Die Acylierung von 4

2086
F. Effenberger, A . 0.Muck und E. Bessey
Jahrg. 113
Chem. Ber. 113, 2086-2099 (1980)
Die Acylierung von 4-Pyridon
Franz Effenberger*, Alfred Otto Muck'' und Eberhard Bessey2'
Institut fur Organische Chemie der Universitat Stuttgart,
Pfaffenwaldring 5 5 , D-7000 Stuttgart 80
Eingegangen am 8. Oktober 1979
Bei der Acylierung von 4-Pyridon (1) mit aliphatischen Carbonsaure-anhydriden und -chloriden
oder freien Sauren in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid erhalt man ausschliefllich N-Acyl4-pyridone (5). Auch bei der Umsetzung von 1 mit ortho-substituierten Benzoesaurederivaten
sind nur N-Acylierungsprodukte 8 isolierbar. Benzoylchlorid selbst, die meiu- und parasubstituierten Benzoesaurederivate 7 i - s, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid sowie die 2,6-dirnethylsubstituierten Benzoylchloride 7 v - z ergeben dagegen ausschliefilich 4-(Acyloxy)pyridine 9. Mit
Phthaloylchlorid (10) reagiert 1 sowohl unter N- als auch U-Acylierung. In Losung stellen sich
schon bei Raumtemperatur Gleichgewichte zwischen den N-Acylverbindungen 2 bzw. 8 und den
(Acy1oxy)pyridinen 3 bzw. 9 ein. Die Gleichgewichtslage hangt hauptsachlich von der Konstitution des Acylrestes ab, wird jedoch auch von der Polaritat des Losungsmittels und der Temperaf u r beeinflufit.
Acylation of 4-Pyridone
Only N-acyl-Cpyridones (5)are isolable from the acylation of 4-pyridone (1) with aliphatic carboxylic anhydrides, and chlorides or free acids in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.
Similarly the reaction of 1 with ortho substituted derivatives of benzoic acid leads only to Nacylation products 8, while benzoyl chloride as well as benzoic acid derivatives 7 i - s (mela or
para substituted), 3,5-dinitrobenzoyl chloride, and the 2.4-dimethyl substituted benzoyl chlorides
7 v - z give exclusively 4-(acyloxy)pyridines 9. Reaction of phthaloyl chloride (10) with 1 yields
both N- and 0-acylation products. In solution even at room temperature the N-acylation compounds 2 and 8 are in equilibrium with the (acy1oxy)pyridines 3 and 9, respectively. The position
of the equilibrium depends mainly on the structure of the acyl residue, it is, however, also effected
by temperature and polarity of the solvent.
Fleming und Philippides3) zeigten 1970, dal3 bci der Acetylierung von 4Pyridon (1) mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin N-Acetyl-4-pyridon (2) entsteht, das jedoch beim Losen in
Methylenchlorid sehr rasch zu einem Gleichgewichtsgemisch aus 53% 2 und 47% 3 (Acetoxypyridin), umlagert3). Damit wurden fruhere Befunde von Arndf und Kulischek4), wonach bei der Ace-
0 Verlag Chemie, GmbH, D-6940 Weinheim, 1980
0009-2940/80/0606-2086
$ 02.50/0
1980
Die Acylierung von 4-Pyridon
2087
tyliernng von 1 ausschliefilich 3 entstehen soll, korrigiert. Bei der Benzoylierung yon 1 wurden die
friiheren Angaben4-5) der ausschliel3lichen Bildung von 4-(Benzoyloxy)pyridin besutigt 3).
Bei der Acetylierung des 2-Pyridons cntsteht nach neueren Untersuchungen ebenfalls ein Gemisch aus N- und 0-Acetylverbindung, wobei jedoch nennenswertc Anteile an NAcetylverbindung nur bei tiefer Temperatur ( - 40 "C) gefunden werden, wahrend bei Raumternperatur die 0-Acetylverbindung dominierts).
Das schon unter milden Bedingungen sich rasch einstellende Gleichgewicht zwischen 2 und 3
liefi erwarten, da13 diese Verbindungen als Acylierungsmittel geeignet sein sollten, zurnal mit
2-Acetoxypyridin einige Acylierungen von Aminen, Alkoholen und Phenolen schon beschriebcn
worden sind7).
In diesem Zusammenhang interessierte irn Rahmen unserer Untersuchungen iiber elektrophile
Agentien vor allem der Vergleich von 2 bzw. 3 mit Acylimidazolen*) und anderen Acylierungsagentien mit heterocyclischen Austrittsgruppen.
Da in der oben envahnten Arbeit3) nur die Acetylierung und Benzoylierung des 4-Pyridons angefiihrt ist und zudem nur cin rnit Ausgangsverbindung verunreinigtes Produkt erhalten wurde,
haben wir zunachst die Acylierung des Pyridons mil verschiedenen Acylierungsagentien sowie die
Bildung von 0-und N-Acylverbindung in Abhangigkeit von der Konstitution des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen untersucht.
