DFP-Literaturstudium - Ärztekammer Niederösterreich

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DFPFORTBILDUNG
Aspekte der Zöliakie
im Kindes- und Jugendalter
PROF. DR. MED K.-M. KELLER
Fachbereich Kinder- und Jugendmedizin,
DKD Helios Klinik, Deutsche Klinik für Diagnostik
INHALT
Historischer Überblick
Zunahme der Prävalenz
Klinische Symptomatik
Diagnostik
Antikörperbestimmung im Serum
Humane Leukozytenantigene
Screening
Histologie
Besonderheiten
Therapie
Fazit für die Praxis
LECTURE BOARD
Prim. Dr. Michael Häfner
Facharzt für Innere Medizin, Zusatzfach Gastroenterologie und Hepatologie
Krankenhaus St. Elisabeth, Wien
MR Dr. Dietmar Baumgartner
Facharzt für Kinder- und Jugendheilkunde,
Wiener Neustadt
ÄRZTLICHER FORTBILDUNGSANBIETER
Ärztekammer für Niederösterreich, Wipplingerstraße 2, 1010 Wien
REDAKTIONELLE BEARBEITUNG
Mag. Ingo Schlager
Eine Literaturliste ist auf Anfrage bei der Redaktion erhältlich.
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Der Originalartikel ist erschienen in „Der Gastroenterologe 6/2015“.
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DFPFORTBILDUNG
Aspekte der Zöliakie
im Kindes- und Jugendalter
D
ie Zöliakie ist eine zunehmend häufiger werdende immunologisch vermittelte Systemerkrankung mit einer Prävalenz
in Europa von 0,9 Prozent in Deutschland und bis 2,4 Prozent
in Finnland. Aufgrund ihres breiten klinischen Spektrums ist
sie unterdiagnostiziert. Die Zöliakie führt bei Personen mit
genetisch-determiniertem Risiko (HLA-DQ2 und -DQ8) durch
eine fehlgeleitete Immunantwort auf Gluten zur Bildung von
Serumantikörpern gegen Endomysium und Gewebetransglutaminase. Eine zusätzlich entscheidende Rolle spielen für Gluten
hochaffine T-Zellen. Folge ist eine duodenale Entzündung mit
charakteristisch gestörter Mukosaarchitektur. Klinische Symptome können komplett fehlen (Screeningpatienten), betreffen in
der Regel den Gastrointestinaltrakt, können jedoch auch völlig atypisch sein, wie z. B. isolierter Kopfschmerz. Die Diagnose
fußt auf einer Kombination von klinischen Symptomen und
serologischen, endoskopischen und histologischen Befunden
(Marsh-Klassifikation). Unter lebenslanger glutenfreier Diät
kommt es zur Remission der klinischen Symptomatik und der
serologischen und histologischen Befunde. Nach neuen europäischen Leitlinien kann bei klassischer Präsentation und 10-fach
erhöhten Transglutaminaseantikörpern u. U. auf die histologische Diagnostik verzichtet werden.
Zunahme der Prävalenz
Die in den 1980er- und 1990er-Jahren registrierte Zunahme neu
erkannter Zöliakiefälle ist sicher eine Folge verbesserter Diagnosemöglichkeiten, z. B. Bestimmung von Antikörper (Ak) gegen
Endomysium (EMA) beziehungsweise später Gewebetransglutaminase-IgA-Ak. Außerdem kam es auch zu einer Verschiebung
des Diagnosezeitpunkts vom Kleinkind- zum Schulkindalter.
Andererseits ist im Lauf der Zeit eine echte Prävalenzsteigerung
der Zöliakie zu beobachten. Die wird auch wie bei anderen
Autoimmunkrankheiten, z. B. Diabetes mellitus Typ 1, multiple Sklerose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen etc.,
beobachtet. Bisher galt in Deutschland eine Prävalenz von etwa
0,3 Prozent. Neueste noch nicht publizierte Daten des Robert
Koch-Instituts aus dem Kindergesundheitssurvey (KiGGS-Studie) belegen jedoch im Einklang mit Literaturangaben aus den
USA eine Häufigkeit der Zöliakie von 0,9 Prozent.
