Hoeven Nieuwe mogelijkheden van behandeling bij patiënten met

Gemetastaseerd mammacarcinoom, ook beter
te behandelen?
Koos van der Hoeven
Hoofd Klinische Oncologie LUMC
Jan Keizer symposium
23 September 2014
Mevr E, geb. 1940
• 1997 primair chirurgische behandeling van lobulair
mammacarcinoom, ER positief, her 2 neu negatief,
• 2001: skeletmetastasen en ovarium: letrozol
• 2003: progressie, start exemestane
• 2006: progressie, start tamoxifen
• 2007: progressie, ook levermetastasen: start capecitabine
• 2007: vinorelbine
• 2009-2010: paclitaxel
• 2010: liposomaal doxorubicine
• 2010-2012: CMF
• 2012-2013: eribuline
2
26-9-2014
Beschikbare chemotherapie bij gemetastaseerd
mammacarcinoom
• Monotherapie of combinatie chemotherapie?
• Belangrijkste medicamenten: cyclofosfamide, anthracyclines,
taxanen
• TAC, FEC, AC
• Eventueel in taxanen in combinatie met bevacizumab
• Monotherapie met capecitabine en paclitaxel goed mogelijk
• Ook CMF nog hanteerbaar, inzetbaar bij hersenmetastasen
• Vinorelbine en eribuline ( zowel in tweede als in vijfde lijn
zinvol) mogelijk, weinig toxiciteit
• Soms voor platinum derivaat en gemcitabine een plaats
3
26-9-2014
Hormonale therapie bij gemetastaseerd
mammacarcinoom, hoe lang?
• Potentiële behandelingsmogelijkheden bij hormoongevoelig
mammacarcinoom: uitschakeling ovariële functie, tamoxifen ,
aromataseremmer, progestativa, fulvestrant, oestrogenen,
(anti-) androgenen
• Progressie na tamoxifen en aromataseremmer wordt meestal
als hormoon-refractair aangeduid
• Hoe ontstaat hormoon resistentie en zijn er dan ander
moeglijkheden?
4
26-9-2014
Endocriene resistentie
CDK4/6 i
Rol voor everolimus bij hormoon-refractair
mammacarcinoom, Bolero-2 studie
6
26-9-2014
Bijwerkingen everolimus in Bolero-2
• Huidafwijkingen
• Zere mond, aften
• Diarree
• Minder eetlust
• Hyperglycemie
• Koorts
• Infecties
• Leukopenie
• Pneumonitis
• Klachten verdwijnen vaak na 1 – 2 maanden
7
26-9-2014
CDK 4&6 pathway remming
•Cyclin dependent kinases
(CDK), serine/threonine
kinases, spelen een belangrijke
rol in regulering cel-cyclus
•CDK4/6 inhibitors remmen
CDKs 4 & 6 activiteit,
verhinderen DNA synthese
Monaleesa-2 study design
(CDK4/6ih first line with letrozole)
BRAVO trial in BRCAmut Niraparib vs PBC
Her 2 neu positieve tumoren
11
26-9-2014
Her 2 neu positief mammacarcinoom
• 15 – 20 % van de patiënten met mammacarcinoom heeft
overexpressie van her 2 neu
• Prognose slechter dan van patiënten met zelfde
tumorkarakteristieken, maar zonder overexpressie van her 2
neu
• Bij gemetastaseerde ziekte vaak snel fataal beloop
• Sinds introductie van trastuzumab aanzienlijke verenging
overall survival bij gemetastaseerde patiënten
• Toevoeging van trastuzumab gedurende een jaar aan de
adjuvante behnadeling reduceert de kans op terugkeer van de
ziekte met 40 %
12
26-9-2014
Mevr. L. S. , 1969 219690.02.69
• 20027: lokaal vergevorderd ER-negatief, her2neu-positief
mammcarcinoom, preoperatieve chemotherapie hoge dosis
AC (Spinoza), na 4 kuren Taxotere
• 20031:OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan
radiotherapie
Mevr. L. S. , geboren 1969
• 20032: lokaal recidief, start Herceptin/Taxol wekelijks
• Binnen 2 weken volledig verdwijnen subcutane metastasen
• 20034-5:Radiotherapie
• Plan: aansluitend nog enkele maanden Taxol/Herceptin en
