Infoblatt 19 Grundbegriffe Klinischer Studien

Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.
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I N F O R M AT I O N S B L AT T 1 9
Grundbegriffe
Klinischer Studien
1. Einleitung
Erfreulicherweise konnten in den letzten Jahren auf
dem Gebiet spezifischer Therapien für bestimmte
Erscheinungsformen der Tuberösen Sklerose große
Fortschritte erzielt werden. Die Aufklärung der
Krankheitsentstehung auf Ebene der Moleküle gab
wesentliche Hinweise für eine gezielte Therapie mit
den sogenannten mTOR-Inhibitoren.
Bei der Einführung neuer Therapien gibt es viele Interessen. Hierbei spielen sicher wirtschaftliche Überlegungen des Herstellers, aber natürlich auch große
Hoffnungen der Betroffenen und deren Angehörigen
eine große Rolle. Damit durch ein neu eingeführtes
Medikament den Behandelten möglichst kein Schaden entsteht und der Nutzen das Risiko (Nebenwirkungen) überwiegt, gibt es klare Vorgaben, wie eine
Substanz getestet werden muss, bis eine Zulassung
durch die zuständigen Behörden erfolgt. In diesem
Prozess spielen sogenannte „klinische Studien“ bzw.
„klinische Prüfungen“ eine wesentliche Rolle. Für
diese Studien werden – zumindest ab einem gewissen Zeitpunkt – von einer Krankheit betroffene Menschen benötigt, die als „Versuchsperson“ an solchen
Untersuchungen teilnehmen. Zwar ist unabdingbare
Voraussetzung vor Teilnahme an einer klinischen
Studie die vorhergehende umfangreiche Aufklärung,
dennoch erscheint es wünschenswert, unabhängig
von den derzeit im Umfeld der Tuberösen Sklerose
laufenden Studien einen Überblick über die Grundlagen klinischer Prüfungen und über wichtige Begriffe
in diesem Zusammenhang zu geben. Als solche Informationsschrift ist das vorliegende Informationsblatt
zu verstehen. Es soll laienverständlich wesentliche,
grundlegende Aspekte und Begriffe klinischer Studi-
Anschrift
Tuberöse Sklerose Deutschland e. V.
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en darstellen. Keinesfalls kann und darf es die spezifische Aufklärung für die Teilnahme an einer Studie
ersetzen. Wie bei allen Infoblättern kann auch hier
nur ein kleiner Teil des vorhandenen Stands der Wissenschaft wiedergegeben werden. Der Autor weist
ausdrücklich darauf hin, dass diese Informationsschrift keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt
und dass die behandelten Aspekte eine willkürliche
Auswahl des Autors unter der angegebenen Zielsetzung ist.
2. Vom Labor zur Apotheke –
Entwicklungs- und Zulassungsprozess
Bis ein Medikament als Therapie für eine Erkrankung
zugelassen und damit unter anderem Verordnungs(und durch die Krankenkassen erstattungs-) fähig
ist, muss ein komplizierter und langwieriger Prozess
durchlaufen werden. Am Anfang steht das Suchen
geeigneter Substanzen im Labor, das heutzutage oh-
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ne moderne Computertechnik und den Einsatz großer Substanzbibliotheken kaum denkbar ist. Hierbei
ist davon auszugehen, dass aus einer Datenbank etwa 100.000 bis 1.000.000 Substanzen mit dem angestrebten Zielmolekül reagieren. Meist folgt dann
eine automatisierte Durchmusterung, bei der noch
5.000 bis 10.000 Substanzen als vielversprechend
übrig bleiben. Durch chemische Veränderungen im
Labor erfolgt eine Optimierung entsprechend der
Bedürfnisse und anschließend in der Regel eine
bio-chemische Testung (immer noch „im Reagenzglas“) hinsichtlich Wirkung und Selektivität, um
weitgehend sicherzustellen, dass ausschließlich das
angestrebte Zielmolekül beeinflusst wird. Die hierbei verbleibenden besten Wirkstoffkandidaten (etwa
25) werden in Tierexperimenten weiter getestet. Die
Tierversuche sind wichtig um weitere Informationen
zu erhalten zur:
• Phase-2-Studien
werden an einer kleinen Zahl Erkrankter durchgeführt, um Hinweise zur Wirksamkeit in der
spezifischen Erkrankung, aber natürlich auch zur
Verträglichkeit in der Situation der jeweiligen
Erkrankung zu erhalten. Phase-2-Studien dienen
darüber hinaus der Findung einer wirksamen Dosis. In dieser Phase erhalten alle Probanden die
Wirksubstanz.
