Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege

Falk
Gastro-Kolleg
Leber und
Gallenwege
Hepatitis B – Update 2012
Zusammenfassung
Die Hepatitis B wird durch das Hepatitis­B­Virus (HBV) verursacht und ist weltweit die
häufigste Ursache für eine chronische Virusinfektion. Die häufigste Übertragungsart
weltweit ist die vertikale Infektion von der Mutter auf das Kind, eine weitere häufige
Übertragungsart ist der Geschlechtsverkehr in Ländern mit hoher Durchseuchung ohne
Impfprogramme. Drogenabusus stellt ein weiteres Problem dar. Durch Blut, Blutprodukte
oder kontaminiertes medizinisches Gerät erfolgt die Infektion heute nur noch selten.
Die Infektion kann zu einer chronischen Hepatitis, Leberzirrhose und zum Leberzellkarzi­
nom führen. Die Diagnose der HBV­Infektion erfolgt zuverlässig durch den Nachweis
des Hepatitis­B­Oberflächenantigens (HBsAg). Wichtig für die Therapieindikation sind
erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), HBV­DNA­Titer und Leberhistologie. Zur Therapie
der chronischen Hepatitis B sind Interferon­α, pegyliertes Interferon­α, Adefovir, Entecavir,
Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir zugelassen. Die Viruselimination, d. h. eine Serokon­
version von HBsAg­positiv zu Anti­HBs ist bei einer chronischen Hepatitis B durch diese
Medikamente selten. Eine Normalisierung der ALT sowie eine Reduktion des HBV­DNA­
Titers auf nicht mehr messbare Werte und eine Verbesserung in der Leberhistologie von
Entzündungsgrad und Fibrosestadium gelingen jedoch bei einem erheblichen Teil der
Patienten. Die Interferon­Therapie wird 1 Jahr lang durchgeführt. Über die Dauer der
Therapie mit Nukleos(t)idanaloga besteht derzeit keine endgültige Klarheit, da es nach
Beendigung der Therapie sehr häufig zu einem Wiederanstieg der ALT und des HBV­
DNA­Titers kommt. Ein Problem bei den Nukleos(t)idanaloga ist die Resistenzentwick­
lung. Die Therapieindikation ist individuell zu stellen, ebenso wie der Einsatz der verschie­
denen Medikamente, und richtet sich nach dem Alter, der Komorbidität, der Höhe der
ALT, dem HBV­DNA­Titer, der Leberhistologie und den Lebensumständen des Patienten.
Wird keine Therapie durchgeführt, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen von ALT,
HBV­DNA­Titer, Alphafetoprotein (AFP) und Ultraschall zwingend erforderlich.
Prof. Dr. J. Rasenack
Medizinische Klinik II
Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg
Hugstetter Str. 
 Freiburg
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Schlüsselwörter
Falk Gastro-Kolleg
Interferon | chronische Hepatitis B | HBsAg | Lamivudin | Adefovir | Entecavir |
Telbivudin | Tenofovir | Resistenzentwicklung | Leberzirrhose
Titelbild: Elektronenmikroskopisches Bild von HBV
12
Hepatitis B – Update 2012
Einleitung
Die Hepatitis B wird durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht. Es ist ein DNA-Virus,
das zu den Hepadna-Viren gehört. Die Prävalenz der Hepatitis B zeigt große geogra­
fische Unterschiede. Antikörper gegen das HBV-Core-Antigen (Anti-HBc) sind bei
rund 40% der Weltbevölkerung und 7% der deutschen Bevölkerung vorhanden und
zeigen eine durchgemachte oder noch bestehende Infektion an. Nach Schätzungen
der WHO sind 350 Millionen Menschen chronisch infiziert. Weltweit sterben pro Jahr
etwa 1 Million Menschen an den Folgen der HBV-Infektion.
P Die Hepatitis B ist weltweit die
häufigste chronische Viruskrankheit.
Die Hepatitis B kann als akute oder chronische Entzündung der Leber verlaufen. Die
HBV-Neuinfektion verläuft meist inapparent, seltener als akute Erkrankung. Bei weni­
ger als 1% der Neuinfizierten kommt es zu einer fulminanten Hepatitis, die im Leber­
versagen enden kann. In über 95–97% der Infizierten heilt die Erkrankung ohne Krank­
heitsaktivität folgenlos mit lebenslanger Immunität aus. Bei weniger als 3–5% kommt
es zu einer chronischen HBV-Infektion. Bei dieser kann es zu einer fortschreitenden
chronischen Lebererkrankung kommen mit deutlich eingeschränkter Lebenserwar­
tung und einem signifikant erhöhten Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC)
[Lavanchy 2004].
P Es besteht eine Korrelation zwischen
Virustiter und Zirrhose- und HCC-Risiko.
Das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln, scheint – zumindest in China – mit der
Höhe des Virustiters zu korrelieren [Iloeje et al. 2006], ebenso das HCC-Risiko [Chen
et al. 2006].
Nach der gegenwärtigen Lehrmeinung ist das Hepatitis-B-Virus selbst nicht zyto­
toxisch, sondern die Zellschädigung soll durch die Immunantwort zustande kommen,
vornehmlich durch zytotoxische T-Lymphozyten. Diese ist vom Alter und dem Im­
munstatus des Infizierten abhängig und kann bei einigen Infizierten verzögert oder
gar nicht auftreten. Dieser „immuntolerante“ Status kann mit einer hohen Virämie
­assoziiert sein.
Im Serum können komplette Hepatitis-B-Viren (Abb. 1), Hepatitis-B-Oberflächenanti­
gen (Hepatitis-B-surface-Antigen; HBsAg) und HBeAg – eine lösliche Variante des
HBV-Core-Antigens – nachgewiesen werden, außerdem die entsprechenden Anti­
körper. Zusätzlich finden sich Antikörper gegen das Core-Antigen (Abb. 2a und 2b,
Tab. 1)
Modell des Hepatitis-B-Virus
Abb. 1
13
Abb. 2a
Schematischer Verlauf der akuten Hepatitis B
Hepatitis
Anti-HBc
HBV-DNA
HBeAg
HBsAg
Anti-HBe
Anti-HBs
Anti-HBc, IgM
Wochen
HBV-Infektion
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
Abb. 2b
Schematischer Verlauf der chronischen Hepatitis B
Hepatitis
Anti-HBc
HBV-DNA
HBeAg
HBsAg
Anti-HBc, IgM
Wochen
HBV-Infektion
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
14
Serologische Marker der Hepatitis B
Marker
Definition
HBsAg
Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hülle
Anti-HBs
Antikörper gegen HBsAg
HBeAg
Hepatitis-B-e-Antigen, trunkiertes Produkt des Präcore/CoreGens, weist auf eine meist sehr aktive Replikation des HBV hin
Anti-HBe
Antikörper gegen HBeAg, kann auf eine Infektion mit
e-Minusmutanten deuten
Anti-HBc
Antikörper gegen HBcAg (Core-Protein), das im Blut
typischerweise nicht nachweisbar ist
Anti-HBc, IgM
IgM-Antikörper gegen HBcAg, zeigen eine akute Infektion an.
Die Persistenz über 6 Monate deutet auf eine chronische
Hepatitis B hin
HBV-DNA
Hepatitis-B-Virus-DNA, zeigt eine aktive Replikation an.
