Reisen und testen für ein Kind

MEDIZINREPORT
Titel
KÜNSTLICHE BEFRUCHTUNG IM AUSLAND
Reisen und testen für ein Kind
Die internationale Reproduktionsmedizin setzt mehr denn je auf genetische
Tests. Wie groß ist die Eizellreserve, wie gesund der Embryo oder wie empfänglich
das Endometrium? Viele Verfahren funktionieren ganz ohne den Arzt.
ie Kinderwunsch-Tage, eine
Reproduktionsmedizin-Messe in Berlin, machten unlängst deutlich, dass die Therapieangebote inzwischen oft am Arzt vorbei direkt
auf die Betroffenen selbst gemünzt
sind (1). Außerdem führten die ausländischen Experten vor Augen,
wie sehr die dortigen Zentren gentechnologisch aufrüsten – vom Test
der Ovarreserve bis hin zur Perfektionierung der Eizellspende.
Je älter die Frau, desto öfter ist ein
unerfüllter Kinderwunsch nicht Folge einer echten Pathologie, sondern
der verminderten Eizellreserve. Jenseits der 35 bleibt der Grund für eine
Infertilität fast doppelt so häufig im
Unklaren wie in jüngeren Jahren (2).
Noch 1970 bekam 1 von 100 Frauen
das erste Kind im Alter von 35 oder
später, 2006 war es bereits 1 unter
12. Schon unter optimalen Bedingungen seien wir eine „vergleichsweise unfruchtbare Spezies“, erläuterte Prof. Dr. Andres Salumets vom
Vorstand der Europäischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin
(ESHRE). Die Schwierigkeiten eskalierten jedoch regelrecht mit dem
Alter der Frau, so der Experte von
der Universität Helsinki. „Schon im
Mutterleib verliert der weibliche Fetus den Großteil seiner rund 7 Millionen Eizellen“, sagte Salumets.
Bei Geburt sind es noch 2, in der
Pubertät nur mehr rund eine halbe
Million. Ist die Frau 30, verfügt sie
noch über knapp 50 000 Eizellen,
mit 40 sind es bestenfalls noch
9 000. Dies beziffert, wie rasch sich
das reproduktive Fenster schließt.
„Aber“, so Salumets in Berlin, „wir
wissen, dass das Absterben der Oozyten individuell sehr verschieden
ist. Die Geschwindigkeit, mit der
das geschieht, variiert im Extrem um
den Faktor 10.“ 1 von 20 Frauen habe eine frühe Menopause vor 45 zu
erwarten, eine von 100 sogar den
zieren (4-6). Ein Algorithmus auf
Basis von 800 SNPs („single nucleotide polymorphisms“) errechnet daraus einen Risikoscore für eine frühe Menopause: Je mehr SNPs
mit negativen Effekten, desto geringer ist die Ovarreserve. Für den seit
wenigen Monaten verfügbaren Test
(Fertify) genügt ein Wangenabstrich, er kann von jeder Frau privat
geordert werden (7).
Der nächste Schritt sind Gentests
für die Eltern, da bei 10 % der Frauen und rund 20 % der Männer die
Infertilität genetische Ursachen hat.
Der neueste und teuerste Test von
der Firma EvolveGene für knapp
2 000 Euro richtet sich direkt an
den Kunden (8). Die in Berlin vertretenen Zentren boten meist eigene
präkonzeptionsgenetische Tests an,
die das Risiko für mehrere Hundert
genetische Erkrankungen ermitteln.
D
Foto: mls, Kinderwunsch Tage, Berlin
Das Endometrium redet mit
vorzeitigen Eintritt in die Wechseljahre vor dem 40. Geburtstag.
Zu wissen, wie schnell die biologische Uhr ticke, könnte womöglich die Planung beeinflussen, auch
die, ob ein „social freezing“, das
vorsorgliche Einfrieren von Eizellen, infrage komme, meinte Salumets. Die Eingrenzung der fertilen
Phase versucht man schon lange,
etwa mit Markern wie dem AntiMüller-Hormon, bislang gelang
dies aber nur unzureichend (3). Nun
konnten Forscher Genmarker für eine frühe Menopause mittels genomweiter Assoziationsstudien identifi-
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In Berlin wurde
Erfolg garantiert.
