Synthese und Umwandlung von funkt. Gruppen OC4a SS 2017

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Synthese und Umwandlung
von Funktionellen Gruppen
Bisherige Vorlesungen in OC
•
OC1: Einführung in OC, Bindungsverhältnisse, elementare
Stereochemie, Substanzklassen in der OC, elementare Reaktionen
dieser Substanzklassen, einfache Reaktionsmechanismen
•
OC2: detaillierte systematische Betrachtung aller Reaktionsmechanismen in der OC. OC2 geht der Frage nach: welche Produkte
entstehen, wenn man mit einer bestimmten Ausgangssubstanz eine SNReraktion, eine Eliminierung, eine Oxidation usw. macht?
R OH
R
R
R
Hal
R
SN
R SH
R NH2
R COOH
Br2
O R
R
S R
R
R
NH R
R
R Ad
E
R
OOCR
R
R
HBr
Br
R
HOH
H
RCOOOH
R
R
H Br R
R
R
Br
OH R
R O
2
Hier in der OC4
•
Behandeln wir die Frage: mit welchen Reaktionen kann man ein vorgegebenes Strukturelement aufbauen?
•
OC4 orientiert sich an der täglichen Praxis des synthetisch arbeitenden
Chemikers.
R'
O
R R'
OH
El
Ox
R'
O
CC
R
R
R R'
O
Ad
•
Voraussetzung für diese Vorgehensweise: beherrschen aller Reaktionsmechanismen, kennen von Reaktivitäten, Kompatibiltäten
•
Je mehr Reaktionen man kennt, um so besser!!! Diese Reaktionen sollen
Sie in der OC4 lernen. Reaktionen, die Sie schon aus der OC2 kennen,
werden unter Verweis auf das OC2-Skript nur kurz erwähnt (sind aber
3
trotzdem klausurrelevant).
Inhalt
Übersicht über funktionelle Gruppen
Halogene
aus Alkanen durch radikalische Halogenierung
aus Alkenen durch Wohl-Ziegler-Bromierung
aus Alkenen durch Halolactonisierung
aus Alkenen durch Addition von HX
aus Alkenen durch Addition von X2
aus Alkenen und Alkinen durch Hydroborierung/Halogenierung
aus Alkoholen durch SNi
aus Alkoholen durch Appel-Reaktion und Mitsunobu-Reaktion
aus Halogenen und Tosylaten durch Finkelsteijn-Reaktion
aus Carbonsäuren durch Hunsdiecker-Reaktion
aus Carbonylverbindungen durch α-Halogenierung
aus Aromaten durch Kernhalogenierung
aus Aromaten durch Chloralkylierung
aus Diazoverbindungen durch Sandmeyer-Reaktion und durch Schiemann-Reaktion
Alkene
aus Dreifachbindungen durch Lindlar-Hydrierung
aus Propargylalkoholen durch LAH-Reduktion
aus Dreifachbindungen durch Hydroborierung, Hydrostannylierung
aus Doppelbindungen durch Isomerisierung
aus Aldehyden/Ketonen durch Wittig-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Horner-Emmons-Reaktion
4
Alkene
aus Aldehyden/Ketonen durch Still-Gennari-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Julia-Olefinierung und Julia-Lythgoe-Olefinierung
aus Aldehyden/Ketonen durch Stevens-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Shapiro-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Tebbe-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch McMurry-Reaktion
aus Bis-Alkenen durch Olefin-Metathese
aus Aldehyden/Ketonen durch Silylenoletherbildung
aus Alkoholen durch Eliminierung
aus Halogeniden durch Eliminerung
aus Epoxiden durch Eliminerung/Reduktion
aus Aromaten durch Birch-Hückel-Reduktion
aus Alkenen und Dienen durch Diels-Alder-Reaktion
Alkine
aus Olefinen durch Eliminerung
aus Aldehyden/Ketonen durch Seyferth-Reaktion bzw. Bestmann-Variante
aus Aldehyden durch Corey-Fuchs-Reaktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Addition von Li-CH2X
aus Halogeniden/Tosylaten und Acetyliden durch SN
aus Alkenon durch Eschenmoser-Fragmentierung
aus Aldehyden/Ketonen durch Reppe-Reaktion
aus Acetyliden durch Isomerisierung
aus Halogeniden durch Glaser-Kupplung
5
Alkohole
aus Halogeniden durch Hydrolyse
aus Estern durch Hydrolyse
aus Epoxiden durch Reduktion
aus Olefinen durch Addition von Wasser
aus Olefinen durch Hydroborierung/Oxidation
aus Aldehyden/Ketonen durch Reduktion
aus Aldehyden/Ketonen/Carbonsäurederivaten durch AdNC=O
aus Epoxiden durch nucleophile Substitution
aus Carbonsäurederivaten durch Reduktion
aus Ethern durch Etherspaltung
aus Aminen durch Diazotierung/Verkochung
aus Alkoholen durch Mitsunobu-Reaktion
1,2-Diol
aus Olefinen durch cis-Hydroxylierung
aus Olefinen durch Epoxidierung/Hydrolyse
aus Epoxiden durch Hydrolyse
aus 1,2-Diketon/2-Ketoaldehyd/2-Ketocarbonsäurederivat durch Reduktion
aus α-Hydroxyketon/α-Hydroxyaldehyd/α-Hydroxycarbonsäurederivat durch Reduktion
aus Aldehyden/Ketonen durch Pnakol-Kupplung
1,3-Diol
aus 1,3-Diketonen durch Reduktion
aus Aldolen durch Reduktion
aus α,β-Epoxyketonen durch Reduktion
aus α,β-ungesättigten Ketonen durch Oxa-Michael-Addition/Reduktion
6
Ether/Epoxid/Oxetan
aus Alkohol und Halogenid (Williamson-Ether-Synthese)
aus Ester durch Reduktion
aus Acetal durch Eliminierung von Alkohol
aus Olefin durch Prileschaev-Reaktion
aus α,β-ungesättigtem Keton durch Scheffer-Weitz-Reaktion
aus Aldehyd/Keton durch Darzens-Glycidester-Synthese
aus Aldehyden/Ketonen und Schwefel-Yliden
Aldehyd
aus prim. Alkohol durch Oxidation
aus prim. Halogenid durch Oxidation
aus Carbonsäurederivat durch Reduktion
aus Acetal/Halbacetal durch Hydrolyse
aus Dithioacetal druch Hydrolyse
aus gem. Dihalogenid durch Hydrolyse
aus Aromat durch Formylierungs-Reaktion
aus Olefin durch Ozonolyse
aus Vinyl-Allyl-Ether durch Claisen-Umlagerung
aus 1,2-Diol durch Glycolspaltung
aus Imin/Oxim/Hydrazon/Semicarbazon durch Hydrolyse
aus prim. Nitroverbindung durch Nef-Reaktion
Halbacetal/Acetal/Dithioacetal
aus Aldehyd/Keton und Alkohol
aus Lacton durch Reduktion
aus Aldehyd/Keton durch Ethandithiol/1,1-Propanditiol
7
Keton
aus sec. Alkohol durch Oxidation
aus Imin/Oxim/Hydrazon/Semicarbazon durch Hydrolyse
aus sec. Nitroverbindung durch Nef-Reaktion
aus Vinyl-Allyl-Ether durch Claisen-Umlagerung
aus gem. Dihalogenid durch Hydrolyse
aus Halbacetal/Acetal/Dithioacetal durch Hydrolyse
aus Imin/Oxim/Hydrazon/Semicarbazon durch Hydrolyse
aus Carbonsäurederivat durch Nucleophile Substitution
aus Aromat durch Acylierung
α,β-ungesättigtes Keton/Aldehyd
aus α-Halogenketon/Aldehyd durch Eliminierung
aus β-Halogenketon/Aldehyd durch Eliminierung
aus Aldehyden/Ketonen durch Aldol-Kondensation
aus α-Pheylseleno-Aldehyden/Ketonen durch Eliminierung
aus Alkenen durch Oxidation in Allylstellung
2-Hydroxy-Aldehyd/Keton
aus Aldehyden/Ketonen durch Corey-Seebach-Reaktion
aus α-Halogen-Aldehyden/Ketonen durch Hydrolyse
aus α,β-Epoxy-Aldehyden/Ketonen durch nucleophile Substitution
aus Aldehyden durch Benzoinkondensation
aus Estern durch Acyloinkondensation
aus Enolaten durch Davis-Oxidation
aus Enolaten durch Oxidation mit MoOPH
aus Silylenolethern durch Hassner-Rubottom-Oxidation
8
3-Hydroxy-Aldehyd/Keton
aus Aldehyden/Ketonen durch Aldol-Reaktion
aus α,β-Epoxy-Aldehyden/Ketonen durch Reduktion
Carbonsäure
aus Carbonsäurederivaten durch Hydrolyse
aus prim. Alkohol durch Oxidation
aus Keton durch Baeyer-Villiger-Oxidation/Hydrolyse
aus metallogenischer Verbindung und CO2
Carbonsäurehalogenid
aus Carbonsäure und Thionylchlorig/Oxalylchlorid/Phosphortribromid/…
Carbonsäureanhydrid
aus Carbonsäure und P4O10
aus Carbonsäuresalz und Carbonsäurehalogenid
aus Carbonsäure und Carbonsäureanhydrid
Ester/Lacton
aus Carbonsäure und Alkohol durch Versterung
aus Estern durch Umesterung
aus Keton durch Baeyer-Villiger-Oxidation
aus aromatischem Keton durch Dakin-Reaktion
aus ω-Hydroxycarbonsäure durch Macrolactonisierung
9
Amid/Lactam
aus Carbonsäure und Amin
aus Carbonsäurehalogenid und Amin
aus Oxim durch Beckmann-Umlagerung
aus ω-Aminocarbonsäure durch Macrolactamisierung
aus Carbonsäurehalogenid und Methoxymethylamin (Æ Weinreb-Amid)
aus Carbonsäuren und Isonitrilen durch Ugi-Reaktion
α-Halogencarbonsäure/carbonsäureester
aus Carbonsäuren durch Hell-Vollhard-Zelinski-Reaktion
aus α-Aminosäuren durch Diazotierung/Halogenierung
aus Carbonsäureesterenolat durch Halogenierung
α-Hydroxycarbonsäuren
aus α-Halogencarbonsäuren durch Hydrolyse
aus α-Aminosäuren durch Diazotierung/Hydrolyse
aus Cyanhydrinen durch Hydrolyse
aus Carbonsäureesterenolat durch Davis-Oxidation
aus Carbonsäureesterenolat durch Oxidation mit MoOPH
aus Silylketenacetal durch Rubottom-Oxidation
α-Aminocarbonsäure
aus α-Halogencarbonsäure durch Aminolyse
aus Aldehyden, KCN und NH3 durch Strecker-Synthese
aus Aldehyden durch Erlenmeyer-Azlacton-Synthese
aus Bislactimethern durch Schöllkopf-Reaktion
α,β-ungesättigte Carbonsäure
aus α-Halogencarbonsäure durch Michaelis-Arbuzov-Reaktion/Horner-Emmons-Reaktion
10
Nitril
aus Halogenid durch SN-Reaktion
aus Carbonsäureamid durch Wasserabspaltung
aus Oxim durch Wasserabspaltung
Isonitril
aus Formamid durch Wasserabspaltung (Ugi-Isonitril-Synthese)
aus Halogenid und AgCN
Amin
aus Ammoniak und Halogenid durch Alkylierung
aus Carbonsäureamid durch Reduktion
aus Imin durch Reduktion
aus Nitril durch Reduktion
aus Aldehyd/Keton, Formaldehyd, Amin durch Mannich-Reaktion
aus Halogenid durch Gabriel-Synthese
aus Aldehyd und Amin durch reduktive Aminierung (Eschweiler-Clark-Reaktion)
Hydroxylamin
aus Aminen durch Oxidation
aus Hydroxylamin durch Alkylierung
Imin/Schiffsche Base
aus Aldehyd/Keton und Amin
Oxim
aus Aldehyd/keton und Hydroxylamin
aus Alkanen durch radikalische Nitrosierung
aus CH-aziden Verbindungen durch Nitrosierung/Tautomerie
11
Hydrazon
aus Aldehyd/Keton und Hydrazin
Diazoniumionen
aus aromatischen Aminen durch Diazotierung
Diazoverbindungen
aus α-Aminocarbonylverbindungen durch Diazotierung
aus N-Alkyl-N-Nitroso-Harnstoff durch Umlagerung/Elimnierung
Azoverbindungen
aus Diazoniumionen durch Azokupplung
Thiol/Thioether
aus Halogenid durch SN
Sulfoxid/Sulfon
aus Thioether durch Oxidation
aus Sulfoxid durch Alkylierung
aus Sulfon durch Alylierung
aus Sulfonylchlorid durch Alkylierung
Sulfonsäure
aus Thiol durch Oxidation
aus Aromaten durch Sulfonierung
aus Aromaten durch Sulfochlorierung/Hydrolyse
Phosphonat
aus Halogenid und Michaelis-Arbuzov-Reaktion
Phosphat
aus Halogenid und Phosphorsäuresalz
12
Literatur
• „Reaktionsmechanismen“, R. Brückner, Spektrum-Verlag, 3. Aufl. 2004,
70 €, d a s Lehrbuch zu Reaktionen in der Organischen Chemie
• „Advanced Organic Chemistry“ Teil A + Teil B , F. A. Carey/ R. J.
Sundberg, Springer-Verlag, 5. Aufl. 2007, ≈ 100 €
sehr gutes Lehrbuch für Organische Chemie (keine Stoffchemie)
• „Organic Chemistry“, J. Clayden/ N. Greeves/ S. Warren, Oxford University
Press, 2. Aufl. 2012, ≈ 80 €, sehr gutes Lehrbuch für Organische Chemie;
wird es ab WS 2013/14 auch auf deutsch geben.
• „Advanced Organic Chemistry“, J. March/ M. B. Smith, Wiley, 6. Aufl. 2007,
≈ 80 €, hervorragend für Fortgeschrittene und als Nachschlagewerk
• „Classics in Total Synthesis I“, K. C. Nicolaou, E. J. Soerensen, WileyVCH, 1996, ≈ 60 €, hervorragendes weiterführendes Werk zur
Naturstoffsynthese
• „Classics in Total Synthesis II“, K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Wiley-VCH,
2003, ≈ 60 €, hervorragendes weiterführendes Werk zur
13
Naturstoffsynthese
• „Classics in Total Synthesis III“, K. C. Nicolaou, J. S. Chen, Wiley-VCH,
2011, ≈ 60 €, hervorragendes weiterführendes Werk zur
Naturstoffsynthese
• „Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis“, L. Kürti,
B. Czacko, Elsevier-Verlag, 84 €, didaktisch hervorragendes Buch zu
Namensreaktionen
• „Comprehensive Organic Transformations“, R. C. Larock, Wiley-VCH, 2.
Aufl. 1999, ≈ 160 €, Nachschlagewerk („Chemical Abstaracts“ für den
Schreibtisch mit 15000 Reaktionen und mit 32000 Literaturstellen)
• „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Geene, P. Wuts, WileyVCH, 4. Aufl. 2005, ≈ 80 €, Nachschlagewerk zu Schutzgruppen
• „Protecting Groups in Organic Chemistry“, P. Kochinsky, Thieme-Verlag, 3.
Aufl. 2006, ≈ 60 €, Nachschlagewerk zu Schutzgruppen
• „Lehrbuch der Organischen Chemie“, H. Beyer, W. Walter, W. Francke,
Hirzel-Verlag, 24. Aufl. 2005, ≈ 80 €, d a s Lehrbuch zu Stoffchemie
14
1. Übersicht über funktionelle Gruppen
•
Halogene
R
R1
1
R
R2
X
R2
X
X
R1
X
R
X
1
X
R2
3
R
X = F, Cl, Br, I
•
Alkene
R
•
R2
1
R
R2
2
R
R1
R3
R4
1
R
R3
Alkine
R
H
R1
R2
15
•
Alkohole, Diole, Triole,…
R
•
R1
R2
R2
R1
OH
R
3
HO H
R1
2
R
HO H
R2
HO H H OH
Ether, Epoxide, Oxetane
R
•
OH
HO H
R1
HO H
1
R1
O
O
R
R1
R2
2
O
R2
R3
Aldehyde, Ketone, α,β−ungesättigter Aldehyd/Keton, α-subst.
Aldehyd/Keton, β-subst. Aldehyd/Keton
O
R
H
R
O
1
R
X
O
R
H
R
1
X
R
R
2
O
H
X
R2
R1
O
R
O
O
2
X
H
R1
X = F, Cl, Br, I, OH, OR3, SH, SR4, NH2, NR25, Aryl, Alkyl,...
O
R1
16
•
Thioalkohole, Thioether, Thiirane, Thietane, Thioaldehyde,
Thioketone
R1
HS H
R
SH
R1
•
R2
SH
1
R
3
R
S
2
R
R1
R2
R1
R2
S
R3
S
S
R
R2
S
R1
H
R2
Amine, Hydroxylamine, Hydrazine, Azide
R
NH2
R
N
H
OH
1
R
N
H
R
N
H
R2
NH2
1
R
N
R3
R
N
R2
N
N
17
•
Halbacetal, Acetal, Dithioacetal, N,O-Acetal, Enolether,
Enolester, Enamine, Enamide
R3O OH
R1
R3O OR4
R2
R1
R2
OR3
R
•
1
R
2
R3S SR4
O
R1
R2
R1
O
R3O NHR4
R2
R1
R
1
O
H
N
NHR3
R3
R2
2
R
R1
R2
R3
Imine, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone
N
1
R
R3
2
R
N
1
R
OH
2
R
N
1
R
NH2
2
R
N
R1
H
N
NH2
O
R2
18
•
Carbonsäuren, Carbonsäurederivate
O
R
O
R1
OH
R
R2
O
O
R1
X
O
R2
X =(F), Cl, Br,( I)
O
R1
O
O
N
R2
R C N
R3
•
Diazoverbindungen, Azoverbindungen, Diazoniumsalze
R
•
H
C
N
N
R1
N
R2
R N N
N
Nitroso-Verbindungen, Nitroverbindungen, Nitrate
R
N
O
R
O
N
O
R
O
N
O
O
19
•
Sulfoxide, Sulfone, Sulfensäuren, Sulfinsäuren, Sulfonsäuren
O
S
R1 R2
•
R
S
OH
R
O
S
O O
S
R
OH
OH
Phosphine, Phosphite, Phosphonate,
R1
•
O O
S
R1 R2
R2
P
R3
OR2
P
R1O
OR3
R1
O
P OR3
OR2
Kohlensäurederivate
O
HO
O
O
OH
1
R O
2
OR
RO
O
X
X =(F), Cl, Br,( I)
1
R
2
O
R
R1
O
N
N
R4
R3
20
R2
2. Synthese von Halogeniden
2.1. aus Alkanen durch radikalische Halogenierung
•
OC2 Folien 6-21
•
Radikalkettenmechanismus
•
Bindungsenergien entscheidend für Reaktivität und Selektivität
•
Radikalische Fluorierung sehr stark exotherm (explosiv)
•
Radikalische Chlorierung stark exotherm, wenig selektiv
•
Radikalische Bromierung exotherm, gut kontrollierbar, selektiv
•
Radikalische Iodierung endotherm, läuft nicht ab
21
Radikalische Halogenierungen spielen zur Synthese von Grundchemikalien
in der Industrie eine große Rolle.
Beispiel 1) Synthese von Methylchlorid, Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff
CH4 + Cl2
CH3Cl +
CH2Cl2 +
CHCl3 +
CCl4
+ Cl2
+ CH4
CH3·
2 Cl·
CH3Cl
37%
CH2Cl2
41%
CHCl3
19%
CCl4
– HCl
3%
Beispiel 2) n-Propylchlorid und iso-Propylchlorid
Cl2
Cl
Cl
+
300 °C
48%
52%
22
2.2. aus Alkenen durch Wohl-Ziegler-Bromierung
O
N
–
I Br
–
Br
O
H
N
O
+
H
2 Br ·
Br Br
O
1
2
R
R
Br ·
R
1
2
R
Br—Br
R
1
R
·
H H
H
H Br
•
OC2 Folie 22
•
NBS sorgt für geringe Konzentration an elementarem Brom
•
bei geringen Br2-Konzentrationen ist allylische Substitution kinetisch
bevorzugt
•
funktionert auch in Benzylstellung
•
Nebenreaktionen: Doppelbindungsverschiebung, cis-transIsomerisierung, Mehrfachbromierung
23
2
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Ginkgolid B
H
O
Br
10 °C / 7 h
O
O H
O
H
tBu
O
O H
48%
H
O
OMe
O
O
O
H
tBu
H
OMe
Br
NBS / CCl4
O
O
H
OMe
HO
O
H
O H
24%
OMe
H
O
H
HO
O
H
tBu
O
Ginkgolid B
H
tBu
O H
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 649-651 (1988)
E. J. Corey et al., Chem. Soc. Rev. 17, 111-133 (1988)
24
Beispiel 2) Synthese von Octulosonsäurederivaten
MEMO
H
NBS / CCl4
O
O
COOMe
O
COOMe
O
Br
MEMO
H
O
O
OH
H
Octulosonsäure
O
HO
COOH
HO
spielt eine Rolle beim
Überleben von Helicobacter
pylorii im Magen
J. Tadanier et al., Carbohydr. Res. 201, 185-207 (1990)
25
2.3. aus Alkenen/Alkinen durch Addition von HX
•
OC2 Folien 97, 98
•
HX kann nach ionischem oder radikalischem Mechanismus an
Doppelbindungen addiert werden
•
radikalische Addition verläuft nach Anti-Markownikow
HBr
R
Br
R
O2
•
radikalische Addition in Gegenwart von Luftsauerstoff oder
Radikalstarter
•
ionische Addition verläuft nach Markownikow
Br
HBr
R
•
N2
R
ionische Addition unter Ausschluss von Luftsauerstoff!