Nachweis per Polymerasekettenreaktion, derzeitige
Nachweisgrenze 60 Kopien/ml (~12 IU/ml)
Tab. 1
Der Virustiter kann bis zu 1013 Viruspartikel betragen und, da das Verhältnis von kom­
pletten zu inkompletten Viruspartikeln, die nur aus HBsAg bestehen, 1 zu 100 bis 1000
beträgt, können bis zu 0,5% des Serumeiweißes Hepatitis-B-Virus-assoziiert sein.
Verlaufsformen der Hepatitis-B-Virusinfektion
Akute Hepatitis-B-Virusinfektion
Nach einer Neuinfektion mit HBV kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen und
einer Leberfunktionseinschränkung kommen (akute Hepatitis B). Bei immunkompe­
tenten Erwachsenen heilt die HBV-Infektion in über 95% der Fälle aus. Fulminante
­Verläufe treten in weniger als 1% auf und führen unbehandelt in einem hohen Pro­
zentsatz zum akuten Leberversagen.
Chronische Hepatitis-B-Virusinfektion
Besteht die HBV-Infektion – HBsAg positiv – länger als 6 Monate, handelt es sich defi­
nitionsgemäß um eine chronische Hepatitis. Diese kann klinisch und laborchemisch
über einen längeren Zeitraum asymptomatisch, schubweise oder aber ständig symp­
tomatisch verlaufen (Tab. 2). Histologisch können typische Lebergewebsveränderun­
gen beobachtet werden.
Bei postpartalen Infektionen kommt es bei ca. 90% und bei immunkompromittierten
Personen bei 30–90% der Fälle zu einer chronischen Hepatitis.
Unter der Therapie, aber auch spontan, kann eine chronische Infektion ausheilen.
Meist kommt es zuerst zu einer Serokonversion von HBeAg nach Anti-HBe und an­
schließend – z. T. nach Jahren – zu einem Verschwinden von HBsAg.
P Dauert die HBV-Infektion länger als
6 Monate, handelt es sich definitions­
gemäß um eine chronische Hepatitis.
Sonderformen der chronischen HBV-Infektion sind die „Anti-HBc-only“ mit einer Prä­
valenz von ca. 2% [Berger et al. 2000; Jilg et al. 2001] und die okkulten Infektionen, die
durch niedrige Virustiter (≤ 20 IU/ml bzw. ≤ 200 IU/ml) und negatives HBsAg charakte­
risiert sind. Bei der okkulten HBV-Infektion können die HBV-spezifischen Antikörper
komplett fehlen [Stramer et al. 2011]. Beide Sonderformen verursachen in diesem
­Stadium typischerweise keine Hepatitis, sondern stellen ein Risiko für ein Rezidiv bei
Änderung der immunologischen Lage und für die Übertragung der HBV-Infektion dar.
15
Verläufe der chronischen Hepatitis B
Definition
Diagnostische Kriterien
Chronische Hepatitis B
Chronische Lebererkrankung
mit Nekroinflammation
HBsAg-positiv > 6 Monate
Serum-HBV-DNA > 2000 IU/ml
Ständig oder intermittierend erhöhte
ALT/AST-Aktivitäten
Leberbiopsie mit chronischer Hepatitis
(nekroinflammatorischer Score > 4)
Unterscheidung der chronischen
Hepatitis B in:
HBeAg-positive chronische Hepatitis B
HBeAg-negative chronische Hepatitis B1
P Zur Beurteilung der chronischen
Hepatitis B werden ALT, HBV-Titer und
Leberhistologie herangezogen.
HBeAg-positiv, Anti-HBe-negativ
HBeAg-negativ, Anti-HBe-positiv
Inaktiver HBsAg-Carrier-Status,
niedrigtitrig:
Persistierende HBV-Infektion ohne
wesentliche Nekroinflammation
HBsAg-positiv > 6 Monate
HBeAg-negativ, Anti-HBe-positiv
Serum-HBV-DNA < 2000 IU/ml
Konstant normale ALT/AST-Aktivitäten
In der Leberbiopsie keine wesentlichen
Veränderungen
(nekroinflammatorischer Score < 4)
Inaktiver HBsAg-Carrier-Status,
hochtitrig:
Persistierende HBV-Infektion ohne
wesentliche Nekroinflammation
Meist nach vertikaler Transmission
HBsAg-positiv > 6 Monate
HBeAg-positiv, Anti-HBe-negativ
Serum-HBV-DNA > 107 IU/ml
Konstant normale ALT/AST-Aktivitäten
In der Leberbiopsie keine wesentlichen
Veränderungen
(nekroinflammatorischer Score < 4)
Übergang in chronische Hepatitis B
möglich
Ausgeheilte Hepatitis B: HBV-Infektion
in der Anamnese, jetzt keine virolo­
gischen, laborchemischen oder
histologischen Zeichen einer Hepatitis
Anti-HBc ± Anti-HBs positiv,
HBsAg-negativ
HBV-DNA im Serum nicht nachweisbar
Normale ALT-Aktivität
Anti-HBc-only
HBsAg-negativ, Anti-HBs-negativ,
Anti-HBc-positiv, HBV-DNA ≤ 20 IU/ml
Okkulte HBV-Infektion
HBV-DNA-positiv, meist ≤ 200 IU/ml,
HBsAg-negativ; Anti-HBs und
Anti-HBc ± positiv
1
Tab. 2
BeAg-negative Patienten nach HBeAg-Serokonversion können eine Reversion haben, die über einen
H
längeren Beobachtungszeitraum bei 25% liegt.
16
Begriffe der chronischen Hepatitis B
Begriff
Definition
Akute Exazerbation, akuter Schub
Intermittierender ALT-Anstieg auf mehr als
das 10-Fache des oberen Normwerts und
mehr als das 2-Fache des Ausgangswerts
Reaktivierung
Wiederauftreten einer aktiven nekroin­
flammatorischen Lebererkrankung bei
zuvor ausgeheilter Hepatitis B oder bei
vorbestehendem inaktivem Carrier-Status
HBeAg-Verlust
HBeAg negativ bei Patienten, die zuvor
HBeAg-positiv waren
HBeAg-Serokonversion
HBeAg negativ bei Patienten, die zuvor
HBeAg-positiv waren und Auftreten von
Anti-HBe, HBV-DNA meist < 2.000 IU/ml
HBeAg-Reversion
Nachweis von HBeAg bei Patienten, die
zuvor HBeAg-negativ und Anti-HBe-positiv
waren
Tab. 3
Nach der Infektion mit HBV kommt es nach wenigen Wochen zum Auftreten von
HBsAg. Bei der akuten Hepatitis B (Abb. 2a) verschwindet es 1–2 Monate nach dem
­Ikterus und ist nach 6 Monaten nicht mehr nachweisbar. Mit einer Latenz von einigen
Wochen finden sich Antikörper gegen HBsAg = Anti-HBs. Antikörper gegen Core-­
Antigen (HBcAg), das selbst nicht im Serum nachweisbar ist, treten 1–2 Wochen nach
HBsAg im Serum auf. Bei einigen Patienten ist Anti-HBc nach Ablauf von einigen Jah­
ren der einzige Marker für eine stattgehabte HBV-Infektion. Bei Anti-HBc können
­zusätzlich Antikörper der IgM-Klasse differenziert werden, die einen Hinweis auf eine
akute Infektion geben, oder – wenn sie niedrigtitrig sind – auf eine Exazerbation einer
chronischen Hepatitis B. Ein weiterer Marker der HBV-Infektion ist das Hepatitis-e(arly)Antigen (HBeAg). Es handelt sich hier um ein Protein, das von der Präcore/Core-­Region
des HBV kodiert wird. Patienten mit HBeAg im Serum haben im Durchschnitt einen
höheren Virustiter als HBeAg-negative Patienten.