Im Umfeld der Tuberösen Sklerose ist z. B. die Studie von Bissler und Mitarbeitern zum Effekt von
Rapamycin auf das Angiomyolipomwachstum im
Bereich der Nieren (N Engl J Med. 2008) als Phase2-Studie einzuordnen
• Phase-3-Studien
• Pharmakodynamik
Welche Wirkungen werden wie erzielt? Ist der Effekt abhängig von der Wirkstoffdosis? Ist der Effekt wiederholt auszulösen (Reproduzierbarkeit)?
Wie ist die Wirkung auf den Gesamtorganismus?
Wie ist die Wirkung in einem geeigneten Tiermodell für die spezifische Erkrankung (z. B. Eker-Ratte bei TSC)?
• Pharmakokinetik
Wie wird die Substanz im Körper aufgenommen?
Wie und wohin verteilt sich die Substanz? Wie
wird die Substanz im Körper verändert und letztlich ausgeschieden?
• Sicherheitspharmakologie
Welche Nebenwirkungen sind bei therapeutischer Dosierung zu erwarten?
• Toxikologie
Welche Effekte treten bei deutlich höheren Dosen
als den therapeutisch angestrebten Mengen auf?
Verändert die Substanz das Erbgut? Verursacht
die Substanz Krebs? Wirkt sich die Substanz auf
die Nachkommen aus (z. B. Fehlbildungen bei Einnahme in der Schwangerschaft etc.)?
Dieser gesamte Ablauf kann unter dem Begriff „Präklinische Forschung“ zusammengefasst werden.
Aus diesem Abschnitt sind von initial 5.000 – 10.000
Substanzen in der Regel noch 8 - 15 Substanzen verblieben. Diese Substanzen werden in der „Klinischen
Forschung“ weiter untersucht. Diese Forschung unterteilt sich in mehrere Phasen:
• Phase-1-Studien
2
testen eine Substanz erstmals am Menschen. Hier
werden Informationen zu Verträglichkeit, Pharmakokinetik (s. o.) und in begrenztem Umfang
zur Wirkung gewonnen. Phase-1-Studien werden
in der Regel an wenigen, gesunden Testpersonen
(Probanden) durchgeführt, die meist gut bezahlt
werden.
werden an einer größeren Zahl von Probanden
durchgeführt. Ziel dieser Phase ist es, die Wirksamkeit einer Substanz zu beweisen. Hierzu dient
in der Regel der Vergleich mit einem Scheinmedikament (Placebo).
Die Ergebnisse aus diesen Studien werden bei der
zuständigen Zulassungsbehörde eingereicht. Diese Bundesoberbehörden sind für Medikamente das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie für Impfstoffe und Sera das
Paul-Ehrlich-Institut. Neben nationalen/nicht zentralisierten Zulassungsverfahren gibt es auch ein
europaweit zentralisiertes Verfahren, bei dem der
Antrag auf Zulassung direkt bei der Europäischen
Arzneimittelagentur (EMEA) eingereicht wird, was
für bestimmte Arzneimittelgruppen zwingend vorgeschrieben ist. Die für die USA zuständige Arzneimittelbhörde ist die FDA (Food and Drug Adminisitration).