26
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Cycloviracin B1
HBr
Br
(Ph-COO)2
Hexan, 0° C
OH
HO
HO
HO
O
HO
OH
O
O
O
HO
OH
O
O
OMe
O
O
O
HO
OH
O
OH
O
OH
OH OH
O
OH
O
OH
A. Fürstner et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 13132-13142 (2003)
OH
OH
27
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Streptomyceten-“Abgasen“
HBr
Br
O2
O
O
muffiger Geruch von
Pilzkulturen
S. Schulz et al., J. Nat. Prod. 67, 395-401 (2004)
28
2.4. aus Alkenen durch Addition von X2
•
OC2 Folie 90
•
X2 kann ionisch an Doppelbindung addiert werden
•
ionische Halogenierungen verlaufen über ein Halogeniumion, wenn
ein intermediär auftretendes Carbeniumion nicht stabilisiert werden
kann
•
ionische Halogenierungen laufen über ein einges Ionenpaar, wenn
ein intermediär auftretendes Carbeniumion durch geeignete
Substituenten stabilisiert werden kann
1
R
R
2
Br Br
R
1
Br
+ R2
–
Br
Br
R
R
1
2
Br
29
•
X2 kann radikalisch an Doppelbindungen addiert werden
•
ionische und radikalische Addition zeigen unterschiedlichen
stereochemischen Verlauf
1
R
2
R
Br
· Br
R
1
R
·
2
Br
Br Br
R
R
1
2
Br
30
Beispiel 1) Ausschnitt aus einer Synthese von N-Methyl-Maysenin
Br
Br2
OH
OH
Br
Cl
MeO
N
N-Methyl-Maysenin
O
O
MeO
N
H
OH
O
E. J. Corey et al., J. Am.
Chem. Soc. 100, 29162918 (1978)
31
Beispiel 2) Isolierbares Bromoniumion
Br2
Br
+
Br
–
R. S. Brown et al. J. Am. Chem. Soc. 107, 4504-4508 (1985)
32
2.5. aus Alkenen durch Halolactonisierung und
verwandten Reaktionen
O
I
I
OH
I
HO
I
O
O
I +
OH
–
+
–H
–
HO
O
+
NaHCO3
O
O
NaHCO3
–H
I +
I
I
O
O
•
OC2 Folien 91-94
•
Halolactonisierungen führen zur Ringbildung mit eindeutiger
Stereochemie
•
Analoge Reaktion: Haloalkoxylierung, Halohydroxylierung
33
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Giberellin A3
HO
HO
H
I
OH
I2 / NaHCO3 / H2O
HO
•
HO
H
COOMe
COOH
Me
THF / CH2Cl2 / RT
•
Me
O
O
O
COOMe
OH
H
HO
Me
OH
H
O
COOH
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 8031-8034 und 8034-8037
(1978)
34
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese Perhydrohistionicotoxin
Br
NBS
N
O
OH
N
CH2Cl2 / 0 °C
O
O
83%
Perhydrohistionicotoxin
N
H
H
OH
neurotoxisch
G. E. Keck et al., J. Org. Chem. 47, 3590-3591 (1982)
35
2.6. aus Alkenen und Alkinen durch
Hydroborierung - Halogenierung
•
OC2 Folien 100-102
•
Hydroborierung von Alkenen ergibt Trialkylborane
•
geeignete Hydroborierungsreagenzien: Boran, Thexylboran, 9-BBN
•
Bromierung ergibt in einer Radikalreaktion α-Brom-boran
•
Das α-Brom-boran wird von HBr in Bromalkan umgewandelt.
R
R
BH3
R
R
B
R
B
R
– HBr
R
+ HBr
Br
+ Br2
Br
Br
R
Br
36
•
Hydroborierung-Halogenierung von Alkinen ist die beste Methode zur
Herstellung von Vinylbromiden und Vinyliodiden
•
geeignete Hydroborierungsreagenzien: Disiamylboran, Catecholboran
•
Hydroborierung führt zunächst zum Trialkenylboran (AntiMarkownikow)
•
Trialkenylborane können mit elementarem Halogen in Gegenwart von
Base zu den entsprechenden Alkylhalogeniden umgesetzt werden
•
Man muss zwei Mechanismen unterscheiden
1) Zugabe von Catecholboran – Zugabe von Halogen – Zugabe von
NaOMe Æ führt zur Konfigurationsumkehr im Vergleich zum
Vinylboran
2) Zugabe von Catecholboran – Zugabe von NaOMe – Zugabe von
Halogen Æ führt zu Retention der Konfiguration im Vergleich zum
Vinylboran
37
Zugabe von Catecholboran – Zugabe von Halogen – Zugabe von NaOMe
O
B H
O
O
R
Br2
B O
R
O
Br
B O
R
Br
O
H R
Br
”
B O
Me
O
Br
H
–”
Me O
O
O
H R
Br
B
H
O
Br
Br
H
R
B
H
O
Br
O
–
B OMe
O
R
Br
– Br”
H
H
38
Zugabe von Catecholboran – Zugabe von NaOMe – Zugabe von Halogen
Br Br
O
B H
O
O
R
– ”
Me O
O
B O
R
R
”
B O
O
Me
– Br”
R
O
–
Br
B OMe
O
39
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von
Dihydroxyeicosatetraensäuremethylester
1)
O
B H
TBDMSO
O
TBDMSO
MeOOC
MeOOC
OTBDMS
I
OTBDMS
2) NaOH
3) I2
OH
COOMe
OH
K. C. Nicolaou et al., Angew. Chem. 101, 621-623 (1989)
40
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Bombykol
O
1)
O
B H
Br
2) Br2
3) NaOMe
OH
Bombykol:
Sexuallockstoff des
Seidenspinners
Bombyx mori
A. Suzuki et al., Tetrahedron 39, 3271-3276 (1983)
41
2.7. aus Alkoholen durch SN- und SNi-Reaktion
•
OC2 Folie 61
•
Reagenzien: Thionylchlorid SOCl2, Phosphortribromid PBr3,
Phosphortrichlorid PCl3, HCl, HBr, HI
•
Nachteil: Edukte und Produkte müssen säurestabil sein!
•
In Gegenwart von Pyridin verläuft die Reaktion mit Thionylchlorid unter
Inversion der Konfiguration an einem secundären C
O
O
R1
H
Cl
S
Cl
R2
+
N
O
1
–
N H
“
”
Cl
R1
–”
O
H “ S Cl
O
Cl
1
2
R
R
R2
R
O
S
Cl
2
R
Cl
Inversion weil SN2
42
•
Ohne Pyridin verläuft die Reaktion unter Retention der Konfiguration an
einem secundären C
–”
O
H “ S Cl
O
Cl
1
2
R
R
O
O
R1
H
Cl
S
Cl
R2
O
1
R
S
“
O
R1
– HCl
O
S
R
Cl
2
O
”
Cl
R2
Cl
SNi
1
R
2
R
•
mit PCl3 und PBr3 bilden sich zunächst Phosphite, die dann durch
Chlorid oder Bromid substituiert werden.
•
analoges gilt für die Reaktionen mit HCl, HBr und HI.
•
Nebenreaktionen: Umlagerungen, Eliminierungen
43
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Hybocarpon
OMe
OMe
SOCl2
OH
MeO
Cl
MeO
OMe
OMe
OH
O
O
HO
HO
OH
HO
O
O OH HO O
OH
Hybocarpon
Pflanzenwachstumsregulator aus Flechten
C. L. L. Chai et al., J. Org. Chem. 71, 992-1001 (2006)
44
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Mispyrinsäure
OTBDPS
OTBDPS
PBr3 / Py
OH
Br
COOH
HOOC
Mispyrinsäure
DNA-Polymerase-Inhibitor aus
Mischocarpus pyriformis
K. Mori et al. Org. Biomol. Chem. 2, 2236-2244 (2004)
45
2.8. aus Alkoholen durch Appel-Reaktion
•
OC2 Folien 33-44
•
Reagenzien: PPh3/CCl4 oder PPh3/CBr4 oder PPh3/CI4
•
Reaktion verläuft streng nach SN2 am secundären C-Atom
X CX3
Ph3P
O
H
1
”
”
CX3
2
R
R
“
Ph3P X
“
Ph3P
R
R2
1
R
R
1
2
R1
PPh3
O
O
R1
O
O
“
”
X
Ph3P X
R
2
R2
X
R1
R2
46
•
Appel-Reaktion ist ein Spezialfall der Mukaiyama-Redoxkondensation
PPh3 / X-Y
OH
R1
R2
X
R1
– Ph3P=Y
R2
O
X-Y =
N Hal
Hal–Hal
PhS–SPh
PhSe–SePh
O
X
1
R
2
R
Hal
Hal
=
1
R
R
2
R1
SePh
SPh
R2
R1
R2
R1
R2
47
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Lentiginosin
OBn
PPh3 / CBr4
OBn
Br
OH
NEt3
OBn OBn
OBn OBn
CH2Cl2, 0 °C
89%
HO H
HO
N
Y. H. Jung et al., Org. Lett. 8, 4101-4104 (2006).
48
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Dictyostatin
OTBDMS
TBDMSO
PPh3 / I2
OH
OTBDMS
TBDMSO
I
ImH
OH
HO
O
O
OH OH
P. V. Ramachandran et al., Org. Lett. 9, 157-160 (2007).
49
2.9. aus Halogeniden durch Finkelstein-Reaktion
•
OC2 Übung 3 Aufgabe 4c
•
Umwandlung von Halogeniden ineinander, meist Chloride in Bromide
oder Iodide und Bromide in Iodide
•
verwandte Reaktion: Umwandlung von Tosylaten in Halogenide durch
Alkalimetallhalogenide oder Tetrabutylammoniumhalogenide
•
Es handelt sich um Gleichgewichtsreaktionen
•
GG wird durch Reagenzüberschuss auf die Produktseite verschoben
NaI /Aceton
Cl
R1
R2
R1
nBu4NCl /THF
OTs
R1
– NaCl
I
R2
– nBu4NOTs
R2
Cl
R1
R2
50
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Brevetoxin B
O
O
Br
NaI / 18-K-6
O
O
O
Aceton / RT
O
I
O
HO
H O
H
O
O
H
O
H
H
H
O
H
O
H
HO
O
H
H
O
H
H
H
O
H
O H
H
O
K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 10227-10264 (1995)
51
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Östron
OH
I
1) TsCl / Py
2) NaI / Aceton
O
H
H
H
HO
K. P. C. Vollhardt et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 5253-5261 (1980)
52
2.10. aus Carbonsäuren durch HunsdieckerReaktion
•
Umsetzung von Carbonsäuren mit HgO/Br2 oder Ag2O/Br2
•
Radikalischer Mechanismus
+ Ag2O
O
R
OH
– H2O
+ Br2
O
R
OAg
– AgBr
O
R
O
Br
R Br
– CO2
•
Ausbeuten selten über 60%
53
Beispiel: Teilschritt aus einer Synthese von Exaltolid
MeOOC
MeOOC
COOH
HgO / Br2
Br
O
O
Exaltolid
Geschlechtsspezifischer
Riechstoff
V. R. Mamdapur et al., J. Ind. Inst. Sci. 81, 299-312 (2001).
54
2.11. aus Carbonylverbindungen durch αHalogenierung
•
geeignete Halogene: Cl2, Br2, I2, NBS/CCl4, SO2Cl2
•
Man kann die Reaktion säurekatalysiert durchführen
H+
O
R
1
R
HH
2
O
R1
H
Br — Br
O
R1
2
R
– HBr
R2
H Br
•
Die säurekatalysierte Reaktion verläuft unter thermodynamischer
Kontrolle, d.h. über das stabilste Enol!
•
Die säurekatalysierte Reaktion kann man nach der
Monohalogenierung anhalten
55
•
Man kann die Reaktion auch im Basischen durchführen. Dann
verläuft die Reaktion über das Enolat.
•
Reaktion im Basischen verläuft unter kinetischer Kontrolle, d.h. über
das Enolat, das sich am schnellsten bildet!
O
–
O
+ OH
1
R
R1
R2
HH
”
Br — Br
R2
– H2O
–
+ OH
O
R1
– H2O
”
R
Br
O
1
R
– Br–
Br — Br
– Br
–
H Br
O
R
2
R2
1
R2
BrBr
•
Reaktion im Basischen kann man nicht nach der Monobromierung
anhalten
•
Steuerung der Selektivität durch Verwendung von Silylenolethern,
Silylketenacetalen oder Enaminen
56
Beispiel 1) Teilschritt aus einer Synthese von Velloziolon
NIS
OTMS
O
O
I
HO
H
B. B. Snider et al., J. Am. Chem. Soc. 57, 4883-4888 (1992)
57
Beispiel 2) Teilschritt aus einer Synthese von Oxosilphiperfolen
O
OTMS
OEt
NaI / mCPBA
I
OEt
TMS
O
H
C. Sha et al., J. Org. Chem. 63, 2699-2704 (1998)
58
•
verwandte Reaktion: Hell-Vollhard-Zelinski-Reaktion
P / Br2
O
R
R
OH
Br2
R
Br
Br
OH
R
Br
Br
O
O
R
HBr
O
OH
O
R
OH
Br
+
O
R
Br
59
•
verwandte Reaktion: Haloform-Reaktion
•
OC2 Folie 161
O
R
H
”
O—H
O
O
NaOH / Br2
Br
HH
”
O
Br
R
H Br
Br — OH
O
Br
R
O
H
+
” Br
Br
Br
BrBr
O
+
O
O
NaOH / Br2
O OH
R
BrBr
R
NaOH / Br2
Br — OH
”
O—H
Br
R
O
R
R
HH
Br — OH
”
+
CHBr3
+H
R
OH
60
2.12. aus Aromaten durch Kernhalogenierung
•
OC2 Folien 124-126
•
zur Einführung von Cl, Br, I
•
Reaktivität: Cl > Br > I
•
Elektrophile aromatische Substitution KKK (Kälte Katalysator Kern)
•
Geeignete Katalysatoren: FeX3, AlX3, generell: Lewis-Säure
•
reaktive Aromaten benötigen zur Halogenierung keinen Katalysator
•
direkte Fluorierung schwierig
•
direkte Iodierung geht nur bei Phenolderivaten gut
61
Beispiel: Teilschritt aus einer Synthese von Durocarmycin SA
ICl / THF / 60 °C
H2N
BnO
I
H2N
NO2
BnO
MeOOC
OMe
H N
O
NO2
OMe
N
O
N
H
OMe
K. Hiroya et al., Org. Lett. 6, 2953-2956 (2004)
62
2.13. aus Aromaten durch Sandmeyer-Reaktion
•
OC2 Folie 145
•
zur Einführung von Cl, Br, CN in Aromaten
•
gelegentlich wird auch die Einführung von I und NO2 als SandmeyerReaktion bezeichnet
•
Radikalmechanismus induziert durch CuX (X = Cl, Br, CN, BF4)
Ar–Cu–X
“
Ar N N
–
Y
+ Cu+X–
Ar ·
Ar N N ·
– Cu2+X–Y–
– N2
+ Cu2+X–Y–
Ar X
– Cu+Y–
X
Ar Cu
Y
•
Nebenprodukte: Biaryle, Phenole, Azoverbindungen
63
Beispiel: Teilschritt aus einer Synthese von Dichroanal B
OH
OMe
NH2
CHO
1) NaNO2 / HBr / 0 °C
2) CuBr / H2O / 80 °C
OH
OMe
Br
CHO
OH
OMe
OHC
A. K. Baerjee et al., Org. Lett. 5, 3931-3933 (2003)
64
2.14. aus Aromaten durch Schiemann-Reaktion
•
OC2 Folie 145
•
zur Einführung von F in Aromaten
•
die Reaktion wird mit ArN2+BF4- durchgeführt, das aus ArN2+Cl- durch
NaBF4 oder HBF4 ausgefällt wird.
•
Neuere Variante: Diazotierung in Gegenwart von Py-HF
•
Reaktion verläuft nach einem SNAr1-Mechanismus über ein
Phenylkation.
65
Beispiel: Teilschritt aus einer Synthese von 2-Fluorapomorphin
MeO
OPiv
MeO
NH2
OPiv
1) HPF6 / tBuONO
2)
N
H N
N“
BF4–
Bn
HO
F
OH
H N
Bn
F
Fluorapomorphin
H N
Potentielles Medikament
gegen Parkinson
H3C
M. Begtrup et al., Eur. J. Org. Chem. 2005, 4428-4433
66
2.14. aus Aromaten durch Haloalkylierung
•
OC2 Folie 137
•
Umsetzung von Aromaten mit Formaldehyd oder höheren Aldehyden in
Gegenwart von HCl (Blanc-Reaktion) oder HBr
•
elektrophile aromatische Substitution gefolgt von SN1
H
H
O
H
H+
H
H
O “
OH
OH
– H+
“
H
“
OH2
+ H+
X
“
-H2O
–
+X
67
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Nakijichinon A
MeO
OMe
(CH2O)n
MeO
OMe
MeO
OMe
HBr / HOAc
MeO
OMe
Br
H
O
NaI / Aceton
MeO
OMe
MeO
OMe
N
COOH
H
OH
O
I
H. Waldmann et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 11586-11593 (2001)
68
3.
Synthese von Alkenen
3.1. aus Alkinen durch Lindlar-Hydrierung
•
Lindlar-Paladium = Pd auf CaCO3 oder auf Kohle vergiftet mit Pb(OAc)2
oder mit BaSO4 oder mit Chinolin
•
vergiftetes Pd ist weniger reaktiv als unvergiftetes Pd
•
endständige Alkine werden zum endständigen Alken hydriert
•
innere Alkine werden stereospezifisch zum cis-Alken hydriert
•
Wasserstoffaufnahme muss kontrolliert werden! Reaktion nach Aufnahme
von einem Äquivalent Wasserstoff abbrechen!
Wasserstoffmenge
2 eq
Unvergiftetes Pd
1 eq
Lindlar-Pd
Reaktion abbrechen!
Zeit
69
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Hybridalacton
O
H
O
OTBDMS
H
H
O
O
Et
H
H2 / Pd / CaCO3
Chinolin
O
H
OTBDMS
H
H
O
O
O
Et
H
O
H
O
H
H
Et
O
H
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 2375-2377 (1984).
70
3.2. aus Propargylalkoholen durch WhitingReaktion
•
Propargylalkohole werden durch LiAlH4 oder Red-Al bei RT oder
darunter stereospezifisch zu trans-Allylalkoholen reduziert.
•
Reaktion geht schlecht bei isolierten Dreifachbindungen (T>>100 °C)
H
”
H Al H
H
R
O H
H
”
H Al H
H
R
– H2
O
O
Al ”
O
O
H
R
O
Al ”
O
O
R
H
+
+ H / H2O
H
”
– H Al O
H
R
O H
H
71
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Bengamid E
OH O
OH
LiAlH4
OH
S
OBn
Et2O / Rückfluss
OH OH O
O
OBn
N
N
OH OMe
M. Hanaoka et al., J. Org. Chem. 60, 5910-5918 (1995).
72
•
Verwandte Reaktion: Birch-Hückel-artige Reduktion von Alkinen
OH
O
( )9
N
BOC
OTBDMS
OH
Li / EtNH2
– 78 °C
( )9
HO
OTBDMS
NH2
R. Bittmann et al., J. Org. Chem. 68, 7046-7050 (2003).
73
3.3. aus Alkenen durch Isomerisierung der
Doppelbindung
•
Isomerisierung der Doppelbindungsgeometrie: cis-trans-Isomerisierung
•
cis-trans-Isomerisierungen können bei katalytischen Hydrierungen
ablaufen (merkt man aber oft nicht! Warum?)