Heilt die HBV-Infektion nicht aus, ist HBsAg weiter nachweisbar. Anti-HBc ist weiter
vorhanden (Abb. 2b). HBeAg verschwindet mit einer Häufigkeit von 10–15% pro Jahr. In
vielen Fällen ist die Virusreplikation stark vermindert, eventuell nicht mehr nachweis­
bar, oder es ist zum Auftreten von HBeAg-negativen Mutationen gekommen, soge­
nannten Präcore-Mutanten.
Eine HBV-Diagnostik sollte veranlasst werden bei Schwangeren (Dokumentation im
Mutterpass), Neugeborenen HBV-positiver Mütter, bei Personen mit Migrationshinter­
grund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz, Familien- oder Haushaltsangehö­
rigen bzw. Sexualpartnern HBV-Infizierter, homosexuellen Männern, Personen mit
häufig wechselnden Sexualkontakten, aktiven und ehemaligen i.v. Drogenbenutzern,
HIV- und/oder HCV-Infizierten, Empfängern von Organtransplantaten vor und nach
Transplantation, Patienten vor und während einer immunsuppressiven Therapie oder
Chemotherapie, Dialyse-Patienten sowie Patienten mit erhöhten Leberwerten, Leber­
fibrose/-zirrhose und mit hepatozellulärem Karzinom.
Stufenschema zur Diagnostik der Hepatitis B
1)Initial werden HBsAg und Anti-HBc bestimmt.
2)Sind beide positiv, werden HBeAg, Anti-HBe und HBV-DNA quantitativ sowie
Anti-HDV zum Ausschluss einer Hepatitis Delta gemessen.
3)Ist nur HBsAg positiv: HBsAg-Bestätigungstest (DD: falsch-positive Reaktion).
4)Falls dieser positiv ist, sollten HBeAg und HBV-DNA zur Diagnose einer akuten
Hepatitis B bestimmt werden.
P HBsAg ist ein Indikator für eine
aktive Hepatitis-B-Virusinfektion.
17
Bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion sind erforderlich: Anamnese (inkl. Risikofakto­
ren, Familienanamnese), körperliche Untersuchung, HBV-Serologie entsprechend
dem Stufenschema, klinisch-chemische Labortests (z. B. Blutbild, Leberentzündungsund Lebersyntheseparameter, Prothrombinzeit), Oberbauchsonografie, AFP (Scree­
ning hepatozelluläres Karzinom) bei HCC-Risiko.
Diagnostik bei akuter Hepatitis B
Akute/Ausgeheilte Hepatitis B:
– ALT alle 3 Monate bis Normalisierung
– HBsAg/Anti-HBs alle 3–6 Monate bis HBsAg negativ und Anti-HBs > 10 IU/l
–bei geplanter Blut- oder Organspende: HBV-DNA mittels PCR
(≤ 12 IU/ml; ≤ 60 Kopien/ml)
– bei HBsAg negativ/Anti-HBs < 10 IU/l: HBV-DNA; Kontrolle nach 12 Monaten
Diagnostik bei chronischer Hepatitis B
Zur Abschätzung der Ausprägung der entzündlichen Veränderungen und der Leber­
funktion sind Blutbild, klinisch-chemische Labortests und Gerinnungsstatus notwen­
dig. Alphafetoprotein (AFP) und Oberbauchsonografie sind bei der Verlaufsbeobach­
tung erforderlich, um frühzeitig ein primäres Leberzellkarzinom (HCC) zu diagnostizieren.
Ein erhöhtes HCC-Risiko liegt bei Männern über 45 Jahren, positiver Familienanam­
nese für ein HCC, Leberzirrhose und bei Patienten mit Migrationshintergrund aus hy­
perendemischen Gebieten vor. Die Leberbiopsie dient der Abschätzung des Fibrose­
grads (Staging), aber auch der Entzündung (Grading) [Dienstag 2002]. Alternativ
kommt ein Fibroscan infrage. Eine Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass diese
­Methode auch bei der chronischen Hepatitis B hilfreich ist [Poynard et al. 2011].
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B sind regelmäßige Verlaufsuntersuchungen
notwendig. Besteht keine Indikation zur Therapie, sollten alle 6 Monate folgende
­Untersuchungen erfolgen: Blutbild, ALT, Albumin, Prothrombinzeit, HBeAg bei initial
positiven Patienten, HBV-DNA bei initial HBeAg-negativen Patienten, AFP und Ultra­
schall.
Handelt es sich um einen Carrier-Status, sollten in den ersten 12 Monaten ALT,
HBV-DNA quantitativ alle 3 Monate und bei konstanten Werten alle 12 Monate be­
stimmt werden.
Während der Therapie sollten alle 3 Monate Blutbild, ALT, Kreatinin (unter Adefovir,
Entecavir und Tenofovir), HBeAg und HBV-DNA quantitativ gemessen werden. Erhal­
ten die Patienten eine Nukleos(t)idanalogon-Behandlung, sollte, wenn es zu einem
Anstieg des Virustiters kommt, eine Resistenzbestimmung im HBV-Polymerase-Gen
veranlasst werden Die Genotypisierung von HBV hat derzeit noch keinen eindeutigen
Stellenwert, auch wenn bestimmte Genotypen besser auf bestimmte Therapien an­
sprechen.
P Regelmäßige Kontrolluntersuchun­
gen von ALT, AFP, HBV-DNA-Titer und
Ultraschall sind notwendig.
Therapie der Hepatitis B
Akute Hepatitis B
Eine Indikation zur Behandlung der akuten unkomplizierten Hepatitis B besteht we­
gen der hohen Spontanheilungsrate bei Erwachsenen nicht. Ausnahmen sind Patien­
ten mit fulminanter Hepatitis B (0,1–0,5% der Fälle bei Erwachsenen). Bei Anzeichen
einer Einschränkung der Lebersynthese sollten diese Patienten antiviral behandelt
werden, wodurch die Notwendigkeit zur Lebertransplantation auf 20% im Vergleich
zu 80% bei unbehandelten Patienten aus historischen Kontrollen reduziert wird [Mas
& Rodes 1997]. Bei fortschreitendem Verlauf sollten diese Patienten frühzeitig in einem
Transplantationszentrum betreut werden.
P Die akute Hepatitis B wird
typischerweise nicht therapiert.
18
Chronische Hepatitis B
Bei allen Patienten mit chronischer Hepatitis B sollte die Indikation zur Therapie über­
dacht werden. Für die Indikationsstellung sind von Bedeutung: Alter des Patienten,
Höhe der ALT, klinisches Stadium der Erkrankung, Fibrosestadium in der Biopsie und
Virustiter (Grenzwert 104 Kopien/ml, entsprechend 2 x 103 IU/ml). Bei Patienten mit fort­
geschrittener Fibrose oder Zirrhose sollte beim Vorliegen einer Virämie vorzugsweise
mit einem Nukleos(t)idanalogon behandelt werden.
