Eylea® 40 mg/ml Injektionslösung in einer

FACHINFORMATION
Eylea® 40 mg/ml
Injektionslösung in einer Durchstechflasche
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht
eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu
melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Eylea® 40 mg/ml Injektionslösung in einer
Durchstechflasche
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 40 mg Aflibercept*.
Jede Durchstechflasche enthält 100 Mikroliter, entsprechend 4 mg Aflibercept. Diese
Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von
50 Mikroliter, in denen 2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.
* Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen
VEGF-Rezeptoren (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 1 und 2 und dem
Fc-Fragment des humanen IgG1, hergestellt in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektionszubereitung)
Die Lösung ist eine klare, farblose bis blassgelbe und isoosmotische Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Eylea wird angewendet bei Erwachsenen
zur Behandlung
• der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)
(siehe Abschnitt 5.1),
• einer Visusbeeinträchtigung aufgrund
eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]) (siehe Abschnitt 5.1),
• einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ)
(siehe Abschnitt 5.1),
• einer Visusbeeinträchtigung aufgrund
einer myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV) (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.
April 2017 DE/9
Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt
mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden.
Dosierung
Feuchte AMD
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg
Aflibercept, entsprechend 50 Mikroliter.
Die Behandlung mit Eylea wird mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen
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initiiert, gefolgt von einer Injektion alle zwei
Monate. Eine Verlaufskontrolle zwischen den
einzelnen Injektionen ist nicht notwendig.
Nach den ersten 12 Monaten der Behandlung mit Eylea und basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund
kann das Behandlungsintervall entsprechend
einem „Treat and Extend“ Dosierungsschema
verlängert werden. Dabei werden die Behandlungsintervalle schrittweise verlängert,
um einen stabilen funktionellen und/oder
morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Allerdings liegen zu wenige Daten vor,
um auf die Länge dieser Intervalle schließen
zu können. Wenn sich der funktionelle und/
oder morphologische Befund verschlechtert,
sollte das Behandlungsintervall entsprechend
verkürzt werden.
Daher sollte das Kontrollintervall durch den
behandelnden Arzt festgesetzt werden, dieses kann häufiger sein als das Injektionsintervall.
Makulaödem infolge eines RVV
(VAV oder ZVV)
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg
Aflibercept, entsprechend 50 Mikroliter.
Nach der Initialinjektion wird die Behandlung
monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen
zwei Dosierungen sollte nicht kürzer als ein
Monat sein.
Wenn der funktionelle und morphologische
Befund darauf hinweisen, dass der Patient
nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.
Die monatliche Behandlung wird fortgeführt
bis der maximale Visus erreicht ist und/oder
keine Anzeichen von Krankheitsaktivität
mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen
können notwendig sein.
Unter Aufrechterhaltung des funktionellen
und/oder morphologischen Befundes kann
das Behandlungsintervall entsprechend
einem „Treat and Extend“-Schema schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu
wenige Daten vor, um auf die Länge dieser
Intervalle schließen zu können. Wenn sich
der funktionelle und/oder morphologische
Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.
Die Kontroll- und Behandlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend
auf dem individuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.
Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann
eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie)
beinhalten.
Diabetisches Makulaödem
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg
Aflibercept, entsprechend 50 Mikroliter.
Die Behandlung mit Eylea wird mit fünf aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen
initiiert, gefolgt von einer Injektion alle zwei
Monate. Eine Verlaufskontrolle zwischen den
einzelnen Injektionen ist nicht notwendig.
Nach den ersten 12 Monaten der Behandlung mit Eylea und basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund
kann das Behandlungsintervall entsprechend
einem „Treat and Extend“ Dosierungsschema
verlängert werden. Dabei werden die Behandlungsintervalle schrittweise verlängert,
um einen stabilen funktionellen und/oder
morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Allerdings liegen zu wenige Daten vor,
um auf die Länge dieser Intervalle schließen
zu können. Wenn sich der funktionelle und/
oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.
Daher sollte das Kontrollintervall durch den
behandelnden Arzt festgesetzt werden, dieses kann häufiger sein als das Injektionsintervall.
Wenn der funktionelle und morphologische
Befund darauf hinweisen, dass der Patient
nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.
Myope choroidale Neovaskularisation
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt
2 mg Aflibercept als einmalige Injektion,
entsprechend 50 Mikroliter.
Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die
Erkrankung weiterhin besteht, können weitere Injektionen erfolgen. Ein wiederholtes
Auftreten sollte als erneute Manifestation
der Krankheit behandelt werden.
Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.
Der Abstand zwischen zwei Injektionen
sollte nicht kürzer als ein Monat sein.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen
Studien mit Eylea durchgeführt.
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin,
dass bei diesen Patienten eine Anpassung
der Eylea-Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrungen bei
Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre
sind.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
sind bei Kindern und Jugendlichen nicht
erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und
mCNV keinen relevanten Nutzen von Eylea
bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Intravitreale Injektionen sind entsprechend
medizinischer Standards und geltenden
Richtlinien nur von einem qualifizierten Arzt
mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen. Generell
müssen eine adäquate Anästhesie und
Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines
topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das
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Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler
Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.
Die Injektionskanüle wird 3,5 – 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian
vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.
Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion
sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine
angemessene Überwachung kann in einer
Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für
den Bedarfsfall sollte steriles Besteck zur
Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.
Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle
Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen,
Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).
Jede Durchstechflasche sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet
werden.
Die Durchstechflasche enthält mehr als die
empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept.
Das entnehmbare Volumen der Durchstechflasche (100 Mikroliter) darf nicht vollständig genutzt werden. Die überschüssige
Menge ist vor der Injektion zu verwerfen.
Injektion des gesamten Volumens der
Durchstechflasche könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Luftbläschen
und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit
eindrücken, bis die runde Grundfläche der
kuppelförmigen Kolbenspitze auf derselben
Höhe ist wie die schwarze Dosierungslinie
der Spritze (entsprechend 50 Mikroliter d. h.
2 mg Aflibercept).
Nicht verwendetes Produkt ist nach der
Injektion zu verwerfen.
Zur Handhabung des Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1
genannten sonstigen Bestandteile.
Bestehende oder vermutete okulare oder
periokulare Infektion.
Bestehende schwere intraokulare Entzündung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch die intravitreale Injektion bedingte
Reaktionen
Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher
mit Eylea, können zu einer Endophthalmitis,
intraokularer Entzündung, rhegmatogener
Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut
oder iatrogener traumatischer Katarakt füh2
ren (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung
von Eylea sind immer angemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Des
Weiteren sollten die Patienten innerhalb der
ersten Woche nach der Injektion überwacht
werden, um im Falle einer Infektion eine
frühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Die
Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf
eine Endophthalmitis oder auf eines der
oben aufgeführten Ereignisse hinweisen.
Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, einschließlich derer mit
Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit
einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg
liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl
der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und
bei Bedarf angemessen behandelt werden.
Immunogenität
Da Eylea ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität
(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu
angehalten werden, alle Anzeichen oder
Symptome einer intraokularen Entzündung,
z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung,
zu berichten, da diese klinische Anzeichen
einer Überempfindlichkeit sein könnten.
Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive
nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller
thromboembolischer Ereignisse wurden
nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet. Es besteht ein theoretisches
Risiko, dass diese in Zusammenhang mit
der VEGF-Hemmung stehen können. Es
gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der
Behandlung von Patienten mit ZVV, VAV,
DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten
6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen
Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten.
Die Behandlung entsprechender Patienten
sollte mit Umsicht erfolgen.
Weitere Angaben
Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGFBehandlungen einer AMD, eines ZVV, eines
VAV, eines DMÖ und einer mCNV gilt auch
Folgendes:
• Die Sicherheit und Wirksamkeit einer
gleichzeitigen Behandlung beider Augen
mit Eylea wurde nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide
Augen gleichzeitig behandelt werden,
kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer unerwünschter Ereignisse erhöht sein.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen antiVEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Arzneimitteln
Bisher liegen keine Erfahrungen zur
gleichzeitigen Behandlung von Eylea mit
anderen anti-VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.
• Zu den Risikofaktoren, die nach einer
anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD
zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören
großflächige und/oder hohe Abhebungen
des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn
•
•
•
•
•
•
•
einer Eylea-Therapie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofaktoren
für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.
Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3
oder 4 sollte die Behandlung ausgesetzt
werden.
Im Falle eines Einriss der Retina sollte die
Behandlung unterbrochen und erst wieder
aufgenommen werden, wenn der Riss
adäquat verheilt ist.
In folgenden Fällen sollte die Behandlung
ausgesetzt und nicht vor dem nächsten
geplanten Termin fortgesetzt werden:
ƒ bei Verminderung der bestmöglich
korrigierten Sehschärfe (BCVA) von
≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;
ƒ bei subretinaler Blutung, bei der das
Zentrum der Fovea betroffen ist oder
die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.
Die Behandlung sollte 28 Tage vor oder
nach einem durchgeführten oder geplanten
intraokularen Eingriff ausgesetzt werden.
Eylea sollte während der Schwangerschaft
nicht verabreicht werden, es sei denn der
mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen
während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Es gibt begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit ischämischem
ZVV und VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen eines irreversiblen,
ischämischen Visusverlustes ist die Behandlung nicht empfohlen.
Personengruppen mit begrenzten Daten
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der
Behandlung von Personen mit einem aufgrund eines Typ I-Diabetes verursachten
DMÖ oder bei Diabetikern mit einem HbA1c
über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten
mit aktiven systemischen Infektionen oder
bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung
oder ein Makulaloch hatten. Es gibt ebenfalls
keine Erfahrungen bei der Behandlung mit
Eylea bei Diabetikern mit nicht eingestelltem
Bluthochdruck. Der Arzt sollte das Fehlen
dieser Informationen bei der Behandlung
entsprechender Patienten berücksichtigen.
Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung
einer mCNV mit Eylea bei nicht-asiatischen
Patienten, bei Patienten mit vorbehandelter
mCNV und bei Patienten mit extrafovealen
Läsionen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von
Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine kombinierte Anwendung einer photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin und Eylea wurde nicht untersucht, daher
liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.
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4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens
3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige
Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren
vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Embryo- und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Auch wenn die systemische Exposition nach
einer okularen Anwendung sehr gering ist,
sollte Eylea während der Schwangerschaft
nicht angewendet werden, es sei denn der
erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle
Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die
Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den
Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Die Anwendung von Eylea während der
Stillzeit wird nicht empfohlen. Es muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit
Eylea verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind
als auch der Therapienutzen für die Frau zu
berücksichtigen.
Fertilität
Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien
mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen
kann (siehe Abschnitt 5.3). Diese Auswirkungen sind nach einer okularen Anwendung
und der daraus resultierenden geringen
systemischen Exposition nicht zu erwarten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Die Injektion von Eylea hat durch mögliche,
vorübergehende Sehstörungen aufgrund
der Injektion oder der Augenuntersuchung
geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Patienten sollen solange kein
Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen,
bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den acht Phase III-Studien stellten insgesamt 3.102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Von diesen erhielten 2.501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.
Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen
im Studienauge, die mit dem Injektionsverfahren in Zusammenhang standen, traten
bei weniger als 1 von 1.900 intravitrealen
Injektionen mit Eylea auf. Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt,
Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung
und erhöhten Augeninnendruck (siehe Abschnitt 4.4.).
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit
Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), verminderte Sehschärfe (11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %),
Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in Tabelle 1 aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein,
die in den acht Phase III-Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ
und mCNV auftraten und aller Wahrschein-
lichkeit nach auf das Injektionsverfahren
oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.
Die Nebenwirkungen werden entsprechend
der Systemorganklasse und der Häufigkeit
gemäß folgender Konvention aufgelistet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),
selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben, siehe Tabelle unten.
Beschreibung einiger ausgesuchter
Nebenwirkungen
Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD
zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den Patienten,
die mit Ranibizumab und Eylea behandelt
wurden, vergleichbar.
Arterielle thromboembolische Ereignisse
(ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein
theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse inklusive Schlaganfall
und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.
Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen
Studien mit Eylea bei Patienten mit feuchter
AMD, DMÖ, RVV und mCNV beobachtet.
Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen,
die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Eylea ein Potential für Immunreaktionen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Tabelle 1: Alle während der Behandlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über die bei Patienten in Phase III Studien berichtet wurde
(gepoolte Daten der Phase III Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus Beobachtungen der
Anwendung nach Markteinführung.
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Systemorganklasse
Erkrankungen des Immunsystems
Augenerkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Überempfindlichkeit***
verminderte Sehschärfe, Einriss des retinalen PigmentepiBindehautblutung,
thels*, Abhebung des retinalen PigAugenschmerzen
mentepithels, Netzhautdegeneration, Glaskörperblutung, Katarakt,
Kortikale Katarakt, Kernkatarakt,
Subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion, Hornhautabrasion, Anstieg des Augeninnendrucks, Verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen, Glaskörperabhebung,
Schmerzen an der Injektionsstelle,
Fremdkörpergefühl im Auge, Erhöhter Tränenfluss, Augenlidödem,
Blutung an der Injektionsstelle,
Keratitis punctata, Bindehauthyperämie, Okulare Hyperämie
Endophthalmitis**, Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Iritis,
Uveitis, Iridocyclitis, Linsentrübungen, Hornhautepitheldefekt,
Reizung an der Injektionsstelle,
abnorme Empfindung im Auge,
Reizung des Augenlids, Schwebeteilchen in der Vorderkammer,
Hornhautödem
Erblindung,
traumatische
Katarakt, Vitritis,
Hypopyon
* Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit einer feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zu feuchter AMD beobachtet.
** kulturpositive und kulturnegative Endophthalmitis
*** Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria
und in Einzelfällen schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
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Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,
Webseite: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden monatliche
Dosen von bis zu 4 mg angewendet und in
Einzelfällen kam es zu Überdosierungen mit
8 mg.
Bei einer Überdosierung mit einem größeren
Injektionsvolumen als üblich kann es zu
einem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendruck überwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt
als notwendig erachtet wird, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel
ATC-Code: S01LA05
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen der humanen VEGFRezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment
des humanen IgG1 fusioniert wurden.
Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer
Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet
und so die Bindung und Aktivierung dieser
artverwandten VEGF-Rezeptoren hemmt.
Wirkmechanismus
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie
der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF
bindet an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der
Oberfläche von Endothelzellen befinden.
PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch
auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser
Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter
vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen
Prozessen kann es zwischen PlGF und
VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Feuchte AMD
Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine
pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das Austreten von Blut und
Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem Netzhautödem
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und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und
damit zum Verlust der Sehschärfe führen.
Bei mit Eylea behandelten Patienten (initial
drei Injektionen im monatlichen Abstand,
gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate)
verringerte sich die zentrale Netzhautdicke
[CRT] schon kurz nach Behandlungsbeginn
und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den Ergebnissen
von 0,5 mg Ranibizumab monatlich deckt.
In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der
CRT mit Hilfe der optischen Kohärenztomografie (OCT) gemessen (in Woche 52:
– 130 Mikrometer bei 2 mg Eylea alle zwei
Monate bzw. – 129 Mikrometer bei 0,5 mg
Ranibizumab monatlich). Bei beiden Studiengruppen der VIEW2-Studie wurden in
Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme
der CRT mit Hilfe der OCT gemessen
(– 149 Mikrometer bei 2 mg Eylea alle zwei
Monate bzw. – 139 Mikrometer bei 0,5 mg
Ranibizumab monatlich). Die Reduktion der
CNV-Größe und die Abnahme der CRT
wurden im zweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.
Makulaödem infolge eines ZVV und
eines VAV
Beim ZVV und VAV tritt eine Ischämie der
Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von
VEGF führt, dies wiederum bedingt eine
Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von Endothelzellen. Eine
Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke,
erhöhter vaskulärer Permeabilität, einem
retinalen Ödem und Neovaskularisation
assoziiert.
In Patienten, die mit 6 aufeinander folgenden monatlichen Injektionen von 2 mg Eylea
behandelt wurden, wurde eine beständige,
schnelle und deutliche morphologische Verbesserung (ermittelt durch Verbesserung der
mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24
war die Reduktion der CRT statistisch der
jeweiligen Kontrollgruppe in allen drei Studien überlegen (COPERNICUS bei ZVV:
– 457 vs. – 145 Mikrometer; GALILEO bei
ZVV: – 449 vs. – 169 Mikrometer; VIBRANT
bei VAV: – 280 vs. – 128 Mikrometer).
Die Abnahme der CRT im Vergleich zum
Ausgangswert wurde bis zum Ende jeder
Studie (Woche 100 in COPERNICUS,
Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in
VIBRANT) aufrechterhalten.
Diabetisches Makulaödem
Das diabetische Makulaödem entsteht infolge einer diabetischen Retinopathie und
zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlust der
Sehschärfe führen kann.
Mit Eylea behandelte Patienten, die in der
Mehrzahl als Typ II-Diabetiker eingestuft
wurden, wurde ein schnelles und deutliches
Ansprechen der Netzhautmorphologie (CRT,
DRSS-Auswertung) beobachtet.
In den Studien VIVIDDME und VISTADME wurden bei mit Eylea behandelten Patienten
statistisch signifikant größere mittlere Abnahmen der CRT vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten der Laserkontrolle. Diese betrugen in Woche 52 – 192,4
bzw. – 183,1 Mikrometer in den Eylea 2Q8Gruppen und – 66,2 bzw. – 73,3 Mikrometer in den Kontrollgruppen. Die Abnahmen
der Netzhautdicke wurden in Woche 100
mit – 195,8 bzw. – 191,1 Mikrometer in den
Eylea 2Q8-Gruppen und – 85,7 bzw.
– 83,9 Mikrometer in den Kontrollgruppen
aufrechterhalten.
Als Indikator für den Effekt auf die zugrundeliegende diabetische Retinopathie wurde
eine Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS
in VIVIDDME und VISTADME in vorspezifizierter Art und Weise ausgewertet. Der Wert
auf der DRSS-Skala konnte bei 73,7 % der
Patienten in VIVIDDME und 98,3 % der Patienten in VISTADME eingestuft werden. In
Woche 52 verzeichneten 27,7 % bzw. 29,1 %
in den Eylea 2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw.
14,3 % in den Kontrollgruppen eine Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS. In Woche 100 waren die entsprechenden Anteile
32,6 % bzw. 37,1 % in den Eylea 2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen.
Myope choroidale Neovaskularisation
Myope choroidale Neovaskularisation
(mCNV) ist eine häufige Ursache für Sehverschlechterung bei Erwachenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich im
Rahmen von Wundheilungsreaktionen infolge von Rissen der Bruch`schen Membran und stellt das schwerwiegendste das
Sehvermögen bedrohende Ereignis im Rahmen der pathologischen Myopie dar.
Bei mit Eylea behandelten Patienten der
MYRROR Studie (initial eine Injektion, zusätzliche Injektionen bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten) nahm die
CRT schon kurz nach Behandlungsbeginn
ab. Dieser Effekt zeigte sich in Woche 24
zugunsten von Eylea (– 79 Mikrometer in der
Eylea-Gruppe und – 4 Mikrometer in der
Kontrollgruppe). Bis Woche 48 konnte der
Effekt von Eylea aufrecht erhalten werden.
Zusätzlich verringerte sich die mittlere CNV
Läsionsgröße.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Feuchte AMD
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD
(VIEW1 und VIEW2) untersucht, wobei insgesamt 2.412 Patienten behandelt und der
Wirksamkeit entsprechend ausgewertet
wurden (1.817 bei Eylea). Das Alter der
Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren, mit
einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren ungefähr 89 % (1.616/1.817) der Patienten,
die in eine der Eylea-Behandlungsgruppen
randomisiert wurden, 65 Jahre oder älter
und ungefähr 63 % (1.139/1.817) waren
75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurden
die Patienten randomisiert in einem 1 : 1 : 1 : 1
Verhältnis einem von 4 Dosierungsschemata
zugeordnet:
1) Anwendung von 2 mg Eylea alle 8 Wochen, nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand (Eylea 2Q8);
2) Anwendung von 2 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 2Q4);
3) Anwendung von 0,5 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 0,5Q4); und
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4) Anwendung von 0,5 mg Ranibizumab
alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).
Im zweiten Studienjahr wurde bei den Patienten weiter die bei Studienbeginn randomisiert zugeteilte Dosis angewendet, allerdings basierend auf einem veränderten
Dosierungsschema unter Berücksichtigung
der funktionellen und morphologischen Wiederbehandlungskriterien und ein durch ein
Protokoll definiertes maximales Dosierungsintervall von 12 Wochen.
In beiden Studien entsprach der primäre
Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten des Per-Protokol-Sets, deren Sehvermögen erhalten blieb, d. h. der Visusverlust
von weniger als 15 Buchstaben in Woche 52
im Vergleich zum Ausgangswert.
In der VIEW1-Studie blieb in Woche 52 bei
95,1 % der Patienten der Eylea 2Q8-Gruppe
das Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 %
der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4Gruppe erhalten. In beiden Studien war
Eylea der gegenüber der Ranibizumab
0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen und klinisch
äquivalent.