•
cis-trans-Isomerisierungen können durch Bestrahlen mit UV-Licht
bewirkt werden
•
cis-trans-Isomerisierungen können durch I2 katalysiert werden
•
cis-trans-Isomerisierung führt zum stabilieren trans-Isomer
•
Isomerisierung der Doppelbindungsposition
•
kann durch Hydrierkatalysatoren ohne Zusatz von Wasserstoff bewirkt
werden
74
Beispiel 1) Isomerisierung von Allylethern (Schutzgruppe für Alkohole)
und Allylestern (Schutzgruppe für Säuren)
O
O
H
H
NaH
Molekül
O
Molekül
OH
K2Cr2O7
H2SO4 / H2O
Br
Aceton
O
O
HO
Pd / C / MeOH
Molekül
O
HO
Molekül
O
O
PPTS / H2O
HO
Molekül
OH
75
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Anhydromarasmon
O
O
O
O
H
H
Ir (CO)Cl (PPh3)2
O
O
O
H
O
H
Ethanol / Wasser
H
70 °C / 6 h
O
O
O
O
H
H
C. Wallner et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 3060-3064.
76
3.4. aus Aldehyden/Ketonen durch Wittig-Reaktion
•
OC2 Folien 194, 195
•
Aldehyde/Ketone reagieren mit Phosphor-Yliden in einer thermischen
konzertierten [2+2]-Cycloaddition zu Oxaphosphetanen, die dann in
einer [2+2]-Cycloreversion zu Alken und Triphenylphosphinoxid
zerfallen
•
Stabilisierte Ylide ergeben trans-Alkene
•
Destabilisierte Ylide ergeben cis-Alkene
•
Nicht-stabilisierte Ylide ergeben Mischungen aus cis-und trans-Alkenen
Ph
Ph
“
P
R
” ›
Ph
P
Ph
Ph
R
Ph
[2+2]
H
O
Ph
Ph
P
Ph
O
R
H
H
R'
R'
R
R'
O PPh3
77
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Mycolacton
“
Ph3P ” COOEt
Me
O
PGO PGO
Me
H
Toluol / 110 °C
COOEt
PGO PGO
H
12 h / 84%
OH OH
O
O
OH
O
O
Y. Kishi et al., Org. Lett. 6, 4901-4904 (2004)
OH OH
78
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Cryptophycin 3
“
Ph3P
O
Ph
TBDMSO
COOtBu
”
H
COOtBu
Ph
TBDMSO
H
H
O
Ph
O
O
O
O
H
N
N
H
Cl
O
OMe
M. E. Maier et al., Eur. J. Org. Chem. 2005, 317-325.
79
3.5. aus Aldehyden durch Horner-EmmonsReaktion
•
OC2 Folie 196
•
Aldehyde reagieren mit deprotonierten Phosphonaten zu trans-Alkenen
•
Mechanismus: Addition an Carbonylgruppe – Ringschluss zum
Oxaphosphetan – konzertierter Zerfall des Oxaphosphetans zu
Phosphorsäureester (wasserlöslich!) und Alken
O
MeO
MeO
O
1
R
R2
”
P
”
HO
1
R
H
O
P
H R2
R1
2
R
+
HO
OMe
OMe
R1
O
P
H R2
”
OMe
OMe
”
O
P OMe
O
OMe
80
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Isodominsäure
O
MeO
COOMe
MeO
P ” COOMe
COOMe
Me
OHC
MeOOC
COOMe
N
BOC
COOMe
N
BOC
COOH
HOOC
N
H
COOH
J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 127, 2412-2413 (2005)
81
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Kuhistaferon
O
O
O
O
Et3N / LiBr
O
O
O
O
P O
THF / 60 °C
MeO OMe
O
80 %
O
H
O
O
O
OH
K. Shishido et al., Tetrahedron Lett. 46, 1269-1271 (2005)
82
3.6. aus Aldehyden durch Still-Gennari-Reaktion
und Ando-Reaktion
•
Aldehyde reagieren mit deprotonierten Phosphonaten zu cis-Alkenen
•
Mechanismus: vermutlich analog zur Horner Emmons-Reaktion
•
veränderte elektronische Eigenschaften am P bewirken vermutlich den
umgekehrten stereochemischen Verlauf
Horner-Emmons
CH3
O
O
CH3 O
P
COOMe
HR
LDA, LHMDS, NaH, KOtBu
Still-Gennari
CH2
CF3
CF3
Ando
O
O
O
CH2 O
P
COOMe
HR
KHMDS / 18-K-6
P
O
O
COOMe
HR
KHMDS / 18-K-6
83
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Discodermolid
OCH2CF3
P OCH2CF3
MeO
O
O
O
O
O
NaH / THF
”
MeO
O
O
O
O
– 10 °C
O
OCH2CF3
P OCH2CF3
O
H
OTBDMS
OPMB
OTBDMS
MeO
H
O
O
O
O
OTBDMS
OPMB
OTBDMS
HO
O
O
OH
OH O
OH
O
NH2
I. Paterson et al., Org. Lett. 6, 4933-4936 (2004)
84
3.7. aus Aldehyden/Ketonen durch PetersonOlefinierung
•
OC2 Folie 193
•
Trialkylsilylsubstituierte Carbanionen [R3Si-CH-Z] können mit
Aldehyden oder Ketonen zu Alkenen umgesetzt werden („Silyl-WittigReaktion“ wegen Analogie zu Wittig). Z = elektronenziehende Gruppe
-
O
Me3Si
Base
Z
O ”
Me3Si
Z
H
R
O ”
Me3Si
Z
H
H
H
Z
H
Z
R
H
R
H
H
H
R
R
Me3Si
Z
H
H H
Rotation
R
” Z
Me3Si
H
”
Me3Si
Z
H
H
O ”
Z
H
Z
H
R
O ”
H
”
Me3Si
O
R
H
Me3Si
O
H
R
85
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Buflavin
O
iPrO
SiMe3
N
SiMe3
CHO
O
CsF / DMF
iPrO
110 °C
MeO
MeO
MeO
N
H
H
N
MeO
V. Sneckius et al., Tetrahedron Lett. 39, 1325-1326 (1998).
86
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Lancifolol
Me3Si
COOEt
TBDMSO
TBDMSO
O
TBDMSO
COOEt
N”
Li+
EtOOC
93 %
7%
HO
H. Monti et al., Tetrahedron Lett. 42, 6125-1328 (2001).
87
3.8. aus Aldehyden/Ketonen durch BamfordStevens- und Shapiro-Reaktion
•
Bei der Bamford-Stevens-Reaktion werden Aldehyde oder Ketone mit
mindestens einem α-H-Atom in Alkene überführt.
•
Zunächst wird aus der Carbonylverbindung das Tosylhydrazon
hergestellt. Das Tosylhydrazon kann basisch unter protischen
Bedingungen(NaOEt/EtOH oder KOtBu/tBuOH) gespalten werden.
O
H
S NH NH2
O
O
N
N
2
R1
R
”
N
N
2
R
1
R
cat. H+
1
”
R
R2
+H
H H
R
+
H H
“ N
N
LM
R
H
“
R2
1
H
H H
Ts
R2
1
H H
protisches
“ N
N
– Ts–
Ts
”
O
– N2
1
R
H H
R2
-H+
1
R
R2
88
•
Man kann das Tosylhydrazon auch unter aprotischen Bedingungen
(LDA/THF, NaH/Dioxan usw.) spalten.
O
H
S NH NH2
O
O
N
N
2
R1
R
R
cat. H
– Ts–
R
”
H H
N
”
N
N
Ts
2
R
1
R
H H
H H
aprotisches
“ N
N
1
Ts
R2
1
+
”
LM
R
R2
2
1
– N2
R
R
1
R2
H H
89
•
Verwendet man als Base 2 Äquivalente MeLi, nBuLi, secBuLi, tBuLi
oder eine andere Li-organische Verbindung, dann läuft die ShapiroReaktion ab.
O
H
S NH NH2
O
O
N
N
2
R
1
R
Li
N
R
1
Li
N
R
N
N
”
H H
R
R
H
H H
aprotisches
Li
LM
1
Ts
R2
1
R
2
–
Ts
2
cat. H+
– Ts
”
– N2
R
R
1
2
H2O
1
R
R2
H
90
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Ibogamin
COOEt
H
1) Ts-NH-NH2
COOEt
COOEt
2) Na / Ethylenglycol
H
O
N
N
H
H
J. W. Huffman et al., J. Org. Chem. 50, 1460-1464 (1985)
91
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Phytocassan D
O
OTBDMS
H
1) Ts–NH-NH2
PPTS / THF
H
OTBDMS
H
TBDMSO
H
2) LDA / THF
H
TBDMSO
H
O
H
O
H
HO
H
K. Mori et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 4079-4091.
92
3.9. aus Alkoholen durch Wasserabspaltung
•
Prinzip: Überführung von OH-Gruppe in bessere Abgangsgruppe
(Wasser, anorganischer Ester, organischer Ester ).
•
Säurekatalysierte Abspaltung von Wasser verläuft nach E1
•
es bildet sich das stabilste Alken (thermodynamische Kontrolle)
•
Nach Überführen der OH-Gruppe in Tosylat, Mesylat, Triflat erfolgt
Eliminierung im Basischen nach E2
•
Für säureempfindliche Substanzen kann man Wasser unter sehr
milden Bedingungen mit Burgess-Reagenz oder mit Martin-Reagenz
abspalten
O
“
Et3N S N COOMe
O ”
Burgess
Ph
F3C CF3
Ph
O
S
Ph
F3C CF3
O
Ph
Martin
93
Burgess-Reagenz
O
O
O
“
Et3N S N COOMe
O ”
H
”
”
“
Et3N S N COOMe
H
”
O
O
“
O
“
Et3N S N COOMe
”
O
O
– H+
O ”
O
S
N
COOMe
O
HH
Martin-Reagenz
H
Ph
F3C CF3
Ph
O
S
∆
Ph
F3C CF3
O
Ph
–
Ph
F3C CF3
F3C CF3
Ph
Ph
O
Ph
S
“
O
– H+
Ph
F3C CF3
Ph
O
Ph
S
O
O
”
Ph
∆
–
“S
F3C CF3
Ph
O
”
Ph
O
H
H
94
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Polygodial
O
COOMe
COOMe
HO
COOMe
COOMe
F3C S Cl
O
DMAP / CH2Cl2
H
H
RT / 86%
CHO
CHO
Frasshemmer
für Insekten
H
K. Mori et al., Tetrahedron 42, 273-281 (1986)
95
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Herbolid E
1) Tf2O / Py
CH2Cl2 / – 15 °C
OH
O
2) Li2CO3 / DMA
O
60 °C / 30 min.
O
O
O
O
OH
HO
O
O
J. R. Pedro et al., Tetrahedron Lett. 33, 5253-5256 (1992).
96
Beispiel 3) Teilschritt einer Synthese von Ikarugamycin
H
N
O
HO
H
O
H
Burgess-Reagenz
H
H
N
H
COOMe
COOMe
N
H H
O
C6H6 / 80 °C
O
OMe
MeO
H
O
O
OMe
MeO
H
O
H
N
H H
N
O
H
N
H H
H
O
OH
L. Paquette et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 9284-9292 (1990).
97
Beispiel 4) Teilschritt einer Synthese von Forskolin
O
O
OTBDPS
O
O
Martin-Reagenz
H
H
H
OTBDPS
OH
Toluol / 60 °C
HO
H
O
O
HO
H
OAc
OH
P. Weltzel et al., Tetrahedron 51, 2947-2952 (1995).
98
3.10. aus vicinalen Diolen durch Corey-WinterReaktion
•
1,2-Diole werden mit Thiophosgen und Base umgesetzt. Das cyclische
Thiocarbonat wird mit PPh3 oder P(OMe)3 reduktiv gespalten.
•
cis-Diole ergeben cis-Alkene, trans-Diole ergeben trans-Alkene
H
O
H
S
“
Cl
Cl
– CO2
S ”
O Cl Cl
H
O
H
(MeO)3P
O
”
O
S
O
P(OMe)3
“
O
O
– HCl
S
Cl
O
S
O
– HCl
H
O
S
O
O
P(OMe)3
O
99
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von trans-Cycloocten
S
1)
1) mCPBA
OH
2) NaOH
OH
Cl
Cl
2) P(OMe)3
H
H
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 87, 934-935 (1965).
100
3.11. aus Halogeniden durch Eliminierung von
HX
•
OC2 Folien 76-80
•
Oft überführt man OH-Gruppen in situ in das Halogenid und eliminiert
im Basischen (mit POCl3)
•
Eliminierung verläuft nach E2 und liefert bevorzugt das SaytzeffProdukt (höher substituerte Doppelbindung)
•
Es kann nicht ganz augeschlossen werden, dass die Eliminierung
bereits auf der Stufe des Phosphorsäureesters stattfindet (vgl. 3.9).
101
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Anisatin
OAc
OAc
POCl3 / Py
HO
O
100 °C
O
HO
O
O
O
O
OH
HO HO
O
O
H. Niwa et al. J. Org. Chem. 51, 1015-1018 (1986).
102
3.12. aus Aminen durch Hofmann- und CopeEliminierung
•
OC2 Folien 65-86
•
Hofmann-Eliminierung: Amin wird in quartäres Ammoniumsalz
überführt („erschöpfende Methylierung“), das dann mit einer Base
(NaOH, KOH, AgOH) zusammen erhitzt wird. Man erhält bevorzugt das
weniger substituierte Alken (Hoffmann-Produkt)
•
Cope-Eliminierung: ein tertiäres Amin wird durch H2O2, mCPBA oder
DMDO (Dimethyldioxiran, Acetonperoxid, Adam-Reagenz) in das
Aminoxid überführt und erhitzt. Das Aminoxid fungiert als Base, die
sich selbst eliminiert.
103
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Picrasin
MeO
MeO
1) MeI
O
O
2) NaOH
NMe2
MeO
O
O
H
H
O
O
D. S. Watt et al., Tetrahedron Lett., 30, 5989-5992 (1989).
104
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Ervitsin
H
H
N
NMe2
H
H
N
H
O
N
1) mCPBA
2) Toluol / 110 °C
COOMe
H
H
N
H
O
COOMe
N
H
N
H
O
J. Bosch et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 5340-5341 (1993).
105
3.13. aus Estern durch Esterpyrolyse
•
OC2 Folie 86
•
Esterpyrolysen sind syn-Eliminierungen
•
Esterpyrolysen finden häufig erst ab 400 °C in der Gasphase statt,
gelegentlich auch schon viel früher!
•
Wenn mehrere geeignete H-Atome zur Verfügung stehen, dann erhält
man oft Produktgemische. Besser: Estergruppen an Ringsystemen
Beispiel: Teilschritt aus Syntheseversuchen von Azadirachtin
O
O
O
COOMe
OH
OH
O
O
O
O
AcO
MeOOC
OH
H
O H
O
O
0,1 Torr, 165 °C
COOMe
OH
OH
O
O
97%
O
S. V. Ley et al., Tetrahedron 47, 9231-9246 (1991)
AcO
MeOOC
OH
H
O H
O
O
106
•
Verwandte Reaktion: Chugaeff-Reaktion; verläuft bereits ab ca.
150 °C
•
OC2 Folie 86
Beispiel: Teilschritt aus einer Synthese von Dihydroclerodin
H
O
H
H
O
H
1) NaH / CS2 / MeI
HO
O
O
H
O
H
O
H
2) 220 °C / 48 h
O
O
H
O
O
H
O
OAc
OAc
A. De Groot, J. Org. Chem. 64, 9178-9188 (1999).
107
•
Verwandte Reaktion: Sulfoxid-Pyrolyse (bei 100-150°C) und
Selenoxid-Pyrolyse (bereits ab -40 °C!)
H
O
HH
O
HH
H
S“
S
O
Ph
Ph
+
H
O
HH
O
Se
S
Ph
Ph
HH
H
Ph
+
HH
”
OH
H
S
HH
– H2O
Ph
O
Ph
OH
HH
”
OH
“
Se
S
O
S
O
S
H
HH
– H2O
Se
S
Ph
O
O
Se
Ph
Ph Se OH
108
Beispiel: Teilschritt einer Synthese einer Teilstruktur von Azadirachtin
TBDMSO
S
O
O H
Ph
1) mCPBA / CH2Cl2
TBDMSO
O
2) Toluol / 110 °C
O H
S. V. Ley et al., Tetrahedron Lett. 28, 221-224 (1987)
109
3.14. aus Alkenen/Alkinen durch Diels-AlderReaktion
•
OC2 Folien 115-120
•
Es reagieren bevorzugt elektronenreiche Diene mit elektronenarmen
Dienophilen; Diels-Alder-Reaktion mit normalem Elektronenbedarf.
•
Die Reaktion verläuft über einen 6-gliedrigen wannenförmigen
Übergangszustand, der durch secundäre Orbitalwechselwirkungen
(Regel von Alder) stabilisiert wird.
•
Diels-Alder-Reaktionen werden durch Lewis-Säuren, durch hohen
Druck und durch Ultraschall beschleunigt und sind sowohl inter- als
auch intramolekular durchführbar.
Regioselektivität
D
D
Z
Z
Z
D
D
D
D
Z
Z
Z
110
•
gute Diene
OMe
MeO
O
•
gute Dienophile
O
O
H
COOR
O
CN
NO2
OR
COOR
O
O
O
O
O
111
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Himbacin
CH3
N
CH3
O
O
H
1) TFA / RT /1 h
NHBOC
H
CH3
O
2) NaBH3CN
O
H
O
CH3
N
H
H
CH3
CH3
O
H
H
•Beispiel ersetzen!!
O
J. E. Baldwin et al., Org. Lett., 7, 585-588 (2005).
112
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Herbindol B
Ts
Ts
N
H
OMe
N
OMe
OMe
OMe
O
CH2Cl2 / 0 °C
H
O
H
N
M. A. Kerr et al., Org. Lett., 7, 1215-1218 (2005).
113
3.15. aus Alkenen durch Alder-En-Reaktion
•
Alken mit allylischem Wasserstoff wird mit einem Enophil (Alken,
Aldehyd, Keton, Imin, Thioketon) bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
•
Die Reaktion verläuft über einen 6-gliedrigen wannenförmigen
Übergangszustand.
•
Alder-En-Reaktionen werden durch Lewis-Säuren, durch hohen
Druck und durch Ultraschall beschleunigt.
•
Alder-En-Reaktionen sind sowohl intermolekular als auch
intramolekular durchführbar; die intramolekulare Variante verläuft
besser.
H
H
H
O
H
O
114
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von α-Himachalen
H
1) HCl
H
H
OH
2) 150 °C
MeO
H
H
OMe
H
H
A. Shrikrishna et al., Tetrahedron Lett., 7, 6867-6870 (2004).
115
3.16. aus Allyl-Vinyl-Ethern durch ClaisenUmlagerung
•
Umlagerungen von Allyl-Vinyl-Ethern oder Allyl-Phenyl-Ethern
bezeichnet man als Claisen-Umlagerung
•
Die Reaktion verläuft über einen 6-gliedrigen Übergangszustand.
•
O
O
O
O
H
HO
Es sind zahlreiche Varianten dieser Reaktion entwickelt worden:
Johnson-Claisen-Umlagerung, Ireland-Claisen-Umlagerung,
Kazmaier-Claisen-Umlagerung
116
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Kuehneromycin B
O
150 °C
O
H
O
H
CHO
CHO
H
C. Wallner et al., Synthesis 2004, 685-688.
117
3.17. aus Alkenen/Alkinen durch CopeUmlagerung
•
1,5-Diene reagieren thermisch zu isomeren 1,5-Dienen über einen 6gliedrigen Übergangszustand
R
R
•
Oxy-Cope-Umlagerung: R = OH
HO
•
Anionische Oxy-Cope-Umlagerung: R = O
”
O
O
HO
”
O
_
H2O
O
118
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Bilosespen A
O
O
O
KH / 18-K-6
OH
OMe
O
THF / 60 °C
H
97%
O
O
O OMe
COOH
H
•Folie mit Mechanismus
zum ergänzen machen
H
C. Liao et al., Org. Lett. 5, 4741-4743 (2003).
119
3.18. aus Aromaten durch Birch-HückelReduktion
•
Birch: Na in fl. NH3 + Aromat + tert.Butanol (Eintopf)
•
Hückel: Na in fl. NH3 + Aromat; wenn Reaktion fertig, dann vorsichtig
ges. NH4Cl-Lösung zugeben (2 Schritte)
•
Varianten: Li + Amine oder auch Li + HMPT
•
Aromaten mit elektronenziehenden Substituenten ergeben andere
Diene als Aromaten mit elektronenschiebenden Substituenten
(Regioselektivität).
Z
Z
Na / NH3 fl.
– 37 °C
D
D
Na / NH3 fl.
– 37 °C
120
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Aeruginosin 298-A
Li / NH3 fl.
COOH
NH2
MeO
COOH
EtOH
NH2
MeO
HO
O
HO
N
OH H
H
O
H
NH
N
O
N
H
CH2OH
J. Bonjoch et al., Chem. Eur. J. 7, 3446-3462 (2001)
N
H
NH2
121
4.
Synthese von Alkinen
4.1. aus Vinylhalogeniden durch Eliminierung von
HX
•
Aus Vinylhalogeniden kann durch starke Basen (Alkoholate, DBN, DBU,
LDA usw.) HX eliminiert werden.
•
E2-Eliminierung: H und Halogen trans eliminieren schnell, H und Halogen
cis eliminieren langsam.
•
Reaktion muss nicht unbedingt vom Vinylhalogenid ausgehen, man kann
auch von geminalen oder von vicinalen Dihalogeniden ausgehen (man
benötigt dann 2 oder 3 Äquivalente Base; wann benötigt man 3
Äquivalente Base?)
•
Aus vicinalen oder geminalen Dihalogeniden kann sich auch das Allen
bilden, das dann aber zum thermodynamisch stabileren Alkin isomerisiert.
122
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Prostacyclin-Analoga
COOtBu
COOtBu
O
O
NaOH
H
H Br
H
HO
HO H
nBu4NHSO4 cat.
Et2O / Toluol
50 °C
H
H
HO
H
HO
M. Shibasaki et al. J. Org. Chem. 53, 1227-1231 (1988).
123
4.2. aus Aldehyden durch Seyferth-Reaktion
•
Im Prinzip eine Variante der Horner-Emmons-Reaktion zur Synthese von
Alkinen
”
O
O
O
” “N N
P
MeO
MeO
H
nBu Li
O
“ N
N
MeO P
MeO 2 ”
R
H
O
H
MeO P
”
R
MeO
N“
N
”
O
MeO
P O
MeO
N
•
N ” R
– (MeO)2PO2– R
H
H
R
”
N“
– N2
R
H
H
N
Nachteil: Instabilität vom Phosphonat; muss immer erst hergestellt
werden (umständlich).
124
•
besser: Variante von Bestmann: käufliches Reagenz, mildere
Reaktionsbedingungen
O
O
”
MeO P
MeO
N“
N
”
K2CO3 / MeOH
MeO
”
O
O
”
OMe
MeO P
MeO
N“
N
O
–
O
“ N
P
N
MeO
MeO 2 ”
OMe
125
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Formamycin
O
PivO
TESO
O
OHC
O
nC5H11 H
HO
HO
” “
(MeO)2P–CH–N2
PivO
H TESO
O
O
KOtBu /THF
nC5H11 H
–78 °C
O
O
O
O
O
OH O
O
HO
OMe
W. R. Roush et al., Org. Lett. 3, 453-456 (2001).
126
4.3. aus Aldehyden durch Corey-Fuchs-Reaktion
•
Der Aldehyd wird mit PPh3/CBr4 mit oder ohne Zn umgesetzt.