Reaktivierungen der HBV-Infektion durch Immunsuppression erhöhen das Risiko für
eine akute Dekompensation, Zirrhose und HCC. Daher sollten Patienten mit einer
chronischen HBV-Infektion bei geplanter Immunsuppression präventiv medikamen­
tös therapiert werden. Für die Indikation zur Therapie ist die individuelle Situation des
Patienten zu berücksichtigen.
P Bei Patienten mit chronischer
Hepatitis B sollte primär überlegt
werden, ob eine Indikation zur
Therapie besteht.
Das optimale Ziel ist sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen
­Patienten die HBsAg-Serokonversion. Bei HBeAg-positiven Patienten wird die HBeAg-­
Serokonversion angestrebt und bei allen Patienten die maximale Virussuppression
unter die Nachweisgrenze. Auf längere Sicht sollen die Krankheitsprogression verzö­
gert und die Ausbildung der Leberzirrhose und des HCC verhindert werden.
Eine Behandlung von HBsAg-Carriern, vor allen Dingen denen mit niedrigen Virus­
titern (< 104 Kopien/ml), ist nach der bisherigen Studienlage nicht notwendig.
Ziel der antiviralen Therapie ist es, die Morbidität und Mortalität zu senken. Maximales
Therapieziel ist die dauerhafte Serokonversion von HBsAg-Positivität zur Anti-HBsAntikörper-Positivität. Da dies nur in 5–10% der mit Interferon behandelten Patienten
gelingt, sind als weitere Erfolgskriterien folgende virologische und biochemische
­Parameter definiert worden: dauerhafte Reduktion des HBV-DNA-Titers unter die
Nachweisgrenze, mindestens jedoch unter 104 Kopien/ml (2 x 103 IU/ml), dauerhafte
HBeAg-Serokonversion und dauerhafte ALT-Normalisierung. Auf Dauer gesehen,
­sollen die entzündliche Aktivität und das Fibrosestadium in der Histologie abnehmen
und die Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom verhindert werden.
Medikamente
Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B sind Interferon-α, pegyliertes Interferon-α,
Adefovir, Entecavir, Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir zugelassen (Tab. 4):
Interferone
Pegyliertes Interferon-α2a (Pegasys®)
Tab. 4
180 µg 1x wöchentlich für 48 Wochen
Pegyliertes Interferon-α2b (PegIntron®) 1,2 µg/kg KG 1x wöchentlich für 48 Wochen
Interferon-α2a (Roferon®-A)
2,5–5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche
3x wöchentlich für 4–6 Monate
Interferon-α2b (Intron A®)
5–10 Mio. I.E. 3x wöchentlich
(jeden 2. Tag) s.c. 4–6 Monate
P Die chronische Hepatitis B wird
alternativ mit Interferon oder
Nukleos(t)idanaloga behandelt.
Nukleosid- und Nukleotidanaloga
Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®)
10 mg 1x täglich
Entecavir (Baraclude®)
0,5 mg 1x täglich, 1,0 mg bei
Patienten mit Lamivudin-Resistenz
Lamivudin (Zeffix®)
100 mg 1x täglich
Telbivudin (Sebivo®)
600 mg 1x täglich
Tenofovir (Viread®)
245 mg 1x täglich
19
Interferon
HBeAg-positive Patienten
In den letzten Jahren wurde pegyliertes Interferon (PegIFN-α), das nur einmal pro
­Woche s. c. injiziert werden muss, für die Behandlung der chronischen Hepatitis B
­zugelassen. Beim direkten Vergleich beider Interferone bei einer 24-wöchigen Thera­
pie fanden sich keine signifikanten Unterschiede [Cooksley et al. 2003] in Bezug auf
HBeAg-Verlust, HBV < 105 Kopien/ml und ALT-Normalisierung, nur bei einer Kombina­
tion dieser drei Parameter ergab sich ein Unterschied von 11% versus 27% zugunsten
des PegIFN-α, das einfacher zu dosieren ist. PegIFN-α führte bei 32% der Patienten zu
einer HBeAg-Serokonversion, als Vergleich diente eine Gruppe von Patienten, die
­Lamivudin erhielt [Lau et al. 2005]. Unter der Gabe von PegIFN-α/IFN-α kann es zu
­einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen („Flare-up“) mit anschließender
Ausheilung kommen. Die 48-wöchige Therapie mit PegIFN-α einmal 180 µg pro ­Woche
ist wirksamer als die Therapie mit 90 µg einmal pro Woche oder die Therapie über
24 Wochen [Liaw et al. 2011]. Schon die Studien mit Interferon-α zeigten, dass das viro­
logische und biochemische Ansprechen mit einer Verringerung der histologischen
Aktivität assoziiert ist [Brook et al. 1989; Craxi et al. 2003; Fattovich et al. 1989; Pastore
et al. 1988; Waked et al. 1990]. Komplette Remissionen fibrotischer Veränderungen wur­
den beobachtet und gehen häufig mit einem HBsAg-Verlust einher [Hsu et al. 2002;
Lau et al. 1997; Lin et al. 1999]. Hepatische Dekompensation (behandelt 8,9% vs. unbe­
handelt 13,3%), hepatozelluläre Karzinome (1,9% vs. 3,2%) und leberassoziierte Todes­
fälle (4,9% vs. 8,7%) treten seltener auf [Craxi et al. 2003; Niederau et al. 1996]. Die größ­
ten Erfolgsaussichten haben Patienten mit niedrigem HBV-DNA-Titer und erhöhter
ALT [Schiff 1993]. Im Unterschied zu asiatischen Patienten wird bei europäischen Pati­
enten ein HBsAg-Verschwinden bei 5–11% nach 1 Jahr und 11–29% nach 5 Jahren gese­
hen [Bortolotti et al. 2000; Fattovich et al. 1998; Niederau et al. 1996]. Sprachen die
­Patienten virologisch an, wurde eine HBsAg-Serokonversion bei 64% der Patienten
während einer Verlaufsbeobachtung von 15 Jahren beobachtet [Moucari et al. 2009].
Der Therapieerfolg ist möglicherweise vom Genotyp abhängig, wobei der in Europa
häufig beobachtete Genotyp A besser anzusprechen scheint [Erhardt et al. 2005].
P Bei jungen Patienten mit HBeAgpositiver Hepatitis B besteht – wegen der
definierten Dauer – eine Indikation zur
Therapie mit pegyliertem Interferon.
HBeAg-negative Patienten
PegIFN-α wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie über 48 Wochen einge­
setzt [Marcellin et al. 2004]. 24 Wochen nach Therapieende hatten 59% eine normale
ALT, 43% einen HBV-DNA-Titer < 20.000 Kopien/ml und bei 19% war HBV-DNA unter
der Nachweisgrenze. Eine HBsAg-Serokonversion wurde bei 3% beobachtet. Studien,
in denen die Wirksamkeit von IFN-α direkt mit PegIFN-α verglichen wurde, existieren
nicht. IFN-α führt bei HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B sowohl
zu einer signifikant häufigeren Normalisierung der ALT als auch zu einem signifikanten
Abfall des HBV-DNA-Titers [Brunetto et al. 2003; Manesis & Hadziyannis 2001]. In Ab­
hängigkeit, vor allen Dingen von der Therapiedauer, kommt es nach Therapieende
häufig (25–89%) zu einem Relaps mit einem Wiederanstieg der ALT und des HBV-DNATiters. Eine Therapiedauer von 16–24 Wochen hat schlechtere Ergebnisse als eine von
12 und mehr Monaten [Manesis & Hadziyannis 2001]. Die Ansprechrate beträgt am
Therapieende 54%, nach 1 Jahr 24% und nach 7 Jahren 18% [Manesis & Hadziyannis
2001]. Patienten mit dauerhaftem Ansprechen haben im Vergleich zu Kontrollen und
Patienten mit fehlendem Ansprechen oder Relaps einen günstigeren Verlauf in Bezug
auf Progression zur Leberzirrhose, leberbedingte Mortalität und HCC [Brunetto et al.