Klinische Symptomatik
Die Zöliakie wird in die klassische, symptomatische und subklinische Form unterteilt, die klinischen Symptome sind vielfältig
und altersabhängig (Tab. 1).
Historischer Überblick
Der Name Zöliakie ist von „koilia“, die bauchige Krankheit (Aretaeus von Kappadokien, 2. Jh. n. Chr.), abgeleitet. Als Erstbeschreibung dieser Krankheit gilt der Bericht von Samuel Gee
(1888), der von „coeliac affection“ sprach und damit eine Verdauungsstörung meinte, die bevorzugt Kleinkinder im Alter
von 1–5 Jahren betraf. Diese wiesen meist ein aufgetriebenes
weiches Abdomen, dünne Extremitäten (Kachexie) und lockere
helle massige Stühle auf. Den Zusammenhang zwischen der
Zufuhr von Weizen und Zöliakie erkannte der Pädiater K. W.
Dicke in den 1930er-Jahren, zuvor war die hohe Letalität von
30–60 Prozent gefürchtet. In den 1950er-Jahren wurden in kurzer Zeit Gluten, das Speicherprotein des Weizens, als Auslöser
der Zöliakie, die Zottenatrophie mit Kryptenhyperplasie als
morphologisches Korrelat (Margot Shiner, 1957) und die Gliadinantikörper im Serum erkannt. Erst Ende des 20. Jahrhunderts
folgte die Entdeckung der Gewebetransglutaminase 2 (TG2)
als diagnostisch wichtiges Autoantigen der Zöliakie sowie die
Beschreibung der genetischen Prädispositionsfaktoren humanes
Leukozytenantigen(HLA)-DQ2 und -DQ8.
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Symptom
Häufigkeit in Prozent
Eisenmangelanämie3–12
Andere Anämie
3–19
Appetitverlust26–35
Gewichtsverlust44–60
Gedeihstörung48–89
Aufgetriebenes Abdomen
20–39
Bauchschmerzen11–21
Erbrechen26–33
Flatulenz5
Diarrhö12–60
Leberenzymerhöhung5
Reizbarkeit10–14
Chronische Müdigkeit
7
Obstipation4–12
Stuhlunregelmäßigkeiten4–12
Tab. 1: Symptome bei Kindern und Jugendlichen mit Zöliakie und ihre Häufigkeiten
Erstaunlicherweise nimmt die Zahl der klassischen Symptome,
wie profuse Diarrhö, ausladendes Abdomen und Gedeihstörung, nicht nur relativ sondern auch absolut ab. Längere Stillzeiten mögen hierfür eine Erklärung sein.
DFPFORTBILDUNG
Gleichzeitig steigt die Zahl der atypischen Symptome, wie Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation und rezidivierende Bauchschmerzen, oft ohne Gedeihstörung. Immer häufiger werden auch Symptome beschrieben, die nicht gastrointestinaler Genese sind und
primär nicht an eine Zöliakie denken lassen, wie z. B. allgemeine
Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Leistungsknick ohne nachweisbare Anämie.
In den letzten Jahren gab es Berichte über Symptome, wie isolierte Transaminasenerhöhung, rezidivierende Urtikaria, Lippenschwellung wie beim Angioödem, Kopfschmerzen oder
Migräne, Tremor und viele andere mehr, wobei diese Befunde
unter glutenfreier Ernährung (GFD) jeweils verschwanden. Dass
diese Symptome der Zöliakie zugeordnet werden konnten, liegt
größtenteils an den modernen serologischen Diagnoseverfahren.
Diagnostik
Trotz moderner und besserer Antikörpertests hat sich der diagnostische Weg in den letzten Jahren im Wesentlichen nicht
geändert. Die Diagnose einer Zöliakie basiert auf Anamnese,
der klinischen Untersuchung, der Antikörperbestimmung, der
histologischen Untersuchung von Dünndarmbiopsien inklusive
Klassifikation nach Marsh-Oberhuber und der klinischen Besserung unter GFD; einen einzelnen beweisenden Test gibt es
nicht.