Acetylierung von 4-Pyridon (1)
Die Acetylierung wurde nach drei Methoden durchgefuhrt:
1. Mit Acetanhydrid im UberschuR, wobei nach Beendigung der leicht exothermen
Reaktion das gebildete Produkt durch rasches Zugeben von kaltem absoluten Ether in
analysenreiner Form ausgefallt wurde (Methode A).
2. Mit Acetylchlorid in Methylenchlorid als Ldsungsmittel und der doppelt molaren
Menge 4-Pyridon. Hierbei fallt bei der Umsetzung freiwerdender Chlorwasserstoff
quantitativ als 4-Pyridon-hydrochlorid aus und kann abfiltriert werden; das Acylierungsprodukt bleibt nach Abdampfen des Losungsmittels in analysenreiner Form zuriick (Methode B).
3. Mit Essigsaure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid. In Methylenchlorid
als Losungsmittel fallt N,N'-Dicyclohexylharnstoff quantitativ aus, die Isolierung des
Acylierungsproduktes aus dem Filtrat gelingt ohne Schwierigkeiten (Methode C).
Unabhangig von der Acylierungsmethode erhielten wir stets eine kristalline Substanz
vom Schmelzpunkt 148 - 149 "C. Arndt et al. 4, hatten fur ,,CAcetoxypyridin" einen
Wert von 140- 150°C angegeben, Fleming et al. 3, dagegen 125 - 134 "C gefunden. Bei
der von uns dargestellten Verbindung handelt es sich nach den IR- und 'H-NMRSpektren eindeutig um N-Acetyl-4-pyridon (2). Der abweichende Schmelzpunkt in
Lit. 3, ist wahrscheinlich auf Verunreinigungen des Acylierungsproduktes durch
4-Pyridon zuruckzufuhren, das bei nicht sorgfaltigem FeuchtigkeitsausschluR durch
Hydrolyse aus der Acetylverbindung entsteht.
Das IR-Spektrum des kristallin anfallenden Acetylierungsproduktes (KBr-PreRling)
zeigt intensive Banden bei 1600, 1630, 1660 und 1730 cm-', die nach Batts und
Spinner9)im Einklang rnit der Konstitution 2 stehen. In Losung (CH,Cl,) wird die
Acetyl-Carbonylbande geringfiigig zu hoheren Frequenzen (1748 cm-') verschoben.
Beim Stehenlassen in Losung erscheinen rasch neue Banden, die die Umlagerung von 2
zu 3 anzeigen. Besonders charakteristisch ist die Bande bei 1772 cm-', die sich auf KoChemischr Berichte Jahrgang 1 3 3
142
Jahrg. 113
F. Effenberger,A. 0.Miick und E. Bessey
2088
sten der Bande bei 1748 cm-' bildet und der Estercarbonylgruppe in 3 zukommt. Eine
andere ebenfalls intensive Absorption bei 1584 ern kann der pyridinoiden Geriistschwingung zugeordnet werden lo).
~
'
Das 'H-NMR-Spektrum
einer frisch bereiteten Losung des kristallinen Acetylierungsproduktes 2 in DCCI, zeigt ein Singulett bei S = 2.63 (3H der Acetylgruppe) und ein AA'XX'-System mit Dubletts, zentriert bei S = 8.13 (2H, HZ,H6)
und 6.33 (2H, H3, Hs) und einer Kopplungskonstante von 8.3 Hz. Beim Stehenlassen
der tosung erscheinen ein zweites Singulett bei 6 = 2.33 (3 H der Acetylgruppe) und
zwei weitere Dubletts bei 6 = 8.65 (2H, H2, H6) und 7.11 (2H, H3, H') (J = 6.2 Hz),
die dem Acetoxypyridin (3) zugeordnet werden konnen.
Diese Ergebnisse stirnmen rnit den Befunden von Flemzing und Phifippides3)uberein,
wonach beim Losen des Acetylierungsproduktes zuerst das reine Spektrum von 2 beobachtet wird und erst beim Stehenlassen 3 entsteht, dessen 'H-NMR-Signale sich in charakteristischer Weise von 2 unterscheiden.
Einen weiteren Beweis fur das Vorliegen von N-Acetyl-Cpyridon (2) liefert das Tieftemperaturspektrum in CD2C12 bei -90°C. Analog zu den Verhaltnissen bei N,Ndisubstituierten Sawearniden") kommt es bei der tiefen Temperatur zu einem Einfrieren der Rotation um die Acetyl-Stickstoff-Bindung, die partiellen Doppelbindungscharakter besitzt (2 * 2a). Dabei erhalten die Protonen in 2- und 6-Position eine unterschiedliche chemische Umgebung, wahrend die chemische Umgebung der anderen Protonen (CH,-Gruppe, H3 und H') im wesentlichen unveriindert bleibt. Der Doppelbindungscharakter der Acetyl-Stickstoff-Bindung ist jedoch sehr gering; die aunerordentlich niedrige Koaleszenztemperatur von - 75 "C zeigt eine vergleichbar niedrige Rotationsbarriere wie bei 1-Acylirnidazolen an8J2).Fur die rnit Carbonsaureestern vergleichbare Acetoxyverbindung 3 ist ein Einfrieren der Rotation unter diesen Bedingungen
nicht zu erwarten.
