Gemetastaseerd mammacarcinoom, ook beter te behandelen? Koos van der Hoeven Hoofd Klinische Oncologie LUMC Jan Keizer symposium 23 September 2014 Mevr E, geb. 1940 • 1997 primair chirurgische behandeling van lobulair mammacarcinoom, ER positief, her 2 neu negatief, • 2001: skeletmetastasen en ovarium: letrozol • 2003: progressie, start exemestane • 2006: progressie, start tamoxifen • 2007: progressie, ook levermetastasen: start capecitabine • 2007: vinorelbine • 2009-2010: paclitaxel • 2010: liposomaal doxorubicine • 2010-2012: CMF • 2012-2013: eribuline 2 26-9-2014 Beschikbare chemotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom • Monotherapie of combinatie chemotherapie? • Belangrijkste medicamenten: cyclofosfamide, anthracyclines, taxanen • TAC, FEC, AC • Eventueel in taxanen in combinatie met bevacizumab • Monotherapie met capecitabine en paclitaxel goed mogelijk • Ook CMF nog hanteerbaar, inzetbaar bij hersenmetastasen • Vinorelbine en eribuline ( zowel in tweede als in vijfde lijn zinvol) mogelijk, weinig toxiciteit • Soms voor platinum derivaat en gemcitabine een plaats 3 26-9-2014 Hormonale therapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom, hoe lang? • Potentiële behandelingsmogelijkheden bij hormoongevoelig mammacarcinoom: uitschakeling ovariële functie, tamoxifen , aromataseremmer, progestativa, fulvestrant, oestrogenen, (anti-) androgenen • Progressie na tamoxifen en aromataseremmer wordt meestal als hormoon-refractair aangeduid • Hoe ontstaat hormoon resistentie en zijn er dan ander moeglijkheden? 4 26-9-2014 Endocriene resistentie CDK4/6 i Rol voor everolimus bij hormoon-refractair mammacarcinoom, Bolero-2 studie 6 26-9-2014 Bijwerkingen everolimus in Bolero-2 • Huidafwijkingen • Zere mond, aften • Diarree • Minder eetlust • Hyperglycemie • Koorts • Infecties • Leukopenie • Pneumonitis • Klachten verdwijnen vaak na 1 – 2 maanden 7 26-9-2014 CDK 4&6 pathway remming •Cyclin dependent kinases (CDK), serine/threonine kinases, spelen een belangrijke rol in regulering cel-cyclus •CDK4/6 inhibitors remmen CDKs 4 & 6 activiteit, verhinderen DNA synthese Monaleesa-2 study design (CDK4/6ih first line with letrozole) BRAVO trial in BRCAmut Niraparib vs PBC Her 2 neu positieve tumoren 11 26-9-2014 Her 2 neu positief mammacarcinoom • 15 – 20 % van de patiënten met mammacarcinoom heeft overexpressie van her 2 neu • Prognose slechter dan van patiënten met zelfde tumorkarakteristieken, maar zonder overexpressie van her 2 neu • Bij gemetastaseerde ziekte vaak snel fataal beloop • Sinds introductie van trastuzumab aanzienlijke verenging overall survival bij gemetastaseerde patiënten • Toevoeging van trastuzumab gedurende een jaar aan de adjuvante behnadeling reduceert de kans op terugkeer van de ziekte met 40 % 12 26-9-2014 Mevr. L. S. , 1969 219690.02.69 • 20027: lokaal vergevorderd ER-negatief, her2neu-positief mammcarcinoom, preoperatieve chemotherapie hoge dosis AC (Spinoza), na 4 kuren Taxotere • 20031:OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan radiotherapie Mevr. L. S. , geboren 1969 • 20032: lokaal recidief, start Herceptin/Taxol wekelijks • Binnen 2 weken volledig verdwijnen subcutane metastasen • 20034-5:Radiotherapie • Plan: aansluitend nog enkele maanden Taxol/Herceptin en nog half jaar Herceptin • OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan radiotherapie Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte • PA: tumor doorsnede 6 cm, graad 3, MAI 16, 10/11 klieren positief • Planning radiotherapie • Tijdens planning bultjes in operatiegebied en oksel, cytologie pos, geen metastasen • Traztuzamab en paclitaxel wekelijks • Binnen 2 weken normaal, na 16 weken RT Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte • Plan: i/2 jaar combinatie docetaxel/traztuzamab, daarna alleen traztuzumab • Tijdens monotherapie traztuzumab roodheid gehele operatiegebied, rug en linker bovenarm • Biopt lymfangitis carcinomatosa • Met toevoeging paclitaxel weer remissie . L. S. , geboren 1969 • Nog steeds goede conditie • Al meer dan 500 x Taxol en Herceptin gehad Mevr. L geb.1966 • 2009: ablatio en okselkliertoilet wegens infiltrerend ductaal carcinoom, graad 3, ER negatief, her 2 neu positief, 24/24 lymfklieren tumorpositief • Adjuvante chemotherapie met Adriamycine, Cyclofosfamide, Paclitaxel + trastuzumab, gevolgd door nog 13 3-weklkelijkse kuren trastuzumab • Lokale bestraling operatie gebied • Follow-up • Juli 2013: controle, geen klachten, CA 15.3 en CEA verhoogd • PET-CT scan 18 26-9-2014 Mevr. L 19 26-9-2014 Mevr. L geb.1966 • Kortdurende respons op docetaxel , trastuzumab en pertuzumab • Stabiel op lapatinib en capecitabine • In enkele weken tijd benauwdhied, pulmonale hypertensie • Snel overleden met uitgebreide tumorembolieën in longen 20 26-9-2014 Humane epidermale groeifactorreceptoren HER2 HER3 HER1/EGFR Ligand (Groeifactor) bindingsplaats HER; human epidermal growth factor; EGFR; epidermal growth factor receptor HER4 Baselga J, et al.. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475 Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 Linggi B, et al. Trends Cell Biol. 2006 Dec;16(12):649-56. Pertuzumab en trastuzumab hebben complementair werkingsmechanisme HER2 Perjeta HER3* Herceptin Herceptin • Onderdrukt ligandonafhankelijke signaaltransductie • Voorkomt afsplitsing extracellulair domein Activator antilichaamafhankelijke * of HER1• of HER4 Perjeta • Onderdrukt ligandafhankelijke signaaltransductie • Activator antilichaamafhankelijke celgemedieerde (ADCC) SPC Perjeta 2013,cytotoxiciteit SPC Herceptin 2013, Scheuer W. et al. Cancer Res. 2009 D Lee-Hoeflich ST, et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887 Winst in Progressie vrije overleving ∆ 6,1 maanden n = 433 PFS events 12,4 18,5 Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan 12;36 Overall survival Pertuzumab: mediane overleving nog niet bereikt 100 Overall survival (%) 90 Controle mediane overleving 37,6 maanden 80 70 60 50 40 HR=0.66 95% CI 0.52−0.84 p=0.0008 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 37, 40 6 45 50 55 Time (months) n at risk Perjeta 402 387 371 342 317 230 143 84 33 9 0 0 Control 406 383 350 324 285 198 128 67 22 4 0 0 Swain SM. et al. Lancet Oncol. 2013 May;1 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) DM1 Component Conclusie • Verlengde hormonale therapie mogelijk • Nieuwe medicijnen gaan volgen CDK4/6 remmers • Voor her 2 neu poitieve patiënten veel mogelijkheden, optimale volgorde nog niet duidelijk 27 26-9-2014