Antikörperbestimmung im Serum
europäischen Leitlinie wird bei Verdacht auf Zöliakie primär
die Bestimmung der TG2-IgA-Antikörper (TG2-IgA-Ak) mittels „enzyme-linked immunosorbent assay“ (ELISA) empfohlen.
Diese besitzen eine hohe Spezifität mit 78–100 Prozent und Sensitivität mit 74–100 Prozent.
Zeitgleich muss stets ein IgA-Mangel ausgeschlossen werden, da
sonst die TG2-IgA-Ak trotz florider Zöliakie negativ sein können. Die Prävalenz des selektiven IgA-Mangels liegt bei Patienten
mit Zöliakie im Vergleich zur Gesamtbevölkerung mit 2–3 Prozent 10-fach höher.
Liegt ein IgA-Mangel vor, ist bei Verdacht auf Zöliakie eine
zusätzliche Bestimmung der IgG-Antikörper gegen deamidierte
Gliadinpeptide (dGP-IgG-Ak) oder Transglutaminase sinnvoll.
Die Bestimmung von dGP-IgA-Ak hat keinen zusätzlichen diagnostischen Wert.
Die EMA-IgA-Ak sollten trotz hoher Spezifität und Sensitivität
aufgrund fehlender Standardisierung nur in zweiter Linie durchgeführt werden, spielen aber bei den neuesten Diagnosekriterien
der European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) wieder eine größere Rolle.
Humane Leukozytenantigene
Die Bestimmung von HLA-DQ2 und -DQ8 muss nicht regelhaft
in der Zöliakiediagnostik durchgeführt werden, da nur ein niedriger positiver Vorhersagewert vorliegt. Etwa 25–35 Prozent der
Bevölkerung sind positiv für HLA-DQ2 oder -DQ8. Allerdings
kann bei negativem Nachweis von HLA-DQ2 und -DQ8 eine
Zöliakie weitgehend (zu etwa 95–100 Prozent) ausgeschlossen
werden. Bei den neuesten ESPGHAN-Diagnosekriterien haben
sie einen größeren Stellenwert (Tab. 2).
Eine Antikörperuntersuchung ist nur bei ausreichender Glutenzufuhr aussagekräftig, da bei einigen Patienten bereits nach wenigen Wochen glutenfreier Ernährung eine Normalisierung der
Antikörper eintritt. So ist es z. B. nicht sinnvoll, bei voll gestillten
nicht gedeihenden Säuglingen
nach diesen Antikörpern zu IgA
TG2-IgA-AkdGP-IgG-AkHLA-DQ2/-DQ8 Bewertung
+
+
+
Zöliakie sehr wahrscheinlich
suchen. Der untersuchende Normal
–
+
+
Zöliakie sehr wahrscheinlich
Arzt muss sich über den Glu- Sehr niedrig oder negativ
Normal
–
+
+
Zöliakie möglich
tengehalt der aktuell praktizier–
+
–
Zöliakie unwahrscheinlich
ten Ernährungsweise des Kinds Normal oder negativ
–
–
+
Keine Zöliakie
im Klaren sein. Bestimmungen Normal oder negativ
–
–
–
Zöliakie sehr unwahrscheinlich
der Transglutaminaseantikör- Normal
Niedrig
oder
negativ
–
–
–
Zöliakie sehr unwahrscheinlich
per im Stuhl sind nicht validiert
und werden nicht empfohlen.
Es gibt eine Vielzahl auf dem
Markt erhältlicher serologischer Testverfahren. In der
Ak Antikörper, dGP deamidierte Gliadinpeptide, HLA humanes Leukozytenantigen, TG2 Gewebetransglutaminase 2.
Tab 2: Laborkonstellationen und ihre Bewertung unter glutenhaltiger Normalkost
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DFPFORTBILDUNG
Screening
Besonderheiten
Bei nicht diagnostizierten Zöliakiepatienten unter glutenhaltiger
Ernährung ist das Risiko für weitere Autoimmunerkrankungen
erhöht. Ein regelmäßiges Screening auf Zöliakie etwa alle 2 Jahre
bzw. bei verdächtiger Symptomatik ist bei bestimmten Risikogruppen mit assoziierten Erkrankungen oder bei Verwandten 1.
