3DModelling

EDV-Anwendungen in der Organischen Chemie
• 3D-Darstellung und Molekular Modeling
Gliederung
3D-Darstellung und Molekular Modeling
• Teil I: Übersicht
• Teil II: Molekülmechanik
• Teil III: Moleküldynamik
• Teil IV: Quantenmechanik (ab initio, semiempirisch)
Teil I: Übersicht
1. Was ist und wozu braucht man „Molekular Modeling"?
2. Theorien und Modelle des Molekular Modelings
3. Struktur-Energie-Beziehung
A. Speicher
EDV-OC: Molekular Modeling
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1. Was ist und wozu braucht man „Molekular Modeling"?
Ziel: Visualisierung/Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden
→ insbesondere Moleküleigenschaften:
• Struktur: die Molekülgeometrie
Methoden:
Kraftfelder bzw.
welche Gestalt haben Moleküle ?
Molekülmechanik (MM)
Quantenmechanik (QM)
• Konformationsraum von Molekülen
welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ?
• zeitliche Bewegung von Molekülen
Energieminimierung
Samplingmethoden
Moleküldynamik (MD)
wie finden Konformationsänderungen statt?
• Berechnung von Interaktionsenergien
Freie-Energie-Rechnungen
wie stark bindet ein Ligand an ein Protein?
A. Speicher
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2. Theorien und Modelle des Molekular Modelings
• Molekülmechanik (MM)
– Modell: Kerne werden durch "Elektronenfedern" zusammengehalten
– Theorie: Hookesches Gesetz der "klassischen" Mechanik
• Quantenmechanik (QM)
– Modell: Elementarteilchen als Wellen (Wellenmechanik)
– Theorie: Schrödinger Gleichung
• Moleküldynamik (MD)
– Modell: Bewegung der Atome im Raum in einem Zeitintervall
– Theorie: Newtonsche Bewegungsgesetze
• Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
– Modell: neue Strukturen über einen "Baukasten" bekannter Systeme
– Theorie: Beschreibung durch Deskriptoren und Statistiken
A. Speicher
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Methoden der „Computational Chemistry“:
ab initio
Vollständig empirisch
Quantenmechanik
Molekülmechanik
Neuronale
Netze
Kraftfelder
semiempirische
MO-Methoden
Dichtefunktionaltheorie
coupled
cluster
zunehmender Rechenaufwand
machbare Größe des Molekülsystems
Anzahl Atome
1.000.000
200
50
10
Zunehmende Spezialisierung
auf bestimmte Eigenschaften
A. Speicher
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3. Struktur-Energie-Beziehung
• Energie als wichtigste Eigenschaft eines Moleküls.
• Energie eines Systems (relativ zu einem anderen) bestimmt
dessen Stabilität und Existenzfähigkeit.
• Je niedriger die Energie, desto stabiler das System.
• Zu jeder Struktur gehört genau ein Energiewert.
Auftragung Energiewert gegen Strukturkoordinaten liefert:
 Energiehyperfläche
A. Speicher
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Energiehyperfläche
• Die Energiehyperfläche
gibt den gesamten
Konformationsraum
eines Systems wieder.
Energie
• Minima sind stabile
Strukturen.
Sattelpunkt
Maximum
• Maxima sind instabile
Strukturen.
• Sattelpunkte sind
Übergangszustände
lokales Minimum
A. Speicher
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globales Minimum
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Geometrieoptimierung
Gradient berechnen
Eingabestruktur
"Wo geht's bergab?"
Energie
Atome entlang des
Gradienten bewegen
Energie
berechnen
Minimum?
nein
ja
energieoptimierte
Struktur
A. Speicher
global?!