•
Im entstandenen Dibromolefin wird mit nBuLi ein Br durch ein Li
ausgetauscht und HBr eliminiert.
Ph
Ph “
P Br
Ph
Ph
Br
Br
P
Ph
Ph
Br
Br
Ph
Ph P
Br
Br
Ph “ Br
”
Br
P
Br
Ph
Ph Br
Ph Br
Ph Br Br
O
P
Ph
Ph
R
”
Br
Br
Ph
Br
P
Ph
Ph
Li
R
Br
R
Br
H3O+
H
H
Br
Wittig
R
H
nBu–Li
Li
R
Li–nBu
Br
H
127
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Spicigerolid
O
TBDMSO
O
O
H H
1) PPh3 / CBr4
O
O
H
OTBDMS
2) nBuLi
TBDMSO
O
H H
H
OTBDMS
3) DMF
O
O
O
TBDMSO
H H
OTBDMS H
OAc OAc
O
O
OAc OAc
J. A. Marco et al., Tetrahedron Lett. 44, 539-541 (2003).
128
4.4. aus terminalen Alkinen durch Reppe-Reaktion
•
Das terminale Alkin wird durch eine geeignete Base deprotoniert.
•
Das in situ erzeugte Acetylid-Anion wird mit Elektrophilen umgesetzt.
O
Base
1
R
H
1
R
”
R2
H
H
R
1
OH
R2
wässerige
Aufarbeitung
•
Mit Acetylen kann die Reaktion nur auf einer Seite oder auf beiden
Seiten durchgeführt werden.
•
Acetylide kann man auch einfach mit Alkylierungsmitteln umsetzen und
erhält dann interne Acetylene.
Base
1
R
H
R1
”
R2
R
– Br–
•
Br
1
R2
Als Alkylierungsmittel können auch Epoxide eingesetzt werden.
129
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Breynolid
OTBDPS
OTBDPS
tBuLi / THF / –78 °C
H
H
O
H
O
OSEM
O
OMEM
OMe
HO H
OMEM
OMe
OH
H
H
O
OSEM
O
H
H
O
S
HO
HO
O
O
HO
D. R. Williams et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 4552-4554 (1990).
130
•
Weitere Reppe-Reaktionen
H
EtOH
H
O Et
130 - 150 °C
H
H
H
Ni-Kat.
Ni-Kat.
131
4.5. aus α,β-ungesättigten Ketonen durch
Eschenmoser-Tanabe-Fragmentierung
•
Eschenmoser-Variante: Das α,β-ungesättigte Keton wird mittels SchefferWeitz-Reaktion mit H2O2 und NaOH in das α,β-Epoxyketon überführt.
Dieses wird mit Tosylhydrazin ins Tosylhydrazon umgewandelt und
anschließende mit Base (NaOH, NaOEt, Pyridin usw.) fragmentiert.
•
Die Reaktion eignet sich vor allem zur Herstellung von mittleren und
großen Ringen aus bicyclischen α,β-ungesättigte Ketonen.
O
H2O2
O
N
Ts–NH–NH2
O
NaOH
N
N
H
N
Ts
”
O–H
O
+
cat. H
Ts
– Ts–
”
O
O
O
132
•
Fehr-Ohlof-Büchi-Variante: Das α,β-ungesättigte Keton wird mittels
Tosylhydrazin in das Tosylhydrazon überführt. Dieses wird mit NBS und
nBuOH gerührt. Vorteil: a) man muss kein Epoxid herstellen b) Reaktion
ist nach 3 min. fertig.
O
Ts–NH–NH2
N
H
N
Ts
NBS
N
N
Ts
H
O
O
– H+
R
Ts
H
O
R
– H+
cat. H+
N
Br
N
R
H2O
RO OR
O
133
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Exaltolid
O
1) Ts–NH–NH2
H2 / Pd / C
2) NBS
(CH2)14
(CH2)10
(CH2)10
3) sec.BuOH
mCPBA
(CH2)14 O
O
O
O
CH2Cl2
NaHCO3
G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta. 62, 2655-2660 (1979).
134
4.6. aus terminalen Alkinen durch GlaserKupplung
•
Glaser-Kupplung: Ein terminales Acetylen wird mit wässerigem NH3 und
CuCl in schwerlösliches Cu-Acetylid überführt, das an der Luft langsam
zum Diacetylen abreagiert.
•
Eglinton-Variante: Cu(OAc)2 / MeOH / Pyridin / Luft erlaubt homogene
Reaktionsführung und damit schnellere Reaktion und bessere Ausbeuten.
•
Hay-Variante: CuCl / MeOH / TMEDA / reiner Sauerstoff ergibt noch
schnellere Reaktion und fast quantitative Ausbeuten.
N
+ Py
R
H
R
+
– PyH
”
+ CuCl
Cu N
R
N
Cu
R
N
O2
R
R
– Cu2+
135
•
Verwandte Reaktion: Cadiot-Chodkiewitz-Kupplung
1) CuCl / NH2OH / EtNH2
1
R
MeOH / N2
H
2)
•
R2
1
R
2
R
Br
erlaubt die Synthese von unsymmetrischen Diinen
136
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Endiandrinsäure A
SPh
H
COOMe
Ph
Ph
Cu(OAc)2 / Py / MeOH
SPh
MeOOC
H
Ph
H
H
H
H
H
COOMe
H
K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 5555-5562 (1990).
137
5.
Synthese von Alkoholen
5.1. aus Alkylhalogeniden durch Hydrolyse
•
OC2 Folien 30-56
•
Hydrolyse von Alkylhalogeniden wird meist unter basischen Bedingungen
durchgeführt (K2CO3 / H2O / Lösungsvermittler)
•
Reaktion verläuft nach SN1 oder SN2
•
Vorsicht bei zusätzlichen hydrolysierbaren Gruppen im Molekül: Ester,
Anhydride, Säurehalogenide, Silylether, Enolether, Acetale usw.
•
Manchmal gelingen Hydrolysen unter neutralen Bedingungen
138
Beispiel: Teilschritt einer Synthese einer Modellverbindung für Azadirachtin
H2O / Aceton
Br
O
HO
CF3COOAg
O
60 °C / 60 h / 98%
S. V. Ley et al., Tetrahedron Lett. 31, 431-432 (1990).
139
5.2. aus Epoxiden durch Reduktion
•
Mit LiAlH4, Red-Al, LiEt3BH wird das Epoxid von der sterisch weniger
gehinderten Seite angegriffen (SN2-artiger Verlauf)
•
Mit NaBH3CN / BF3 wird das Epoxid von der sterisch gehinderten Seite
angegriffen (SN1-artiger Verlauf)
•
Mit DIBALH hängt die Regioselektivität von den Substituenten ab.
H
”
“
Li H Al H
H
O
”
“
Na H Al O
H
H
”
“
H
B
CN
Na
H
O
Li
O
“
Et
”
H B Et
Et
Al H
140
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Alliacol
HO H
O
LiEt3BH
THF / RT
O
HO H
O
OH
83%
O
O
OH
O
K. D. Moeller et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 9106-9111 (2004).
141
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Disorazol C
Na(MeOCH2CH2O)2AlH2
O
OH
OH
OH
O
N
O
OMe
O
O
O
OMe N
O
A. I. Meyers et al., J. Org. Chem. 66, 6037-6045 (2001).
142
5.3. aus Epoxiden durch Addition von CNucleophilen
•
Mechanismus: SN2, Epoxid wird immer von der sterisch leichter
zugänglichen Seite her angegriffen
•
Geeignete C-Nucleophile: Grignard-Reagenzien, Li-organische
Verbindungen, Dialkylcuprate, Diarylcuprate
Mg
R
Li
LDA
R
R
Z
O
Z=
R
MgBr
R
Br
O
OR
NO2
CN
Li2CuCl4
SO2R
nBuLi
R
Br
(RCHZ)2CuLi
Z
Li2CuCl4
R
Li
(RCH2)2CuLi
143
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Obtusenin
H
O
H OBn
MeMgBr
Et2O / RT
Br
H OH
H OBn
Cl
O
M. T. Crimmins et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 7592-7595 (2003).
144
5.4. aus Aldehyden/Ketonen durch Reduktion
•
OC2 Folien 176-180
•
geeignete Reduktionsmittel: Li+AlH4−, Na+BH4−, Zn2+(BH4− )2, Li+Et3BH−,
Na+(MeOCH2CH2O)2AlH2− (Red-Al), Na+BH3CN−, Li+BH3CN−, AlH3,
Li+Al(OR)nH4-n−, DIBALH, Na+BH4-n(OAc)n−, BH3, Sia2BH (Secundär-IsoAmyl-Boran), 9-BBN, L-, N-, K-Selectrid, LS-Selectrid
•
Aldehyde in Gegenwart von Ketonen: NaBH4/tiefe Temperatur,
NaBH(OAc)3, BH3-tBuNH2, LiAl(OtBu)3H, LiBH4
•
Ketone in Gegenwart von Aldehyden: NaBH4/CeCl3 (Luche-Reduktion)
•
α,β-ungesättigte Aldehyde/Ketone zu Allylalkoholen: NaBH4/CeCl3
(Luche-Reduktion)
•
sterisch wenig gehinderte Ketone in Gegenwart von sterisch gehinderten
Ketonen: L-Selectrid
•
sterisch gehindertes Keton in Gegenwart von sterisch weniger
gehindertem Keton: MAD/DIBALH
145
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Brefeldin A
O
HO
K-Selctrid
CN
OTBDMS
H
CN
OTBDMS
OH
O
O
HO
H
”
B H
M
“
M-Selectrid
J. Nokami et al., Tetrahedron Lett. 32, 2409-2412 (1991).
146
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Saragossasäure
MeOOC
MeOOC
HO
MeOOC
MeOOC
O
O
O
LiBH4 / THF
MeOOC
HO
– 78 °C
MeOOC
O
H O
OH
O
O
OH
OAc
HOOC
HOOC
HO
O
O
COOH
S. F. Martin et al., J. Org. Chem. 67, 4200-4208 (2002).
147
Beispiel 3) Teilschritt einer Synthese von Cheimonophyllon E
O
H
OBz
NaBH4
HO
H
OBz
CeCl3 · 7H2O
MeOH / – 20 °C
HO
OH
H
H
O
O
K. Tadano et al., J. Org. Chem. 67, 6690-6698 (2002).
148
5.5. aus Aldehyden/Ketonen durch Addition von CNucleophilen
•
OC2 Folie 215
•
Grignard-Reagenzien R-MgX
R
Mg
O
R
OH
Br
1) H
O
1) R1
H
R
2) H3O+
1)
MgBr
2) H3O+
O
R2
R1
R
2
R OH
+
1
R
H
R
2) H3O
R1
H OH
•
Nebenreaktionen mit Grignard-Reagenzien: Grignard-Kupplung und
149
Grignard-Reduktion
•
Grignard-Reaktionen verlaufen meist über einen 6-gliedrigen
Übergangszustand, an dem 2 Grignard-Reagenzien beteiligt sind.
•
selten treten 4-gliedrige Übergangszustände auf
•
in Einzelfällen liegt ein Radikalmechanismus vor
•
Schlenck-Gleichgewicht:
Br
R
Mg
Mg
Br
R
MgBr2
Br
R
Mg
+
Br
R
Mg
R
Mg
R
Mg
Br
R
150
•
häufigster Mechanismus:
1
R
Mg
R1
Mg
Br
O
O
Mg
RH
Br
R1
Br
Mg
H
R
1
Br
H3O+
R
H
O
H
R
Br
Mg
R
Br
1
O
O
Mg
RH
R1
Mg
R1
Br
H
R
Mg
R
1
1
R
H3O+
Br
151
•
Li-organische Verbindungen reagieren ebenfalls mit Aldehyden und
Ketonen, jedoch über einen 4-gliedrigen oder über einen offenen
Übergangszustand (hängt vom Lösungsmittel ab!)
O
3
2
R
R1
R
R
1
Li
O
Li
3
R R
2
L
O
R3
R1
R2
R1
Li
Chelat-
”
“
Li L
O
R1
3
R
Li
2
R
H3O
+
1
R
O
R3
H
R2
O
2
R3 R
Ligand
•
wichtiger Unterschied: bei α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen
machen Li-organische Verbindungen fast ausschließlich 1,2-Addition,
Grignard-Reagenzien dagegen sowohl 1,2- als auch 1,4-Addition
152
(Produktgemisch!)
•
Zn-organische Verbindungen reagieren ohne Zusatz von Lewis-Säure
nur mit Aldehyden, mit Zusatz von Lewis-Säure auch mit Ketonen
(Selektivität!)
R1
R
MgI
ZnCl2
R
ZnX
O
ZnCl
H
2
R
Mg
Zn
R
I
R
H O ZnX
ZnI
R
1
Li
R
Li
2
R
+
H3O
ZnBr2
R
ZnBr
HO H
R1
•
R2
Zn-organische Verbindungen können Ester, Amide, Nitril-Gruppen,
Sulfoxide, Sulfone, Amine, Dreifachbindungen usw. enthalten, mit denen
153
sie nicht reagieren.
•
verwandte Reaktion: Aldol-Reaktion
•
OC2 Folien 188-190
O
1
R
O
LDA
R
R2
HH
N
1
R1
O
Li
R
H
H
R
O
R2
H O
H
Li
2
R
”
Li
HO
O
H3O+
R2
R
R1H
H OH O
R2
R
1
RH
•Rote Pfeile im Keton!!!
154
•
verwandte Reaktion: Reformatzki-Reaktion
•
OC2 Folie 187
OR
O
Br
O
Br
O
O
Zn
R
Zn
BrZn
R
O
Zn
O
Br
RO
H
O
O
ZnBr
O
R1
H
R2
R1
O
R
O
R O
Zn
Br
R2
ZnBr
O
1
R
R2
H3O
O
OR
+
OH O
R1
R2
OR
155
•
verwandte Reaktion: Cyanhydrin-Bildung
KCN / H+
O
R1
1
TMSCN
R
TMSCN
O
H
R2
TMSO CN
R1
2
R
R
R1
R2
O
HO CN
R2
TMSO CN
R
LDA
H
Aldehyd
TMSO CN
”
“
R
Li
umgepolter
Aldehyd
Umpolung nach Hünig
156
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Cyclindricin C
BnO
BOC
N
C6H13
BnO
C6H13
O
H
HO
MgBr
BOC
N
H
OH
N
C6H13
O
C. Kobayashi et al., Tetrahedron Lett. 45, 5921-5924 (2004).
157
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Barbasconsäure
O
CHO
H
Li
O
O
O
OO
H
H
OH
O
O
OO
O
H
H
O
O
COOH
H. Hagiwara et al., J. Org. Chem. 70, 2250-2255 (2005).
158
Beispiel 3) Teilschritt einer Synthese von Macrolactin A
HO H
CHO
H
ZnBr
H
OTIPS
OTIPS
O
O
O
O
OH
O
O
HO
HO
J. P. Marino et al., J. Am. Chem. Soc. 124, 1664-1668 (2002).
159
5.6. aus Carbonsäurederivaten durch Reduktion
•
OC2 Folie 214
•
Reduktion von Carbonsäuren: LiAlH4, LiBH4, Red-Al, LiEt3BH,
NaBH4 + AlCl3
•
Reduktion von Carbonsäurehalogeniden: LiAlH4, NaBH4, LiEt3BH,
DIBALH, 9-BBN
•
Reduktion von Estern: Na/NH3fl., BH3, LiBH4, LiEt3BH, AlH3, DIBALH,
LiAlH4,
•
Reduktion von Anhydriden: LiAlH4
•
Die Reduktionen laufen prinzipiell zweistufig: 1. Reduktion führt zum
Aldehyd (SNC=O); 2. Reduktion führt nach wässeriger Aufarbeitung zum
primären Alkohol (AdNC=O)
•
Vorsicht: Reduktion von Carbonsäureamiden liefert in der Regel Amine!
160
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Mniopetal E
MOMO
O
O
MOMO
MOMO
O
O
MOMO
LiAlH4
O
OH
OEt
HO
HO
O
OH
O
CHO
H
H
K. Tadano et al., J. Org. Chem. 65, 8595-8607 (2000).
161
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Brefeldin A
H2 / Pd / C
DIBALH
OTBDMS
OTBDMS
COOEt
OTBDMS
OH
COOEt
TsCl / Py
H
OTBDMS
Li
OTBDMS
H
OTs
H
OH
O
O
HO
H
Y. G. Suh et al., J. Org. Chem. 67, 4127-4137 (2002).
162
5.7. aus Carbonsäurederivaten durch Addition von
C-Nucleophilen
•
OC2 Folie 215
•
wichtigste C-Nucleophile hierfür: Grignard-Reagenzien, Li-organische
Verbindungen
•
geeignete Carbonsäurederivate: Anhydride, Säurehalogenide, Ester
•
Mechanismus: SN2t gefolgt von AdNC=O
H COOR
2
1
R
MgX
OH
H
R1
R1
R2 COOR
2
1
R
R2
MgX
O
R O C O R
2
1
R
MgX
1
R
OH
R1
R1
OH
R1
R1
163
Beispiel 1) Teilschritt einer Synthese von Acutumin
O
MeO
MeO
HO
MeMgI / THF
OMe
85 %
MeO
OMe
OMe
OMe
MeO
OH
Cl
O
N
O
OMe
Me
Acutumin bewirkt die
Wiederherstellung von
Erinnerungen bei
Gedächtnisverlust
OMe
S. L. Castle et al., Org. Lett. 7, 1089-1092 (2005).
164
Beispiel 2) Teilschritt einer Synthese von Calcitriol
H
O
MeO
TBDMSO
MeMgI / Et2O
H
HO
0 °C / 88 %
H
TBDMSO
H
H
H
HO
H
HO
OH
H. Maehr et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 1703-1713.
165
5.8. aus Estern durch Hydrolyse oder Alkoholyse
•
OC2 Folie 210
•
Hydrolyse von Estern liefert Alkohole und Carbonsäuren
•
Mechanismus: Nucleophile Substitution am Carbonyl-C SN2t
•
Hydrolyse kann säurekatalysiert oder basenkatalysiert durchgeführt
werden
O
1
R
+
O
R
+H
2
R1
+
+H
O
1
R
O
H
•
“ H
O
H
R2
O“
H
O
H
R
O
O
H
2
H
1
R
O
O
H“ H
“ H
O
– R-OH
R1
O
H
O
+
–H
R2
1
H
2
R
O
O
H
R
O
– H+
1
R
O
Säurekatalysierte Hydrolysen sind Gleichgewichtsreaktionen!
H
166
•
Basenkatalysierte Hydrolysen sind keine Gleichgewichtsreaktionen! Der
letzte Schritt ist irreversibel!
•
Deshalb: Hydrolysen von Carbonsäurederivaten immer basenkatalysiert
durchführen!