Grades sinnvoll (Tab. 3).
In der Diagnostik haben nicht alle verfügbaren Tests auch einen
Stellenwert, dazu zählen aufgrund fehlender Standardisierung
oder niedriger Spezifität und Sensitivität die IgA-Antikörper
gegen deamidiertes Gliadin sowie IgA- und IgG-Antikörper
gegen natives Gliadin. Speichel-, Stuhl-, und Schnelltests können
diagnostisch ebenfalls nicht empfohlen werden.
Assoziierte Erkrankungen Zöliakiehäufigkeit in Prozent
Diabetes mellitus Typ 1
2–12
Juvenile chronische Arthritis
1,5–2,5
Down-Syndrom5–12
Ullrich-Turner-Syndrom2–5
Williams-Beuren-Syndrom9
IgA-Mangel2–8
Autoimmunthyreoiditis3–7
Autoimmunhepatitis12–13
Histologie
Ein Verzicht auf die histologische Sicherung der Diagnose durch
duodenale Biopsien kann bei Kindern nur unter bestimmten
Umständen durch einen pädiatrischen Gastroenterologen
erwogen werden. Das Vorgehen ist in den europäischen Leitlinien (ESPGHAN) hinterlegt und stellt eine Ausnahme für die
klassische Präsentationsform der Zöliakie dar. Bei klassischer
klinischer Präsentation und sehr hohen Transglutaminase-IgAAntikörpern (> 10-fach erhöht) können zu einem zweiten Untersuchungszeitpunkt die HLA-DQ2- bzw. -DQ8-Gene sowie die
EMA-IgA-Antikörper bestimmt werden. Sind auch diese Ergebnisse positiv, kann der pädiatrische Gastroenterologe zusammen
mit den Eltern auf eine histologische Diagnostik verzichten.
Mittlerweile gibt es zahlreiche Studien, die aufzeigen, dass mit
einem solchen Vorgehen keine Zöliakiediagnosen verpasst werden. Andererseits kann die Dokumentation des Dünndarmmukosaschadens die ärztliche Argumentation für eine GFD untermauern und die Diätadhärenz v. a. in der Adoleszenz verbessern.
Die Ösophagogastroduodenoskopie mit Probenentnahme aus
der Duodenalschleimhaut ist nach wie vor wesentlicher Bestandteil der Primärdiagnostik der Zöliakie.
Trotz intensiver Forschung und Verbesserung der serologischen
Tests beträgt die diagnostische Latenz in der Gesamtbevölkerung
mehrere Jahre.
Zur korrekten Diagnosestellung wird die Analyse von 6 Biopsien
aus dem Duodenum empfohlen (2-mal Bulbus, 4-mal distales
Duodenum), da die charakteristischen histologischen Veränderungen der Zöliakie fleckförmig auftreten und in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden sein können. Die optimale Mukosabeurteilung durch die modernen vergrößernden Videogastroskope
verdrängt die früher noch übliche stereomikroskopische Beurteilung der Biopsate zunehmend. Vom Pathologen muss die exakte
Mukosaklassifikation nach Marsh-Oberhuber mit ausreichender
Beschreibung der histologischen Veränderungen unbedingt eingefordert werden. Zur Indikation für eine GFD muss mindestens ein Marsh-Stadium II erreicht sein.
Kontrollbiopsien sind in der Regel nicht notwendig, können
aber bei fehlender klinischer Besserung oder persistierend
erhöhten Antikörpern trotz glaubhaft strikter GFD sinnvoll sein.
Therapie
Tab. 3: Screening von Risikopatienten
Bei Personen mit erhöhtem Zöliakierisiko wird gemäß ESPGHAN-Leitlinien aus dem Jahr 2012 eine primäre HLA-Typisierung empfohlen, da bei negativem Ergebnis keine regelmäßigen
Antikörpertests erfolgen müssen.