2002; Lampertico et al. 2003; Papatheodoridis et al. 2001].
Nebenwirkungen treten sowohl unter der Therapie mit IFN-α als auch unter der mit
PegIFN-α auf.
P Bei Patienten mit HBeAg-negativer
Hepatitis B scheint eine Therapie­dauer
länger als 1 Jahr erfolgreicher zu sein.
20
Nukleos(t)idanaloga
Zur Therapie der chronischen Hepatitis B sind folgende Medikamente in Deutschland
zugelassen: Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®), Entecavir (Baraclude®), Lamivudin (Zeffix®),
Telbivudin (Sebivo®) und Tenofovir (Viread®). Diese Medikamente führen zu einer
­Reduktion des Virustiters, z. T. auch zum Verschwinden von HBV-DNA unter die Nach­
weisgrenze. Eine Serokonversion von HBeAg-positiv zu Anti-HBe wird ebenfalls be­
obachtet. Die Wirksamkeit eines Nukleos(t)idanalogons wird durch die genetische
Barriere, die spezifische Wirksamkeit des Medikaments, die Zuverlässigkeit der Ein­
nahme, die pharmakologische Barriere, die virale Fitness, den Wirkmechanismus und
durch Kreuzresistenzen bestimmt. Bei der Langzeittherapie ist – außer bei Telbivu­
din – die Nephrotoxizität zu beachten.
P Orale antivirale Medikamente
führen bei einem großen Teil der
Patienten zu einem raschen Abfall
des HBV-DNA-Titers.
Tab. 5
Wirksamkeit verschiedener Nukleos(t)idanaloga bei chronischer Hepatitis B
Substanz
HBeAg-positive Patienten
HBeAg-negative Patienten
Dosis/Tag
HBV-DNA
< 300 Kopien/ml
(%)
HBeAgSerokonversion
(%)
ALTNormalisierung
(%)
HBV-DNA
< 300 Kopien/ml
(%)
ALTNormalisierung
(%)
Lamivudin
100 mg
36
18
60
72
72
Adefovir
10 mg
25
12
48
51
38
Entecavir
0,5/1,0 mg
67
21
77
90
78
Telbivudin
600 mg
60
22,5
77
88
75
Tenofovir
245 mg
66*
21
68
71*
76
*400 Kopien/ml
Lamivudin
HBeAg-positive Patienten
Mit Lamivudin liegen die längsten Behandlungserfahrungen vor. Eine ALT-Normalisie­
rung fand sich nach 52 Therapiewochen bei 41–72% der Patienten im Vergleich zu
7–24% bei den Kontrollen. Die HBeAg-Serokonversionsrate lag bei 16–18% im Vergleich
zu 4–6% bei den Kontrollen. HBV-DNA ließ sich bei 44% im Vergleich zu 16% bei den
Kontrollen nicht mehr nachweisen, wobei die Nachweisgrenze 105 Kopien/ml betrug
[Dienstag et al. 1999; Lai et al. 1998]. Die HBeAg-Serokonversionsrate nimmt mit der
Dauer der Therapie zu und betrug nach 1, 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren 17%, 27%, 40%, 47% bzw.
50% [Lai et al. 1998; Leung et al. 2001; Liaw et al. 2000]. Ein Problem bei diesen Ergeb­
nissen ist, dass sie vornehmlich an asiatischen Patienten gewonnen wurden, bei de­
nen nicht nur der genetische Hintergrund eine Rolle spielt, sondern auch eine andere
Lebensweise, der Zeitpunkt der Infektion häufig postpartal ist und andere HBV-Geno­
typen für die Infektion verantwortlich sind. Bei diesen Studien war eine ALT-Erhöhung
über das 5-Fache des oberen Normwerts ein günstiger Faktor für eine HBeAg-Sero­
konversion, wo sie auf 56% nach 1 Jahr anstieg.
HBeAg-negative Patienten
Größere Studien liegen mit Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten nicht vor. Die
aufgeführten Studien schlossen 60 bzw. 25 Lamivudin-behandelte Patienten ein. Nach
24 Behandlungswochen kam es bei 63% zu einer ALT-Normalisierung in Kombination
mit einem HBV-DNA-Abfall unter die Nachweisgrenze von 105 Kopien/ml im Vergleich
zu 6% bei den Plazebo-behandelten Patienten. Wurde die Behandlung 52 Wochen
P Unter der Lamivudin-Therapie sind
Resistenzentwicklungen häufig.
21
durchgeführt, hatten nach 52 Wochen 96% eine normale ALT, die Rate fiel dann auf
68% nach 18 Monaten, 60% nach 24 Monaten und 39% nach ≥ 30 Monaten. Bei keinem
der Patienten kam es zum HBsAg-Verlust oder gar zur HBsAg-Serokonversion. Die
­virologische Remissionsrate betrug nach 6 und 12 Monaten jeweils 68% und fiel nach
18 Monaten auf 52% und nach 24 sowie ≥ 30 Monaten auf 42%. Kam es zu einem
ALT-Anstieg unter der Therapie, ging diesem ein Anstieg des Virustiters um mehrere
Monate, im Mittel 4 (3–24) Monate, voraus. Hierbei handelte es sich um YMDD (Tyro­
sin-Methionin-Aspartat-Aspartat)-Mutanten des HBV-Polymerase-Gens. Diese Mutan­
ten traten bei 19–27%, 44% bzw. 60% nach 1, 2 und 4 Jahren auf [Hadziyannis et al.
2000; Tassopoulos et al. 1999]. Bei einigen Patienten kam es beim Auftreten von HBVMutanten zu einem sehr ausgeprägten ALT-Anstieg; hierbei handelte es sich meist um
Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung [Di Marco et al. 2004].
Adefovir
HBeAg-positive Patienten
Adefovir führte nach 48 Wochen bei 48% der HBeAg-positiven Patienten zu einer ALTNormalisierung, bei 25% war HBV-DNA unter der Nachweisgrenze von 300 Kopien/ml
und 12% hatten eine HBeAg-Serokonversion [Marcellin et al. 2003]. Nach 140 Wochen
hatten 80% eine normale ALT, bei 48% war HBV-DNA unter der Nachweisgrenze und
46% hatten eine HBeAg-Serokonversion [Marcellin et al. 2003]. Wurden die Patienten
offen für insgesamt 5 Jahre behandelt, war die ALT bei 69% der Patienten normal, bei
67% war HBV-DNA unter der Nachweisgrenze und HBsAg war bei 5% nicht mehr vor­
handen [Hadziyannis et al. 2005]. Auch in der Histologie kam es zu einer Verbesserung.
Im Verlauf der Behandlung traten N236T- und A181V/T-Mutationen des PolymeraseGens mit einer Wahrscheinlichkeit von 3%, 11%, 18% und 28% nach 2, 3, 4 und 5 Jahren
auf [Hadziyannis et al. 2005].