Ein solche Aussage
sollte indes skeptisch machen, denn
was lässt sich in
der Medizin schon
mit einer Sicherheit
von 100 % versprechen?
Auch der Therapieablauf wird gentechnologisch getaktet, etwa um die
Rezeptivität des Endometriums zu
optimieren. Lange Zeit galt die –
wie auch immer ermittelte – Qualität des Embryos als Gradmesser für
den Implantationserfolg. Allerdings
wird immer klarer, wie maßgeblich
hier das Endometrium ist. Denn eine embryo-endometriale Asynchronie kann ein Implantationsversagen
triggern (9). Auch Dr. med. Jon
Aizpurua, der in Freiburg Medizin
studierte und nach Stationen in reproduktionsmedizinischen Zentren
IVF Spain mit Hauptsitz in Alicante
gründete, hält den „personalisierten
Embryotransfer“ für einen essenziellen Baustein der Therapie:
„Bei rund 20–25 % aller Frauen
mit multiplen Fehlversuchen führen
wir dies auf ein verschobenes Implantationsfenster zurück“, erläutert
er auf Nachfrage. „Es gibt eine klare Evidenz dafür, dass die im Ultra-
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schall erkennbare Dicke des Endometriums gerade kein verlässlicher
Parameter dafür ist, ob der Uterus
für den Embryo strukturell und hormonell gut vorbereitet ist.“ Stattdessen setzt man nicht nur bei IVF
Spain zunehmend auf Genexpressionsanalysen an Endometriumbiopsien (10). Die Genmuster lassen individuell erkennen, ob das „window of implantation“ verschoben ist,
sodass der geeignete Zeitpunkt für
eine Einnistung – und damit für den
optimierten Transfer – eventuell
1–2 Tage später oder früher wäre.
besondere für die Auswahl der Eizellspenderinnen eine Rolle, so
Aizpurua. „Dies sorgt zudem zusätzlich für Vertrauen bei den künftigen Eltern, denn so können wir an
diesen Faktoren aufzeigen, wie gut
die Eizellspenderin zur werdenden
Mutter passen wird“, erläutert er einen weiteren, wichtigen Aspekt.
IVF Spain verfügt über einen
Pool von rund 500 Spenderinnen,
die Zahl der Spendezyklen ist auf
3–5 begrenzt. In Spanien ist die Eizellspende (wie auch die Samenspende) erlaubt, indes anonym. Die
Frage danach, wie gut die Eizell-
Inzwischen bieten einige, aber bei
Weitem nicht alle deutschen Zentren ausweislich ihrer Angaben auf
der Homepage ebenfalls genetische
Tests zur Verbesserung der Transferbedingungen an. Dazu zählt das
derzeit am besten standardisierte
Verfahren: der 2011 patentierte
ERA oder Endometrial Receptivity
Array, der anhand von 238 unterschiedlich exprimierten Genen das
Transskriptommuster des Endometriums erfasst und so Aussagen über
die individuelle Variabilität der Rezeptivität zulässt (11). Dass dies
sich in den einschlägigen Kinderwunschforen im Internet bereits
früh herumgesprochen hat, belegt,
wie rasch die Patientinnen diese
neuen Entwicklungen zur Kenntnis
nehmen (12). Ob der Test womöglich gar einen Nutzen in der Routinediagnostik haben könnte, wird
derzeit in einer randomisiert-kontrollierten Studie an internationalen
Zentren getestet (13).