Derzeit gibt es keine wirksame Alternative zur GFD. Bei gesicherter Zöliakie muss die GFD strikt und lebenslang eingehalten
werden. Therapieziele sind die Besserung oder das Verschwinden gastrointestinaler und extraintestinaler Beschwerden, außerdem sollen Komplikationen und Spätfolgen, wie z. B. vermindertes Wachstum, verzögerte Pubertät, Anämie, Osteoporose, etc.,
verhindert werden. Dies bedeutet nach Diagnosestellung einen
erheblichen Einschnitt in die bisherigen Lebensgewohnheiten
der Patienten und Familienangehörigen in der Häuslichkeit,
Freizeit und Gemeinschaftseinrichtung (Kindergarten, Hort,
Schule).
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DFPFORTBILDUNG
Eine eingehende Ernährungsberatung der Patienten und deren
Familien ist bei Diagnosestellung und im Verlauf bei Bedarf oder
Problemen notwendig. Glutenhaltige Getreide (d. h. Weizen,
Dinkel, Grünkern, Roggen, Gerste, Triticale, Kamut, Emmer,
Einkorn) müssen aus der Ernährung eliminiert werden, glutenfreie Getreide (Hirse, Mais, Reis) sind erlaubt. Zudem gibt es
glutenfreie „Ersatzgetreide“, wie Buchweizen, Quinoa, Maniok,
Amaranth u. a. Nicht als glutenfrei gekennzeichnete Haferflocken und ihre Produkte sollten von Patienten mit Zöliakie nicht
verzehrt werden. Sortenreine Haferflocken ohne Glutenkontamination werden dagegen von der Mehrzahl der Zöliakiepatienten ohne Nachteil für die Dünndarmmukosa vertragen.
Da Gluten oft in verarbeiteten Lebensmitteln versteckt und
nicht sofort erkennbar ist, erfordert die GFD eine umfassende
Beratung. Empfehlenswert ist diesbezüglich eine Mitgliedschaft
in der deutschen (www.dzg-online.de. Zugegriffen: 16. September 2015), österreichischen (www.zoeliakie.or.at. Zugegriffen:
16. September 2015) oder schweizerischen (www.zoeliakie.ch.
Zugegriffen: 16. September 2015) Zöliakiegesellschaft, die für
den Alltag unentbehrliche Lebensmittellisten mit glutenfreien
Produkten bereitstellen. Zudem werden Schulungen, Koch- und
Backkurse sowie Selbsthilfegruppentreffen über die nationalen
Zöliakiegesellschaften organisiert.
Bei der Diagnosevermittlung sollten unbedingt auch die positiven Aspekte der oft einschneidenden Ernährungsumstellung,
z. B. die Chance einer bewussteren Ernährung für die gesamte
Familie unter Verwendung von mehr Rohprodukten, hervorgehoben werden. Die meisten Patienten fühlen sich unter strikter
GFD weitgehend „gesund“, sie können sich in der Regel normal
entwickeln und haben keine Einschränkung in der Lebens- oder
Berufsplanung.
Die Lebensqualität von Kindern mit Zöliakie unter GFD ist
mit der von gesunden Kindern vergleichbar, erstaunlicherweise haben aber die Eltern betroffener Kinder eine schlechtere
Lebensqualität als die Eltern gesunder Kinder.
•Die Bestimmung der Transglutaminase-IgA-Antikörper im Serum ist in den meisten Fällen ausreichend, um den klinischen
Verdacht auf Zöliakie zu erhärten oder eine Zöliakie mit hoher Sicherheit auszuschließen.
•Die Transglutaminaseantikörpertests sind standardisiert und
flächendeckend verfügbar; die Sensitivität und Spezifität ist
sehr hoch, wenn ein IgA-Mangel ausgeschlossen ist.
•Zur Diagnosesicherung sind neben einer positiven Serologie mehrere duodenale Schleimhautbiopsien mit Histologie
notwendig. Nur bei exzessiv erhöhten Antikörpern und klassischer Manifestation kann ein pädiatrischer Gastroenterologe über die Diagnosestellung ohne Histologie entscheiden.