nog half jaar Herceptin
• OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan
radiotherapie
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte
• PA: tumor doorsnede 6 cm, graad 3, MAI 16, 10/11 klieren
positief
• Planning radiotherapie
• Tijdens planning bultjes in operatiegebied en oksel,
cytologie pos, geen metastasen
• Traztuzamab en paclitaxel wekelijks
• Binnen 2 weken normaal, na 16 weken RT
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte
• Plan: i/2 jaar combinatie docetaxel/traztuzamab, daarna
alleen traztuzumab
• Tijdens monotherapie traztuzumab roodheid gehele
operatiegebied, rug en linker bovenarm
• Biopt lymfangitis carcinomatosa
• Met toevoeging paclitaxel weer remissie
. L. S. , geboren 1969
• Nog steeds goede conditie
• Al meer dan 500 x Taxol en Herceptin gehad
Mevr. L geb.1966
• 2009: ablatio en okselkliertoilet wegens infiltrerend ductaal
carcinoom, graad 3, ER negatief, her 2 neu positief, 24/24
lymfklieren tumorpositief
• Adjuvante chemotherapie met Adriamycine, Cyclofosfamide,
Paclitaxel + trastuzumab, gevolgd door nog 13 3-weklkelijkse
kuren trastuzumab
• Lokale bestraling operatie gebied
• Follow-up
• Juli 2013: controle, geen klachten, CA 15.3 en CEA verhoogd
• PET-CT scan
18
26-9-2014
Mevr. L
19
26-9-2014
Mevr. L geb.1966
• Kortdurende respons op docetaxel , trastuzumab en
pertuzumab
• Stabiel op lapatinib en capecitabine
• In enkele weken tijd benauwdhied, pulmonale hypertensie
• Snel overleden met uitgebreide tumorembolieën in longen
20
26-9-2014
Humane epidermale groeifactorreceptoren
HER2
HER3
HER1/EGFR
Ligand (Groeifactor) bindingsplaats
HER; human epidermal growth factor; EGFR; epidermal growth factor receptor
HER4
Baselga J, et al.. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475
Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
Linggi B, et al. Trends Cell Biol. 2006 Dec;16(12):649-56.
Pertuzumab en trastuzumab hebben
complementair werkingsmechanisme
HER2
Perjeta
HER3*
Herceptin
Herceptin
•
Onderdrukt ligandonafhankelijke
signaaltransductie
•
Voorkomt afsplitsing extracellulair
domein
Activator antilichaamafhankelijke
* of HER1• of HER4
Perjeta
• Onderdrukt ligandafhankelijke
signaaltransductie
• Activator antilichaamafhankelijke
celgemedieerde
(ADCC)
SPC Perjeta 2013,cytotoxiciteit
SPC Herceptin 2013, Scheuer
W. et al. Cancer Res. 2009 D
Lee-Hoeflich ST, et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887
Winst in Progressie vrije overleving
∆ 6,1 maanden
n = 433 PFS
events
12,4
18,5
Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan 12;36
Overall survival
Pertuzumab: mediane overleving nog
niet bereikt
100
Overall survival (%)
90
Controle mediane overleving 37,6
maanden
80
70
60
50
40
HR=0.66
95% CI 0.52−0.84
p=0.0008
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35 37, 40
6
45
50
55
Time (months)
n at risk
Perjeta
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Control
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
Swain SM. et al. Lancet Oncol. 2013 May;1
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
DM1 Component
Conclusie
• Verlengde hormonale therapie mogelijk
• Nieuwe medicijnen gaan volgen CDK4/6 remmers
• Voor her 2 neu poitieve patiënten veel mogelijkheden,
optimale volgorde nog niet duidelijk
27
26-9-2014