Nach dem erfolgreichen
schließt sich eine
Zulassungsverfahren
• Phase-4-Studie
an, in der eine kontinuierliche Anwendungsbeobachtung durchgeführt wird. Die Hersteller sind
zu dieser sogenannten Pharmakovigilanz verpflichtet, da sich nur so sehr seltene Nebenwirkungen sowie die Langzeitverträglichkeit erfassen lassen.
3. Regelungen bei der Durchführung von
Arzneimittelprüfungen
Als Schlagwort ist hier der englische Begriff „good clinical practice“ (GCP) zu deutsch „gute klinische Praxis“ zu nennen, der international anerkannte, nach
ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten
aufgestellte Qualitätsstandards für die Durchführung von klinischen Studien bezeichnet. Hierdurch
wird zum einen größtmöglicher Schutz für die Studienteilnehmer, zum anderen aber auch die Erhebung
glaubwürdiger Daten erzielt. Die GCP-Standards
wurden im Laufe der Zeit mehrfach aktualisiert und
vereinheitlicht und sind mittlerweile in Deutschland
in bindendes nationales Recht umgesetzt. Wesentliche Grundsätze der GCPs sind z. B., dass klinische
Prüfungen ethisch korrekt und auf Grundlage der
Deklaration von Helsinki durchgeführt werden. Hierzu gehört, dass für die klinische Prüfung eine sinnvolle wissenschaftliche Grundlage besteht, dass die
zuständige Ethik-Kommission einbezogen wurde
und dass in jedem Fall medizinische Entscheidungen
durch den Arzt (und nicht durch andere, wie z. B.
Pharmafirmen als Sponsor von Studien) zum Wohl
des Patienten getroffen werden. Darüber hinaus
muss eine schriftliche Einwilligungserklärung des
Probanden vorliegen, alle Studienbeteiligten müssen
ausreichend qualifiziert und die Vertraulichkeit der
erhobenen Daten muss gesichert sein.
Code verschlüsselt, der nur bestimmten Personen
die Rückverfolgung der Daten zu einem bestimmten
Patienten erlaubt). Insbesondere in Studien, welche
beispielsweise ein neues Medikament testen, gibt es
eine Kontrollinstanz, den sogenannten Monitor, der
unter anderem überprüft, ob die erhobenen (und in
der Patientenakte dokumentierten) personenbezogenen Daten mit den registrierten pseudonymisierten Daten übereinstimmen.
5. Studientypen und wichtige Fachbegriffe
• Kontrollierte Studien
untersuchen 2 Gruppen, wobei eine Gruppe eine neue Therapie/ein neues Medikament erhält
und eine andere Gruppe nicht. Beide Gruppen
unterscheiden sich (idealerweise) ansonsten
nicht, sodass ein eventueller Effekt auf die zu
untersuchende Intervention (Therapie/neues
Medikament) zurückzuführen ist. Kontrollierte
Studien können entweder offen oder verblindet
durchgeführt werden. Von einer offenen Studie
spricht man, wenn sowohl Arzt als auch Studienteilnehmer wissen, welcher Gruppe der Studienteilnehmer zugeordnet wurde. Wird eine Studie
einfachblind durchgeführt, kennt der Arzt, jedoch
nicht der Proband, die Zuordnung zu einer Gruppe. Bei einer doppelblinden Studie kennen weder
Arzt noch Patient die Zuordnung zur jeweiligen
Gruppe. In der Regel setzt dies voraus, dass in der
Kontrollgruppe ein Placebo (Scheinmedikament/
Scheintherapie) verwendet wird, um den Placeboeffekt (psychischer Effekt der allein durch die
Tatsache, dass ein Medikament unabhängig von
dessen Wirkung eingenommen wird, zustande
kommt) vom eigentlichen Effekt der Intervention
abzugrenzen.
Von einer Randomisierung/randomisierten Studie spricht man, wenn die Zuteilung zur Kontroll- oder Behandlungsgruppe per Zufall erfolgt.
Goldstandard für klinische Studien sind randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studien. Dieses
Studiendesign garantiert höchste Objektivität.