•Derzeit ist die einzige Behandlung eine strikte GFD, dabei ist
die Mitgliedschaft in einer nationalen Zöliakiegesellschaft sehr
hilfreich.
•Die Zöliakie ist mit einer lebenslangen Diät verbunden. Die
Diagnose muss exakt gestellt werden, eine versuchsweise glutenfreie Kost darf zuvor nicht erfolgen.
PROF. DR. MED K.-M. KELLER
Fachbereich Kinder- und Jugendmedizin,
Chefarzt der DKD Helios Klinik, Wiesbaden
© Springer Verlags GmbH 2016
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Fazit für die Praxis
•Die Zöliakie ist häufig und für unterschiedlichste klinische
Manifestationen verantwortlich. Auch bei ungeklärten Beschwerden außerhalb des Gastrointestinaltrakts sollte an die
Zöliakie gedacht werden.
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I
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1.Nach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt dann als richtig beantwortet,
wenn alle möglichen richtigen Antworten angekreuzt sind. Bei positiver Bewertung (66 Prozent der Fragen) werden Ihnen 2 DFPFachpunkte zuerkannt.
2.Schicken Sie diese Seite entweder per Post oder Fax an die Redaktion von Springer Medizin Wien (z. Hd. Susanna Hinterberger),
Prinz-Eugen-Straße 8-10, 1040 Wien, Postfach 11, Fax: 01 / 330 24 26
3.Einsendeschluss: 30. September 2016
4.Internet: Sie haben die Möglichkeit, den Fragebogen unter www.SpringerMedizin.at/fortbildung herunterzuladen oder unter
E-Learning auf der Website der Österreichischen Akademie der Ärzte www.meindfp.at auszufüllen.
1. Die Prävalenz der Zöliakie in Europa liegt bei (1 richtige Antwort)
 a. einem bis 1,5 Prozent der Bevölkerung
 b. unter einem bis rund 2,5 Prozent der Bevölkerung
 c. 4 bis rund 7 Prozent der Bevölkerung
 d. 8 bis rund 10 Prozent der Bevölkerung
2. Zu den häufigsten Symptomen von Kindern und Jugendliche mit
Zöliakie zählen… (3 richtige Antworten)
 a.Gewichtsverlust
 b.ein aufgetriebenes Abdomen
 c.Atembeschwerden
 d.eine Gedeihstörung
3. Mit welchem Test kann eindeutig eine Zöliakie diagnostiziert
werden? (1 richtige Antwort)
 a.Mittels einer Bestimmung der IgA-Antikörper gegen
deamidiertes Gliadin
 b.Mittels einer Bestimmung der IgA- und IgG-Antikörper gegen natives Gliadin
 c.Ein einzelner Test hat keine Aussagekraft
 d.Mittels einer Bestimmung der Humanen Leukozytenantigene HLA-DQ2 und -DQ8
4. Nicht diagnostizierte Zöliakiepatienten haben ein erhöhtes Risiko für folgende Autoimmunerkrankungen: (2 richtige Antworten)
 a.Diabetes mellitus Typ 1
 b.Rheumatoide Arthritis
 c.Autoimmunhepatitis
 d.Multiple Sklerose
5. Die einzige wirksame Behandlung der Zöliakie besteht in einer
glutenfreien Diät für die Dauer von… (1 richtige Antwort)
 a.mehreren Monate
 b.rund einem Jahr
 c.3 bis 5 Jahren
 d.lebenslang
6. Bleibt die Zöliakie im Kindesalter unbehandelt, können folgende
Komplikationen und Spätfolgen auftreten: (3 richtige Antworten)
 a.Entwicklung von Hirntumoren
 b.vermindertes Wachstum
 c.Osteoporose
 d.Verzögerte Pubertät
Absender (bitte gut leserlich ausfüllen):
ÖÄK-Nummer: __ __ __ __ __ __
Name: Zutreffendes bitte ankreuzen:

Frau Herr
 Ich besitze ein gültiges ÖÄK-Diplom
Altersgruppe: < 30
31 – 40
41 – 50
51 – 60
> 60
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Adresse:__________________________________________
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