Für mindestens ebenso wichtig
hält Dr. Aizpurua die Abklärung
immunologischer Hemmnisse für
den Reproduktionserfolg. Offenbar können bestimmte RezeptorHaplotypen („immunglobulin-like
receptors“, KIR), die von mütterlichen natürlichen Killerzellen exprimiert werden, die Invasion von
Throphoblastzellen erleichtern oder
erschweren, je nach den maternalen
oder paternalen HLA-C-Typen, die
ihnen als Liganden angeboten werden (14). Dass HLA- und KIR-Antigene möglichst gut gematcht sind,
spielt sowohl für die Verwendung
eigener Eizellen der Frau, aber ins-
A 528
Foto: Science Photo Library/Dr. Nikas, Yorgos
Optimierter Embryotransfer
spenderin zu ihnen passt, bewegt
die Eltern in spe mitunter emotional
sehr stark. Aizpurua musste erleben, wie er einmal eine Behandlung
leider nicht vornehmen konnte,
weil das Paar vor seiner Klinik die
ein- und ausgehenden Frauen beobachtete und auf diese Weise „ihre“
Spenderin identifizieren konnte.
Da die Eizellspende in Deutschland
nach wie vor nicht erlaubt ist, ist
dies einer der Hauptgründe, warum
gerade ältere Frauen oder jene nach
multiplen Fehlversuchen mit den
eigenen Eizellen im Ausland medizinische Hilfe suchen. Das sieht
auch Prof. Dr. Brandon Bankowski
als das reproduktionsmedizinische
Erfolgsmodell der Zukunft an – in
Kombination mit der Leihmutterschaft, die hierzulande ebenfalls
verboten ist. Bankowski hat sein
Handwerk an renommierten Universitäten wie Cornell und Johns
Hopkins gelernt und sprach in Berlin als Vertreter von Oregon Reproductive Medicine, einem bekannten
IVF-Zentrum in Portland/Oregon.
Derzeit werden rund 10 % aller
Pinopodien sehen
manche Experten
als Hilfe, um ein
verschobenes Implantationsfenster
zu erkennen (22).
Elektronenmikroskopisch stellen sie
Mikrovilli des Endometriumepithels
dar. Voll ausgebildet
zeigen sie optimale
Nidationsbedingungen an.
IVF-Zyklen in den USA mit Eizellspenden vorgenommen, 2 % mithilfe von Leihmüttern, Tendenz stetig
steigend (15). Bei Frauen im Alter
über 40 ist die Eizellspende laut einer Studie vom März 2017 inzwischen sogar das dominante Zeugungsmodell (16).
Bankowski hat das Genomics-Programm des Zentrums in Oregon
mitentwickelt und setzt, wie der
Name schon sagt, auf rigorose Gentestung. Das gilt zum einen für die
Eizellspenderin, die im Übrigen
auch psychisch und kriminologisch
überprüft wird. Denn, so gab er in
einem seiner Vorträge zu bedenken,
man müsse damit rechnen, dass
längst nicht alle gespendeten Eizellen genetisch komplett gesund seien. Untersuchungen an mehr als
33 000 Blastozysten aus gut 250
Fertilitätszentren mit der Methode
des Next Generation Sequencing
(NGS) zeigten, dass selbst jene
nach Oozytenspende von sonst in
jeder Hinsicht gesunden jungen
Frauen nur in 62 % der Fälle komplett euploid waren (17). Das sei so
etwa das beste Ergebnis, das man
genetisch erwarten dürfe. Dieser
Prozentsatz fällt mit zunehmendem
Alter auf 30 % bei den 38–40 Jahre
alten Frauen, jenseits eines Alters
von 42 sind nur noch 12 % genetisch unauffällig, wie Bankowski in
Berlin erläuterte.
Nicht ohne einen Gencheck
Da die genetische Qualität des Embryos mit über den Implantationserfolg entscheidet, gehört das Embryonenscreening zum festen Bestandteil des Programms in seiner
Einrichtung. Mit großer Genugtuung
verwies Bankowski denn auch auf
die Erfolge einer solchen Strategie:
Auf diese Weise werden mittels Eizellspende pro Embryotransfer im
Alter von unter 35 Jahren Lebendgeburtsraten von 69 % erreicht, ausweislich der von 2014 gemeldeten
Daten seiner Klinik an die Centers
of Disease Control, CDC (18).