”
O H
O
R
1
O
R
O
”
2
1
R
+ H3O+
wässerige
HO
2
– R –O
2
O
R
–
”
O H
O
R1
O
H
– H2O
O
R1
O
”
O
R1
O
H
Aufarbeitung
167
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Mniopetal F
HO
O
OMenthyl
O
H
O2N
COOH
O
PNBO
OMenthyl
O
OTBDPS
OTBDPS
H
H
DCC / DMAP / CH2Cl2
H
RT / 3h / 98%
1) TBAF
PNBO
O
OMenthyl
O
CHO
H
2) DMSO / Py-SO3
H
K2CO3 / MeOH
HO
O
OMenthyl
O
CHO
H
RT / 1h / 72%
J. Jauch et al., Eur. J. Org. Chem. 2001, 473-476.
H
168
5.9. aus Alkoholen durch Mitsunobu-Reaktion
•
Primäre und secundäre Alkohole werden durch Nucleophile mit azidem H
in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in die
entsprechenden Substitutionsprodukte überführt
•
Diethylazodicarboxylat (DEAD) EtOOC-N=N-COOEt dient zum Aktivieren
von PPh3
•
Carbonsäuren als Nucleophile: aus secundären Alkoholen entstehen
zunächst Ester, die nach Hydrolyse in die invertierten Alkohole überführt
werden
•
Mechanismus: bei sekundären Alkoholen immer SN2
•
Als Nucleophile sind ebenfalls geeignet: Alkohole, Phenole, Thiole,
Thiophenole, Stickstoffwasserstoffsäure HN3, Metallhalogenide
169
H
O
O
EtO
PPh3
EtO
N N
COOEt
R
2
R
1
R
2
R
O
O
R
“ Ph
O P
Ph
Ph
OH–
R2
O
O Ph
Ph
EtO
“ P Ph
N N
H
OEt
O
R1
1
R
O
O
1
R1
Ph N N
P“
OEt
Ph
Ph O
”
”
O
H
EtO
N N
H
O
”
OEt
O
R
EtOOC
H
N N
–
H
COOEt
O
R
2
R
”
O
–
R2
“ Ph
O P
Ph
Ph
Ph3P=O
R1
2
O H
R
170
Beispiel: Teilschritt einer Synthese von Fasicularin
1) O2N
O
C6H13
Cbz
N
OH
O
PPh3 / DEAD
2) NaOH / THF
N
COOH
C6H13
Cbz
N
OH
C6H13
NCS
C. Kibayashi et al., J. Am. Chem. Soc.. 122, 4583-4592 (2000).
171
5.10. aus Alkenen durch Addition von Wasser
•
OC2 Folien 97, 103
•
Säurekatalysierte Addition von Wasser an Doppelbindungen entspricht
der Umkehrung der E1-Eliminierung (Prinzip der mikroskopischen
Reversibilität)
•
Als Säuren werden üblicherweise H2SO4, HClO4 oder HNO3 eingesetzt
(wenig nucleophiles Anion)
•
Reaktion geht nur bei Molekülen ohne säureempfindliche Gruppen
•
Man erhält Addition nach Markownikow (stabilstes Carbeniumion)
•
Gelegentlich beobachtet man Umlagerungen (Wagner-MeerweinUmlagerung) von Alkylgruppen, Arylgruppen oder Hydrid unter
Stabilisierung vom ersten gebildeten Carbeniumion
•
Weitere Methode: Oxymerkurierung mit Hg(OAc)2 in nassem
Lösungsmittel mit anschließender Reduktion mit NaBH4
•
Oxymerkurierung/Reduktion ergibt ausschließlich MarkownikowAddition von Wasser an Alkene
172
OAc
R1
2
R
Hg
R3
OAc
4
R
OAc
OAc
Hg “
Hg
R1 2
R
3
R
R4
1
R 2
R
“
H
3
R
R4
Merkuriniumion
H
”
H B
H
H
OAc
R1
R2
HO
R1
R2
HO
Hg
3
R
R2
R
4
R
HO
H
1
3
R
R4
+
R
R2
HO
H
Hg
R
R
4
R
R2
– Hg
•
HO
R1
R2
3
• Hg
1
R3
4
R
•
Hg
H
– H+
H
H
1
O
HO
•
R21 Hg
3
R
R
4
HO R
3
R
R4
R3
4
R
173
Beispiel: 1) Teilschritt einer Synthese von Sclerophytin A
H
H
HO
O
1) Hg(OAc)2
THF / H2O
H
H
H
H
H
H
O
2) NaBH4
O
HO
OH
H
H
O
H
H
H
H
HO
O
OH
vermutete Struktur
O
HO
H
H
OH
richtige Struktur
L. E. Overman et al., J. Am. Chem. Soc.. 123, 9033-9044 (2001).
174
Beispiel: 2) Teilschritt einer Synthese von Lineatin
1) Hg(OPiv)2 / THF
H2 O
O
OH
O
O
O
O
2) NaBH4
Aggregationspheromon von
Trypodendron lineatum
J. D. White et al., J. Am. Chem. Soc.. 104, 5486-5489 (1982).
175
5.11. aus Alkenen durch Hydroborierung/Oxidation
•
OC2 Folien 100-102
•
Die Sequenz Hydroborierung/Oxidation führt zur Anti-MarkownikowAddition von Wasser an unsymmetrisch substituierte
Doppelbindungen (warum?)
•
Hydroborierungsreagenzien: 9-BBN, Catecholboran, Thexylboran,
Disiamylboran, BH3•SMe2
•
Oxidation: NaOH / H2O2 / EtOH / THF
•
Aus 9-BBN entsteht Cyclooctan-1,5-diol und Borsäure. Welche
Nebenprodukte treten bei Catecholboran, Thexylboran und
Disiamylboran auf?
176
”
9-BBN
R
”
R
–
– OH
O
R
O OH
”
R
B
O
B
HO
”
R
”
O
B
R
HO
O OH
R
O
O H
”
B
R
THF / RT
O OH
O
B”
O
O
O
H
B
O OH
– OH–
O
O
B
O ” O
H+ / H2O
– OH–
R
OH
R
O
O
B
O
HO
+ B(OH)3 +
OH
177
Beispiel: 1) Teilschritt einer Synthese von Huperzin A
N
TBDMSO
OMe
OTBDMS
HO H
1) BH3 • SMe2
N
2) NMO
CH3
N
TBDMSO
OMe
OTBDMS
OMe
NH2
J. Mann et al., Org. Biommol. Chem. 2007, 301-306.
178
Beispiel: 2) Teilschritt einer Synthese von Reveromycin A
O
H
OTBDMS
O
BnO
OH
1) BH3 • THF
O
2) NaOH / H2O2
Me
BnO
H
H
OTBDMS
O
Me
O
O
O
HOOC
Me
H
COOH
Me
H
Me
COOH
O
Me
OH
M. A. Rizzacasa et al., Org. Lett. 6, 3001-3004 (2004).
179
5.12. aus Aminen durch Diazotierung/Verkochung
•
Diazotierung von prim. aliphatischen Aminen mit NaNO2/H2SO4 verd.
mit anschließender Verkochung geht nur gut bei Aminosäuren
•
Alle anderen primären Amine ergeben Produktmischungen (warum?)
NH2
O
O
H
NaNO2
H2SO4 verd.
N
N “
H
O“
O
O
H
– N2
H
O
H
O
OH
OH
O
•
Doppelte Inversion = Retention!
180
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Indolactam V
NH2
O
O
H
OH
NaNO2
OH
O
H2SO4 verd.
Me
H
N
N
OH
O
N
H
T. P. Kogan et al., Tetrahedron 46, 6623-6632 (1990).
181
5.13. aus Ethern durch Etherspaltung
•
Ether werden oft als Schutzgruppe für Alkohole verwendet. Zur
Abspaltung der Schutzgruppe muss der Ether gespalten werden.
•
Methylether: HI (nur für einfache Ether ohne weitere funktionelle
Gruppen), BBr3 mit und ohne Dimethylsulfid, BF3 + Ethanthiol,
Trimethylsilyliodid
•
Mechanismus: Aktivierung des Ether-Sauerstoffs durch Elektrophil,
Spaltung der Alkyl-O-Bindung durch SN1 (Benzylether, Allylether,
tert.Butylether) oder SN2 (Methylether u. a.)
R
O
Br
”
Br B Br
O
R “ CH3
BBr3
CH3
– CH3Br
R
O
Br
Br B
O
R “ CH3
+ H 2O
BBr2
– B(OH)3
R
O
Br
”
H
182
•
Benzylether: Benzylether können selektiv in Gegenwart von anderen
Ethern durch katalytische Hydrierung (H2/Pd/C) gespalten werden
(wann kann man diese Methode nicht anwenden?).
R
•
H2 / Pd / C
O
R
+
OH
CH3
p-Methoxybenzylether: p-Methoxybenzylether können selektiv in
Gegenwart von anderen Ethern durch Oxidation mit DDQ in
feuchtem Dichlormethan gespalten werden.
NC
CN
O
O
R
O
CH3
Cl
Cl
O
Hydridübertragung !
HH
O
R
O
O
HO H
O
R “
CH3
CH3
H
O
H
– H+
H
O
R OH
+
O
H
CH3
183
•
Silylether: Silylether können selektiv in Gegenwart von anderen
Ethern durch Tetrabutylammoniumfluorid TBAF gespalten werden.
R
O
R
Si
R-OTMS
•
O
Si
R
R-OTES
O
R
Si
R-OTIPS
O
Si
R
R-OTBDMS
O
Si
R-OTBDPS
Wichtig: Abspaltung der Silylgruppe ist kein SN2-Mechanismus,
sondern ein Additions-Eliminierungsmechanismus
(Oktettaufweitung am Si!)
R
O
F
Si
”
R
O
Si
F
”
R
O
”
H2O
R
OH
– TMS-F
184
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Jatropholon A
OH
OH
Me
H
Bn O
Me
BF3 • OEt2
C2H5SH
H
H
HO
H
NaOAc
OH
Me
Me
H
H
O
H
Amos B. Smith III et al., J. Am. Chem. Soc. 46, 3040-3048 (1986).
185
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Syncarpinsäure
O
O
MeO
BBr3 / CH2Cl2
OMe
–80 °C bis RT
OMe
90%%
HO
HO
OH
OH
O
O
D. Hartmann et al., bisher noch nicht publiziert
186
Beispiel: 3) Teilschritt aus der Synthese von Kuehneromycin A
OH
DDQ / CH2Cl2 / H2O
O
O
O
0 °C bis RT
100 %
OH
O O
O
CHO
H
H
U. Reiser et al., Synlett 2001, 90-92.
187
6.
Synthese von Diolen
6.1. aus Alkenen durch cis-Dihydroxylierung
•
OC2 Folie 159
•
cis-Dihydroxylierung von Alkenen wird am besten mit OsO4 in
Gegenwart von Wasser (Aceton/Wasser oder tBuOH/Wasser oder
THF/Wasser) durchgeführt. Dabei bildet sich ein Bis-osmatester, der
in situ zum Diol hydrolysiert wird.
•
Der elektrophile Angriff von OsO4 an die Doppelbindung erfolgt
immer von der sterisch besser zugänglichen Seite.
”
O
2“ O
Os
O ”
O
R1
+ 2H2O
– H2OsO4
•
R1
R1
O
O
“ O
Os
O ”
R1
O
O
Os
O
O
OH
OH
Wichtig: Os(VIII) wird dabei in Os(VI) überführt.
188
•
Nachteil: OsO4 hat bei RT bereits hohen Dampfdruck (Flüssigkeit!),
ist sehr giftig und deshalb auch sehr teuer!
•
Ausweg: OsO4 wird nur in katalytischen Mengen eingesetzt und mit
Hilfe eines Cooxidationsmittels immer wieder aus H2OsO4
regeneriert.
•
Geeignete Cooxidationsmittel: H2O2, tBu-OOH, NMO, K3[Fe(CN)6],
früher auch noch NaOCl (Nachteil davon?)
•
Weitere Verbesserung: Statt flüssigem OsO4 wird gleich festes
K2OsO4 eingesetzt.
•
Weiteres geeignetes Reagenz zur cis-Hydroxylierung: KMnO4 im
Alkalischen! Im Sauren und Neutralen werden die erzeugten Diole
von KMnO4 oxidativ gespalten. Mechanismus der cis-Hydroxylierung
mit KMnO4 analog zum Mechanismus mit OsO4.
•
Die Reaktion von KMnO4 mit Doppelbindungen ist die sogenannte
Baeyer-Probe für Alkene. Das Entstehen von Braunstein zeigt
vorhandene Doppelbindungen an.
189
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Mniopetal E
O
OMenthyl
O
CHO
OsO4 cat. / NMO
HO
HO
O
CHO
H
H
H
OMenthyl
O
Aceton / Wasser / 0 °C
H
1 Woche / 69 %
80 % TFA / H2O
HO
HO
O
OH
O
CHO
H
RT / 4 h / 100 %
H
J. Jauch et al., Synlett 2001, 87-89.
190
6.2. aus Alkenen durch Epoxidierung/Hydrolyse
•
OC2 Folie 95
•
Alkene lassen sich in trans-1,2-Diole überführen, indem man sie
epoxidiert und in situ gleich hydrolysiert.
•
Reagenzien dazu: Ameisensäure/H2O2, Essigsäure/H2O2 oder
Trifluoressigsäure/H2O2.
•
Zunächst bildet sich die entsprechende Persäure, die mit dem Olefin
eine Prileshaev-Reaktion eingeht.
•
Das Epoxid wird stereoselektiv säurekatalysiert zum trans-Diol
hydrolysiert.
H2O2
O
R
R1
O
OH
R
H
“O
+ H+
1
R
H
2
R
R2
O
– H+
H
O
OOH
HO
R
1
R1
R2
R2
OH
191
•
Verwandte Reaktionen: „Prevost – trocken“ und „Prevost – nass“
(Woodward-Modifikation der Prevost-Reaktion).
•
„Prevost – trocken“ führt zu trans-1,2-Diol.
O
R1
R1
I2
R2
“
I
O
”
R2
O
R1
I
R2
O
O
– I–
R1
O
R2
O
“
O
O
”
R1
O
NaOMe
R1
OH
R2
O
MeOH
R2
OH
O
•
„Prevost – nass“ (stöchiometrische Menge Wasser! WoodwardModifikation der Prevost-Reaktion) führt zum cis-1,2-Diol.
R1
O
2
O
R
“
H
O
H
R1
O
R2
O
H
O
O
R
1
R2
O
OH
OH–
R
1
R
2
OH
OH
192
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Dihydrofastigilin C
H
O
I2 / AcOAg / H2O
AcOH / 60 °C
O
OAc
O
12 h / 90%
O
OAc
H
O
O
OH
H
O
O
O
O
O
P. T. Lansbury et al., Tetrahedron 43, 5583-5592 (1987).
193
6.3. aus 1,n-Dicarbonylverbindungen, aus 1,nHydroxycarbonylverbindungen und aus
Lactonen
•
geeignete Reduktionsmittel: LiAlH4, NaBH4, Zn(BH4)2, LiEt3BH,
Na(MeOCH2CH2O)2AlH2 (Red-Al), NaBH3CN, LiBH3CN, AlH3,
LiAl(OR)nH4-n, DIBALH, NaBH4-n(OAc)n, BH3, Sia2BH, 9-BBN,
L-, N-, K- Selectrid, katalytische Hydrierung mit Raney-Ni und
anderen Katalysatoren,
O
R2
R1
OH
red
R
1
O
O
2
R
R
R2
1
OH
OH
O
R1
O
red
red
R2
R
1
R
O
red
OH OH
2
R
1
OH
R
2
O
O
red
HO
OH
194
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Ipomeamaron
Raney-Ni / H2
O
O
OH OH
Weinsäure / NaBr
O H
O
O
T. Sugimura et al., Tetrahedron 50, 11647-11658 (1994).
195
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Schmetterlingspheromonen
O
O
NaBH4 / MeOH
O
O
Rückfluss
O
OH OH
O
OH O
O
Pheromonkomponente
von Idea leuconoe
S. Schulz et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3884-3892.
196
6.4. aus α,β-Epoxyketonen durch Reduktion
•
Reduktion von α,β-Epoxyketonen mit Samarium(II)iodid in Methanol
ergeben β-Hydroxyketone, die mit anderen Reduktionsmitteln (vgl.
6.3.) zu Diolen reduziert werden können.
O
R
O
2+
+ Sm
1
2
R
+ Sm2+
3+
– Sm
R1
– Sm
3+
OH
O ”
R2
O
O
R1
”
R1
O
”
+
+H
• R2
O
• R2
R1
OH
R2
OH
H2O / H+
OH O
R
1
2
R
OH OH
red
R1
R2
197
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Maitotoxin
TBDPSO
TBDPSO
H
BnO
O
H
H
OBn
O
H
BnO
H
OBn
H
O
O
O
H
SmI2
MeOH / 0 °C
BnO
O
H
H
OBn
OBn
O
H
BnO
OH
H
O
O
Me4N+ BH(OAc)3–
H
10 min. / 96%
H
O
H
OBn
OBn
H
O
H
OBn
OBn
TBDPSO
H
BnO
O
H
H
OBn
OBn
O
H
BnO
H
O
H
OH
H
O
OH
H
OBn
OBn
K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 130, 7466-7476 (2008).
198
6.5. aus Aldehyden und Ketonen durch PinakolKupplung
•
Behandelt man Aldehyde oder Ketone mit Na, Mg, Al oder anderen
Metallen, die als Einelektronendonatoren fungieren können, dann
erhält man in guten Ausbeuten symmetrische 1,2-Diole (Pinakole).
•
Gekreuzte Pinakol-Kupplungen sind selten und erfordern spezielle
Methoden.
•
Intramolekulare Reaktionen führen zu cyclischen Diolen.
R1
O
R
H
+
2
•
+ Na ”
– Na
HO
R1 2
R
+
1
O
R
•
R2
dim.
”
O
R2 1
R
2
O”
1
R
R
R2 1
R
OH
199
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Taxol
O
O
H
OBn
OH OBn
TiCl3 / DME
H
O
HO
O
Zn-Cu-Leg.
O
O
O
O
O
23 %
O
O
O
O
Ph
Ph
N
H
HO
AcO
O
OH
O
O
HO
AcO
O
BzO
K. C. Nicolaou et al., Nature 367, 630-634 (1994).
•Neues Beispiel, weil
eigentlich McMurryReaktion!!!
200
7.
Synthese von Ethern und Epoxiden
7.1. durch Williamson-Ethersynthese
•
Alkoholate oder Phenolate werden mit Alkylierungsmitteln R-X (X =
Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf usw.) zu Dialkylethern oder Aryl-Alkylethern
umgesetzt (warum kann man keine Diarylether synthetisieren?)
•
Mechanismus: Meist SN2 mit Inversion der Konfiguration am
Alkylierungsmittel, selten SN1.
•
Intramolekulare Williamson-Ethersynthesen führen zu cyclischen
Ethern. Ringschlusstendenz in Abhängigkeit von der Ringgröße
beachten!
1
R
R
1
OH
Cl
R
Base
R1
OH
Base
O
2
R
2
O
Cl
R2
R2
R1
1
R
OH
R2
R1
Cl
Base
O
201
2
R
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Asimicin
O
O
O
OH
O
H
OMe
1) TsCl / Py
O
2) K2CO3 / MeOH
91 %
O
C10H21
O
H
O
C10H21
HO
OH
O
O
O
O
HO
T. R. Hoye et al., Tetrahedron Lett. 36, 1981-1984 (1995).
202
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Asimicin
O
O
O
O
OMs
OH
HO
O
Pyridin / Rückfluss
O
3 h / 81 %
O
C10H21
HO
C10H21
HO
OH
O
O
O
O
HO
E. Keinan et al., J. Org. Chem. 65, 6035-6051 (2000).
203
7.2. aus Estern oder Lactonen durch Reduktion
•
Geeignete Reagenzien: Cl3SiH + BF3•OEt2, Et3SiH + BF3•OEt2,
LiAlH4 + BF3•OEt2, NaBH4 + BF3•OEt2; statt BF3•OEt2 kann auch
TiCl4 oder Trifluoressigsäure verwendet werden.
•
Mechanismus: die Lewis-Säure aktiviert die Ester-CarbonylGruppe und das Silan überträgt ein Hydrid-Ion.
O
R1
O
R
– BF3OSiEt3
•
BF3
2
–
R1
EtBF
3
”
HO Si Et
“
BF3
O
Et 2
O
R
2
R R1
O
1
R2
1
R
OEt
R
O
– Et3Si+ Et
H
Et Si H
H Si Et
Et
Et
Et
H Si Et
H
2
“
Et
R
R2
1
R
O
O
H
H
– Et3Si+
”
BF3
Et
”
Et
Si “ BF3
Et
O
R2
1
R
O
H
Lactone ergeben bei dieser Reaktion cyclische Ether.
204
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Boswelliasäureethylether
Et3SiH / BF3OEt2
O
H
O
HOOC
H
RT / 6 h / 90%
H
O
HOOC
H
J. Bergmann et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 4752-4756.
205
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Sesaminon
O
HO
BnO
HO
O
BnO
Et3SiH / BF3OEt2
O
O
O
O
O
O
CH2Cl2 / -78 °C / 64%
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
O
H. Yoda et al., Synlett 2001, 400-402.
206
7.3. durch Prileshaev-Reaktion
•
OC2 Folie 95
•
Elektronenreiche Doppelbindungen werden durch Persäuren (meist
in Gegenwart von NaHCO3 als Puffer) in einer konzertierten Reaktion
in Epoxide Überführt.
•
Käufliche Reagentien: mCPBA, MMPP,
•
Reagenzien, die man in situ herstellen muss: HCOOOH,
CH3COOOH, CF3COOOH, CH3CNHOOH, DMDO
•
Mechanismus:
1
R
RCOOOH
R2
•
1
R
H
O
R2 O
1
R
O
R
– RCOOH
O
R2
Addition des Peroxosauerstoffs erfolgt stereospezifisch cis.
207
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Epothilon A
S
OH
N
DMDO
CH2Cl2 / 2 h
O
O
- 35 ° C / 48 %
OH O
O
S
OH
N
O
O
OH O
D. Schinzer et al., Angew. Chem. 109, 543-544 (1997).
208
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Erythronolid A
PMPh
O
O
PMPh
O
OH
mCPBA
O
C
O
O
O
O
OH
O
C
O
HO
OH
OH
O
O
OH
OH
R. W. Hoffmann et al., Chem. Ber. 127, 2519-2526 (1994).
209
7.4. aus α,β-ungesättigten Ketonen durch
Scheffer-Weitz-Reaktion
•
OC2 Folie 107
•
Elektronenarme Doppelbindungen werden durch NaOH / H2O2 glatt
epoxidiert.
•
Statt NaOH / H2O2 können auch DMDO oder TBHP / DBU verwendet
werden.
•
Geeignete Substrate: α,β-ungesättigte Ester, α,β-ungesättigte
Aldehyde und Ketone, α,β-ungesättigte Sulfoxide, Sulfone und
Sulfonsäuren, Nitroalkene
•
Mechanismus:
”
O
R1
R2
H
O O
H
O
R
1
O
O
”
2
R
O
– OH–
R1
O
R2
210
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Manumycin
O
H
N
O
Ac
TBDP / DMDO
O
CH2Cl2 / RT / 3 d
OH
Ac
Warum entsteht das
Epoxid trans zur
Methylgruppe?
OH
78%
O
H
N
H
N
O
OH
•
•
O
H
N
O HO
W. Adam et al., Synlett 2002, 510-511.
211
7.5. durch Darzens-Glycidestersynthese
•
OC2 Folie 197
•
α-Halogencarbonsäureester reagieren in Gegenwart von Basen
(NaOR, NaNH 2 oder anderen starken Basen) mit Aldehyden oder
Ketonen zu sogenannten Glycidestern (α,β-Epoxy-Ester).