N-Acetyl-Cpyridon (2) laat sich von CAcetoxypyridin (3) auch mittels der I3CNMR-Spektren unterscheiden. Das C-4-Signal in 2 erfahrt erwartungsgemiih die groBte
paramagnetische Verschiebung 13). Es erscheint bei 6 = 179.6, wahrend das C-4-Signal
von 3 bei 6 = 150.7 auftritt, ubereinstimmend mit Werten in DCCI, von Huider und
Mitarbb. 14). Quantitative Aussagen uber die Gleichgewichtslage 2 P 3 in Abhangigkeit
von Temperatur und Losungsmittel zeigt Tab. 1.
Tab. 1. Gleichgewichtslage l-Acetyl-4(1H)-pyridinon (2)/4-Acetoxypyridin (3) durch Losen
von 2 in den angegebenen Solventien (NMR-Analyse: f 1TO)
Losungsmittel
nach
Temp.
("C)
%2
~
CD,NO,
CD,CN
CDCI,
CDCI,
CDCI,
CDCl,
6d
6d
2-3
2-3
2-3
2-3
h
h
h
h
20
20
18
32
50
12
80
13
53
48
40
32
~~
20
21
41
52
60
68
1980
2089
Die Acylierungvon 4-Pyridon
Bei hoherer Temperatur ist das 0-Acetylierungsprodukt 3 begunstigt - dies wurde
auch bei den Acetylderivaten des 2-Pyridons gefunden6a*b),zunehmende Polariat
des Losungsmittels (CDCl, < CD,CN < CD,N03 begunstigt die Bildung des NAcetylprodukts 2.
Auch bei der Acetylierung nach Methode A, bei der Acetanhydrid/Essigsaure als Losungsmittel vorhanden sind, liegt ein Gemisch aus 10% 2 und 90% 3 vor, das erst bei
Zugabe des Ethers einseitig zu Gunsten des kristallin ausfallenden 2 verschoben wird.
Beim Erwarmen der Losung verschiebt sich zwar das Gleichgewicht zu Gunsten von
3, es lafit sich aber auch durch smrkeres Erhitzen (im Bombenrohr bis 130°C) nicht
vollstandig zur 0-Acetylverbindung 3 verschieben, vielmehr erfolgt hierbei die bereits
von Arndf und Kulischek4) beschriebene Bildung von N-(4-Pyridyl)-4-pyridon. Entfernt man das Losungsmittel durch Abdampfen, so bleibt stets quantitativ das kristalline N-Acetylierungsprodukt 2 zuriick. Im Festzustand ist demnach offensichtlich 2 stabiler als 3, wodurch auch verstandlich wird, d d bei allen oben angefiihrten Darstellungsmethoden nur 2 isoliert werden konnte.
Acylierung von 1 mit weiteren aliphatischen Acylierungsmitteln
Da die N- bzw. 0-Acylderivate des 4-Pyridons (1) als Acylierungsagentien eingesetzt
werden sollten, untersuchten wir auch die Acylierung von 1 mit einer Reihe anderer
Carbonsaurederivate 4 unter den bei der Acetylierung angewandten Bedingungen
(Tab.2).
Die Konstitutionszuordnung der erhaltenen Acylierungsprodukte konnte eindeutig
aus dem Vergleich ihrer IR-und 'H-NMR-Spektren mit den Spektren der Acetylverbindungen 2 bzw. 3 getroffen werden (Tab. 3). In allen Fallen werden entweder N-Acyl4-pyridone 5 oder 4-Acyloxypyridine 6 isoliert (Tab. 2). Lediglich bei der Acylierung
mit IsobuttersBureanhydrid entsteht p r d r das fliissige QAcylierungsprodukt 6c mit
76% Ausbeute, das sich jedoch beim Stehenlassen in Substanz bei Raumtemperatur
teilweise in das isomere N-Acylierungsprodukt 5c umlagert (Gleichgewicht: 66% 6c,
34% 5c).
1 +R-Cz
x
-HX
H 5 f i 3
H6
N
bZW.
H2
6
Die ausschlieRliche Bildung der Acyloxypyridine 6 h - j mit 2,2,2-trisubstituierten
Essigsauren bzw . den entsprechenden Saurechloriden fuhren wir auf sterische Hinderung der Acylgruppe durch die Wasserstoffatome in 2,6-Position des Pyridonringes zuriick, die eine Destabilisierung der N-Acylverbindungen gegenuber den
0-Acylderivaten bewirkt. Elektronische Griinde halten wir fur die ausschliebliche Bildung der Verbindungen 6 in diesen Fallen fur weniger wahrscheinlich, da sich elektronisch so unterschiedliche Substituenten wie die Trichloracetyl- und die TrimethylacetylGruppe gleich verhalten.
142.