HBeAg-negative Patienten
Adefovir ist auch bei HBeAg-negativen Patienten wirksam. Es führt nach einer 48-wö­
chigen Therapie bei 51% der Patienten zu einem HBV-DNA-Titer, der unter der Nach­
weisgrenze von 400 Kopien/ml lag im Vergleich zu keinem der Plazebo-behandelten
Patienten [Hadziyannis et al. 2003a]. Nach 240 Wochen hatten 67% der HBeAg-negati­
ven Patienten < 1000 Kopien/ml und 69% normale ALT-Werte. Nach 192 bzw. 240 Wo­
chen wurde bei 83% der Patienten eine Verbesserung des Entzündungsgrads und bei
73% des Fibrosestadiums beobachtet. Beim Fibrosestadium fand sich eine Verbesse­
rung bei 35%, 55% bzw. 71% der Patienten nach 48, 192 bzw. 240 Wochen. N236T- und
A181V/T-Mutationen ließen sich auch bei diesen Patienten mit der Behandlungsdauer
nachweisen und erreichten nach 5 Jahren 29% [Hadziyannis et al. 2005, 2006].
P Adefovir wird heute nur
noch selten eingesetzt.
Entecavir
HBeAg-positive Patienten
Entecavir wurde im Vergleich zu Lamivudin geprüft und war hier deutlich wirksamer.
Die 48-wöchige Therapie ergab mit 0,5 mg Entecavir pro Tag eine Normalisierung
der ALT bei 68% im Vergleich zu 60% mit Lamivudin, HBV-DNA war bei 67% der Ente­
cavir- und 36% der Lamivudin-behandelten Patienten unter der Nachweisgrenze von
300 Kopien/ml. Die HBeAg-Serokonversionsrate unterschied sich zwischen den bei­
den Behandlungsgruppen nicht [Chang et al. 2006]. Nach 96 Wochen Therapie war
der Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA weiter angestiegen und
zwar auf 80% in der Entecavir-Gruppe im Vergleich zu 39% in der Lamivudin-Gruppe.
Nach 96 Wochen wurden bei diesen unvorbehandelten Patienten selten Mutationen
mit Resistenz gegen Entecavir beobachtet [Chang et al. 2006].
P Resistenzentwicklungen gegen
Entecavir scheinen bei zuvor unbehan­
delten Patienten selten zu sein, jedoch
häufig bei Patienten mit Lamivudinresistenten HBV-Mutanten.
22
HBeAg-negative Patienten
Die Wirksamkeit einer 48-wöchigen Therapie mit Entecavir bei HBeAg-negativen Pati­
enten wurde mit der von Lamivudin verglichen. Die Häufigkeit der ALT-Normalisie­
rung war mit 78% versus 71% mit Lamivudin vergleichbar. HBV-DNA wurde bei 90%
der Entecavir-Patienten und 72% der Lamivudin-Patienten unter die Nachweisgrenze
von 300 Kopien/ml gedrückt. Beim Fibrosestadium wurde nach 1 Jahr kein signifikan­
ter Unterschied festgestellt [Lai et al. 2006]. Bei zuvor unbehandelten Patienten wur­
den während der ersten 2 Behandlungsjahre nur in seltenen Fällen HBV-DNA-Polyme­
rasemutationen beobachtet.
Telbivudin
HBeAg-positive Patienten
Die Wirksamkeit von Telbivudin wurde mit der von Lamivudin verglichen. Die 52-wö­
chige Therapie ergab mit Telbivudin eine Normalisierung der ALT bei 77,2% im Ver­
gleich zu 74,9% mit Lamivudin. HBV-DNA war bei 60% der Telbivudin- und 40,4% der
Lamivudin-behandelten Patienten unter der Nachweisgrenze von 300 Kopien/ml.
Eine HBeAg-Serokonversion wurde mit Telbivudin bei 22,5% und mit Lamivudin bei
21,5% der Patienten beobachtet [Lai et al. 2007]. Während des ersten Jahres kam es bei
5% zu Resistenzen im Polymerase-Gen.
HBeAg-negative Patienten
Die Wirksamkeit einer 52-wöchigen Therapie mit Telbivudin bei HBeAg-negativen Pa­
tienten wurde mit der von Lamivudin verglichen. Eine ALT-Normalisierung fand sich
bei 74% bzw. 79% der Patienten. HBV-DNA war bei 88% der Telbivudin-Patienten und
71,4% der Lamivudin-Patienten unter der Nachweisgrenze von 300 Kopien/ml [Chang
et al. 2006]. Es traten bei 2,2% der Telbivudin- und 10,7% der Lamivudin-behandelten
Patienten Resistenzen im Polymerase-Gen auf [Lai et al. 2007].
P Telbivudin hat eine sehr gute anti­
virale Wirksamkeit. Bei HBeAg-positiven
Patienten werden – im Unterschied zu
HBeAg-negativen Patienten – häufig
resistente Mutanten beobachtet.
Es hat die geringste Nephrotoxizität.
Tenofovir
HBeAg-positive Patienten
Tenofovir wurde im Vergleich zu Adefovir geprüft und war hier deutlich wirksamer. Die
48-wöchige Therapie führte bei 68% der Tenofovir-behandelten Patienten zu einer
Normalisierung der ALT im Vergleich zu 54% der Adefovir-behandelten Patienten,
HBV-DNA war bei 76% der Tenofovir- und 13% der Adefovir-behandelten Patienten
­unter der Nachweisgrenze von 400 Kopien/ml. Die HBeAg-Serokonversionsrate be­
trug bei Tenofovir 21% und bei Adefovir 18%, der Unterschied war nicht signifikant
[Marcellin et al. 2008]. Nach 144 Wochen Tenofovir-Therapie war der Anteil der Patienten
mit nicht nachweisbarer HBV-DNA weiter angestiegen und zwar auf 87% [Heathcote
2011]. Bei keinem dieser Patienten wurden im Polymerase-Gen Mutationen beobach­
tet, die zu einer Resistenz gegen Tenofovir führen.
HBeAg-negative Patienten
Die Wirksamkeit einer 48-wöchigen Therapie mit Tenofovir bei HBeAg-negativen Pati­
enten wurde mit der von Adefovir verglichen. Eine ALT-Normalisierung wurde bei 76%
bzw. 77% der Patienten beobachtet. HBV-DNA war bei 93% der Tenofovir- und 63%
der Adefovir-Patienten unter der Nachweisgrenze von 400 Kopien/ml [Marcellin et al.
2008]. Es wurden keine Resistenzen beobachtet.
P Tenofovir hat eine sehr gute
antivirale Wirkung, Resistenzen
kommen kaum vor.
