wiederholt und älter als 30 und III-p, III-g-
Differenzierung entzündlicher und degenerativer
Veränderungen versus dysplastischen Veränderungen (5-20%)
- IIID- Erkennung falsch positiver Abstriche
- Wiederholungstestungen 6 monatlich, besser jährlich
- Ab Gruppe IV unnötig
Nach operativen Eingriffen an der Zervix (CIN I-III)
- Einschätzung Rezidivrisiko bzw. Therapieerfolg—6 Mo postoperativ
- Negativer Test hohen negativen Vorhersagewert
- 15% Persistenz oder Rezidiv
Indikationen für HPV- Testung
Indikation
Klinisch sinnvoll
Kassenleistung
II-p, II-g
+++
-
III-p, III-g
+++
+
IIID
+/-
+
IVa
-
+
V
-
+
Z.n. CINTherapie
+++
+
Wunsch
+++ (ab 30)
-
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12.05.2015
Pat über 30 Jahre:
- Prävalenz HPV 5% bei rel. hoher Persistenzrate
(geringe Rate an falsch-positiven)—IGEL!! (Ausnahme
PKV)
Bei jüngeren:
- Prävalenz 20%- größte Teil transient (hohe Rate an
falsch positiven Befunden) hohe Gefahr an unnötiger
Verunsicherung der Pat.
HPV- Test als Primärscreening?
Ab 20. LJ Krebsvorsorgeuntersuchung (18 )
Pap- Abstrich
Kostenübernahme von den Krankenkassen
- Krebsvorsorgeprogramm 1971 eingeführt: deutliche
Reduktion des Zervixkarzinoms
- Seit Mitte der 80er stagniert der Rückgang der
Erkrankungszahlen
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12.05.2015
HPV- Test als Primärscreening?
Definitive Entscheidung steht aus
2 Institute vom GBA zur Evaluation beauftragt:
- DIMDI (Health technology assesment des Deutschen
Instituts für Medizinische Dokumentation und Information) -
-- IQWIG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen):
Kosteneffektiv und Sensitivität für Detektion
therapiepflichtiger Präkanzerosen bei Frauen über
30 erhöht
HPV- Sensitivität 95%
Spezifität wesentlich geringer
Bei einem HPV- Primärscreening würden jährlich
etwa eine Million Frauen mit high risk HPV
diagnostiziert
Bei ca. 90% ist die Infektion vorübergehend
Bei weniger als einem Prozent der Frauen mit
positivem Test kommt es zur Ausbildung eines
Zervixkarzinoms
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12.05.2015
Positiver HPV- Test/ unauffällige
Zyto
-
Unklarheit im weiteren Vorgehen
Kontrollzytoabstrich?
Differentialkolposkopie?
Erneute HPV- Testung
Intervalle?
HPV- Test– Hybridisierung versus
PCR
Beide Methoden weisen 13 high risk Typen nach
PCR- Genotypisierung- individuellere Risikoabschätzung
PCR höhere Sensitivität zu Kosten der Spezifität
Kritik: vermehrte Erfassung klinisch irrelevanter
Infektionen
Risiko für Entwicklung CIN3 innerhalb von 10 Jahren (Khan
et al, 2005)
- HPV 16
- HPV 18
- Andere HPV Typen
17%
14%
3%
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12.05.2015
Molekulare Marker
Diagnostikverfahren zur Verbesserung der
Einschätzung auffälliger Abstrichbefunde
P16/Ki67- Färbung CINtec PLUS®
L1- Kapsid- Bestimmung Cytoactiv®
CINtec PLUS
Antikörpernachweis
Braunfärbung des Zytoplasma p16
Rotfärbung im Zellkern- Ki-67
EEMAPS
PALMS
Sensitivität
92%
94%
Spezifität
81%
78%
EEMAPS European Equivacal or mildly abnormal Pap Cytology Study
PALMS Primary, ASC-US, LSIL Marker Study
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12.05.2015
Indikation für das Labor
- II-p, II-g (München III –II)
- III-p, III-g
- IIID – besonders bei Persistenz
L1- Kapsid- Bestimmung
Prognosemarker
Kontrovers diskutiert
Imunhistochemie- Antikörper
Rotfärbung
Nachweis der Virusproteinhülle
Korreliert mit einer hohen lokalen Immunogenität,
verbunden mit einer hohen
Regressionswahrscheinlichkeit
Im dysplastischen Abstrich nicht nachweisbar
hohe Progressionsrate
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12.05.2015
Primäre Prävention
Impfung
1990 Beginn der Impfstoffentwicklung
1997 Beginn klinischer Studie
2006 Zulassung für Gardasil®
Bivalenter Impfstoff: Cervarix®
- Typ 16 und 18
Tetravalenter Impfstoff: Gardasil®
- Typ 16,18,6 und 11
90-98%ige Wirksamkeit zur Verhinderung hochgradiger Läsionen
Kreuzprotektion
Beide Impfstoffe : Kreuzprotektion gegen HPV
31
Cervarix:®
auch gegen 33 und 45
Wirksamkeit auch gegen CIN II+
durch HPV 31, 33 und 45 beträgt rund
87%
Gardasil: ® Effektivität gegen CIN II / III und AIS
beträgt für HPV 31 rund 56%
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12.05.2015
HPV- Impfung
Virus like Partikel
Synthetische leere Viruskapside
Ohne virale DNA
0,5 ml Impstoff i.m.