•
Mechanismus
”
O
O
H
2
O R
R2
1
R
”
– HO R
Cl
O
R3
– Cl–
O
R
O
1
O
R
2
O
”
R
H
O
R1
O
R3
Cl
2
O
•
R
3
O
R2
Cl
R2
1
Statt α-Halogencarbonsäureestern kann man auch einsetzen:
O
R1
H
N
Cl
R3
R2
R1
H
R1
CN
Cl
H
Cl
O
R1
S R2 H
Cl
O
R1
O
2
R
H
Cl
N R3
R2
212
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Epiasarenin
1) LDA / THF
– 20 °C
O
Br
O
2)
O
O
O
O
CHO
O
O
O
O
O
O
O
O
H
H
O
P. G. Steel et al., Org. Lett. 4, 1159-1162 (2002).
213
7.6. durch Corey-Chaykovsky-Reaktion
•
Trimethylsulfoniumhalogenide reagieren in Gegenwart von Basen
mit Aldehyden oder Ketonen zu Epoxiden.
•
Reaktion funktioniert auch mit α,β-ungesättigten Aldehyden und
Ketonen.
O
H3C
“
S CH2 H
H3C
”
H
– H2
H3C
“ ”
S CH2
R1
H3C
R2
“
S
H3C
H3C
O ”
CH2
1
R
2
R
O
– Me2S
•
R2
R1
Reaktion funktioniert analog mit
(aber nicht mit α,β-ungesättigten
Carbonylverbindungen)
H3C
O
H3C
I
”
“
S CH2 H
214
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Periplanon B
O
O
Me3S+ I–
OTBDMS
OTBDMS
O
nBuLi / THF
– 5 °C / 30 min.
O
75%
O
O
O
K. Mori et al., Tetrahedron 43, 2689-2699 (1987).
215
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Phyllanthocin
H
BnO
H
O
O
H
Me2SOCH2
O
O
DMSO / THF
BnO
H
O
O
O
O
0 °C / 1 h
88%
H
MeOOC
H
O
O
O
O
Ph
O
A. B. Smith et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 2071-2092 (1991).
216
8.
Synthese von Aldehyden und Ketonen
8.1. aus Alkoholen durch Oxidation
•
Problem bei der Oxidation von primären Alkoholen zu Aldehyden:
Aldehyde können zur Carbonsäure weiteroxidiert werden.
•
Um Aldehyde zu erhalten, kann man nur solche Oxidationsmittel
verwenden, die Aldehyde nicht oder nur sehr langsam
weiteroxidieren. Die Oxidation von sekundären Alkoholen zu
Ketonen bereitet üblicherweise keine Probleme.
•
Geeignete Oxidationsmittel: CrO3/Pyridin (Collins-Oxidation) PCC,
PDC, TEMPO + Cooxidationsmittel, DMSO/(COCl)2 (SwernOxidation), DMSO/Py-SO3 (Parikh-Doering-Oxidation), TPAP (LeyOxidaton), Dess-Martin-Reagens, und unzählige Variationen dieser
Oxidationsmittel, Oppenauer-Oxidation, MnO2.
“
N H
”
O
O Cr
O
PCC
Cl
“
N H
”
2
PDC
O
O Cr O
”
O
217
N
O
•
TEMPO
“
N
”
O
“ ”
O Ru O
O
TPAP
AcO OAc
OAc
I
O
O
Dess-Martin-Reagens
•
Wichtig bei der Anwendung all dieser Oxidationsmittel zur Synthese
von Aldehyden: auf Wasserausschluss achten! (Ausnahme:
TEMPO). Deshalb setzt man oft gemahlenes getrocknetes Molsieb
(3 Å oder 4 Å) zu.
•
Genereller Mechanismus: der primäre Alkohol bindet an das
Oxidationsmittel und über einen cyclischen Übergangszustand wird
von der CH2-Gruppe ein H+ und vom Alkoholsauerstoff ein
Elektronenpaar entfernt.
H
M: Heteroatom in hoher
X
X
H
HH
Oxidationsstufe +N.
+N
M
+N2
M
R
X: basisches Atom.
R
O
O
218
•
Oxidation mit PDC (analog PCC, Collins-Reagens und andere
Chrom(VI)-Verbindungen)
•
OC2 Folie 151
H
HH
R
O
H
O
O
O Cr O Cr
O
O
H
H
O
R
”
H
O
O
“ O Cr O Cr
H
O
O
O
R
H
R
O
O
O
O Cr O Cr
H
O
O
O
“
H
O
HH
H
HH
O
R
– H2O
HH
H
”
O
O Cr O Cr
O
O
O
O
O Cr O Cr
O
O
H
O
H
O
219
•
Oxidation mit TPAP (Ley-Oxidation)
”
R
O
H
O
“ ”
O Ru O
O
H
R
H
O
“ ”
O Ru O
– HRuO3
O
O
R
H
•
TPAP ist sehr teuer. Deshalb wird es nur in katalytischen Mengen
eingesetzt und durch ein geeignetes Cooxidationsmittel immer
wieder regeneriert (ähnlich wie OsO4 bei cis-Dihydroxylierungen).
•
Geeignete Cooxidationsmittel für TPAP-Oxidationen: O2 oder NMO.
O2
RuO4–
HRuO3
– H2O
220
•
TEMPO-Oxidation
TEMPO ist ein stabiles Radikal (Gefrierschrank -30 °C), das durch
ein geeignetes Cooxidationsmittel aktiviert wird.
H
OAc
OAc
N
O
•
–
I
– 2 AcO
R
+ AcO– – AcOH
I
+
O
O
“
N
“N
O
” O
OAc
–
R
I
H
H
O
R
OAc
O
R
•
+
H
N
OH
häufig eingesetzte Cooxidationsmittel für TEMPO-Oxidationen:
NaOCl / NaHCO3 / KBr oder Ph-I(OAc)2 (wenn der zu oxidierende
Alkohol eine oder mehrere Doppelbindungen enthält).
221
•
Dess-Martion-Oxidation
Das Dess-Martin-Reagens wird aus o-Iodbenzoesäure, Oxon
(Mischung aus KHSO5, KHSO4 und K2SO4) und Acetanydrid
hergestellt.
AcO
HO O
I
O
Oxon
I
OH
OAc
I OAc
O
Ac2O / AcOH
O
O
o-Iodbenzoesäure
O
Ioxoxybenzoesäure IBX
Dess-Martin-Reagens
R
O
– AcO
O
AcO
I
O
O
–
R
O
H
I
H
H
OAc
O
O
O
”
CH3
+
–H
O
H
H
O
O
OAc
O
AcO
O
R
O
HH
AcO
“I
AcO OAc
I OAc
O
OAc
O
I
CH3
O
– AcOH
– AcO
O
+
R
–
H
222
•
Swern-Oxidation (OC2 Folie 153)
Oxalylchlorid wird in CH2Cl2 gelöst und auf −60 °C bis −78 °C
abgekühlt. Dann gibt man DMSO zu, dann den zu oxidierenden
Alkohol und dann Triethylamin und lässt auftauen. Statt Oxalylchlorid
kann auch Trifluoressigsäureanhydrid verwendet werden.
S O
O
O
Cl
Cl
”
O
O
S O Cl Cl
“
O
O
“
S O
–
– Cl
O
O
Cl S O
Cl
–
+ Cl
Cl
HH
–H
H
H
O
O
S O
Cl
+
O
R
R
H
O
H
H
H
“
S
H
O
R
R
“
Cl S
HH
– CO2
– CO
–
– Cl
S
–
”
H
O
– CO2
– CO
– Cl–
+ Et3N
H
H
H
S
“
H
–H
H
H
O
H
+
R
–
– Cl
O
R
H
Cl S O
R
223
•
Parikh-Doering-Reaktion
Bei der Parikh-Doering-Oxidation wird DMSO / Py-SO3 /NEt3 in
einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. Reaktion verläuft im
Gegensatz zur Swern-Oxidation bei Raumtemperatur.
HH
R
•
OH
DMSO / Py-SO3
NEt3 / RT
H
O
R
Pfitzner-Moffatt-Oxidation
Bei der Pfitzner-Moffatt-Oxidation wird DMSO / DCC /NEt3 in einem
geeigneten Lösungsmittel verwendet. Reaktion verläuft im
Gegensatz zur Swern-Oxidation bei Raumtemperatur.
HH
R
OH
DMSO / DCC
NEt3 / RT
H
R
O
224
•
Oppenauer-Oxidation (OC2 Folie 154)
Bei der Oppenauer-Oxidation werden primäre Alkohole mit Aceton
und Aluminiumisopropylat in Aceton oder Benzol als Lösungsmittel
zu Aldehyden oxidiert.
•
Reaktion funktioniert auch mit sekundären Alkoholen. Diese werden
sehr viel schneller oxidiert als primäre Alkohole (Methode zur
Oxidation von sekundären Alkoholen in Gegenwart von primären
Alkoholen, ohne diese zu schützen)
O
iPrO
HH
iPrO
Al OiPr
iPrO
iPrO
iPrO
”
Al
iPrO
R
”
Al
O
“ H
O
OiPr
Al
“
O
iPrO
iPrO
H
O
R
O
“
O
Al OiPr
iPrO
”
iPrO
– iPrO–
+
R
H
225
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Mniopetal E
OH
O
PDC / CH2Cl2
OTBDMS
H
OTBDMS
H
OTBDMS
MS 4 Å / RT / 3h
67%
OH
O
TEMPO / PhI(OAc)2
OTBDMS
RT / 90 min.
98%
HO
HO
O
OH
O
CHO
H
H
J. Jauch et al., Synlett 2001, 87-89.
226
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Erythronolid A
PMPh
O
O
O
O
OH
TPAP / NMO
CH2Cl2 / MS 3 Å
0 °C / 30 min.
79%
O
C
PMPh
O
O
O
O
O
H
O
C
O
HO
OH
OH
O
O
OH
Swern-Oxidation, PCC, ParikhDoering, Corey-Kim-Oxidation und
Dess-Martin-Oxidation führten alle
zur Zersetzung des Ausgangsmaterials.
OH
R. W. Hoffmann et al., Chem. Ber. 127, 2519-2526 (1994)
227
Beispiel: 3) Teilschritt aus der Synthese von Tautomycin
OH
OBz
DMSO / (COCl)2
O
CH2Cl2 / NEt3
OPMB
OBz
OPMB
H
– 78 °C / 69%
O
O
HO
O
OH O
O
OMe
OH
O
H
H
O
O
O
R. W. Armstrong et al., J. Org. Chem. 61, 3106-3116 (1996).
228
Beispiel: 4) Teilschritt aus der Synthese von Epothilon A
S
S
Dess-Martin-Reagens
H
N
HO
OTBDMS
N
O
CH2Cl2 / RT / 1h
OTBDMS
78%
S
OH
N
O
O
OH O
D. Schinzer et al., Angew. Chem. 109, 543-544 (1997).
229
Beispiel: 5) Teilschritt aus der Synthese von Lycodolin
Me
HO
KH / Benzophenon
N
O
Toluol / 110 °C
Me
HO
N
O
45%
H
OH
O
Me
HO
N
H
O
C. H. Heathcock et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 1054-1068 (1982).
230
8.2. aus Halogeniden durch Oxidation
•
Kornblum-Oxidation: Primäre und secundäre Alkylhalogenide und
Benzylhalogenide können mit DMSO in Gegenwart von Na2CO3 oder
NaHCO3 zu Aldehyden und Ketonen oxidiert werden. Analog
reagieren Tosylate.
O
S
R
X
H
HH
R
–
–X
S
O “
H
H
Na2CO3
+
–H
HH
R
O
”H
H
“
S
O
–
S
R
H
•
Reaktivität: Tosylate > Iodide > Bromide > Chloride. Gelegentlich
werden wenig reaktive Chloride zuvor mit Silbertosylat in die
Tosylate überführt.
•
Bei α-Halogenketonen oder α-Halogenestern tritt kein Schwefel-Ylid
als Intermediat auf. Ein α-H des Ketons wird direkt deprotoniert.231
•
Verwandte Reaktion: Sommelet-Oxidation
N
N
Ar
N
N
“
Ar
X
N
N
N
H2O
N
– NH3
HH
Ar
NH2
– CH2O
+ NH3
H
H
O
NH
H
– H2O
H
HO H
H
– NH3
H
H
O
Ar
+ H+
Ar
NH2
+ H2O
NH2+
H
“
Ar
NH2
•
Wichtig: Bei der Oxidation des Benzylamins findet eine Hydridübertragung auf das Methyleniminiumion statt. Der erste Teilschritt
(Bildung des Amins aus dem Halogenid) heißt Delepine-Reaktion.
•
Verwandt mit der Sommelet-Oxidation: Kröhnke-Reaktion =
Oxidation von Benzylhalogeniden mit p-Nitroso-N,N-Dimethylanilin,
232
Pyridin und Wasser.
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Solidago-Alkohol
Br
CHO
1) DMSO / AgBF4
100 °C / 10 h
OBz
2) Et3N 7 RT / 30 min
OBz
60%
O
OH
H. S. Liu et al., Synthesis 2004, 271-275.
233
8.3. aus Carbonsäurederivaten durch Reduktion
•
Carbonsäurederivate werden üblicherweise zu Alkoholen reduziert.
Unter speziellen Bedingungen bleibt die Reduktion auf der
Aldehydstufe stehen, bis die Reaktion wässerig aufgearbeitet wird.
•
Carbonsäurechloride können mit schwachen Reduktionsmitteln wie
NaBH4 oder mit sterisch stark gehinderten Reduktionsmitteln
LiAlH(OtBu)3 bei tiefen Temperaturen zu Aldehyden reduziert
werden.
NaBH4
O
R
Cl
•
Cl
– 78 °C
O
R
H2O
Cl
H
R
LiAlH(OtBu)3
O
R
– 78 °C
O
”
BH3
”
Al(OtBu)3
Cl
H
O
H
R
H2O
O
R
H
Klassische Methode: Reduktion von Carbonsäurechloriden mit
Lindlar-Pd / H2 zu Aldehyden (Rosenmund-von Braun-Reduktion)
234
•
Carbonsäureester können mit DIBALH bei tiefen Temperaturen in
nicht-koordinierenden Lösungsmitteln (CH2Cl2, Toluol, Hexan) zu
Aldehyden reduziert werden.
iBu2AlH
O
R
•
OR'
– 78 °C
AliBu2
O
R
H2O
OR'
H
O
H
R
Tertiäre Amide und Weinreb-Amide können mit DIBALH ebenfalls bei
tiefen Temperaturen zu Aldehyden reduziert werden.
iBu2AlH
O
1
R
2
NR R
iBu2AlH
O
R
– 78 °C
N
R
OMe
– 78 °C
AliBu2
O
R
1
2
H2 O
NR R
H
O
”
AliBu2
O
N “ Me
R
H
R
O
H
R
H2O
O
R
H
235
•
Carbonsäuren können mit Thexylbromboran selektiv zum Aldehyd
reduziert werden.
Br
Br
B
H
O
R
Br
R
O
B
O
H
B
O
O
H
Br
B
R
– H2
O
Br
B
H
O
OH–
R
H
236
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von (-)-α-Thujon
O
O
O
OEt
O
DIBALH
Et2O / – 78 °C
O
H
O
81%
O
W. Oppolzer et al., Helv. Chim. Acta 80, 623-639 (1997).
237
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Camptothecin
COOMe
MOMO
CONEt2
DIBALH
CHO
MOMO
THF / – 78 °C
CONEt2
100%
N
O
N
O
HO
O
M. A. Ciufolini et al., Angew. Chem. 108, 1789-1791 (1996).
238
8.4. aus Acetalen durch Hydrolyse
•
OC2 Folien 167, 168
•
Acetale werden prinzipiell sauer hydrolysiert (THF/Wasser/Säure).
•
Basisch können Acetale nicht angegriffen werden! Acetale =
basenstabile Carbonylschutzgruppen!
•
Mechanismus: Umkehrung der Acetalbildung!
RO
OR + H+
H“
RO OR
R1
R2
R1
– H+
RO
R
•
1
OH
2
R
– ROH
R2
+
+H
H
RO“
R
1
R
R
R
2
“H
O
1
R
H
H
RO
OH
R1
2
“H
RO OH – ROH
1
O
2
R
R2
– H+
O
R1
R2
Alle Schritte sind reversibel! Das Gleichgewicht wird nur durch die
Menge an Wasser verschoben!
239
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Swainsonin
O
H
OH
O
N
HO
HCl halbkonz.
H
OH
HO
THF / RT 12 h
N
96%
H. Pearson et al., J. Org. Chem. 61, 7217-7221 (1997).
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Mniopetal E
HO
HO
O
O
O
CHO
80 % TFA / H2O
HO
HO
O
CHO
H
H
H
OH
O
RT / 4 h / 100 %
J. Jauch et al., Synlett 2001, 87-89.
H
240
8.5. aus Dithioacetalen durch Hydrolyse
•
Geeignete Reagenzien: H+ / H2O / THF oder HgCl2 / H2O / THF /
BF3⋅OEt2 oder PhI(OAc)2 / MeOH / H2O.
S
Hg2+
S
R1
S
R2
“
+
S Hg
“S
R2
R
1
R
“ H
O
R
1
R
S Hg
1
H
+
R2
O
– H+
2
1
S
R1
R
AcO
2
– AcO
–
“ H
O
R1
“
S I
S
R1
R2
Ph
S O H
1
2
R
R
“S
S I
R1
R
2
Ph
H
O
– H+
H
Ph
AcO I
S O H
R1
R2
O
+
2
OAc
OAc
–H
R
H
R2
R
AcO
S
+
O
– H+
I Ph
Hg
1
R
R
2
241
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Maytansin
Cl
MeO
N
O OTBDMS
Cl
HgCl2 / CaCO3
S
MeO
OCONH2
MeO
N
O OTBDMS
OCONH2
CH3CN / H2O / RT
O
12h
S
MeO
O
N
Cl
MeO
N
O O
O
O
H
O
HO
MeO
N
H
O
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6613-6615 (1980).
242
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Roflamycoin
OH
OBn
S
S
OH
PhI(OOCCF3)2
MeOH / H2O
MeO
O
OBn
RT / 5 min. / 81%
O
OH
O
O
OH
OH OH OH OH OH OH OH
S. D. Rychnovsky et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 2621-2622 (1994).
243
8.6. aus Aromaten durch Formylierungs- und
Acylierungsreaktionen
•
Vilsmeier-Formylierung OC2 Folie 138
O
P
Cl
O
H
”
O Cl
P Cl
O Cl
Cl
Cl
N
H
– Cl–
N
“
Cl
– PO2Cl2
“
N
H
H
H
H
H
O
H
+ Cl
“
N H
O
H H
N
O
P Cl
O Cl
Cl
H
N
–
N
“
Cl
“ H Cl
N“
–
O
P Cl
O Cl
+
–H
H
N
– Cl–
O
– Me2NH2+
H
244
•
Gattermann-Formylierung
HCl (g)
H
N
H
“
N H
H
“
N H
N H
H
ZnCl2
+H
+
H“
N H
H
+ H2O
O
– NH4+
H
•
Varianten: Gattermann-Adams-Formylierung: verwendet Zn(CN)2
(leichter zu handhaben als HCN und ZnCl2).
•
Gattermann-Koch-Formylierung: verwendet CO / HCl / AlCl3. Dieses
Gemisch verhält sich wie Ameisensäurechlorid HCOCl.
Wichtig: Ameisensäurechlorid ist nur unterhalb von −60 °C stabil, bei
dieser Temperatur aber nicht reaktiv genug. Bei höheren
Temperaturen zerfällt es in CO und HCl.
245
•
Reimer-Tiemann-Reaktion
•
OC2 Folie 139
”
Cl
Cl
Cl
O H
H
O
+
H2O / H
•
”
Cl
Cl ”
Cl
Cl
H
Cl
Cl
O
– Cl–
–
+ OH
”
O
Cl
O
”
H
H
O
Cl
O
– Cl
–
”
H Cl
”
Cl
O
H
OH O
H
Reaktion geht nur bei aktivierten Aromaten!
246
•
Weitere Formylierungsreaktionen:
Cl
OMe
+ AlCl3
O
–
– AlCl4
Cl
Cl
O
“
H
+ OH–
Cl
– Cl
–
OMe
H
OH
O
– MeOH
•
H
Duff-Reaktion
H
+
(CH2)6N4
H / H2O
H
H
N“
H
H
H2O
NH2 H
H
H
H
N“
H
– CH3NH2
“
NH2
H
O
H
247
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Normalindin
OBn
OBn
10 eq. POCl3
N
Bn
DMF / 45 °C / 95%
H
H
N
O
N
Bn
H
N
N
F. A. Davis et al., J. Org. Chem. 71, 8761-8766 (2006).
248
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Illudin C
O
2,5 eq. POBr3
TESO
3,0 eq. DMF
H
Br
CH2Cl2 / 72 h / RT
64%
O
OH
R. L. Funk et al., Org. Lett. 3, 2611-2613 (2001).
249
Beispiel: 3) Teilschritt aus der Synthese von Podocarpin-Derivaten
OH
Br
CHCl3 / NaOH / Et3N
60 °C / 71%
OH O
H
Br
OH
O
H
C. L. Zhang et al., Chin. Chem. Lett. 17, 163-164 (2006).
250
8.7. aus Alkenen durch Ozonolyse
•
Mit Ozon können Doppelbindungen gespalten werden. Je nach
Aufarbeitung kann man Alkohole, Aldehyde und/oder Ketone oder
Carbonsäuren erhalten.
•
Reduktive Aufarbeitung mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie
NaBH4, LiAlH4 oder Zn / HOAc führt zu Alkoholen.
•
Reduktive Aufarbeitung mit Dimethylsulfid oder Triphenylphosphin
ergibt Aldehyde und/oder Ketone.
•
Oxidative Aufarbeitung mit H2O2 ergibt Carbonsäuren und/oder
Ketone.