C
B
C
B
C
C
B
C
C
C
B
B
C
A
A
Methode
Propionylchlorid (4a)
Propionsgure (4b)
Buttersaureanhydrid (4c)
Isobuttersaureanhydrid (4d)
Chloracetylchlorid (4e)
Chloressigsaure (4f)
Dichloracetylchlorid (4g)
Dichloressigsaure (4h)
Cinnamoylchlorid (4i)
Zimtsaure (4j)
Phenylessigstiure (4k)
Trichloracetylchlorid (41)
Trichloressigsaure (4m)
Trifluoressigsaure (4n)
2,2-Dimethylpropionsaure(40)
Acylierungsmittel
OH
OH
gH}
F3C
(CH3)3C
C13C
C6H5CH2
C,H5CH = CH
&}
OH
CIzCH
c1
OH
1-(Phenylacety1)- (5 g)
1-Cinnarnoyl- (5 f )
1-(Dichloracety1)- (5e)
I-(Chloracety1)- (5 d)
1-Butyryl- (5 b)
C,H7
I-C,H7
ClCH,
1-Propionyl- (5a)
4-(Trifluoracetoxy)- (6 i)
4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-(6 j)
4-(Trich1oracetoxy)- (6 h)
4-(Isobutyryloxy)- (6 c)
Reaktionsprodukte
-4(lH)-pyridinon (5) bzw. -pyridin (6)
C2H5
R
&}
OCO-i-C,H,
gL}
OCOC3H7
X
95
57
69
73
78
a7
83
97
84
%
I1
96
73
76
79
(%I
Ausb.
Tab. 2. Acylierung von 4-Pyridon (1) mit aliphatischen Acylierungsmitteln
Methode A: mit Carbonsaureanhydriden im Uberschd. - Merhode B: mit Carbonsaurechloriden (doppelt molare Menge 1) in absol. CH,C12.
Methode C: rnit Carbonsauren und Dicyclohexylcarbodiimid (Molverhiltnis 1 :1 : 1) in absol. CH,CI,
1980
Die Acylierung von 4-Pyridon
2091
Tab. 3. IR- und 'H-NMR-spektroskopische Daten der l-Acyl-4(1H)-pyridinone 5 und
4-(Acyloxy)pyridine 6 (fl. kap. = fliissig, kapillar)
R
Substanz
Nr.
IR (cm-l)
in
"RCO
KBr
1738
CHCI,
1742
nicht bestimmt
KBr
1738
CHCl,
1743
nicht bestimmt
fl. kap.
1738
fl. kap.
1764
CH,Cl,
1765
CH,CI,
1782
KBr
1758
CH,Cl,
1785
CHCl3
1708
nicht bestimmt
KBr
1743
nicht bestimmt
fl. kap.
1783
fl. kap.
1799
fl. kap.
1754
a)
'H-NMR 6 , TMS int. Standard,
1.0 M in CDCI,, bei 25°C
HZ,H6
H3,HS
HA?+HAx'
(Hz)
8.17 (d)
6.33 (d)
8.3
8.65 (d)
8.20 (d)
7.12 (d)
6.33 (d)
6.3
8.3
8.65 (d)
8.13 (d)
8.62 (d)
8.12 (d)
8.68 (d)
7.13 (d)
6.33 (d)
7.12 (d)
6.35 (d)
7.18 (d)
6.4
8.2
6.4
8.4
6.3
8.75 (d)
8.30 (d)
8.68 (d)
8.17 (d)
8.62 (d)
8.78 (d)
8.78 (d)
8.67 (d)
7.25
6.43
7.22
6.30
7.08
7.28
7.28
7.11
6.3
8.3
6.2
8.4
6.3
6.3
6.4
6.2
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
(d)
5 e lagert in Losung spontan und quantitativ in 6 e um.
Acylierung von 1 mit arornatischen Acylierungsrnitteln
Die Acylierung von 1 mit Benzoylchloriden 7 erfolgt weniger gut als mit den aliphatischen Saurechloriden. Die Reaktionen wurden nach der schon beschriebenen Methode
C sowie nach zwei weiteren Varianten durchgefuhrt:
1. Mit aquimolaren Mengen Saurechlorid 7 und einem tert. Amin (in der Regel Pyridin) in absol. CH,Cl,. Nach Abdampfen des Methylenchlorids fallen die Acylierungsprodukte in kristalliner Form a n (Methode D)
2. Mit 7 in iiberschiissigem Pyridin. Nach Abfiltrieren des Pyridin-hydrochlorids
wird auf Eiswasser gegossen, wobei die Acylierungsprodukte ausfallen (Methode E).
Methode E kann naturlich nur bei wenig hydrolyseempfindlichen Produkten angewendet werden.
Als einzige Acylierung von 1 mit aromatischen Saurederivaten war die Benzoylierung
beschrieben, fur die iibereinstimmend 0-Reaktion zu 9f (R', R2, R3 = H) angegeben
1
4-Methyl- (71)
H
C1
Br
CH3
CH30
H
H
H
3-Brom- (7q)
3-Methyl- (7r)
3-Methoxy- (7s)
b)
(9q)
(90)
(9 P I
(9n)
(9 1)
(9m)
(9 k)
(9J)
(9g)
(9h)
(9 i)
(9 f
82
80
76
89
82
71
92
89
85
72
69
90
85
73
78
90
86
71
67
78
87
70
80
(070)
Ausb.