Angesichts solcher Präsentationen in Berlin mussten die Besucher
den Eindruck gewinnen, im Ausland werde ein Vielfaches der hiesigen Möglichkeiten geboten. Bankowski ließ jedenfalls keinen Zwei-
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fel daran, für wie überlegen er die
amerikanischen Verhältnisse hält.
Der Reproduktionsexperte Aizpurua aus Alicante sieht ebenfalls Defizite: „In Deutschland bewegt sich
in Sachen Reproduktionsmedizin
zurzeit nichts, es ist wie ein Stein.“
Gleichwohl gibt es viele Tests – etwa zur Bestimmung der Ovarreserve
– auch hierzulande schon. Und die oft
postulierte Perfektion wies mitunter
Brüche auf, wenn etwa „Späzialisten“ hundertprozentige Erfolge versprachen. Auch Sätze wie „In allen
IVF ... ist Erfolg direkt an das Haben
einer genügenden Anzahl von genetisch gesunden … Embryonen geknüpft“, stimmen nachdenklich.
Embryonencheck für alle?
Mögen dies noch lässliche Marketingsünden sein, so schlägt medizinisch weit negativer zu Buche, dass
es für viele Angebote keine eindeutige wissenschaftliche Evidenz gibt.
Beispielsweise ist international
umstritten, ob ein genetischer Embryonencheck bei allen IVF-Behandlungen allein zum Zwecke der
Verbesserung der Erfolgsaussichten
tatsächlich sinnvoll ist (19). Prof. Dr.
med. Wolfgang Würfel vom Kinderwunsch Centrum München sieht in
einer Präimplantationsdiagnostik, die
nicht dazu dient, bekannte Generkrankungen von Eltern zu diagnostizieren, sondern als reines Embryonenscreening fungiert, nicht zwingend einen Garanten für bessere
Erfolgschancen einer IVF oder ICSI.
„Offen ist nach wie vor, ob die
bei der Blastozystenbiopsie entnommenen Trophoblastzellen definitiv das embryonale Genom 1:1
abbilden, hier gibt es Unsicherheiten“, erläutert der Reproduktionsmediziner. „Außerdem lassen einige Studien den Schluss zu, dass
sich der Embryo im Blastozystenstadium offenbar mithilfe von wie
immer gearteten Selbstregulierungskräften der genetisch veränderten Zellen entledigen kann und
dann völlig gesund weiterwächst.“
Für essenziell hält Prof. Dr. med.
Jan-Steffen Krüssel, Leiter des UniKiD Kinderwunschzentrums an der
Universitätsklinik Düsseldorf, außerdem, den Patientinnen eine informierte Entscheidung zu ermögli-
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chen. Das setzt zwingend eine Beratung über die Risiken voraus.
Dies betrifft vor allem die Immunreaktionen auf einen Embryo, der
im Falle einer Eizellspende zu
100 % genetisch fremd ist.
„Wir haben jahrelang angenommen, dass die Täuschung des Immunsystems über einen zur Hälfte
genetisch fremden Embryo quasi
eine perfekte Tarnung ist“, erläutert
Krüssel. Allerdings gibt es immer
mehr Evidenz für eine Überforderung der Immuntoleranz. Eine aktuelle Studie kommt zu dem Ergebnis, dass Einkind-Schwangerschaften nach Eizellspende mit einem
mehr als fünffach höheren Risiko
für eine Schwangerschaftshypertonie und einem mehr als doppelt so
hohen Risiko für eine Präeklampsie
einhergehen (20). „Diese Probleme
gibt es auch bei natürlicher Zeugung, sie können gut behandelt
werden. Gerade deshalb aber sollten die Schwangeren die Fakten
kennen und sie auch ihrem Frauenarzt mitteilen“, betont der Reproduktionsexperte aus Düsseldorf.