Impfstoffe
Gardasil®
Cervarix ®
Merck & Co.
Inc. GlaxoSmithKline
6/11/16/18
16/18
20/40/40/20µg
20/20µg
Produktion des L1
Saccharomyces cerevisiae
(Bäckerhefe)
Trichoplusia ni (Hi-5) Insektenzelllinie
infiziert mit L1 rekombinantem Baculovirus
Adjuvanz
225µg Aluminum
Hydroxyphosphatsulfate
500µg Aluminum hydroxid,
50µg 3- O-desacyl-4`monophosphoryllipid A (MPL)
0, 2, 6 Monate
0, 1, 6 Monate
Hersteller
VLP Typen
Dosierung L1 Protein
Impfschema
modifiziert nach Schiller JT et al. An update of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine clinical trial results.Vaccine 2008:26:K53–
K61
54
27
12.05.2015
2. Generation in der Erprobung
Neunfachimpfstoff – zusätzlich die fünf Virustypen
31,33,45,52,58
----theoretische Impfeffektivität für das Zervixkarzinom
von 90% und für CIN 2/3von 85%
Durchschnittliche HPV-Impfraten in Deutschland
HPV-Impfraten
Bundesländern
2008 bei 12- bis 17-jährigen Mädchen in % nach
38%
56
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12.05.2015
Durchschnittliche HPV-Impfraten in Deutschland
HPV-Impfraten bei 12- bis 17-jährigen Mädchen in % nach Bundesländern,
Stand Dezember
2009
30%
Einflußfaktoren
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12.05.2015
2010:
Impfrate 12 – 14 Jahre
16%
15 – 17 Jahre
18 – 26 Jahre
39%
25%
England: 76% der Mädchen zwischen 12-13
Jahren geimpft
Dänemark: 83% zwischen 13 – 15 Jahren
geimpft
30
12.05.2015
Ergebnisse des Nutzens von Gardasil:
Rückgang der Neuerkrankungen an Genitalwarzen in Australien 1)
Ergebnisse des Nutzens von Gardasil:
Rückgang der Neuerkrankungen an Genitalwarzen in Australien 1)
31
12.05.2015
Rückgang der Inzidenz von CIN2+
Inzidenz von CIN2+
Läsionen
vor Einführung des
Impfprogramms bei
unter 18-Jährigen
0,80%.
nach Einführung des
Impfprogramms bei
unter 18-Jährigen
0,42%,
d.h. nahezu eine
Halbierung der Inzidenz
nach Brotherton J.M.L. et al Lancet 2011; 377: 2085–92
Nebenwirkungen?
Impfstoff mit hervorragendem Sicherheitsprofil
Leere Virushüllen ohne aktive DNA
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Nebenwirkungen?
Reaktionen Einstichstelle <3 Tage
- Schmerzen, Schwellung, Rötung
Systemische Reaktionen:
- erhöhte Temperatur, Kopfschmerzen,
Ermüdung, gastrointestinale Beschwerden
Erhöhtes Risiko für schwerwiegende
immunologische o. neurologische Ereignisse konnte
nicht festgestellt werden
Nebenwirkungen?