In Gegenwart van Diisopropylethylamin anstelle von
4-(3-Methylbenzoyloxy)4-(3-Methoxybenzoyloxy)-
4-(3-Brombenzoyloxy)-
4-(4-Methoxybenzoyloxy)4-(4-Dimethylaminobenzoyloxy)4-(3-Nitrobenzoyloxy)4-(3-Chlorbenzoyloxy)-
a) In zwei Fallen (7d und h) wurden die entsprechenden Sauren nach Methode C umgesetzt. Pyridin.
H
H
H
CH,O
(CH3)2
H
H
NO2
CH3
H
H
H
4-Methoxy- (7m)
4-Dimethylamino- (7n)
3-Nitro- (70)
3-Chlor- (7p)
4-(4-Methylbenzoyloxy)-
4-(4-Chlorbenzoyloxy)4-(4-Brombenzoyloxy)-
C1
Br
H
4-(4-Nitrobenzoyloxy)-
NO2
H
4-Benzoyloxy-
1-(2-Methylbenzoyl)- (8d)
1-(2-Methoxybenzoyl)- (8e)
1-(2-Brombenzoyl)- (8c)
1-(2-Nitrobenzoyl)- ( 8 4
1-(2-Chlorbenzoyl)- (8b)
Reaktionsprodukte
4(1H)-pyridinon (8) bzw. -pyridin (9)
H
R3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH3
CH,O
H
H
H
Br
H
H
H
H
H
R2
NO2
CI
R’
H
4-Chlor- (7j)
4-Brom- (7k)
4-Nitro- (7i)
I1
Benzoesaure (7h)
E
C
D
E
E
E
D
E
E
E
E
E
D
E
E
E
2-Nitro- (7a)
2-Chlor- (7 b)
2-Brom- (7c)
2-Brombenzoesaure (7d)}
2-Methyl- (7e)
2-Methoxy- (7f)
Benzoylchlorid (7g)
-benzoylchlorid
D
D
D
C
Db)
D
D
Methode
Tab. 4. Acylierung von 4-Pyridon (1) mit substituierten Benzoylchloridenal
Methode D: mit Benzoylchloriden und Pyridin (Molverhaltnis 0.032: 0.03 : 0.03) in absol. CH2C12. - Methode E: mit Benzoylchloriden in uberschussigem absol. Pyridin
1980
Die Acylierung von 4-Pyridon
2093
wurde3 5 ) . Wir haben nun die Umsetzung unterschiedlich substituierter Benzoesaurechloride 7 mit 1 untersucht und dabei bei den nur ortho-substituierten Vertretern
(R'
H, R2 = R3 = H)ausschlieRlich N-Acylierungsprodukte 8 , bei nur rnetu- bzw.
para-substituierten Derivaten ausschlieRlich 0-Acylverbindungen 9 erhalten (Tab. 4).
Von den mehrfach substituierten Benzoylchloriden resultierte mit 2,4-Dimethylbenzoylchlorid (7 t) das N-Benzoyl-Derivat 8 r, wahrend 3,5-Dinitrobenzoylchlorid(7u)
und die 2,6-dimethyl-substituierten Benzoylchloride 7 v - z wiederum die O-BenzoylVerbindungen 9s- x ergaben.
~
*
7t
17"
w
R NOz B r
8r
x y
H
z
19t
CH3 OCH3
R
u
NOz B r
v
w
H
CH3 OCH3
x
Tab. 5. Benzoylierung von 4-Pyridon (1) mit rnehrfach substituierten Benzoylchloriden
nach Methode E
-benzoylchlorid
2,4-Dimethyl- (7 t)
3,5-Dinitro- ( 7 4
2,6-Dimethyl-4-nitro- (7v)
4-Brom-2,6-dimethyl- (7w)
2,6-Dimethyl- (7x)
2,4,6-Trimethyl- (7 y)
4-Methoxy-2,6-dimethyl- (72)
Reaktionsprodukte
Ausb.
-4(1 H)-pyridinon (8) bzw. -pyridin (9)
(070)
1-(2,4-DirnethylbenzoyI)4-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)4-(2,6-Dimethyl4-nitrobenzoy1oxy)4-(4-Brom-2,6-dimet hylbenzoy1oxy)4-(2,6-Dimethylbenzoyloxy)4-(2,4,6-Trimethylbenzoyloxy)4-(4-Methoxy-2,6-dimethylbenzoy1oxy)-
(8 r)
78
(9 s)
61
(9 t)
78
(9 u)
(9v)
(9 w)
78
I1
72
(9
73
Die Umsetzung von Phthaloylchlorid (10) nach Methode D mit Chinolin als Base in
Methylenchlorid ergibt sowohl N- als auch 0-Acylierung zu 11.
F. Effenberger, A . 0. Muck und E. Bessey
2094
Jahrg. 113
10
0
Die Zuordnung der Konstitution 8 bzw. 9 ist wiederum rnittels der charakteristischen
v,,-Schwingungen im IR-Spektrum und den 'H-NMR-Spektren moglich (Tab. 6).