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3D-Darstellung und Molekular Modeling
• Teil I: Übersicht
• Teil II: Molekülmechanik
• Teil III: Moleküldynamik
• Teil IV: Quantenmechanik (ab initio, semiempirisch)
A. Speicher
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Molekülmechanik:
Wichtige Strukturgrößen
R
Bindungslänge

Bindungswinkel

Torsionswinkel
Für Berechnungen erforderlich:
• Atomtypen
• Kraftfelder mit Kraftfeldparametrisierung: empirisch
• „Sterische Energie“
Geometrieoptimierung
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Modell der Molekülmechanik
Modell: starre "Atomkugeln", über "Elektronenfedern" verbunden
Theorie: Kugel-Federn-Ensemble folgt Gesetzen der klassischen Mechanik
Hooke-Gesetz:
O
F  x  x0  x
C=O
H
F   D  x
C
sp2
x
C
sp3
H
H
H
Epot   F dx
 x
Epot
x0
x
x
A. Speicher
1
 D  x 2
2
D = Federkonstante
 Parameter k für jede Bindung im Molekül
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Estr
Ebend
Ecross
Eesp
Etors
Eoop
Evdw
Kraftfeld: Satz an geeigneten „Parametern“ für möglichst viele Effekte
Kraftfeldenergie (engl. force field energy):
EFF  Estr  Ebend  Etors  Eoop  Ecross  Eesp  Evdw
A. Speicher
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Kraftfelder
Parameter:
Kraftfeldparametrisierung:
• Ein Satz an geeigneten „Parametern“ wird in
einem „Kraftfeld“ zusammengefasst.
• Sogenannte „empirische“ Kraftfelder sind mit
Hilfe von experimentellen Daten parametrisiert.
k1ABC
k 2AB
k 2ABC
Z A  ZB
R
k iABC
weitere
Atomtyp bestimmt, welche Parameter des Kraftfeldes verwendet werden sollen, z. B.
Das Kraftfeld „kennt“ einen Satz optimaler Bindungslängen, Bindungswinkel und
Torsionswinkel sowie zusätzliche Potentiale sowie dazugehörige Energiewerte.
A. Speicher
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Zusätzliche Potentiale:
Kreuzterme zwischen
• Winkel – Bindungslängen,
• Bindung – Torsion,
• Winkel – Torsion,
• Winkel – Winkel,...
Nichtbindende Wechselwirkungen
• Elektrostatische Kräfte (Coulomb-Potential): bis 250 kcal/mol („Salzbrücken“)
Atome 4 oder mehr Bindungen entfernt (Konzept der partiellen Atomladungen)
• Elektrische Multiplole
• Koordinative Bindung von Metallen (Komplexe): ≈ 200 kcal/mol
• Wasserstoffbrücken: 1-8 kcal/mol
• van der Waals Kräfte: ≈ 0.5 kcal/mol (pro Atompaar)
A. Speicher
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Kraftfelder – ein (unvollständiger) Stammbaum
"In theory, there is no difference between theory and practice; in practice, there is.“ (C. Reid)
MM Allinger 1973
MM2 Allinger 1977
Karplus, Gelin
AMBER
Weiner, Kollman 1981
Assisted Model Building
with Energy Refinement
CHARMM
Brooks, Karplus 1982
GROMOS
van Gunsteren,
Berendsen 1987
MM3 Allinger 1989
OPLS
Jorgensen 1989
Dreiding
Olafson, Goddard 1990
MMFF
MM4 Allinger 1996
GAFF
Caldwell, Case 2004
UFF
Rappé, Goddard 1992
Chem3D Ultra: MM2, MMFF94 (Merck Molecular Force Field…)
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Minimierungsalgorithmen zur Geometrie-/Energieoptimierung
vorgegebene Molekülgeometrie (Konformer)  spezifische Kraftfeldenergie
energetisch günstigere Geometrie ?
Kraftfeldenergie EFF
berechnen (single point)
Gradient F
berechnen

Ableitung der Energie nach der
Geometrie = Atomkoordinaten.
Gradient (= "Steigung") berechnen:
EFF

F
  EFF
r
Minimum?
E
F   FF  0
r
Atome entlang des
Gradienten bewegen

 2 EFF
  0
 EFF
2
r
Minimum?
ja
energieoptimierte
Struktur
Kraftfeldenergie
nein
Konfomationsparameter r
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Lokale Minima und Globales Minimum:
 Generierung und Optimierung zufälliger Veränderungen der Atomkoordinaten
 energetisch günstigere Koordinaten als neue Geometrie akzeptieren
 ähnliche Vorgehensweise: Monte Carlo Simulationen
 Moleküldynamik - Rechnungen
Hinweise:
Kraftfeldenergie:
• KEINE direkte physikalische Bedeutung
• Je nach verwendetem Kraftfeld erhält man unterschiedliche Energien,
Energievergleiche nur INNERHALB eines Kraftfeldes möglich.