LiAlH4
R
R1
R3
2
4
R
R
O3
Me2S
R3
R1
2
OH
HO
R1
2
R4
R3
O
O
R
R4
H2O2
R1
R3
R2 = R4
HO
LM / 78 °C
=H
O
O
OH
251
•
Mechanismus in CH2Cl2: 1,3-Diploare Cycloaddition gefolgt von 1,3Diploarer Cycloreversion gefolgt von 1,3-Diploarer Cycloaddition
gefolgt von Aufarbeitung.
O
“
” O O O
1
O
R
O
1
O
3
2
R
R
”
O
R
4
R1
R2
O“
R3
R4
R1
R2
3
R
R
R2
R4
O
O
O
1
R
R1
R2
O
R
R3
R4
2
H
”
O
R
3
R1
4
R
”
R1
R2
O O
2 H–
R2
O“
O
R2
O
H O
R3
3 Homologe!
R4
R3
R4
O
O
– OH–
R1
R2
R3
R4
H OH
H OH
R1
R3
R4
O O
”
O
O
R3
R4
252
R1
2
R
R3
4
R
O
”
R1
2
R
S
O
O O
1
R
H
O
H+
3
R
H
O O
R
1
OH
O
H •
H2O2
1
R
H
H
“
O
O
R3
R4
S O
“
R
H
1
R
O O
HO
H
O
R3
O
•
R
1
OH
O
R1
– DMSO
+ H2O2
3
O
H H
O
R2
R3
R4
3
R
H O O H
O
HO
H
O
O
R
OH
3
– H2O
R3
H
R3
HO
•
Mechanismus in MeOH: 1,3-Diploare Cycloaddition gefolgt von
Peroxyacetalbildung! (MeOH fängt Carbonyloxide ab!).
253
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Roflamycoin
OTBDMS
OTBDMS
O3 / MeOH
MeO
O
OBn
-78 °C / 90 %
H
O
MeO
O
O
OBn
OH
O
O
OH
OH OH OH OH OH OH OH
S. D. Rychnovsky et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 2621-2622 (1994).
254
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Damsin
O
O3 / MeOH / CH2Cl2
O
– 86 °C / (MeO)3P
O
O
COOMe
COOMe
H
O
O
O
F. A. Davis et al., J. Am. Chem. Soc. 98, 3379-3380 (1976).
255
8.8. aus 1,2-Diolen durch Glycolspaltung
•
1,2-Diole (Glycole) können mit verschiedenen Reagenzien zu
Aldehyden oder Ketonen gespalten werden.
•
Criegee-Spaltung: Glycole werden mit Pb(OAc)4 unter wasserfreien
Bedingungen zu Aldehyden oder Ketonen gespalten.
HO
R1
OAc
AcO Pb
OAc
AcO
OH
4
3R
2
R
– AcO
R
”
AcO
AcO Pb
HO
1
R
2
R
AcO OAc
Pb
O
O
–H
1
•
R1
R
2
4
3R
R
– Pb(OAc)2
R
OAc
AcO Pb
O H
“
4
3R
R
HO
R
“
–H
O
“
AcO
OAc
1
O
2
R
4
3R
R
– AcO”
AcO OAc
Pb
H O
O
“
1
R
2
R
R
3R
O
2
R
3
R
4
R
Als Lösungsmittel verwendet man üblicherweise Eisessig. Für R2 =
R4 = H erhält man Aldehyde (keine Weiteroxidation!)
256
4
•
Malaprade-Spaltung: Glycole werden mit Periodsäure HIO4 (H5IO6) in
wässeriger Lösung zu Aldehyden oder Ketonen gespalten. In der
Praxis wird diese Reaktion oft mit NaIO4 unter sauren Bedingungen
durchgeführt.
HO
1
R
R
– H2O
•
HO
4
3R
R1
R
O “ OH
I O
H O
O
1
R
“
2
R
I
“
H O
1
R
2
R
O H
“
4
3R
R
O
HO I O H
“
–H
O
O
2
R
3R
R
O
“
1
R
O
2
R
+H
“
4
3R
H“
O O H
HO I O
H O
O
R
R
1
2
R
4
3R
R
OH
I
–H
R1
“
O
4
HO
+H
OH
O
4 – H
3R
R
O
O
HO I O ”
O
O I O
OH
OH
2
O
O
O
O
4
R
R2 R3
– HIO3
R1
O
R2
R3
R4
Auch wenn NaIO4 in wässeriger Lösung eingesetzt wird, spricht man
von Malaprade-Spaltung
257
•
Verwandte Reaktionen: Bei der Lemieux-Johnson-Oxidation werden
C=C-Doppelbindungen mit NaIO4/OsO4 oxidativ gespalten. Dabei
wird die Doppelbindung durch katalytische Mengen OsO4 zunächst in
das cis-Diol überführt, das dann mit NaIO4 oxidativ gespalten wird.
Das Os(VI)-Intermediat wird durch NaIO4 wieder zu OsO4 oxidiert.
OsO4
1
R
•
2
R
HO
R1
OH
NaIO4
R2
R1 CHO
+
R2 CHO
Bei der Lemieux-von Rudloff-Oxidation ist OsO4 durch KMnO4
ersetzt.
KMnO4
1
R
2
R
HO
R1
OH
R2
NaIO4
R1 CHO
+
R2 CHO
258
Beispiel: 1) Synthese von D-Glycerinaldehyd-acetonid
MeO OMe
OH OH
HO
OH
OH OH
OH
O
NaIO4
O
O
O
O
SnCl2 cat.
DME, Rückfl.
OH
O
NaHCO3 / H2O
CHO
CH2Cl2
J. D. Bryant et al., Org. Synth. 72, 6-10 (1995)
Beispiel: 2) Synthese von L-Glycerinaldehyd-acetonid
HO
OH
O
O
H2 / Pd / C
HO
OH
NaIO4 / NaOH
O
O
OH
O
O
pTsOH cat.
H
DMF / RT
HO
O
OH
O
O
RT
O
H
H
HO
HO
OMe
OH
CHO
C. Hubschwerlen et al., Org. Synth. 72, 1-4 (1995)
259
Beispiel: 3) Teilschritt aus der Synthese von Preclavulon A
H
H
O
OH
Pb(OAc)4
MeOH / -5 °C / 1h
72%
H
H
COOMe
CHO
H
COOH
H
E. J. Corey et al., Tetrahedron Lett. 29, 995-998 (1988).
260
Beispiel: 4) Teilschritt aus der Synthese von Premisakinolid A
OMe
O
OMe
1) OsO4 cat.
O
NMO
OTBDMS
OPMB
Dioxan / H2O
2) NaIO4
O
H
OTBDMS
OPMB
72%
M. J. Krische et al., Org. Lett. 17, 4686-4689 (2015).
261
8.9. aus Vinyl-Allyl-Ethern durch ClaisenUmlagerung
•
Allyl-Vinyl-Ether sind aus Aldehyden oder Ketonen und Allylalkoholen leicht zugänglich.
R3
O
OH
R3
R3
R
H
R
2
cat. H
3
R
OO
+
R
– H2O
•
O
cat. H+
1
1
H
3
– R
OH
R2
R1
H
2
R
Erhitzt man Allyl-Vinyl-Ether, dann findet eine sogenannte
sigmatrope Umlagerung statt (griech. tropos = betreffend,
einwirkend), bei der 3 Elektronenpaare in einem 6-gliedrigen
Übergangszustand verschoben werden. Es bildet sich ein γ,δungesättigter Aldehyd oder ein γ,δ-ungesättigtes Keton.
O
R3
1
R
H
R
2
O
Δ
R3
H
R1 R2
262
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Garsubellin A
O
O
O
O
200 °C
O
O
O
NaOAc
O
96%
O
OMOM
HO
O
OMOM
O
O
O
O
M. Shibasaki et al., J. Am. Chem. Soc. 127, 14200-14201 (2005).
263
8.10. aus Iminen, Oximen und Hydrazonen durch
Hydrolyse
•
Imine, Oxime und Hydrazone lassen sich säurekatalysiert zu
Aldehyden bzw. Ketonen hydrolysieren.
N
1
OH
2
R
R
R
R
O
H
O
H “ OH H
H
N
R
H
H
OH
N
“
1
+H
“
2
1
R
2
“H
O
– NH2OH
R1
R2
H
N
OH
H
–H
R1
R2
“O
H
H
“
N
OH
+ H“
R1
R2
O
H
O
– H“
R1
R2
•
Wichtig: alle Schritte sind Gleichgewichtsreaktionen. Durch große
Mengen Wasser wird das Gleichgewicht auf die Seite der
Carbonylverbindung verschoben.
•
Analog verlaufen die Hydrolysen von Iminen und Hydrazonen.
264
Beispiel: Derivatisierung von 3-Oxo-Tirucallensäure zur Isolierung und
Reinigung
HOOC
HOOC
O
H2N
H
O
NH2
NH
H
H2N
pTsOH cat.
H
NH
N
O
+ andere Substanzen
H
kristallisiert
HOOC
HOOC
Reinigung durch
Umkristallisieren
H
H2N
NH
O
N
H
H2 O
HCl
H
H. Safayhi et al., Mol. Pharm. 60, 267-273 (2001).
O
H
265
8.11. aus Nitroverbindungen durch Nef-Reaktion
•
Substituierte Nitroalkane werden mit Basen deprotoniert und dann
sofort wieder angesäuert. Die erhaltene tautomere Form (Aci-NitroForm) wird im stark sauren zum Aldehyd oder Keton hydrolysiert.
•
Substanz muss säurestabil sein.
•
Klassische Anwendung in der Zuckerchemie (Emil Fischer).
1
R
H
2
R
– H+
– H+
OH–
O
N“
O”
H
O
R
1
R2
R1
O H
N
R2 O ”
+ H+
O ”
N“
O”
H
O
R1
H2SO4
R1
halbkonz.
R2
O H
N
R2 O H
+H
+
H
O
O H
N“
O”
R1
H
O
1
H
“ O H – NOH
N H
2
R O H
H R O H
“O
N
H R2 O ”
H“
O
R1
R2
O
R1
R2
2 NOH
N2O + H2O
266
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Isocomen
NO2
OTMS
SnCl4
NO2
O
O
1) NaOH
2) H2SO4
H2O
O
L. A. Paquette et al., J. Am. Chem. Soc. 103, 1835-1838 (1981).
267
8.12. aus Carbonsäurederivaten durch Nucleophile
Substitution
•
Carbonsäurederivate können nur durch solche nucleophilen
Reagenzien in Ketone überführt werden, die selbst nicht mit Ketonen
reagieren.
•
Organocadmium-Reagenzien
R
1
Mg
Br
•
R
R
•
MgBr
CdCl2
R
1
Cd
R
R
1
Organozink-Reagenzien
1
Mg
Br
•
1
R
1
O
R
1
MgBr
ZnCl2
2
Cl
Br
R
1
CuCl
Li
2
R
1
R
O
2
R
1
R
ZnCl
O
Cl
Lithiumdialkylcuprate
Li
O
2
R
1
R
2
1
R
Cu
R
1
+
Li
O
Cl
R
R
2
1
O
Cl
– Cl
O
Cl
– Cl
–
”
O
R
”
2
R
1
R
–
R
2
R
1
”
O
Cl
– Cl
–
R
2
R
Lithiumenolate lassen sich analog mit Säurechloriden (und auch mit
Estern) zu 1,3-Diketonen umsetzen.
268
1
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Centrolobin
MeO
MeOOC
COOMe
MgBr
O
MeO
Cl
O
CuBr / LiBr
THF / RT / 98%
H
MeO
O
H
OH
T. Nakata et al., Tetrahedron Lett. 49, 6462-6465 (2008).
269
8.13. aus Carbonsäurederivaten durch ClaisenKondensation
Bei der Claisen-Kondensation werden Carbonsäureester in αPosition deprotoniert und üblicherweise mit sich selbst umgesetzt.
•
O
O
R'
O
R O
R
”
O
H
HH
O
O
R
HH
R
O
H H H R'
R
”
O
O
R
H H H R'
O
R'
R OO
R'
R'
O
– R O”
R'
”
R'
O
O” O
O
HH
R'
R
H+
Aufarb.
O
R'
O
R
H H H R'
•
Als Base verwendet man üblicherweise das Alkoholat, das formal
auch im Erster vorkommt. Andere Alkoholate würden teilweise zur
Umesterung führen.
•
Man kann als Base auch LDA (oder vergleichbar starke Basen) 270
oder
NaH verwenden.
•
Man kann auch gekreuzte Claisen-Kondensationen mit zwei
verschiedenen Estern durchführen. Um zu vermeiden, dass sich
Produktgemische bilden, darf einer der beiden Ester keine α-HAtome besitzen. Der andere Ester wird dann mit LDA o.ä. irreversibel
deprotoniert.
O
N
O
R'
O
1
”
O
R
H
HH
O
O
R
R OO
R2 R3
R
R
O
2
3
R R HR
1
R
O
1
O
2
O
R1
”
R
3
R R H R'
R'
O
– R O”
R
”
O
O” O
R1
O
2
3
R R
R1
R
+
H
Aufarb.
O
1
R
O
2
3
R
1
R R HR
•
Die Reaktion von Esterenolaten mit Aldehyden oder Ketonen βHydroxyestern bzw. die Reaktion von Ketonenolaten mit Estern zu
1,3-Diketonen bezeichnet man allgemein als Claisen-Reaktion.
•
Intramolekulare Esterkondensationen werden als DieckmannKondensationen bezeichnet.
271
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Violapyron C
O
1) LDA / THF / -78 °C
COOtBu
O
tBuOOC
2) MeO
OH
O
O
O
O
J. S. Lee et al., Eur. J. Org. Chem. 2014, 4472-4476.
O
272
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Fredericamycin
O
O
1) iPr2NH / EtOH
RT / 3 h
CH2
EtOOC
HO
2) HOAc
EtO
N
EtO
COOEt
O
CH2
HO
N
COOEt
O
MeO
O
HO
O
HO
O
N
H
D. L. Boger et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 11839-11849 (1995).
273
8.14. durch Pinacol-Umlagerung
•
Klassisch können 1,2-Diole nach Behandlung mit Schwefelsäure
oder anderen Brønsted-Säuren zu Ketonen umlagern.
HO OH
H
+
H
“
HO OH
“
- H2O
Pinakol
OH
“
O H
O
+
-H
Pinakolon
•
Als Zwischenprodukte oder Nebenprodukte können Epoxide
auftreten.
•
Bei unsymmetrischen Diolen bildet sich zunächst das stabilste
Carbeniumion. Die verbleibenden Reste am tertiären Alkohol
wandern um so leichter, je nucleophiler sie sind, weil sie mit ihrem
Elektronenpaar wandern (Anionotrope Umlagerung oder Nucleophile
Umlagerung).
274
•
Statt Brønsted-Säuren kann man auch Lewis-Säuren verwenden. Oft
ändert sich dann das erhaltene Produkt.
O
OH
BF3-OEt2
70% HClO4
OH
CH2Cl2
– 20 °C
0 °C
•
Man kann die Reaktion auch unter basischen Bedingungen
durchführen, wenn eine der beiden OH-Gruppen selektiv in eine gute
Abgangsgruppe überführt werden kann.
TfO
•
O
H2O
O H
|B”
O
Verwandte Reaktion: Semipinakol-Umlagerung
H2N OH
NO+
N
“ N OH
“
- N2
OH
“
O H
O
+
-H
275
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Hopeanol
MeO
MeO
OMe
OH
OH
OMe
CHO
H3PO4
MeO
MeO
MeO
OMe
OMe
MeO
OMe
OMe
HO
OH
COOMe
O
O
HO
HO
OH
S. A. Snyder et al., Angew. Chem. 124, 4156-4160 (2012).
276
•
Verwandte Reaktion: Umlagerung von Epoxiden
Epoxide lassen sich in Gegenwart von BF3⋅Et2O oder MgBr2 oder
anderen Lewis-Säuren zu Ketonen umlagern. Die Umlagerung
verläuft über das stabilere Carbeniumion. Üblicherweise wandert der
nucleophilste Rest.
O
1
R 2
R
BF3
3
R
R4
R 2
R
“ ”
O BF3
1
R
R2
1
”
BF3
O“
3
R
4
R
4
R
R
3
1
R
– BF3
R2
R
1
R
2
“
”
O BF3
3
R
R
4
O
4
R
3
R
277
8.15. aus α,β-ungesättigten Ketonen durch
Reduktion
•
Doppelbindungen in α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen
können durch katalytische Hydrierung zu Carbonylverbindungen
reduziert werden.
•
Geeignete Katalysatoren: Raney-Ni,
Pd/C, Nickelborid Ni2B,
NiCl2
NaBH4
Ni2B
MeOH / H2O
•
Doppelbindungen in α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen
können ionisch durch Hydrid-übertragende Reagenzien reduziert
werden.
•
Triethylsilan/Stryker-Osborn-Reagens und
Variationen davon sind besonders effektiv
in der 1,4-Reduktion von α,β-ungesättigten
Carbonylverbindungen.
Cu(OAc)2
PPh3
Ph2SiH2
(Ph3PCuH)6
278
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Ingwer-Keton
O
O
Ni2B / H2
HO
RT / 2h
98%
HO
V. Kovalenko et al., Z. Naturforsch. B69, 885-888 (2014).
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Isomigrastatin
Ph Ph
P
MeO
O
H
N
P
O HO
O
O
H
O
N
Ph Ph
OBz
O
O
Cu H
Tol. / RT / 59%
O
H
N
O
MeO
O HO
OBz
O
O
MeO
O HO
O
O
A. Fürstner et al., Chem. Eur. J. 19, 7370-7383 (2013).
279
8.16. aus α,β-ungesättigten Aldehyden und
Ketonen durch Michael-Addition
•
Bei Michael-Additionen (Konjugierte Addition, 1,4-Addition) werden
C-Nucleophile an das β-C-Atom der α,β-ungesättigten Carbonylverbindung addiert. Das intermediär gebildete Enolat wird entweder
bei der wässerigen Aufarbeitung protoniert oder mit einem anderen
Elektrophil abgefangen.
•
Als C-Nucleophile eignen sich deprotonierte β-Ketoester,
deprotonierte Malonsäureester, deprotonierte Nitroalkane und auch
Cyanid, jeweils üblicherweise unter protischen Bedingungen.
•
Unter aprotischen Bedingungen können auch Enolate von Ketonen
und von Estern eingesetzt werden. Unter Lewis-Säure-Katalyse
können auch Silylenolether und Silylketenacetale eingesetzt werden.
H
1
O
R1
Z
R2
” Z
2
Z1
R1
H
Z2
O
”
R2
H
+
Z1
R1
H
Z2
O
H
Z1
R2
R1
H
Z2
O
R2
280
•
Wichtige C-Nucleophile sind Cu-haltige metallorganische
Reagenzien mit unterschiedlicher Zusammensetzung. Man
unterscheidet Dialkyl-Lithium-Cuprate R2CuLi, Dialkyl-LithiumCyano-Cuprate R2CuCNLi2, Dialkyl-Cyano-Zink-Cuprate R2CuCNZn.
•
Die genannten Cuprate übertragen immer nur einen Rest R. Bei
wertvollen Resten R geht einer verloren. Deshalb setzt man oft
gemischte Cuprate ein, die neben dem wertvollen Rest R noch einen
sogenannten Dummy-Substituenten enthalten, der nicht übertragen
wird. Häufig als Dummy-Substituent verwendet wird der 2Thiophenyl-Rest.
•
Cuprat-Reagenzien sind weiche Nucleophile (HASAB; wegen hoher
Polarisierbarkeit von Cu) und deshalb nur schwach basisch. Weiche
Nucleophile reagieren mit α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen
bevorzugt am β-C-Atom (weicher als das Carbonyl-C) untert 1,4Addition. Harte Nucleophile (Organolithiumverbindungen, GrignardReagenzien) reagieren bevorzugt mit dem Carbonyl-C (1,2-Addition).
281
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Longiborneol
O
LiHMDS / THF
-78 °C, 1h
COOMe
O
0 °C, 3h
94%
COOMe
O
OH
M. Ihara et al., J. Org. Chem. 65, 4112-4119 (2000).
282
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Fredericamycin
CH3
1) LDA / -78 °C
30 Sekunden (!!!)
EtOOC
EtO
N
COOEt 2) Cyclopentenon
20 Sekunden (!!!)
3) HOAc
O
HO
O
CH2
EtOOC
EtO
N
COOEt
O
MeO
O
HO
O
HO
O
N
H
D. L. Boger et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 11839-11849 (1995).
283
Beispiel: 3) Teilschritt aus der Synthese von Aplykurodionon-1
*
H
O
O
MgBr
H
H
H O
TMSCl / HMPA
O
CuI / LiCl / -78 °C
O
H
*
H O
THF / 96%
C. C. Li et al., Org. Lett. 16, 4380-4383 (2014).
284
8.17. aus Alkinen durch Hydratisierung
•
Die Hydratisierung von Alkinen verläuft entsprechende der
Oxymerkurierung von Alkenen.
•
Verschiedene Übergangsmetallverbindungen (Cu2+, Hg2+, Ag+ usw.)
katalysieren die Markownikow-Addition von Wasser an Alkine.
•
Terminale Alkine ergeben Methylketone, während interne Alkine
Mischungen von Ketonen ergeben.
Hg
R
1
2+
1
2
R
R1
O H
+
Hg
2
R
2
R
R
Hg2+
1
+ H+
R
2+
– Hg
H
O H
2
R
H
O
H
R
H “
O H
1
Hg+
– H+
R2
HH
R
1
R
2
O
285
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Lycoran
HOOC
O
pTsOH•2H2O
NO2
O
Toluol / 110 °C
60-70%
O
O
O
COOH
O
O
NO2
H
N
Z. H. Shao et al., Org. Lett. 16, 3044-3047 (2014).
286
8.18. durch Decarboxylierung von β-Ketocarbonsäuren
•
β-Ketocarbonsäuren decarboxylieren üblicherweise sehr leicht beim
Erhitzen oder auch schon bei RT.