Am Beispiel des 1-(2-Brombenzoy1)-4(1H)-pyridinons(8 e) konnte gezeigt werden,
daR auch benzoylierte 4-Pyridone in Ldsung als Gleichgewichtsgemische von 0-und NAcylderivat vorliegen konnen. In CDCI, erhielten wir aus 8c bei Raumtemperatur nach
24 h ein Gleichgewichtsgernisch von 71% 8c und 29% 9 c .
Tab. 6.IR- und 'H-NMR-spektroskopische Daten der l-Benzoyl-4(1H)-pyridinone8
und 4-(Ben~.oyloxy)pyridine9
1R (cm-')
in KBr
"Ar - CO
8a
9qa)
1736
1723
1725
1721
1732
1730
1745
1734
1734
1735
1732
1717
1742
1735
1732
1742
1740
8r
1719
9s
1745
1743
1743
1745
1738
1738
8b
8c
8d
8e
9f
9g
9h
9i
9j
9k
91
9m
9n
90
9P
9t
9u
9v
9w
9x
a)
'H-NMR 6, TMS int. Standard,
1 .O M in CDCI,, bei 25 "C
HAX
+HAW
H ~ , H ~
H3,H5
(Hz)
7.92(d)
7.92(d)
7.92(d)
7.97(d)
8.00(d)
8.72 (d)
8.75(d)
8.72(d)
8.72(d)
8.70(d)
8.68(d)
8.65 (d)
8.72(d)
8.72(d)
8.72(d)
8.68 (d)
8.72(d)
8.00(d)
8.78 (d)
8.78 (d)
8.72(d)
8.72 (d)
8.71 (d)
8.68 (d)
6.33(d)
6.33(d)
6.36(d)
6.33(d)
6.33(d)
7.28(d)
1.28 (d)
7.26 (d)
7.25 (d)
7.25 (d)
7.25 (d)
7.22 (d)
7.30(d)
1.25(d)
7.25 (d)
7.23(d)
7.28(d)
6.33 (d)
7.33(d)
7.33(d)
7.25(d)
7.25(d)
7.25 (d)
7.25 (d)
8.4
8.4
8.4
8.2
8.2
6.3
6.4
6.4
6.4
6.3
6.3
6.3
6.3
6.4
6.4
6.3
6.3
8.2
6.4
6.4
6.4
6.3
6.3
6.3
Fliissig-kapillar, anstelle in KBr.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie fur die Unterstutzung dieser Arbeit.
Experimenteller Teil
IR-Spektren: Registrierphotometer 221 der Firma Perkin-Elmer.
resonanzspektrometer EM 360 der Firma Varian.
-
'H-NMR-Spcktren: Kern-
1980
Die Acylierung von 4-Pyridon
2095
4(1 H)-Pyridinon (1): 97proz. der Firma Merck-Schuchardt, wurde i. Hochvak. fraktioniert,
Schmp. 148-149°C (Lit.9) 148°C).
Acylierung mit Carbonsaureanhydriden (Methode A): 2.0 g (21 mmol) bzw. 3.0 g (32 rnmol) 1
werden unter kraftigem Riihren und Feuchtigkeitsausschla bei Raumtemperatur rasch zu dem
nach Lit.15) gereinigten Anhydrid (130 mmol4c bzw. 620 mmol4d) gegeben. Nach 30 min Erwarmen auf 50°C wird auf 0 ° C abgekuhlt, rnit 100 rnl absol. eiskaltem Diethylether versetzt, das
ausgefallene Produkt iiber eine Vakuumfritte abgesaugt, mit 100 ml eiskaltem Ether gewaschen
und i. Hochvak. getrocknet (Tab. 7).
Acylierung rnit aliphatischen Saurechloriden (Methode B): Zur Suspension von 4.0 g
(42 rnmol) 1 in 100 rnl absol. Methylenchlorid lafit man unter Eiswasserkiihlung, Feuchtigkeitsausschlufi und kraftigem Riihren innerhalb 3 - 5 min 21 mmol Acylchlorid tropfen, saugt
nach 20 min Ruhren bei Raumtemp. das ausgefallene Pyridiniurnchlorid iiber eine Vakuumfritte
ab, wascht es mit 15 ml absol. Methylenchlorid und engt die vereinigten Filtrate unter Feuchtigkeitsausschlub i. Vak. bis zur Trockne ein. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Ether (1 :5) oder durch Vakuumdestillation (Tab. 7).
Acylierung mit Carbonsauren (Methode C): Zu 1.9 g (20 mmol) 1 und 20 mmol Carbonsaure
lant man unter Eiswasserkiihlung, Feuchtigkeitsausschlub und Ruhren innerhalb 30 min die Losung von 4.1 3 g (20 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml absol. Methylenchlorid tropfen,
saugt nach 3 - 12 h Riihren bei Raumtemp. vom ausgefallenen N,N'-Dicyclohexylharnstoff ab,
engt das Filtrat zunachst auf ca. 20 ml ein, filtriert - falls erforderlich - nochmals und engt zur
Trockne ein.