USA 3Todesfälle
- 2 x Thrombembolie unter HK
- 1 x Myokarditis
Kein Kausalzusammenhang mit der Impfung
Europa 2 Todesfälle
- Keine auffälligen Befunde in der Obduktion
Kein Kausalzusammenhang mit der Impfung
Vor Panikmache wird gewarnt– Zeitlicher, aber kein
ursächlicher Zusammenhang!
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Effekte!
Schutz vor CIN (fast 100%), VIN, VAIN und den Karzinomen
Nach ca. 10 Jahren:
Reduzierung der Anzahl von HPV
Infektionen um 46.000
Nach ca. 15 Jahren:
Reduzierung von CIN 2/3 Läsionen um 42%
Nach ca. 25 Jahren:
Reduzierung der Fälle von Zervixkarzinomen um 78%
Tetravalenter Impfstoff- Reduktion Genitalwarzen um 89%
Kostenreduktion
Empfehlung der STIKO
Die STIKO empfiehlt zur Reduktion der Krankheitslast durch den
Gebärmutterhalskrebs eine generelle Impfung gegen humane
Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 9 bis
17Jahren (vor dem ersten GV, aber Virginität ist keine Vorraussetzung)
– ab 9. Geburtstag bis Ende des 18. Lebensjahr (wenn die Kerze zum
18. Geburtstag brennt, gibt es keine Kostenübernahme mehr). Kassen
zahlen aber erst ab 12.
“Frauen, die innerhalb des von der STIKO empfohlenen Zeitraums
keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von einer
Impfung gegen HPV profitieren.”
Bei nicht STIKO- konformer Anwendung kann die Kostenübernahme
von Krankenkassen verweigert werden und bei Impfschäden
Versorgungsansprüche entfallen.
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12.05.2015
Impfempfelungen
- 2-Dosen_Schema:
9. Geburtstag bis 13 Gardasil und 9 bis 14 Cervarix;
Abstand
mindestens 6 Monate
- bei unter 6 Monaten 3-Dosen-Schema
Bekanntes Schema:
Gardasil: 0-2-6
Cervarix: 0-1-6
Praktikabilität
Altersgruppe ist schwer zu erreichen
Kombination mit anderen Impfstoffen ist möglich
(z.B. Hep B)
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12.05.2015
Warum wird so wenig geimpft
- Die jugendliche Zielgruppe kommt kaum zum
Arzt
- Pädiater würden gerne später impfen, Gynäkologen
denken, sind schon alle geimpft
- Außerdem denken alle, diese Kinder haben noch
keinen Sex
- Es wird gar nicht an die Impfung gedacht
- Unsicherheit bei den Ärzten
- Kosten
- Impfängste bei den Mädchen / Frauen
Profitieren sexuell aktive Frauen
von der Impfung?
Bereits Infizierte profitieren nicht
(therapeutische Impfstoffe in Erprobung)
Schutz vor den Typen mit denen sie noch keinen Kontakt
hatte
Gruppe sexuell aktiver Frauen:
- 68-84% negativ auf alle 4 Typen
- 2-6% positiv auf zwei Impfstoff- Virustypen
Überwundene HPV-Infektion schützt nicht vor
erneuter Erkrankung mit demselben HPV-Typ
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12.05.2015
Testung HPV- Status vor Impfung?
-
-
Nicht sinnvoll
Bei HPV Einzelinfektionen Schutz gegenüber anderen
Impftypen
Negativer DNA- Test schließt nicht auf eine
immunologische Kompetenz (fehlende serologische
Tests)
Kein valides und kostengünstiges HPV- Testsystem für die
Impftypen
Umfangreiche HPV- Testung ab 18. LJ- Aufdeckung
zahlreicher transienter Infektionen ohne klinische
Relevanz jedoch mit dtl. Verunsicherung der Patientin
Impfung von Männern?
Impfung ist sicher
ab 10. bis zum 26. Lebensjahr / tetravalenter Impfstoff
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12.05.2015
Gegenanzeigen
Keine!
Während der Schwangerschaft nicht empfohlen
Stillende können geimpft werden
Vorsicht bei Impfung Immunsupprimierter (HIV,
Transplantierte Pat.)
Zusammenfassung
Weltweit verbreitet
Sexuell übertragbar
Potentiell krebserregend
Primäre Prävention durch Impfung möglich
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12.05.2015
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
39
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