23
Tab. 6
Virologische Resistenz, Nomenklatur
Biochemischer Durchbruch
(„Breakthrough”)
Wiederanstieg der ALT nach initialem
Ansprechen
Virologischer Durchbruch
(„Breakthrough“)
Wiederanstieg des HBV-DNA-Titers um
> 1 log-Stufe über den niedrigsten Titer
Genotypische Resistenz
Diagnose von Mutationen durch
Sequenzierung
Phänotypische Resistenz
Nachweis der Resistenz im Enzymtest oder
in der Zellkultur
Resistenzentwicklung bei Therapie mit Nukleos(t)idanaloga (in %)
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
4 Jahre
5 Jahre
Lamivudin
24
42
53
70
–
Adefovir
0
3
11
18
29
Entecavir, unvorbehandelt
0,2
0,5
1,2
1,2
1,2
Entecavir,
Lamivudin-vorbehandelt
6
15
36
46
51
Tenofovir, unvorbehandelt
0
0
–
–
–
Telbivudin, HBeAg positiv
4,4
21
–
–
–
Telbivudin, HBeAg negativ
2,7
8,6
–
–
–
Tab. 7
Resistenzen gegen orale antivirale Medikamente
Für die Resistenz sind Virus- und Wirtsfaktoren verantwortlich. In den infizierten Zellen
liegt die DNA des Hepatitis-B-Virus im Zellkern als „covalently closed circular DNA“
(cccDNA) vor, die durch die oralen antiviralen Medikamente nicht beeinflusst wird. Die
Hepatozyten haben eine Halbwertszeit von 30–100 Tagen in Abhängigkeit von der
Immunantwort des Wirts. Der Virustiter kann sehr hoch sein, sodass initial schon resis­
tente Viren vorhanden sein können (Subtypen, Quasispezies) oder resistente Virus­
mutanten können während der Therapie entstehen und durch den Selektionsdruck
vorherrschend werden. Die resistenten Mutationen befinden sich im Polymerase-Gen,
durch die Überlappung mit dem Oberflächen-Gen können sie auch letzteres beein­
flussen. Lamivudin- und Telbivudin-Resistenzen sind identisch. Entecavir hat mit ­ihnen
einige gemeinsame Resistenzen, ebenso Adefovir, wobei diese nicht unbedingt eine
klinisch bedeutsame Auswirkung haben. Resistenzen im Polymerase-Gen existieren in
vivo für Tenofovir ebenfalls, haben jedoch bisher keine Bedeutung. Daraus folgt, dass
Telbivudin und Entecavir zwar zur initialen Therapie eingesetzt werden können, zur
Zweittherapie kommt aber vor allen Dingen Tenofovir infrage [Zoulim & Locarnini
2009].
P Kreuzresistenzen finden sich
zwischen Lamivudin/Telbivudin
und Entecavir.
24
Tab. 8
Resistenzen gegen orale antivirale Substanzen
Mutation im Polymerase-Gen
LAM
LDT
ETV
ADV
TDF
Wildtyp
S
S
S
S
S
Lamivudin
Telbivudin
M204I
R
R
I
S
S
L180M + M204V
R
R
I
S
S
Adefovir
N236T
S
S
S
R
I
Gemeinsame
A181T/V
I/R
R
S
R
I
Entecavir
L180M + M204V ± I169T ±
V173L ± M250V
R
R
R
S
S
L180M + M204V ± T184G ±
S202I/G
R
R
R
S
S
LAM: Lamivudin; LDT: Telbivudin; ETV: Entecavir; ADV: Adefovir; TDF: Tenofovir
S: sensibel; R: resistent; I: intermediär
Kombinationstherapie
Bisher konnte kein Vorteil einer Kombination von (pegyliertem) Interferon mit Lami­
vudin oder Adefovir bei HBeAg-positiven oder -negativen Patienten gezeigt werden.
Die Kombination verschiedener Nukleos(t)idanaloga ergab ebenfalls bisher keinen
eindeutigen Vorteil, wobei diese Studien meist nur eine kleine Zahl von Patienten ein­
schlossen. Diskutiert wird, ob beim Auftreten von resistenten HBV-Mutanten gegen
Lamivudin Adefovir oder Entecavir zusätzlich gegeben werden sollten und wenn, wie
lange. In einer kürzlich erschienenen Publikation wurden Patienten, die bereits mehr­
fach erfolglos behandelt worden waren, mit Entecavir und Tenofovir behandelt, 51 von
57 Patienten (89%) wurden HBV-DNA-negativ [Petersen et al. 2012].
Compliance
Ein Problem bei der Therapie mit oralen antiviralen Medikamenten ist die Zuverlässig­
keit der Einnahme, da diese über mehrere Jahre kontinuierlich eingenommen werden
müssen. Diese beträgt während eines Jahres unter 90%. Ältere Patienten (> 45 Jahre)
und Patienten, die schon längere Zeit therapiert werden, nehmen die Medikamente
regelmäßiger ein [Chotiyaputta et al. 2011].
Patienten mit Leberzirrhose
Unbehandelt beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit kompensierter
Zirrhose 84% und bei dekompensierter Zirrhose 14–35%. Die Interferon-Therapie sollte
nicht angewandt werden, da sie zu risikoreich ist und zu einem Leberversagen führen
kann. Lamivudin hat den Vorteil, dass es aufgrund der geringen Nebenwirkungsrate
problemlos eingesetzt werden kann. Durch Adefovir, Entecavir, Telbivudin und Teno­
fovir kann das Voranschreiten der Erkrankung verzögert werden, bei einigen Patienten
ist sogar die Lebertransplantation nicht mehr notwendig. So betrug die transplanta­
tionsfreie Überlebensrate bei Lamivudin 78% und bei Tenofovir und Telbivudin 95%
bzw. 94% [Liaw et al. 2004]. Probleme können mit dem Auftreten von YMDD-Mutan­
ten entstehen, unter Lamivudin kam es nach 1 Jahr bei 11% zu Resistenzen im Unter­
schied zu 0% bei Adefovir, Entecavir und Telbivudin.
P Patienten mit Leberzirrhose
sollten unbedingt mit einem
Nukleos(t)idanalogon
behandelt werden.
25
HBV nach Lebertransplantation
Post transplantationem kam es selten zum Wiederauftreten von HBsAg, unabhängig
davon, ob die Patienten Hyperimmunglobulin erhielten (6%) oder nicht (9%); dies traf
auch für HBV-DNA zu. Bei diesen immunsupprimierten Patienten mit Lamivudin-resis­
tenten Mutanten fand sich eine Adefovir-Resistenz bei 0%, 2% bzw. 2% nach 48, 96
bzw. 144 Wochen [Schiff et al. 2007].
Für Entecavir konnte gezeigt werden, dass 86% bzw. 91% nach 1 Jahr bzw. 2 Jahren
post transplantationem HBsAg-negativ wurden. Bei einigen kam es zum Wiederauf­
treten von HBsAg, sodass ein Langzeiterfolg bei 77,5% liegt [Fung et al. 2011].
Patienten mit kompensierter und dekompensierter Leberzirrhose und nachweisbarer
HBV-DNA sollten mit Adefovir behandelt werden, alternativ kommt Entecavir infrage.
Die Therapie sollte bei HBeAg-positiven Patienten auch nach der Serokonversion fort­
geführt werden bis HBsAg und HBV-DNA negativ sind.
Patienten mit chronischer Hepatitis B und Chemotherapie
Bei Patienten, die wegen eines Malignoms eine Chemotherapie erhalten und die
eine chronische Hepatitis B haben, kann es bei 20–50% zu einer akuten Exazerbation
kommen, auch wenn sie asymptomatische Carrier waren. Frühzeitiger Therapiebe­
ginn und prophylaktische Gabe von Lamivudin sind Alternativen. Die Therapie sollte
6 Monate über das Ende der Chemotherapie hinaus durchgeführt werden [Lau et al.
2003; Simpson et al. 2003].
P Patienten mit chronischer Hepatitis B,
bei denen eine Chemotherapie durchge­
führt werden soll, sollten prophylaktisch
Lamivudin, Entecavir, Telbivudin oder
Tenofovir erhalten.