• nur isomere Strukturen vergleichbar (mit gleicher Anzahl und Art der
Bindungen, z. B. Stereoisomere und Konformere)
Beachte:
• MM-Rechnungen enthalten keine Elektronen!
• keine delokalisierte π-Elektronensysteme! (jenseits der Aromaten)
• Die Atomtypen müssen korrekt bestimmt sein!
• Alle Systeme befinden sich im Grundzustand!
A. Speicher
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Zusammenfassung: Molekülmechanik
• Modell: Atome als starre Kugeln, Bindungen als Federn
• Anwendung der "klassischen Mechanik"
• Jedes Atom muss einem korrekten Atomtyp zugeordnet werden.
• Geometrieoptimierung durch Energieminimierung
• optimierte Struktur entspricht z.B. der Gleichgewichtslage
• Sterische Energien haben keine direkte physikalische Bedeutung
• MM-Rechnungen sind relativ wenig rechenintensiv, es können
ganze Enzyme „gemodellt“ werden.
• allgemein liefern MM-Rechnungen erste, gute Molekülgeometrien
A. Speicher
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Chem3D Ultra 15.1
Die wichtigsten Funktionen sind:
Menü File:
Model Settings: Darstellung von Molekülen
Preferences: Allgemeine Einstellungenusw.
Menü View: sehr umfangreich, u.a. ChemDraw Panel
Menü Structure: Daten zur Geometrie anzeigen
Menü Calculations: MM und MD-Berechnungen zur
Geometrie-Optimierung
Menü Surfaces: „Moleküloberflächen“ anzeigen
Tool-Bars:
Standard: Öffnen, speichern, drucken, …
Building:
Markierung (Aufheben durch Klick auf freie Fläche)
Verschiebung
Rotation (häufig benötigt)
Zoom-Funktion (vergrößern, verkleinern)
Verschieben von Teilen
Zeichenstift: Bindungen
Texteingabe von Atomen
Alternative: ChemDraw Panel
Radiergummi
A. Speicher
Model Display:
Bindungen und Atome („Rendering“):
Wire Frame (Linien)
Sticks (Röhren)
Balls and Sticks (Atome als Kugeln,
Bindungen als Röhren,
Cylinders
Space Filling: „echte“ Atomradien,
Hintergrund
Stereodarstellung
Koordinaten
Atomsymbole und –Nummerierung
Calculations: Rechenverfahren, siehe Menü
Demo: Automatische Drehbewegungen, ..
Surfaces: siehe Menü
Calculations: Rechenverfahren:
Molecular mechanics: Kraftfeld MM2, MMFF94
MM2
- Compute Properties: Berechnet die Energie
des aktuellen Molekülzustandes („Single Point“)
- Minimize Energy: Optimiert die Struktur
unter den anzugebenden Algorithmen zur
Findung des lokalen Minimums sowie den
Bedingungen der Terminierung.
- Molecular Dynamics: hilft bei Auffinden des
globalen Minimums („Simulated Annealing“)
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Einfache Übungen:
A. Speicher
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Allgemeine ÜBUNG
• Jede Gruppe:
• Laden Sie das „Übungsblatt_MM“ herunter und drucken es aus.
• Bearbeiten Sie die Übung mit ChemDraw 3D und tragen Sie die Werte ein !
 Protokoll !
Spezielle ÜBUNG
Entwerfen / versuchen Sie Modeling-Studien an „Ihrem“ Molekül
 Protokoll !!
A. Speicher
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3D-Darstellung und Molekular Modeling
• Teil I: Übersicht
• Teil II: Molekülmechanik
• Teil III: Moleküldynamik
• Teil IV: Quantenmechanik (ab initio, semiempirisch)
Teil III: Moleküldynamik
Newtonsche Bewegungsgleichungen,
Molekülmechanik, Trajektorie
MD-Algorithmus
If we knew the initial position and velocity of every atom in the universe, and
all of the forces acting on them, we could determine the future of the universe!
Isaac Newton
A. Speicher
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Moleküldynamik (MD)
Was ist MD ?
• MD berechnet das zeitliche Verhalten eines molekularen Systems.
• MD-Simulationen enthalten detaillierte Informationen über Fluktuationen
und Konformationsänderungen.
• Für große Moleküle (Proteine, Nukleinsäuren) sind diese Rechnungen
besonders aufwendig, die Resultate aber entsprechend aussagekräftig.