Für den Probanden einer Studie ist wichtig, dass ihm
eine ausreichende Information über den Inhalt und
die Durchführung der Studie zur Verfügung gestellt
wurde. Dies muss sowohl schriftlich als auch mündlich (durch den aufklärenden Arzt) erfolgen. Erst
nach einer ausreichend langen Bedenkzeit sollte die
Entscheidung zur Teilnahme an einer Studie fallen.
Oft ist es zweckmäßig, mit Verwandten oder Freunden über die Thematik zu sprechen. Die Einwilligung
zur Teilnahme an einer Studie erfolgt in schriftlicher
Form (Unterschrift). Wichtig ist, dass diese Einwilligung jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurückgezogen werden kann.
Handelt es sich um eine Studie, die für den Probanden unter Umständen mit einem Risiko verbunden ist
(z. B. die Testung eines neuen Medikaments), ist der
Studienteilnehmer durch eine Versicherung hinsichtlich eventuell auftretender Schäden abgesichert. Details hierzu sollten in der Studieninformation enthalten sein.
4. Datenschutz
In der Informations- und Einwilligungserklärung zu
einer Studie muss angegeben sein, wie mit den erhobenen Daten verfahren wird. In der Regel gehen
keine personenbezogenen Daten in die Auswertung von Studien ein. Um keine Rückschlüsse auf
die Testperson zuzulassen, werden die Daten entweder anonymisiert (d. h. unwiderbringlich verblindet) oder pseudonymisiert (mit einem bestimmten
3
• Beobachtungsstudien
wichtigen Informationen mitteilt. Hierbei handelt es sich zum einen um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Severe Adverse Event, SAE),
die als solche klassifiziert werden, wenn sie tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre
Behandlung erforderlich machen oder zur Verlängerung einer stationären Behandlung führen, eine bleibende oder schwerwiegende Behinderung
zur Folge oder Auswirkungen auf eine während
der Studienphase vorliegende Schwangerschaft
(Missbildung, Geburtsfehler etc.) haben. Darüber
hinaus müssen unerwartet schwere und unerwünschte Ereignisse (suspected unexpected serious adverse reaction- SUSAR) gemeldet werden.
Eine Nebenwirkung ist dann unerwartet, wenn
Art oder Schweregrad nicht mit den bekannten
Informationen über den zu prüfenden Arzneistoff
übereinstimmen.
erforschen bestimmte Patientengruppen (Kohorten) durch Beobachtung über einen bestimmten
Zeitraum. Dies kann entweder prospektiv (von
einem bestimmten Jetzt-Zeitpunkt in die Zukunft
blickend) oder retrospektiv (rückblickende Analyse) erfolgen. Ein Beispiel für eine Beobachtungsstudie ist zum Beispiel ein Patientenregister.
6. Weitere wichtige Begriffe
• Monozentrische Studien werden nur an einem
Studienzentrum durchgeführt.
• Multizentrische Studien werden an mehreren
Zentren durchgeführt.
• Sponsor ist derjenige, der eine Studie in Auftrag
gibt (in der Regel eine Pharmafirma). Im Gegensatz dazu wird eine Studie, die auf Initiative einer
Forschungseinrichtung durchgeführt wird als investigator initiated trial bezeichnet. In jedem Fall
sollte auf einer Patienteninformation kenntlich
gemacht sein wer der Sponsor einer Studie ist.
• Einschluss- und Ausschlusskriterien sind notwendig, um möglichst vergleichbare Gruppen zu erhalten. Hier wird vorab eine bestimmte Liste an
Merkmalen festgelegt, die erfüllt sein müssen
(Einschlusskriterien), bzw. die nicht vorliegen
dürfen (Ausschlusskriterien; diese dienen unter anderem auch der Sicherheit des Patienten),
wenn ein Proband in die Studie eingeschlossen
werden soll.