Bei den fliissigen Reaktionsprodukten 6 h - j (s. Tab. 7) werdcn die nach vorsichtigem Abdampfen des Losungsmittels erhaltenen fliissigen Rohprodukte i. Vak. destilliert. 4-(Trichloracet0xy)pyridin (6 h) ist eine wasserklare, extrem hygroskopische Fliissigkeit. 4-(Trifluoracetoxy)pyridin (6i) zersetzt sich spontan mit Wasser.
l-Acetyl-4(1H/-pyridinon (2): Nach Methode A: Aus 5.0 g (53 mmol) 1 und 40.0 g (390 mmol)
Acetanhydrid Ausb. 5.85 g (81%). Schmp. 148- 149°C. Nach Methode B: Aus 4.0 g (42 mmol)
1 in 100 ml absol. Methylenchlorid und 1.64 g (21 mmol) Acetylchlorid Ausb. 2.2 g (760io),
Schmp. 148 - 149 "C. Nach Methode C: Aus 1.9 g (20 mmol) 1 und 1.2 g (20 mmol) Essigsaure
und 4.13 g (20 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml absol. Methylenchlorid Ausb. 2.6 g
(%To), Schmp. 148- 149°C.
C,H,NO,
(137.1) Ber. C 61.30 H 5.14 N 10.21 Gef. C 61.15 H 5.08 N 10.24
Acylierung mit aromatischen Carbonsaurechloriden (Methode D): Zur Suspension von 3.0 g
(32 mmol) I in 30 mmol absol. Pyridin und 50 ml absol. Methylenchlorid spritzt man mittels einer Dosierspritze innerhalb 1 - 2 min unter Feuchtigkeitsausschlufi und kraftigem Riihren bei
Raumtemp. 30 mmol Saurechlorid. Unter Warmeentwicklung bildet sich eine klare farblose Losung, die noch 1 h bei Raumtemp. geriihrt, anschliefiend rnit jeweils 100 ml 0.1 N HCI, 50 ml
wafir. Natriumhydrogencarbonat-Losung und zweimal mit 50 ml Wasser ausgeschiittelt, iiber
Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt wird (Tab. 8).
Acylierung mil aromatischen Carbonsaurechloriden (Methode E): Zur Suspension von 3.0 g
(32 mmol) 1 in 30 ml absol. Pyridin spritzt man mittels einer Dosierspritze unter kraftigem Riihren und Feuchtigkeitsausschlub bei Raumtemp. innerhalb 1 - 2 min 30 mrnol Saurechlorid. Hierbei bildet sich eine klare Losung, aus der nach wenigen min Pyridiniumchlorid ausfallt. Nach 1 h
Riihren bei Kaumtemp. wird abfiltriert, das Filtrat unter kraftigern Ruhren in 200 ml eiskaltes
Wasser (0- 5 "C) gegossen, der volurnindse Niederschlag abgesaugt, rnit 100 ml eiskaltem Wasser
gewaschen und uber Phosphorpentoxid scharf getrocknet. Die Reaktionsprodukte fallen meist
:: ]
(1.84)
4c
(20.0)
4d
(10.0) b)
sf
(2.96)
4k
(2.72)
41
(3.8)
4m
(3.27)
4n
(2.28)
40
(2.04)
6 j 2.8
6 i 2.8
6 h 3.3
2.93
5 g 4.06
3.9
3.97
(47-48/10-3)
(56/15)
(82 - 8 3 ~ 0 - ~ )
108
155 - 156
99 - 100
(Zers.) C)
84 - 85
(Zers.)c)
(107 - 108/12)
91 -92
104 - 105
Schmp. ( "C)
(Sdp. "C/Torr)
(179.2)
C10H13N02
(191.1)
C7H4F3N02
C,H,C13N0,
(240.5)
(213.2)
C13H11N02
(225.2)
C14H11N02
C,H,C12N02
(206 .O)
C,H&lN02
(171.6)
(165.2)
C9H11N02
(151.2)
C8H9N02
Summenformel
(Molmasse)
Ber.
Gef.
Ber.
Gef.
Ber .
Gef.
Ber.
Gef.
Ber .
Gef.
Ber.
Gef.
Ber .
Gef.
Ber.
Gef.
Gef.
Ber.
Gef.
43.99
43.92
67.01
66.80
2.11
2.26
7.31
7.56
34.96 1.68
34.68 1.96
73.22 5.20
73.04 5.24
14.65 4.92
74.68 4.71
40.80 2.45
40.61 2.60
48.99 3.53
48.99 3.78
65.43 6.71
65.20 6.63
65.71 6.82
8.48
8.71
8.35
9.27
9.00
N
7.33
7.32
7.82
8.00
44.23 5.82
44.09 5.66
6.57
6.42
6.22
5.93
34.42 6.80
34.45 6.52
20.66 8.16
20.56 8.27
Analyse")
H
C
l
63.56 6.00
63.75 5.95
C
a) Die Produkte zeigen unabhangig von der Darstellungmethode iibereinstimmende IR- und 'H-NMR-Spektren (s. Tab. 3), daher wird nur eine Elementaranalyse angegeben. - b) Nach dem Zusammengeben der Reaktionspartner (3.0 g = 32 mmol 1 und 10.0 g = 630 mmol4d) und 20 min Nachriihren
bei Raumtemp. entsprechend Methode A wird die klare farblose Losung i. Wasserstrahlvak. fraktioniert. Bei 64- 76 "C/12 Torr gehen Isobuttersaure und
iiberschiissiges 4d iiber, anschlieRend das Produkt 6c, das sich beim Stehenlassen in Substanz bei Raumtemp. teilweise in das isomere 5 c umlagert. c) Im geschlossenen Rohrchen. - d) In 20 ml CH2CI2.