In der VIEW2-Studie blieb in Woche 52 bei
95,6 % der Patienten der Eylea 2Q8-Behandlungsgruppe das Sehvermögen im
Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Die Behandlung mit Eylea war gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen
und klinisch äquivalent.
Ausführliche Ergebnisse der kombinierten
Analyse beider Studien sind in nebenstehender Tabelle 2 und Abbildung 1 zu finden.
In einer Analyse der kombinierten Daten
von VIEW1 und VIEW2 zeigte Eylea im Vergleich zum Ausgangswert klinisch relevante
Änderungen beim vorbestimmten sekundären Wirksamkeitsendpunkt National Eye
Institute Visual Function Questionnaire (NEI
VFQ-25) ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denen veröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach
einer Verbesserung von 15 Buchstaben der
bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).
Tabelle 2: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 (Primäre Analyse) und Woche 96; kombinierte
Daten der VIEW1 und VIEW2 StudienB)
Eylea 2Q8E)
Ranibizumab 0,5Q4
(2 mg Eylea alle 8 Wochen,
nach initial 3 Injektionen im
monatlichen Abstand)
(0,5 mg Ranibizumab
alle 4 Wochen)
(N = 607)
(N = 595)
Wirksamkeitsendpunkt
Mittlere Anzahl an Injektionen seit
Studienstart
Woche 52
Woche 96
Woche 52
Woche 96
7,6
11,2
12,3
16,5
Mittlere Anzahl an Injektionen
(von Woche 52 bis 96)
Anteil der Patienten mit einem Verlust von < 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert) (PPSA)
DifferenzC)
(95 % KI)D)
Mittlere Veränderung der BCVA,
ermittelt durch ETDRSA) Buchstabenergebnisse im Vergleich
zum Ausgangswert
Differenz entsprechend LSA)
Änderung des Mittelwertes
(ETDRS-Buchstaben)C)
(95 % KI)D)
Anteil Patienten mit einem Gewinn
von ≥ 15 Buchstaben im Vergleich
zum Ausgangswert
DifferenzC)
(95 % KI)D)
A)
B)
C)
D)
E)
F)
4,2
95,33 %B)
92,42 %
0,9 %
(– 1,7; 3,5)F)
0,8 %
(– 2,3; 3,8)F)
8,40
7,62
4,7
94,42 %B)
91,60 %
8,74
7,89
32,44 %
31,60 %
– 0,32
– 0,25
(– 1,87, 1,23) (– 1,98, 1,49)
30,97 %
33,44 %
– 1,5 %
(– 6,8, 3,8)
1,8 %
(– 3,5, 7,1)
BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte berechnet aus ANCOVA
PPS: Per Protokoll Set
Full-Analysis-Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen außer
Anteil der Patienten mit intakter Sehschärfe in Woche 52, was dem PPS entspricht
Die Differenz ist der Wert aus der Eylea-Gruppe minus dem Wert aus der RanibizumabGruppe. Ein positiver Wert favorisiert Eylea.
Konfidenzintervall (KI) approximativ mit der Normalverteilung berechnet
Nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand
Ein Konfidenzintervall, das komplett oberhalb – 10 % liegt, weist auf eine Nicht-Unterlegenheit von Eylea bezüglich Ranibizumab hin
Abbildung 1. Mittlere Änderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 96 für
die kombinierten Daten der Studien View1 und View2
Im zweiten Studienjahr konnte die Wirksamkeit bis zur Abschlussuntersuchung in
Woche 96 aufrecht erhalten werden. 2 – 4 %
der Patienten erhielten alle Injektionen in
monatlichem Abstand, ein Drittel der Patienten benötigte zumindest eine Injektion
in monatlichem Abstand.
Eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche
war in beiden Studien bei allen Dosierungsgruppen erkennbar.
April 2017 DE/9
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen
auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert Sehschärfe,
Läsionstyp, Läsionsgröße) jeder Studie und
der Gesamtanalyse stimmten mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.
Makulaödem infolge eines ZVV
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, Scheininjektionskontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines ZVV (COPERNICUS
und GALILEO) untersucht, wobei insgesamt
014339-26471
358 Patienten behandelt und hinsichtlich
der Wirksamkeit ausgewertet wurden (217
bei Eylea). Das Alter der Patienten reichte
von 22 bis 89 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren. In den
ZVV-Studien waren ungefähr 52 % (112/217)
der Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre
alt oder älter und ungefähr 18 % (38/217)
waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden
Studien wurden die Patienten in einem 3 : 2
Verhältnis entweder einer Anwendung von
2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) oder der
Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle
4 Wochen randomisiert zugeordnet. Beide
Studienarme erhielten je 6 Injektionen.
Nach 6 aufeinander folgenden monatlichen
Injektionen erhielten Patienten eine Be5
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handlung nur, wenn sie die vorspezifizierten
Wiederbehandlungskriterien erfüllten, ausgenommen Patienten der Kontrollgruppe in
der GALILEO-Studie, die bis Woche 52
weiterhin Scheininjektionen erhielten (Kontrolle zur Kontrolle). Von diesem Zeitpunkt
an wurden alle Patienten behandelt, wenn
die vorspezifizierten Kriterien erfüllt waren.
nach 3 Monaten erreicht, mit nachfolgender Stabilisierung der Sehschärfe und CRT
bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 hindurch erhalten.
In beiden Studien entsprach der primäre
Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten, die mindestens 15 Buchstaben im
BCVA in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre Wirksamkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert.
In der GALILEO Studie hatten 86,4 % (n = 89)
der Eylea Gruppe und 79,4 % (n = 54) der
Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In
Woche 24 waren es 91,8 % (n = 89) in der
Eylea Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der
Scheinbehandlungsgruppe. Dieser Anteil
wurde in Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in
der Eylea-Gruppe und 84,0 % (n = 42) in der
Scheinbehandlungsgruppe aufrecht erhalten.
der Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV
Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In
Woche 24 waren es 87,4 % (n = 90) in der
Eylea Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der
Scheinbehandlungsgruppe. Dieser Anteil
wurde in Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in
der Eylea Gruppe und 78 % (n = 39) in der
Scheinbehandlungsgruppe aufrecht erhalten. Ab Woche 24 konnten Patienten der
Scheinbehandlungsgruppe eine Behandlung
mit Eylea erhalten.
Ausführliche Ergebnisse der Analyse beider
Studien sind in nachfolgender Tabelle 3
und Abbildung 2 auf Seite 7 zu finden.
In beiden Studien war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen statistisch
signifikant zugunsten von Eylea. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde
In den Subgruppen nach Perfusionsstatus
(unterteilt bei Ausgangsmessung in perfundiert/nicht perfundiert) war die positive Wirkung einer Eylea-Behandlung vergleichbar.
Behandlungseffekte in allen auswertbaren
Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse,
Ausgangswert der Sehschärfe, ZVV Dauer)
in jeder Studie waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation.