Extrahepatische Komplikationen der Hepatitis B
Akute und chronische Hepatitis-B-Virusinfektionen können zu extrahepatischen Sym­
ptomen führen. Einige sind häufig, wie z. B. Exanthem und Arthralgien bei der akuten
Infektion. Die anderen in Tabelle 9 aufgeführten Manifestationen sind selten.
Bei einigen Patienten kann die extrahepatische Infektion die Indikation für die Thera­
pie darstellen, wie z. B. bei einer membranoproliferativen Glomerulonephritis im Früh­
stadium.
Extrahepatische Komplikationen der Hepatitis B
Tab. 9
•Exanthem
•Arthralgien
•Serum-sickness-like-Syndrom
•Panarteriitis nodosa
•Vaskulitis
–Neuropathie
–Nierenbeteiligung
–Kutane Vaskulitis
–Arthritis
–Raynaud-Syndrom
•Membranoproliferative Glomerulonephritis
•Gemischte Kryoglobulinämie Typ 2
•Guillain-Barré-Syndrom
•Polyneuropathie
26
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32
Fragen zur Hepatitis B
Frage 1:
Eine 30 Jahre alte schwangere Patientin mit einem Drogenabusus
in der Anamnese stellt sich bei Ihnen vor. Sie hat eine normale ALT.
Wie gehen Sie vor?
EE Der Mutterpass sollte geprüft werden
EE Nach der Entbindung ist eine Simultanimpfung gegen Hepatitis B zwingend
notwendig
EE Eine weitere Abklärung ist nicht notwendig
EE Anti­HEV sollte bestimmt werden
EE Es sollte ein Abdominalultraschall der Mutter durchgeführt werden, um eine
Hepatitis auszuschließen
Frage 2:
Ein 37­jähriger Patient mit chronischer Hepatitis B (HBeAg­positiv)
hatte 1 Jahr lang eine erfolglose Therapie mit IFN­α, seit 5 Jahren
wird er mit Lamivudin behandelt. Die ALT ist im Normbereich, der
Virustiter ist darunter seit 2 Jahren konstant mit 10.000 IU/ml.
Welche Therapiemaßnahme ergreifen Sie?
EE
EE
EE
EE
EE
Sie beginnen mit der Adefovir­Therapie
Sie beenden die Therapie und kontrollieren kurzfristig ALT und HBV­DNA­Titer
Sie beginnen eine Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon und Adefovir
Sie beginnen eine Therapie mit Entecavir
Sie beginnen eine Therapie mit Tenofovir
Falk
Gastro-Kolleg
Leber und
Gallenwege
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro­Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage 3:
Die Bestimmung des HBV­DNA­Titers eignet sich nicht zur
Beurteilung von welchem der folgenden Parameter?
EE
EE
EE
EE
EE
Aktive Replikation
Resistenzentwicklung
Progression zur Leberzirrhose
Progression zum Leberzellkarzinom
Histologischer Entzündungsgrad
Frage 4:
Eine 60­jährige Patientin hat folgende Laborwerte: Anti­HBc positiv,
Anti­HCV negativ, ALT 105 U/l. Wie beurteilen Sie den Serostatus?
EE
EE
EE
EE
EE
Sie hat eine ausgeheilte Hepatitis B
HCV­RNA sollte bestimmt werden (PCR)
HBV­DNA sollte bestimmt werden
Anti­HEV sollte veranlasst werden
HBsAg sollte bestimmt werden
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Frage 5:
Ein 58­jähriger Patient hat eine chronische HBeAg­negative
Hepatitis B. Die ALT ist 55 U/l (oberer Normwert 50 U/l). Die Throm­
bozyten sind 65.000/µl. Was ist in dieser Situation zu raten?
EE
EE
EE
EE
Sie beginnen mit der Interferon­Therapie
Sie beginnen mit der Johanniskraut­Therapie
Sie empfehlen eine Therapie mit Tenofovir
Sie beginnen mit der Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon und
Ribavirin
EE Sie raten zu einer Kurzzeittherapie mit pegyliertem Interferon und Lamivudin
33
Frage 6:
Ein 42-jähriger Patient mit neu diagnostizierter Hepatitis B hat
eine ALT von 850 U/l, der HBV-Titer ist 109 IU/ml. Seine Partnerin
hat einen Kinderwunsch. Welche Empfehlung geben Sie?
EE
EE
EE
EE
EE
Sie veranlassen ein MRT
Sie raten zur sofortigen Therapie mit Lamivudin
Sie veranlassen eine Leberpunktion und richten sich nach dem Ergebnis
Sie behandeln sofort mit pegyliertem Interferon
Sie warten 6 Monate, ob die Hepatitis B spontan ausheilt
Falk
Gastro-Kolleg
Leber und
Gallenwege
Frage 7:
Ein Patient mit chronischer Hepatitis B (Entzündungsgrad 3,
Fibrosestadium 1) erhält eine Therapie mit pegyliertem Interferon.
Nach 6 Monaten kommt es zu einem Anstieg der ALT auf 1105 U/l
(oberer Normwert 50 U/l). Welche Konsequenzen ziehen Sie?
EE
EE
EE
EE
Entecavir muss sofort zusätzlich gegeben werden
Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, da ein Leberversagen droht
Es sollte eine Kombinationstherapie mit Entecavir und Adefovir begonnen werden
Prothrombinzeit und ALT werden engmaschig kontrolliert und die Therapie
fortgeführt
EE Es muss sofort Hyperimmunglobulin gegeben werden
Frage 8:
Ein 49 Jahre alter Patient mit Hepatitis-B-assoziierter dekompen­
sierter Leberzirrhose (ALT 65 U/l [oberer Normwert 50 U/l],
Bilirubingesamt 4,6 mg%, INR 2,4, Kreatinin 1,4 mg%, HBeAg positiv,
HBV-DNA-Titer 106 Kopien/ml) steht auf der Lebertransplantations­
liste. Ist eine Therapie der chronischen Hepatitis-B-Infektion
indiziert?
EE
EE
EE
EE
EE
Da HBeAg positiv ist, sollte pegyliertes Interferon-α eingesetzt werden
Eine antivirale Therapie ist in diesem Stadium nicht mehr indiziert
Nach der Lebertransplantation sollte die Therapie sofort begonnen werden
Er sollte mit Entecavir, Telbivudin oder Tenofovir behandelt werden
Er sollte Hyperimmunglobulin erhalten
Frage 9:
Ein 52 Jahre alter Patient klagt über Müdigkeit und Abgeschlagen­
heit. Die ALT ist 57 U/l. Welche Tests lassen Sie durchführen?
EE Der Patient trinkt Alkohol, eine weitere Abklärung ist nicht notwendig
EE Es sollten serologische Untersuchungen auf Epstein-Barr-Virus und Borrelien
veranlasst werden
EE Der Wert sollte wiederholt werden
EE Es sollten primär „Carbohydrate-deficient Transferrin“ (CDT), Ferritin und ANA
bestimmt werden
EE Es sollten HBsAg, Anti-HCV, ANA, SMA, Eisenbindungskapazität und Coeruloplasmin
bestimmt werden
Frage 10:
Welche der folgenden Erkrankungen ist nicht mit einer Hepatitis B
assoziiert?
EE
EE
EE
EE
EE
Membranoproliferative Glomerulonephritis
Kutane Vaskulitis mit Hautnekrosen
Koronare Herzkrankheit
Polyneuropathie
Guillain-Barré-Syndrom
34