Über diese Risiken sollten auch
weibliche Paare aufgeklärt werden,
die das ROPA-Verfahren (Reception Oocyte Partner) erwägen. Hier-
Gewusst wann
Nicht nur für die Einnistung des Embryos gilt es, das
optimale Zeitfenster auszunutzen – auch für die Zeugung. Viele Paare mit Kinderwunsch glauben, die Frau
sei um den 14. Zyklustag am fruchtbarsten. Weit gefehlt, denn bei mehr als der Hälfte der Frauen variieren
Zykluslänge und fruchtbare Phase um mindestens eine Woche. Diese Erkenntnisse beschreiben Reproduktionsmediziner der Universität Heidelberg nicht nur, sie
haben das bei der Beratung von 187 Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch auch umgesetzt. Die Frauen
versuchten, im Mittel bereits 3,5 Jahre schwanger zu
werden. Sie erhielten Instruktionen, wie sie anhand
von Basaltemperaturkurve und Zervikalsekret das
Fruchtbarkeitsoptimum erkennen konnten, und dass
sie an diesen Tagen ad libitum Verkehr haben konnten.
Nach 8 Monaten Beobachtungszeit waren 38 % der
Frauen schwanger (23). Erwartbar war bei nicht speziell unterwiesenen Paaren jedoch lediglich eine Rate
von 21,6 %. Aufklärung und Unterweisung über die
fruchtbarsten Tage sei eine „vernünftige Erstlinientherapie“ bei solchen Paaren, so das Fazit der Ärzte.
bei wird eine der Frauen nicht wie
herkömmlich mittels intrauteriner
Insemination (IUI) schwanger, sondern mittels Laborzeugung. Die andere Partnerin spendet eine Eizelle,
um ebenfalls einen genetischen Anteil an der Mutterschaft zu haben.
Risiken der Eizellspende
Würfel gibt außerdem zu bedenken,
dass gerade die typische Konstellation einer älteren Frau, die mithilfe einer Eizellspende schwanger werden
will, die Risiken erhöhen kann: „Hier
trifft ein sehr vitaler Embryo einer
jungen Frau auf eine ältere Erstgebärende, deren Immunsystem bisher
noch in keiner Schwangerschaft trainieren konnte, mit so einer Situation
umzugehen.“ Eine französische Arbeitsgruppe hat Anfang dieses Jahres
gezeigt, dass die perinatalen Risiken
nach Eizellspende für ältere Schwangere besonders hoch sind und Zwillinge die Situation noch einmal verschlimmern (21).
Dass die offene Kommunikation
zwischen Arzt und Patientin jedoch
mitunter sogar systematisch unterlaufen wird, zeigt sich schon an der
„doppelten Buchführung“ mancher
ausländischen Klinik. Man gebe den
Schwangeren zweierlei Unterlagen
mit – die einen mit, die anderen ohne
jeden Hinweis auf die Eizellspende,
sie sollten selbst entscheiden, wie
viel sie dem Arzt sagten. Andere negieren jegliche Risiken: „Die Plazenta ist ein immunologisch privilegierter Ort, ob der Embryo zur Hälfte oder vollkommen genetisch fremd
ist, spielt keine Rolle“, lautet die
Antwort von Brandon Bankowski,
wenn man ihn nach den Risiken der
Eizellspende fragt. All dies sind für
deutsche Reproduktionsmediziner
ebenfalls gute Gründe, die Eizellspende nach hiesigen Standards endlich zu legalisieren, um damit nicht
zuletzt durch eine darauf abgestimmte Betreuung der Schwange▄
ren die Risiken zu minimieren.
Dr. med. Martina Lenzen-Schulte
Soll die Eizellspende in Deutschland
legalisiert werden? Experten antworten:
www.aerzteblatt.de/n73538
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1117
oder über QR-Code.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 114 | Heft 11 | 17. März 2017
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LITERATURVERZEICHNIS HEFT 11/2017, ZU:
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Die internationale Reproduktionsmedizin setzt mehr denn je auf genetische Tests.
Wie groß ist die Ovarreserve, wie gesund der Embryo oder wie empfänglich das
Endometrium? Viele Verfahren funktionieren ganz ohne den Arzt.
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