In der COPERNICUS Studie hatten 67,5 %
(n = 77) der Eylea Gruppe und 68,5 % (n = 50)
Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (vollständiges Analyseset mit LOCFC)) in den Studien COPERNICUS
und GALILEO
Wirksamkeitsendpunkt
Anteil Patienten
mit einem Gewinn
von ≥ 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert
Gewichtete
DifferenzA,B)
(95 % KI)
p-Wert
Mittlere Veränderung der
BCVAC), ermittelt
durch Anzahl
ETDRSC) Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert (SD)
Differenz im
mittleren
LSA,C,D)
(95 % KI)
p-Wert
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
6
COPERNICUS
GALILEO
24 Wochen
52 Wochen
100 Wochen
24 Wochen
52 Wochen
76 Wochen
EyleaG)
KonKonEylea
Eylea
KonKonKonKonEyleaF)
Eylea
Eylea
trolle
trolleE)
2 mg
2 mg
trolleG)
2 mg Q4 trolle
2 mg
2 mg trolleE,F) 2 mg Q4 trolle
(N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68)
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3 %
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
44,8 %
25,9 %
26,7 %
38,3 %
27,9 %
28,0 %
(33,0,
56,6)
(11,8,
40,1)
(13,1,
40,3)
(24,4,
52,1)
(13,0,
42,7)
(13,3,
42,6)
p
< 0,0001
17,3
(12,8)
p
= 0,0006
16,2
(17,4)
p
= 0,0003
13,0
(17,7)
p
< 0,0001
18,0
(12,2)
p
= 0,0004
16,9
(14,8)
p
= 0,0004
13,7
(17,8)
– 4,0
(18,0)
3,8
(17,1)
1,5
(17,7)
3,3
(14,1)
3,8
(18,1)
21,7
12,7
11,8
14,7
13,2
7,6
(17,4,
26,0)
(7,7,
17,7)
(6,7,
17,0)
(10,8,
18,7)
(8,2,
18,2)
(2,1,
13,1)
p
< 0,0001
p
< 0,0001
p
< 0,0001
p
< 0,0001
p
< 0,0001
p
= 0,0070
29,4 %
6,2
(17,7)
Differenz ist Eylea 2 mg Q4 minus Kontrolle
Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert für Regionen (Amerika vs. Rest
der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorie Ausgangswert BCVA (> 20/200 und ≤ 20/200)
BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward
SD: Standardabweichung
LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte abgeleitet aus ANCOVA
LS Kleinstquadrat-Mittelwert und Konfidenzintervall (KI) basierend auf einem ANCOVA Model mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorien BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)
In der COPERNICUS Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Eylea alle 4 Wochen von Woche 24 bis 52 nach Bedarf erhalten; Kontrolluntersuchungen fanden alle 4 Wochen statt
In der COPERNICUS Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Eylea 2 mg Patienten Eylea 2 mg nach Bedarf alle 4 Wochen
beginnend ab Woche 52 bis Woche 96; Kontrolluntersuchungen waren vierteljährlich vorgeschrieben, konnten aber bis zu 4 wöchentlich stattfinden
In der GALILEO Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Eylea 2 mg Patienten Eylea 2 mg nach Bedarf alle 8 Wochen
beginnend ab Woche 52 bis Woche 68; Kontrolluntersuchungen waren alle 8 Wochen vorgeschrieben.
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Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche
76/100 nach Behandlungsgruppen für die COPERNICUS und GALILEO Studien
(vollständiges Analyseset)
Höchstwert nach 3 Monaten mit Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12.
Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der
Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit
Eylea (aktive Kontrolle/Eylea 2 mg Gruppe),
was zu einer Verbesserung der Sehschärfe
um ungefähr 5 Buchstaben von Woche 24
zu 52 führte.
Ausführliche Ergebnisse der Analyse der
VIBRANT Studie sind in nachfolgender Tabelle 4 und Abbildung 3 auf Seite 8 zu
finden.
Der Anteil perfundierter Patienten war zur
Ausgangsmessung in der Eylea-Gruppe
60 % und 68 % in der Lasergruppe. In Woche 24 betrugen die Perfusionsraten 80 %
bzw. 67 %. In der Eylea-Gruppe wurde der
Anteil perfundierte Patienten bis Woche 52
aufrecht erhalten. In der Lasergruppe, in der
Patienten für eine Bedarfsbehandlung mit
Eylea ab Woche 24 geeignet waren, stieg
der Anteil perfundierter Patienten auf 78 %
in Woche 52 an.
Diabetisches Makulaödem
In der kombinierten Analyse der Daten von
GALILEO und COPERNICUS konnten durch
Eylea bedingte klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert
hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunktes National Eye
Institute Visual Function Questionnaire
(NEI VFQ-25) gezeigt werden. Das Ausmaß
dieser Änderungen war mit denen veröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach
einer Verbesserung von 15 Buchstaben der
bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).
April 2017 DE/9
Makulaödem infolge eines VAV
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten
Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge
eines VAV, inklusive hemisphärischer VAV
(VIBRANT), untersucht. Insgesamt wurden
181 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit
Eylea). Das Alter der Patienten reichte von
42 bis 94 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 65 Jahren. In der VAV-Studie
waren ungefähr 58 % (53/91) der Patienten,
die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und
ungefähr 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt
oder älter. In der Studie wurden die Patien014339-26471
ten in einem 1 : 1 Verhältnis randomisiert,
entweder zu 2 mg Eylea verabreicht alle
8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder zu Laserkoagulation am Ausgangspunkt (Laserkontrollgruppe) zugeordnet. Patienten der Laserkontrollgruppe konnten zusätzliche Laserkoagulationen (sogenannte „Bedarfs-Laser-Behandlung“) ab
Woche 12 erhalten, wobei das kürzeste Intervall 12 Wochen war. Basierend auf vorspezifizierten Kriterien war es möglich, Patienten der Lasergruppe ab Woche 24 eine
Bedarfsbehandlung mit 2 mg Eylea zukommen zu lassen. Diese wurde alle 4 Wochen
für 3 Monate, nachfolgend alle 8 Wochen
verabreicht.
In der VIBRANT Studie war der primäre
Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten,
bei denen sich die BCVA in Woche 24 um
mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum
Ausgangswert verbessert hat. Dabei war
die Eylea-Gruppe der Laserkontrollgruppe
für den primären Endpunkt überlegen.
Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war
die Änderung der Sehschärfe in Woche 24
im Vergleich zum Ausgangswert, die in der
VIBRANT Studie zugunsten von Eylea statistisch signifikant war. Die Sehverbesserung trat schnell ein und erreichte ihren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten
Studien bei Patienten mit DMÖ (VIVIDDME
und VISTADME) untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren
hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar,
darunter 576 mit Eylea. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren, mit
einem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren. In den DMÖ-Studien waren ungefähr
47 % (268/576) der Patienten, die in die
Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr
9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter.
Bei der Mehrheit der Patienten beider Studien lag ein Typ II-Diabetes vor. In beiden
Studien wurden die Patienten randomisiert
in einem 1 : 1 : 1 Verhältnis einem von 3 Dosierungsschemata zugeordnet:
1) Anwendung von 2 mg Eylea alle 8 Wochen, nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand (Eylea 2Q8);
2) Anwendung von 2 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 2Q4); und
3) Laserkoagulation der Makula (aktive
Kontrollgruppe).