MD-Simulationen haben mehrere Aufgaben:
• Generierung von Konformationen, Suche im Konformationsraum
• Dynamische Simulation von Systemen im Gleichgewicht
• Nicht-Gleichgewichts-Simulationen
Beispiel: Dynamische Prozesse in kleinen Molekülen
• Auffinden von Minimumstrukturen
• lokale Minima und globales Minimum
A. Speicher
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MD Algorithmus
zufällig Richtung und
Geschwindigkeit auf alle Atome
(sodass im Mittel die „Simulationstemperatur“ vorliegt)
Eingabestruktur
und Simulationsdauer eingeben
Atome für ein festes
Zeitintervall bewegen
Speichern
neue Geometrie
(Kraft auf ein Atom durch
umliegende Atome berechnen)
Trajektorie
ja
Ende der Simulation
A. Speicher
neue Richtung
und Geschwindigkeit
bestimmen
Simulationsdauer
erreicht?
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nein
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Zusammenfassung: Moleküldynamik
• MD dient der Simulation eines Systems in einem Zeitfenster
• MD baut auf der Molekülmechanik auf
• Modell: Atome als starre Kugeln, Bindungen als Federn
• zu Beginn der Simulation werden die Geschwindigkeiten zufällig auf
die Atome verteilt, so dass eine gegebene mittlere Temperatur vorliegt
• Atome bewegen sich in einem (MM-)Kraftfeld
• Die Trajektorie liefert einen "Film" über den Bewegungsverlauf des
Systems.
A. Speicher
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3D-Darstellung und Molekular Modeling
• Teil I: Übersicht
• Teil II: Molekülmechanik
• Teil III: Moleküldynamik
• Teil IV: Quantenmechanik (ab initio, semiempirisch)
Teil IV: Quantenmechanik
•
•
•
•
•
•
Schrödinger Gleichung
Hamilton-Operator
Born-Oppenheimer Näherung
Wellenfunktionen
Basissätze (ab initio Verfahren)
Semiempirische Verfahren
A. Speicher
PC3:
Quantenchemie und
Spektroskopie
"Gar manches rechnet Erwin schon
Mit seiner Wellenfunktion
Nur wissen möcht' man gerne wohl,
Was man sich dabei vorstell'n soll."
EDV-OC: Molekular Modeling
Erich Hückel (1896-1980)
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Was kann man mit QM berechnen?
• Molekulare Geometrie
• Bindungsenthalpien
• Dipolmoment
• Elektronenverteilung
• Elektrostatisches Potential
• IR-Spektren
• HOMO/LUMO Energien und UV/Vis-Spektren
• chemische Verschiebungen in der NMR-Spektroskopie
• Reaktionspfade
• Struktur und Energie von Zwischenstufen/ Übergangszuständen
A. Speicher
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Semiempirische Methoden
Theorie: (elektronische) Schrödinger Gleichung, aber:
• vereinfachende Annahmen (Wegfallen der Rumpfelektronen) und
• Verwendung empirisch gewonnener Parameter
• wesentlich schneller, u. U. aber nur für parametrisierte Systeme gut
Beachte:
• Energien semiempirischer Rechnungen haben keine direkte
physikalische Bedeutung! (sind nur innerhalb des Modells relevant)
• Energiedifferenzen semiempirischer Rechnungen entsprechen
jedoch wieder realen/physikalischen Energieunterschieden!
Gängige semiempirische Methoden:
• AM1 (Austin Model 1)
• PM3 (Parameterization Method 3)
• Dichtefunktionaltheorie (DFT)
A. Speicher
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Zusammenfassung Molekular Modeling
• Molekülmechanik (MM)
–
–
–
–
sehr schnell: CPU-Zeit  Anzahl der Atome
erste, gute Strukturen
auch für große Moleküle (z. B. Enzyme) geeignet
nur Strukturinformationen, keine elektronischen Informationen
• Quantenmechanik (QM, ab initio)
– sehr langsam: CPU-Zeit  (Anzahl der Basisfunktionen)4
– sehr große Bandbreite an berechenbaren Eigenschaften
• Quantenmechanik (QM, semiempirisch)
– Mittelweg zwischen Kraftfeld- und ab-initio-Methoden
– parametrisierte Methode muss zur Problemstellung passen
• Moleküldynamik (MD)
– erlaubt Simulationen in einem Zeitfenster
A. Speicher
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