Für an einer Studie teilnehmende Patienten bedeutet das konkret, dass alles, was während der
Studie anders ist als sonst, dem Prüfarzt mitgeteilt werden sollte. Insbesondere im Falle einer
Krankenhausaufnahme sollte der Prüfarzt unverzüglich informiert werden, nicht zuletzt auch
deshalb, um die behandelnden Ärzte umfassend
über die Studie zu informieren.
• Als Off-label-use wird die Therapie mit einem
Das wichtigste zu erfassende Studienziel ist
der primäre Endpunkt (z. B. die Tumorgröße in
den EXIST-Studien). Sekundäre Endpunkte sind
Studienziele, die eventuell nachrangig sind, trotzdem aber wichtige Erkenntnisse liefern können (z.
B. Anfallscharakterisierung in den EXIST-Studien).
Medikament bezeichnet, das für die Indikation
(oder auch Altersgruppe), in der es gegeben wird,
nicht zugelassen ist. In jedem Fall muss vor einem
off-label-Gebrauch eine umfassende Aufklärung
erfolgen. Die Krankenkassen sind primär nicht
verpflichtet, die Therapiekosten für einen off-label-Gebrauch zu übernehmen. Vorhergehend ist
in der Regel eine Beantragung notwendig. Nach
diversen Gerichtsurteilen besteht Aussicht auf
Genehmigung, wenn es sich um die Behandlung
einer schwerwiegenden Erkrankung handelt, für
die keine andere Therapie verfügbar ist und eine
ausreichende Datenlage einen Behandlungserfolg erwarten lässt.
• Im Rahmen von Studien werden Nebenwir-
• Evidenzbasierte Medizin bezeichnet das Bestre-
kungen in der Regel als unerwünschte Ereignisse
(engl.: Adverse Event, Abkürzung: AE) bezeichnet.
Da es im Rahmen von Studien meist um nähere
Erkenntnisse zu Medikamenten geht, die für eine
bestimmte Indikation oder noch gar nicht zugelassen sind, wird den AEs eine große und wichtige
Rolle beigemessen. Schließlich dient eine Studie
unter anderem der Sicherheitsbeurteilung eines
Medikamentes. Damit alle an einer Studie Teilnehmenden und auch die zuständigen Behörden
immer auf dem aktuellen Stand bzgl. der Gefährlichkeit einer Substanz sind, besteht für die
Prüfärzte die Verpflichtung bestimmte Nebenwirkungen unverzüglich an den Sponsor zu melden, der diese dann wiederum innerhalb einer
bestimmten Frist an die zuständigen Behörden
sowie an die Ethikkommission meldet und den
anderen an der Studie beteiligten Prüfärzten alle
ben, ärztliches Handeln (also Diagnostik wie
auch Therapie) an wissenschaftlich erwiesenen
Erkenntnissen auszurichten. Hierbei gibt es verschiedene Klassen der Evidenz, je nachdem ob
die Erkenntnisse auf mehreren randomisierten
kontrollierten Studien beruhen (höchste Evidenzklasse) oder auf Expertenmeinungen (niedrigste
Evidenzklasse).
• Endpunkte bezeichnen die Ziele der Studie.
4
Raum für eigene Notizen:
5
Literatur
Autor:
Deklaration von Helsinki (http://www.aerzteblatt.
de/v4/plus/down.asp?typ=PDF&id=5324)
Dr. med. Matthias Sauter
Nephrologisches Zentrum der
Medizinische Poliklinik Innenstadt,
Klinikum der Universität München
Labenz J, Kunz CU, „Das ABC der medizinischen Statistik“ Der Internist, Band 51 Heft 4, 2010, S. 489-500
Skript zum Prüfarztkurs 2008 des Münchner Studienzentrums
Layout & Grafik:
Sandra Welz
Lektorat:
Sandra Hoffmann
Mit freundlicher Unterstützung der
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e. V. werden Basisinformationen für Betroffene, deren
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geben und zur weiteren Aufklärung hierüber beitragen.
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Stand: 01.12.2010
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