Ab Woche 24 war es möglich, Patienten, die
einen vorspezifizierten Schwellenwert des
Visusverlustes erlitten hatten, eine zusätzliche Behandlung zukommen zu lassen:
Patienten der Eylea-Gruppen konnten eine
Laserbehandlung und Patienten der Kontrollgruppe konnten Eylea erhalten.
In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung
der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum
Ausgangswert. Beide Eylea Gruppen (2Q8
und 2Q4) zeigten statistische Signifikanz
und waren der Kontrollgruppe überlegen.
Der Nutzen wurde bis Woche 100 hindurch
erhalten.
Ausführliche Ergebnisse der Analyse der
VIVIDDME und VISTADME Studien sind in
Tabelle 5 auf Seite 9 und Abbildung 4 auf
Seite 10 zu finden.
Im Allgemeinen stimmten die Behandlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen
(z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangs7
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Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und Woche 52 (vollständiges Analyseset mit
LOCF) in der VIBRANT Studie
Wirksamkeitsendpunkt
VIBRANT
24 Wochen
Anteil Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben im
Vergleich zum Ausgangswert (%)
Gewichtete Differenz A,B) (%)
(95 % KI)
p-Wert
Mittlere Veränderung der BCVA,
ermittelt durch Anzahl ETDRS
Buchstaben im Vergleich zum
Ausgangswert
Differenz im mittleren LS A,C)
(95 % KI)
p-Wert
A)
B)
C)
D)
E)
F)
52 Wochen
Eylea
2 mg Q4
aktive Kontrolle (Laser)
Eylea
2 mg Q8
(N = 91)
(N = 90)
(N = 91)D)
aktive
Kontrolle
(Laser)/Eylea
2 mgE)
(N = 90)
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
26,6 %
(13,0, 40,1)
p = 0,0003
17,0
(11,9)
10,5
(7,1, 14,0)
p < 0,0001
16,2 %
(2,0; 30,5)
p = 0,0296
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
5,2
(1,7, 8,7)
p = 0,0035F)
Differenz ist Eylea 2 mg Q4 Wochen minus Laser Kontrolle
Differenz und 95% KI sind mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Nord-Amerika gegenüber Japan) und Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und
≤ 20/200)
LS Mittelwertdifferenz und 95% KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Behandlungsgruppe, Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nord-Amerika
gegenüber Japan) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate
Beginnend ab Woche 24 bis Woche 48 wurden in der Eylea-Behandlungsgruppe bei allen
Patienten das Behandlungsintervall von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert
Beginnend ab Woche 24 konnten Patienten der Lasergruppe eine Bedarfsbehandlung mit
Eylea erhalten, sofern Sie mindestens ein vorspezifiziertes Kriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Patienten dieser Gruppe die Eylea Bedarfsbehandlung. Das kontinuierliche Regime
für eine Bedarfsbehandlung mit Eylea war drei mal Eylea 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von
Injektionen alle 8 Wochen
nominaler p-Wert
Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im
Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 für die VIBRANT Studie
wert HbA1c, Ausgangswert Sehschärfe, vorherige anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie
und in der kombinierten Analyse mit den
Ergebnissen aus der Gesamtpopulation
überein.
In den Studien VIVIDDME bzw. VISTADME
hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) eine vorherige anti-VEGF-Therapie erhalten. Diese lag
bei Studienbeginn mindestens 3 Monate
zurück. Die Behandlungseffekte der Unter8
gruppe von Patienten mit vorangegangener
anti-VEGF-Therapie waren vergleichbar mit
Behandlungseffekten bei Patienten, die nicht
mit VEGF-Inhibitoren therapiert wurden.
Patienten mit beidseitiger Erkrankung konnten eine anti-VEGF Behandlung des Partnerauges erhalten, falls dies vom behandelten Arzt als erforderlich bewertet wurde. In
der VISTADME Studie erhielten bis Woche 100
217 (70,7 %) der mit Eylea behandelten Pa-
tienten beidseitige Eylea-Injektionen. In der
VIVIDDME Studie erhielten 97 (35,8 %) der mit
Eylea behandelten Patienten eine andere
anti-VEGF-Therapie des Partnerauges.
Eine unabhängige vergleichende Studie
(DRCR.net Protocol T) wertete ein Dosierschema aus, das auf strikten OCT- und Visus
Wiederbehandlungs-Kriterien beruht. In der
Aflibercept-Behandlungsgruppe (n = 224)
erhielten Patienten mit diesem Behandlungsschema bis Woche 52 durchschnittlich
9,2 Injektionen, was der Anzahl der Injektionen in der Eylea 2Q8-Gruppe von VIVIDDME
und VISTADME ähnlich ist. Dabei war die
Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-Behandlungsgruppe von Protocol T mit der Eylea
2Q8-Gruppe von VIVIDDME und VISTADME
vergleichbar. In Protocol T wurde ein mittlerer Visusgewinn von 13,3 Buchstaben beobachtet, wobei 42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Das okulare und
systemische Sicherheitsprofil (inklusive ATEs)
war dem von VIVIDDME und VISTADME ähnlich.
Myope choroidale Neovaskularisation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea
wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelmaskierten, Scheininjektionskontrollierten Studie bei therapienaiven,
asiatischen Patienten mit mCNV untersucht.
Insgesamt waren 121 behandelte Patienten
hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar
(90 mit Eylea). Das Alter der Patienten reichte
von 27 bis 83 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 58 Jahren. In der
Studie zur mCNV waren ungefähr 36 %
(33/91) der Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden,
65 Jahre alt oder älter und ungefähr 10 %
(9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.
Die Patienten wurden in einem 3 : 1 Verhältnis randomisiert und entweder zu 2 mg
Eylea intravitreal oder zu Scheininjektion,
einmalig zu Studienbeginn verabreicht, zugeordnet. Weitere monatliche Injektionen
konnten, bei anhaltender Erkrankung oder
Wiederauftreten, bis Woche 24 (Zeitpunkt
der Überprüfung des primären Endpunktes)
verabreicht werden. Ab Woche 24 konnten
Patienten, die zu Studienbeginn der Gruppe
mit Scheininjektion zugeordnet wurden, die
erste Eylea-Injektion erhalten. Danach konnten Patienten beider Gruppen, bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten,
weitere Injektionen erhalten.
Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von Eylea für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den
konfirmatorischen sekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil Patienten, deren BCVA
sich um 15 Buchstaben verbesserte) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die
Unterschiede für beide Endpunkte wurden
bis Woche 48 aufrecht erhalten.