•
Sterische Hinderung oder konformative Starrheit kann die
Decarboxylierung verlangsamen oder ganz unmöglich machen.
•
Unter neutralen Bedingungen verläuft die Reaktion über einen 6gliedrigen Übergangszustand.
O
R
O
1
O
O
H
O
O
R1
R2
•
H
H
O
H
O – CO2 R1
R2
R
1
R
2
R2
Im alkalischen verläuft die Reaktion über einen offenen Übergangszustand.
O
O
R1
O
2
R
O
”
– CO2
”
H
1
R
R2
O
H+
1
R
R2
287
•
Bicyclo[2.2.1]heptan-2-on-2-carbonsäure kann thermisch bis 200 °C
nicht decarboxyliert werden.
~90 °
O
O H
O
– CO2
O H
O
H
•
Grund (klassisch): Bredt´sche Regel: In Bicyclen mit mindestens
einer Einerbrücke (Bicyclo[X.Y.1], X,Y>1) geht vom Brückenkopfatom keine Doppelbindung aus.
•
Grund (modern): Die in der Bredt´schen Regel erwähnte Doppelbindung würde aus zwei p-Orbitalen bestehen, die annähernd
senkrecht aufeinander stünden. Senkrecht aufeinander stehende
Orbitale können aber keine Bindung bilden!
•
Wenn die Summe der beiden größten Brücken X+Y ≥ 8, dann gilt die
Bredt´sche Regel nicht mehr. Für X+Y=8 kann man das System als
Derivat von trans-Cycloocten auffassen. Trans-Cycloocten ist stabil!
Wie wird es hergestellt?
•
Generell können auch substituierte Malonsäuren, α-Nitro-carbon288
säuren, α-Sulfonylcarbonsäuren u.ä. decarboxyliert werden.
•
Verwandte Reaktion: Krapcho-Decarboxylierung.
•
β-Ketocarbonsäureester werden in DMSO mit NaCN auf 150-200 °C
erhitzt. Dabei bildet sich ein Alkylnitril, CO2 und ein Keton. Statt
NaCN kann man auch NaCl, NaBr, LiCl oder LiBr oder auch LiI
verwenden. Die Reaktion verläuft in trockenem DMSO, kann aber
auch in nassem DMSO (1-10 eq. H2O) durchgeführt werden.
O
O
1
R
O
R
2
CH2R3
”
CN
O
R
H
H
1
2
R
O
1
R
R2
•
Die Reaktion funktioniert auch bei Malonsäureestern, α-Cyanocarbonsäureestern, α-Nitrocarbon-säureestern, α-Sulfonylcarbonsäureestern u. ä. Verbindungen (allgemein: Z-C-COOH).
•
Methylester werden leichter decarboxyliert als Ethylester. Wichtig:
die Reaktion funktioniert auch mit tert.Butylestern!
289
•
Verwandte Reaktion: Carroll-Reaktion
•
Die Carroll-Reaktion ist eine Kombination von Claisen-Umlagerung
und Decarboxylierung von β-Ketocarbonsäuren. Manchmal wird sie
auch als decarboxylative Claisen-Umlagerung oder Kimel-CopeUmlagerung bezeichnet.
1
4
R
R
5
RR
2
O
O
O
100 200 °C
oder:
2 LDA
– 78 °C
R3
OH O
O
R5 4
R
R
R
2
5
R
R3
1
R
R2
R4
5
R3
•
O
O
R4
R
H
O4
R
R1
3
OH
– CO2
O
1
R
R2
5
R
R3
1
R
R2
Wichtig: die Allylgruppe des Esters reagiert unter Allylverschiebung!
290
Beispiel: 1) Teilschritt aus der Synthese von Paspalin 1
H
H
60 °C
HOOC
– CO2
O
O
O
O
O
O
H
N
H
H
H
H
O
A. B. Smith III et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5761-5768 (1989).
291
Beispiel: 2) Teilschritt aus der Synthese von Vetiselinen
COOMe
MeOOC
DMSO / H2O (3 eq.)
NaCl (1 eq.) / 150 °C
O
67%
COOMe
H
O
H
J. R. Porter et al., J. Org. Chem. 51, 5450-55452 (1986).
292
8.19. durch Riley-Oxidation
Durch Riley-Oxidation mit SeO2 kann eine CH2-Gruppe in α-Position
zu einem Keton zum Keton oxidiert werden. Riley-Oxidationen
funktionieren auch in Allylposition (→Allylalkohol oder Enon).
•
H
O
R2
R1
R
R1
HH
2
R
1
R
R
Se
O
+ H2O
R
2
1
R
H Se O
HO
O
– H2O
1
H
2
O
O
O Se O
O
O
1
R
O
O
H
R2
Se
Se
OH
O
R2
1
– H2SeO
H
HO
R2
R
O
293
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Bruceolin E
O
O
SeO2 / Dioxan
N
COOEt
100 °C / 16h
95%
O
O
N
COOEt
O
N
H
J. C. Badenock et al., Tetrahedron Lett. 52, 6772-6774 (2011).
294
8.20. durch Tiffeneau-Demjanov-Umlagerung
•
Bei der Tiffeneau-Demjanov-Umlagerung (Ringerweiterung) läuft
eigentlich eine intramolekulare Semipinakol-Umlagerung ab.
•
Ein primäres α-Hydroxy-amin wird mit HNO2 diazotiert, wobei N2
abgespalten wird und das entstandene primäre Carbeniumion durch
Umlagerung einer C-C-Bindung stabilisiert wird.
N
“N
NH2
OH
OH
NaNO2 / HCl
(CH2)n
“
OH
– N2
(CH2)n
H
O
“
(CH2)n
(CH2)n
O
– H+
(CH2)n
295
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Homospectinomycin
Cbz
HO
N
N
NaNO2 / AcOH
Cbz
O
HO
O
H
O
H2 N
HO
H2O / 40 min.
33%
Cbz
HO
N
HO
N
HO
HO
HO
N
O
H
O
+
Cbz
O
HO
N
N
N
Cbz
O
HO
Cbz
Cbz
O
H
O
+
Cbz
O
HO
O
O
H
O
O
E. Fritzen et al., J. Antibiot. 42, 1445-1451 (1988).
296
8.21. durch Friedel-Crafts-Acylierung
von Aromaten
•
Benzol oder elektronenreichere Aromaten lassen sich durch FriedelCrafts-Acylierung in Aryl-Aryl-Ketone oder in Aryl-Alkyl-Ketone
überführen. Geeignete Acyclierungsmittel sind Säurehalogenide
(Reaktivität I > Br > Cl > F), Anhydride, Carbonsäuren, Ketene und
auch Ester.
•
Als „Katalysator“ verwendet man Lewis-Säuren wie z.B. AlCl3, FeCl3,
ZnCl2, TiCl4 usw., aber auch H2SO4, H3PO4 oder Polyphosphorsäure.
Man benötigt mehr als 1 Äquivalent Katalysator, da die Lewis-Säure
bis zur Hydrolyse der Reaktionsmischung am Carbonyl-Sauerstoff
koordiniert bleibt. Ausnahme: Sc(OTf)3 kann in katalytischen Mengen
verwendet werden.
•
Mehrfachacylierungen treten nicht auf, da die eingeführte Acylgruppe
den Aromaten elektronenarm macht und dadurch desaktiviert.
•
Dirigierende Effekte bereits vorhandener Substituenten müssen
berücksichtigt werden.
297
•
Mechanismus:
AlCl3
O
1
R
”
AlCl3
O“
Cl
1
R
“
O
”
AlCl3
R1
Cl
R2
R2
R
wässerige
Aufarbeitung
1
“
”
O AlCl4
1
R
Cl
”
AlCl3
1
R
O
H
Cl
H
“
1
R
H
– Cl–
R2
– CO
R1“ AlCl4”
” AlCl
”
AlCl3
O“
H
“
R1
O“
H
– H+
R2
σ-Komplex
O
H
R
3
2
•
Zwischen Edukt und σ-Komplex sowie zwischen σ-Komplex und
Produkt tritt jeweils noch ein π-Komplex auf (nicht gezeichnet).
•
Wenn sich stabilisierte Carbeniumionen ausbilden können, dann
decarbonylieren die Acyliumionen und es bilden sich auch
298
Alkylierungsprodukte (Nebenreaktion).
•
Phenole werden erst am O acyliert und reagieren dann in einer
Fries-Umlagerung zu den C-acylierten Produkten.
“O
O
O
OH
R
O
R
O
AlCl3
Cl
”
AlCl3
O
”
Cl3Al
O
R
“
R
– HCl
”
Cl3Al
SN2t
”
Cl3Al
O
“
O
O
“
O
HO
AlCl2
O“
R
– HCl
R
wässerige
”
OH O
R
Aufarbeitung
•
Man braucht ebenfalls > 1 eq. Lewissäure. Ob die Reaktion intraoder intermolekular abläuft, ist nicht vollständig geklärt.
•
Meist entsteht das p-Produkt als Hauptprodukt.
299
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Lacinilen
O
OMe
O
OMe
O
1) Zn / HCl konz.
7h Rückfluss
HOOC
AlCl3 / Nitrobenzol
0 - 5 °C / 85%
OMe
O
2) TFAA / 0 °C
O
10 min. / 72%
OMe
HO
O
K. Krohn et al., J. Org. Chem. 63, 4140-4142 (1998).
300
•
Verwandte Reaktion: Houben-Hoesch-Reaktion.
Bei der Houben-Hoesch-Reaktion werden sehr reaktionsfähige
Aromaten (Resorcin-, Phloroglucin- und Pyrogallol-Derivate u.a.) nur
monoacyliert, während solche Aromaten bei Friedel-CraftsAcylierungen auch mehrfach acyliert werden können.
•
Man setzt sehr reaktive Aromaten mit Nitrilen in Gegenwart von
ZnCl2 und gasförmiger HCl zu monoacylierten Aromaten um.
R
N
H+
“
N H
R
Cl
”
N H
R
Cl
EDG
N
EDG
H
HR
“
H
EDG
– H+
N H
R
ZnCl2
– ZnCl3
R
“
N H
”
H+ / H2O
EDG
O
R
301
8.22. Thioaldehyde/Thioketone aus
Aldehyden/Ketonen und Lawesson-Reagens
•
Die Addition von H2S an Aldehyde und Ketone führt unter
Wasserabspaltung zu Thioaldehyden und Thioketonen, die extrem
leicht flüchtig sind und ganz übel riechen (1888/89: Evakuierung der
Umgebung des Chemischen Instituts der Uni Freiburg nach einem
Versuch, Thioaceton herzustellen).
•
Wichtig: Thioaldehyde und Thioketone sind relativ instabil und
trimerisieren üblicherweise.
H2S
O
R
1
R
2
HO SH
R
+
cat. H
1
1
R
2
H2S
S
HS SH
+
cat. H
R
1
R
2
– H2S
R1
R2
2
RR
S
1
R 2
R
S
S
1
R
R2
302
•
Statt H2S kann man auch P4S10 verwenden. Mit P4S10 kann man
auch Iminne, Oxime und Hydrazone in Thioketone überführen.
•
Wichtigstes Reagenz zur Umwandlung von Carbonyl- in
Thiocarbonylgruppen ist das Lawesson-Reagenz, das aus Anisol
und P4O10 hergestellt wird.
S
P
S
S
S
P
S
S
S
MeO
P S
P
S
S
S
S
MeO
P
P
S
S
MeO
P
S
„P-S-Ylen“
MeO
OMe
S
“ S
P
S ”
„P-S-Ylid“
303
•
Beim Erhitzen zerfällt es in zwei Hälften, die als Phosphor-SchwefelYlide aufgefasst werden können.
•
Der Mechanismus der Reaktion verläuft vermutlich analog zur WittigReaktion konzertiert über eine [2+2]-Cycloaddition.
R1
R1
MeO
P
S
R2
S
MeO
O
O
P
S
S
R1
O
MeO
R2
R2
S
P
S
•
Thioaldehyde und Thioketone mit α-H-Atomen liegen sehr oft in der
Thioenolform vor.
•
Das Lawesson-Reagenz reagiert auch mit anderen Carbonylverbindungen wie z.B. Amiden und Estern.
304
Beispiel: Synthese von Thiosteroiden
O
H
S
S
P
MeO
H
O
P
S
O
H
OMe
H
S
S
H
H
Touol / Rückfluss / 12 h / 60 %
O
H
H
S
S
MeO
P
O
P
S
H
OMe
S
H
O
H
H
H
H
Touol / Rückfluss / 12 h / 60 %
J. Sarek et al., Tetrahedron 64, 3736-3743 (2008).
O
H
H
H
S
H
305
9.
Synthese von Halbacetalen, Acetalen und
Dithioacetalen
9.1. aus Aldehyden und Ketonen und Alkoholen
•
Regel: offenkettige Halbacetale sind instabil! Ausnahmen???
R3–OH
O
R
1
2
R
R1
•
1
R
R3–OH
O
2
R
R3O OH
R
2
R3O OH
R
1
R
2
1
2
R , R = Alkyl, Aryl, H
R3 = Alkyl, (Aryl)
1
2
R , R = Elektronenziehende Reste
R3 = Alkyl, (Aryl)
Cyclische Halbacetale (werden oft auch als Lactole bezeichnet) sind
stabil, wenn sie fünf oder sechs Ringglieder aufweisen. Typisches
Beispiel: Glucose (Gleichgewicht mit der offenkettigen Form).
306
R
1
1
R
•
H
O O
O
R1
O
R
2
R
H
O O
1
R2
OH
R2
OH R2
In Gegenwart von Basen sind alle Halbacetale instabil und zerfallen
in ihre Bestandteile (Gleichgewichtsreaktion).
”
3
ROO H
R1
1
R
O
R2
O
O
OH
R1
R2
H
2
R
”
R
1
+
O O
R3O”
R2
OH
(CH2)n
(CH2)n
n = 2, 3
n = 2, 3
307
•
Mit 2 Equivalenten Alkohol reagieren Aldehyde und Ketone zu
Acetalen. Alle Schritte sind Gleichgewichtsreaktionen, die durch
Entfernen von Wasser auf die Seite des Acetals verschoben werden.
O
R1
“H
O
+
+H
2
R
R1
+ ROH
R2
RO
“
1
R
RO“
R1
R1
+ ROH
R2
– H+
OH
2
R
H
H“
RO OH – H2O
R2
H
RO
R
1
“
OR
R
2
RO
OH
R1
R2
– H+
+
+H
RO
OR
R1
R2
•
Zur Herstellung von Ethylacetalen setzt man Aldehyde und Ketone
häufig mit cat. Mengen H+ in Ethanol um und setzt Orthoester (z.B.
Ameisensäureorthoethylester oder Essigsäureorthoethylester) zu.
Die Orthoester wirken als wasserentziehende Mittel und setzen
dabei zusätzlich noch Ethanol frei.
•
Als Säure verwendet man H2SO4, pTsOH oder Camphersulfonsäure,
aber auch schwache Säuren wie PPTS, NH4NO3 oder auch
schwache Lewis-Säuren.
308
Beispiel: 1) Synthese von stabilen offenkettigen Halbacetalen
O
HO
F3C
CF3
O
HO O
F3C
THF / RT / 24 h / 66%
O
CF3
H. Lateef et al., J. Fluorine Chem. 104, 167-171 (2000).
Beispiel: 2) Teilschritt eines Versuchs zur Totalsynthese von PPAPs
O
H
OEt
OEt
OEt
EtOH / HC(OEt)3
H
NH4NO3
10 min. / 80 °C
74%
O
1) BH3
2) Ph–OH
3) Cl2CH–OCH3
Et3COK
4) NaOH / H2O2
E. Feidt, unveröffentlicht
O
OEt
O
OH
Hyperforin
O
309
Beispiel: 3) Synthese eines stabilen cyclischen Halbacetals
BH
H2O2
NaOH
PCC
HO
OH
CH2Cl2
HO
O
O
OH
P. H. Singh et al., J. Mol. Struct. 685, 139-145 (2004).
310
9.2. aus Lactonen durch Reduktion
•
Analog zu der Reduktion von Estern zu Aldehyden lassen sich
Lactone zu Lactolen (= cyclische Halbacetale) reduzieren.
•
Weil cyclische Halbacetale nur stabil sind, wenn sich 5- oder 6gliedrige Ringe ausbilden können, funktioniert diese Reaktion auch
nur bei 5- und 6-gliedrigen Lactonen.
•
Geeignete Reduktionsmittel: DIBALH bei tiefen Temperaturen,
LiAlH(OEt)3 bei tiefen Temperaturen.
iBu
O
H Al
O
iBu
O
iBu
O
O
H Al
iBu
O
O
H
iBu
Al iBu
H2O / NaOH
OH
H
O
oder
H2O / HCl
iBu
Al iBu
O
H2O / NaOH
H
oder
H2O / HCl
O
OH
H
311
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese Crispatenin
O
O
DIBALH / Toluol
O
– 70 °C / 95%
40%
AcO
OAc
OAc
OH
O
OH
40%
OH
CHO
20%
Abwehrstoff der Alge Elysia crispata
gegen Fraßfeinde.
J. L. Perrain et al., J. Org. Chem. 72, 3770-3775 (2007).
312
9.3. aus Aldehyden und Ketonen und Thiolen
•
Thiole reagieren mit Aldhyden und Ketonen zu Thioacetalen.
Üblicherweise wird die Reaktion in Gegenwart von Lewis-Säuren zur
Aktivierung durchgeführt. Aber auch mit Toluolsulfonsäuren als
Katalysator entstehen Thioacetale.
•
Mit 1,2-Dithiolen entstehen 1,3-Dithiolane (5-gliedrige cyclische
Thioacetale).
•
Mit 1,3-Ditiolen entstehen 1,3-Dithiane (6-gliedrige cyclische
Thioacetale).
O
R1
”
“ BF3
O
BF3
R2
R1
“
– F3BO–
R1
S
R3
R2
3
R
” H “
F3B O S R3
S H
– H+
R2
3
R
S H
”
F3B O S R3
H
“
R3 S S R3
R1
R2
R3 S S R3
– H+
R1
R2
313
HS
O
R1
R2
O
R1
1S 2
SH
BF3-OEt2
S3
R1R2
BF3-OEt2
HS
R2
SH
1
S
2
S3
R1R2
1,3-Dithiolan, olan deutet
in der HeterocyclenNomenklatur auf einen
vollständig gesättigten 5Ring hin.
1,3-Dithian, an deutet in
der HeterocyclenNomenklatur auf einen
vollständig gesättigten 6Ring hin.
•
Thioacetale werden üblicherweise als Schutzgruppen für Aldehyde
und Ketone verwendet, die in Gegenwart von Acetalen mit
HgCl2/H2O gespalten werden können (Acetale und Thioacetale sind
zueinander orthogonale Schutzgruppen).
•
Thioacetale von Aldehyden können umgepolt werden (pKS = 31-37)
und fungieren dann als Acyl-Anion-Äquivalent (Corey-SeebachUmpolung)
314
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Amphidinolid T3
S
I
S
/ tBuLi
S
O
O
NaHCO3 / CH3I
S
THF / HMPT
OBn
– 78 °C / 83%
OBn
CH3CN / H2O / RT
16 h / 95%
O
HO
O
O
H
O
O
OBn
O
G. Zhao et al., J. Org. Chem. 71, 4625-4635 (2006).
315
•
Verwandte Reaktion: Smith-Tietze-Linchpin-Reaktion (Linchpin =
Angelpunkt, Aufhängung, Drehpunkt).
•
Ein 2-Trialkylsilyl-1,3-Dithian wird deprotoniert (Umpolung!) und dann
mit einem Epoxid umgesetzt. Nach spontaner Umlagerung der
Silylgruppe von C nach O (Brook-Umlagerung) bildet sich wieder ein
deprotoniertes Dithian, das mit einem weiteren Epoxid (oder einem
anderen Elektrophil) umgesetzt werden kann.
O
S
S
Li–nBu
R1
S ” S
R3Si H
R3Si
S
R3Si
O
R1
OSiR3
R2
2
R
”
S
S
O
Brook-Umlagerung (C-Si → O-Si)
”
1) H3O+
1
R
S
”
R3Si
O
R1
O
Linchpin
S ” S
S
S
R1
O
R2
R1
HO
OH
2) TBAF
OSiR3 3) HgCl
2
316
9.4. aus Ortho-Estern durch nucleophile
Substitution
•
Ortho-Ester können durch Gringnard-Reagenzien in Acetale
überführt werden. Statt Grignard-Reagenzien können auch
Lithiumorganische Reagenzien oder Lithiumenolate in Gegenwart
einer Lewis-Säure verwendet werden.
R1
•
O
O
O
LA
LA “
O
1
R
O
O
R1
“
O
O
R2–MgX
R1
R2
O
O
Wenn keine zusätzlichen Lewis-Säuren zugesetzt werden, dann
fungiert das Metall der metallorganischen Verbindung als LewisSäure.
317
Beispiel: Teilschritt aus der Synthese von Lonomycin A
O
O
O
O
O
1) TiCl4 / DIPEA
N
CH2Cl2 / – 78 °C
O
2)
Bn
O
O
O
O
N
Bn
O
O
OMe
OMe
HOOC
A
O
OH
OMe
H
B
O
O
C
D
H O
HO
E
H
O F
OMe
OMe
OH
D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3448-3467 (1995).
318
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