Ausführliche Ergebnisse der Analyse der
MYRROR Studie sind in nachfolgender Tabelle 6 und Abbildung 5 auf Seite 11 zu
finden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für
Eylea eine Freistellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in
014339-26471
FACHINFORMATION
Eylea® 40 mg/ml
Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 und Woche 100 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in den VIVIDDME und VISTADME Studien
Wirksamkeitsendpunkt
52 Wochen
10,7
10,5
Differenz im
mittleren
LSB,C,E
(97,5 % KI)
9,1
(6,4,
11,8)
9,3
(6,5,
12,0)
Anteil Patienten mit einem
Gewinn von
≥ 15 Buchstaben im
Vergleich
zum Ausgangswert
33 %
32 %
adjustierte
DifferenzD,C,E
(97,5 % KI)
24 %
(13,5,
34,9)
23 %
(12,6,
33,9)
B
C
D
100 Wochen
1,2
9%
52 Wochen
100 Wochen
9,4
11,4
8,2
(5,2,
11,3)
10,7
(7,6,
13,8)
31,1 %
38,2 %
19,0 %
(8,0,
29,9)
26,1 %
(14,8,
37,5)
0,7
12,1 %
10,7
12,5
10,45
(7,7,
13,2)
12,19
(9,4,
15,0)
31 %
42 %
23 %
(13,5,
33,1)
34 %
(24,1,
44,4)
0,2
8%
11,1
11,5
10,1
(7,0,
13,3)
10,6
(7,1,
14,2)
33,1 %
38,3 %
20,1 %
(9,6,
30,6)
25,8 %
(15,1,
36,6)
0,9
13,0 %
Nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand
mittlerer LS und KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate und einem Faktor für Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurden Regionen (Europa/Australien gegenüber Japan) als Faktoren für VIVIDDME und MI und/oder CVA in der Anamnese als
Faktoren für VISTADME eingeschlossen.
Differenz ist Eylea-Gruppe minus aktive Kontroll-Gruppe (Laser)
Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test wird mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Europa/
Australien gegenüber Japan) für VIVIDDME und MI oder CVA in der Anamnese für VISTADME
BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe), ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, LOCF: Last Observation
Carried Forward, LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA, KI: Konfidenzintervall
allen pädiatrischen Altersklassen bei der
feuchten AMD, des ZVV, des VAV, des DMÖ
und der mCNV gewährt (siehe Abschnitt 4.2
bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Eylea wird direkt in dem Glaskörper angewendet, um eine lokale Wirkung im Auge zu
erreichen.
Resorption/Verteilung
Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen
Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF beobachtet;
allerdings ist nur „freies Aflibercept“ in der
Lage, endogenes VEGF zu binden.
April 2017 DE/9
VISTADME
Eylea
Eylea
Eylea
aktive
aktive
aktive
aktive
Eylea
Eylea
Eylea
Eylea
Eylea
2 mg Kontrolle 2 mg
2 mg Kontrolle 2 mg
2 mg Kontrolle 2 mg
2 mg Kontrolle
2 mg
Q8A
Q8A
Q8A
(Laser)
(Laser)
(Laser)
(Laser)
Q4
Q4
Q4
Q4
Q8A
(N = 135) (N = 136) (N = 132) (N = 135) (N = 136) (N = 132) (N = 151) (N = 154) (N = 154) (N = 151) (N = 154) (N = 154)
Mittlere Veränderung der
BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRSE
Buchstaben
im Vergleich
zum Ausgangswert
A
E
VIVIDDME
In einer pharmakokinetischen Teilstudie mit
6 Patienten mit neovaskularer feuchter AMD,
denen regelmäßig Blutproben entnommen
wurden, waren die maximalen Plasmakonzentrationen des freien Aflibercept (systemische Cmax) innerhalb von 1 bis 3 Tagen
nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg
mit einem mittleren Wert von ungefähr
0,02 Mikrogramm/ml (Bereich 0 bis 0,054)
gering und zwei Wochen nach der Dosisgabe bei fast allen Patienten nicht mehr nach014339-26471
weisbar. Aflibercept reichert sich auch nach
intravitrealer Anwendung alle 4 Wochen nicht
im Plasma an.
Die mittlere maximale Plasmakonzentration
von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis
500-mal unter der Aflibercept-Konzentration, die zur Hemmung der biologischen
Aktivität des systemischen VEGF um 50 %
in Tiermodellen nötig ist. In diesen wurden
nach Erreichen systemischer Spiegel von
freiem Aflibercept von ungefähr 10 Mikrogramm/ml Änderungen des Blutdrucks beobachtet, die sich normalisierten, wenn die
Spiegel unter ungefähr 1 Mikrogramm/ml
fielen. Es wird angenommen, dass nach
einer intravitrealen Anwendung von 2 mg
die mittlere maximale Plasmakonzentration
von freiem Aflibercept bei Patienten mehr
als 100-mal geringer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig war, um systemisches VEGF (2,91 Mikrogramm/ml) in
einer Studie mit gesunden Probanden halbmaximal zu binden. Daher sind systemische
pharmakodynamische Wirkungen wie Änderungen des Blutdrucks unwahrscheinlich.
In den pharmakokinetischen Sub-Studien
bei Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder
mCNV war die mittlere Cmax von freiem Aflibercept im Plasma vergleichbar mit Werten
im Bereich von 0,03 bis 0,05 Mikrogramm/
ml und individuelle Werte überschritten nicht
0,14 Mikrogramm/ml. Im Allgemeinen sanken danach die Plasmakonzentrationen
von freiem Aflibercept innerhalb einer Woche auf Werte unterhalb oder nah an den
unteren Bereichen der Bestimmungsgrenze.
Nicht nachweisbare Konzentrationen wurden bei allen Patienten vor der nächsten
Verabreichung nach 4 Wochen erreicht.
Elimination
Da Eylea ein protein-basierendes Therapeutikum ist, wurden keine Studien zur Verstoffwechselung durchgeführt.
Freies Aflibercept bindet VEGF und formt
so einen stabilen und inerten Komplex. Wie
bei anderen großen Proteinen ist auch beim
freien und gebundenen Aflibercept zu erwarten, dass es durch proteolytischen Abbau entfernt wird.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien mit Eylea
bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
durchgeführt.
Pharmakokinetische Analysen von Patienten
aus der VIEW2-Studie, von denen 40 % eine
Nierenfunktionsstörung aufwiesen (24 %
leicht, 15 % mittelschwer und 1 % schwer),
zeigten keine Unterschiede hinsichtlich der
Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach
9
FACHINFORMATION
Eylea® 40 mg/ml
Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im
Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 100 für die VIVIDDME und VISTADME Studien
reicht bekamen, untersucht. Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, die
aufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und
Veränderungen der Morphologie und Motilität der Spermien beobachtet. Basierend
auf Cmax und AUC des freien Aflibercept bei
3 mg/kg intravenös verabreichter Dosis
waren die systemischen Expositionen ungefähr um das 4.900- bzw. 1.500-Fache
höher als beim Menschen nach einer intravitreal verabreichten Dosis von 2 mg. Alle
Änderungen waren reversibel.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 20
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O (zur Einstellung des pH-Wertes)
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumchlorid
Sucrose
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht
mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
intravitrealer Anwendung alle 4 oder 8 Wochen.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten
mit ZVV in der GALILEO-Studie, bei Patienten mit DMÖ in der VIVIDDME-Studie und bei
Patienten mit mCNV in der MYRROR Studie
beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Effekte hinsichtlich der Toxizität
bei wiederholter Gabe wurden nur nach
systemischen Expositionen beobachtet, die
wesentlich über der üblichen klinischen maximalen humantherapeutischen Exposition
nach intravitrealer Anwendung lagen. Die
Relevanz für die klinische Anwendung wird
als gering bewertet.
Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurden bei Affen beobachtet, die
intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden
und einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen
humanen Exposition lag. Die systemische
Exposition, die auf Cmax und AUC des freien
Aflibercept basiert, war im Vergleich zu den
entsprechenden Werten, die beim Menschen nach einer intravitreal verabreichten
Dosis von 2 mg beobachtet wurden, unge10
fähr 200- bzw. 700-mal höher. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von
0,5 mg/Auge war die systemische Exposition, basierend auf Cmax und AUC, bei Affen
um das 42- bzw. 56-Fache erhöht.
Es wurden keine Studien zum mutagenen
oder kanzerogenen Potenzial von Aflibercept durchgeführt.
Es wurde ein Effekt von Aflibercept auf die
intrauterine Entwicklung in Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, denen Aflibercept sowohl
intravenös (3 bis 60 mg/kg) als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) verabreicht wurde,
gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei
Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht
identifiziert. Bei der 0,1 mg/kg Dosis war im
Vergleich zu den entsprechenden Werten,
die beim Menschen nach einer intravitreal
verabreichten Dosis von 2 mg beobachtet
wurden, die systemische Exposition, die auf
Cmax und kumulativer AUC des freien Aflibercept basierte, ungefähr 17- bzw. 10-mal
höher.
Wirkungen auf die männliche und weibliche
Fertilität wurden im Rahmen einer 6-monatigen Studie bei Affen, die Aflibercept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg verab-
Vor der Anwendung darf die ungeöffnete
Eylea-Durchstechflasche bis zu 24 Stunden
bei Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss die weitere Handhabung
unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
100 Mikroliter Lösung in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem Stopfen (aus
elastischem Gummi) und einer 18 G-Filternadel. Packungsgröße: 1.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Durchstechflasche nur für einmaligen Gebrauch.
Da die Durchstechflasche ein größeres Volumen (100 Mikroliter) als die empfohlene
Dosis (50 Mikroliter) enthält, ist ein Teil des
enthaltenen Volumens der Durchstechflasche vor der Anwendung zu verwerfen.
Die Lösung sollte vor Anwendung visuell auf
Schwebstoffe und/oder Verfärbung oder
jegliche Veränderung der äußeren Erscheinung überprüft werden und ist in diesem
Falle zu verwerfen.
Für die intravitreale Injektion ist eine 30 G
× ½ Zoll Injektionsnadel zu verwenden.
014339-26471
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Eylea® 40 mg/ml
Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 (Primäre Analyse) und Woche 48 (vollständiges Analyseset mit LOCFA) in der MYRROR Studie
Wirksamkeitsendpunkt
MYRROR
24 Wochen
48 Wochen
Eylea 2 mg Scheininjektion Eylea 2 mg Scheininjektion/
Eylea 2 mg
(N = 31)
(N = 90)
(N = 31)
(N = 90)
Mittlere Veränderung der
BCVAB), erhoben mittels
ETDRS Sehtafeln im Vergleich
zum Ausgangswert (SD)B)
12,1
(8,3)
– 2,0
(9,7)
Differenz im mittleren LSC,D,E)
14,1
(95 % KI) (10,8, 17,4)
Anteil Patienten mit einem
Gewinn von ≥ 15 Buchstaben
38,9 %
im Vergleich zum Ausgangswert
gewichtete DifferenzD,F)
29,2 %
(95 % KI) (14,4, 44,0)
A)
B)
C)
D)
E)
F)
13,5
(8,8)
3,9
(14,3)
9,5
(5,4, 13,7)
9,7 %
50,0 %
29,0 %
21,0 %
(1,9, 40,1)
3. Die Filternadel durch die Mitte des
Durchstechflaschen-Stopfens stechen,
bis die Nadel vollständig in die Durchstechflasche eingeführt ist und die Spitze den Boden oder die Unterkante der
Durchstechflasche berührt.
4. Unter sterilen Bedingungen den gesamten Inhalt der Eylea-Durchstechflasche
in die Spritze aufnehmen, indem die
Durchstechflasche aufrecht in einer
leicht geneigten Position gehalten wird,
um das vollständige Entleeren zu erleichtern. Um das Aufziehen von Luft zu verhindern, sollte darauf geachtet werden,
dass die abgeschrägte Kante der Filternadel in die Lösung eintaucht. Um dies
auch während der Entnahme zu gewährleisten, ist die Durchstechflasche schräg
zu halten.
LOCF: Last Observation Carried Forward
BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: Standardabweichung
LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA
KI: Konfidenzintervall
LS Kleinstquadrat-Mittelwert und 95 % KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Behandlungsgruppe und Länder (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA
Messung als Kovariate
Differenz und 95 % KI sind mittels Cochran-Mantel-Hänszel (CMH) Test berechnet, adjustiert
für Länder (Länderbezeichnungen)
Abbildung 5: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 48
nach Behandlungsgruppen für die MYRROR Studie (vollständiges Analyseset,
LOCF)
5. Bitte beachten, dass der Spritzenkolben
beim Entleeren der Durchstechflasche
ausreichend zurückgezogen wird, damit
auch die Filternadel vollständig entleert
wird.
Anweisungen zur Anwendung der
Durchstechflasche:
7. Unter sterilen Bedingungen eine 30 G
× ½ Zoll Injektionsnadel fest auf die LuerLock-Spitze der Spritze aufschrauben.
April 2017 DE/9
1. Die Kunststoffkappe entfernen und den
Gummistopfen der Durchstechflasche
von außen desinfizieren.
2. Die 18 G, 5 Mikrometer-Filternadel, die
dem Umkarton beiliegt, an einer mit
einem Luer-Lock-Adapter ausgestatteten sterilen 1-ml-Spritze befestigen.
6. Die Filternadel entfernen und diese vorschriftsmäßig entsorgen.
Hinweis: Die Filternadel darf nicht für die
intravitreale Injektion verwendet werden.
014339-26471
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FACHINFORMATION
Eylea® 40 mg/ml
Injektionslösung in einer Durchstechflasche
8. Die Spritze mit der Nadel nach oben
halten und auf Bläschen hin prüfen.
Wenn Bläschen zu sehen sind, leicht
mit dem Finger gegen die Spritze
klopfen, bis die Bläschen nach oben
steigen.
10. STAND DER INFORMATION
April 2017
Ausführliche Informationen zu diesem
Arzneimittel sind auf den Internetseiten
der Europäischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu verfügbar.
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
9. Um alle Bläschen und überschüssiges
Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bis
die Kolbenspitze auf derselben Höhe
wie die 0,05 ml-Linie der Spritze liegt.
Bayer Vital GmbH
51368 Leverkusen
Tel.: (0214) 30-5 13 48
Fax: (0214) 30-5 16 03
E-Mail: [email protected]
10. Durchstechflasche nur für einmaligen
Gebrauch.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder
Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/12/797/002
Zentrale Anforderung an:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
22. November 2012
12
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
014339-26471