C
C
C
B
C
C
B
4.0
C
(2.58)
5 d 3.3
2.8
3.6
(1.89)
(2.58)
6 c 3.94
B
C
B
A
5 b 2.51
2.9
C
A
2.5
Produkt
Ausb. g
B
Methode
Tab. 7. Acylierung von 4-Pyridon (1) mit Saurederivaten 4 a - o (vgl. auch Tab. 2)
7
7 j (5.25)
7p (5.25)
7c (6.58)
7d
7k
7q
7q
7e
7r
E
E
D
C
E
E
D
D b)
D C)
E
E
(4.64)
(2.0)a
(6.58)
(6.58))
(6.58)
(4.64)
7i
7i (5.57)
70 (5.57)
7 b (5.25)
D C)
E
E
D
(5.57)
7a
(9)
D
Methode
4.41
'j 4.86
9p 4.6
90
8d 5.50
;::
9n 6.44
6.51
8c
2.5
9i 6.84
9h 6.29
5.08
5.90
9m 5.20
8 b 5.12
121.5
126
75
5.20
5.21
5.20
5.22
5.15
73.22
73.21
73.27
73.43
73.29
Ber.
Gef.
Gef.
Gef.
Gef.
(213.2)
3.18
3.30
3.26
3.34
3.40
3.31
3.45
3.73
3.36
3.40
2.90
2.78
98
59.02
59.00
58.75
58.94
58.94
61.68
61.46
61.58
61.60
51.82
51.67
Analyse
51.94
52.09 2.90
Ber.
Gef.
Gef.
Gef.
Gef.
Ber.
Gef.
Gef.
Gef.
Ber.
Gef.
keine
Gef.
Gef.
C13H11N02
CI2HsBrNO2
(278.1)
C1,H,ClNO,
(233.7)
(244.2)
Ci2H8N204
Summenformel
(Molmasse)
75-76
93
150- 15
80- 81
73
108
107
118
121
148 - 149
8a 6.23
9g
Schmp. ("C)
(Sdp. "C/Torr)
Produkt
Ausb. g
Tab. 8. l-Benzoyl4(1H)-pyridinone (8) und 4-Benzoyloxypyridine (9) (s. auch Tab, 4) -
28.74
28.75
15.17
15.21
15.49
15.17
28.74
28.77
6.57
6.50
6.52
6.72
6.41
5.04
4.88
11.47
11.33
11.30
11.32
11.44
5.99
5.78
5.70
5.83
5.04
4.75
7 u (6.92)
E
E
9 w 5.18
2.82
7 x (5.15)
7 y (5.48)
72 (2.98)
E
E
Ed)
62 - 63
71
62
84 - 85
111
142- 143
84-85
79
Lit. 814)
186- 187
106-107
(108AO- 3,
106
Schmp. ( " C )
(Sdp. "C/Torr)
~
(257.3)
C15H15N03
(241.3)
(227.3)
C15H15N02
C14H13N02
(306.2)
(272.3)
C14H12BrN02
C14H12N204
(289.2)
(227.3)
C12H7N306
C14H13N02
(242.3)
C14H14N202
(199.2)
C12H9N02
(229.2)
C13H11N03
Summen formel
(Molmasse)
6.11
5.79
6.33
6.18
7.03
7.27
6.99
N
11.56
11.75
6.17
6.06
14.53
14.28
10.29
10.24
26.10 4.58
26.13 4.43
6.17
6.05
5.81
5.66
5.44
5.37
Arialyse
H
Hal
Ber. 68.11 4.84
Gef. 67.69 4.85
Gef. 67.90 4.76
Gef. 67.88 4.99
Ber. 72.34 4.56
Gef. 72.34 4.50
Gef. 72.26 4.52
keine Analyse
Ber. 69.40 5.83
Gef. 69.33 5.86
Ber. 73.99 5.76
Gef. 74.04 5.66
Ber. 49.83 2.44
Gef. 49.88 2.61
Ber. 61.76 4.44
Gef. 61.95 4.65
Ber. 54.92 3.95
Gef. 54.74 3.90
Ber. 73.99 5.76
Gef. 74.01 5.84
Ber. 74.66 6.27
Gef. 74.66 6.18
Ber. 70.01 5.87
Gef. 70.08 5.86
C
a) 10-mmolarer Ansatz: 0.95 g 1, 40 ml absol. CH,Cl,, 2.06 g Dicyclohexylcarbodiim~din 10 ml absol. CH2CI2. - b, In 3.88 g (30 mmol) Diisopropylethylamin anstelle von Pyridin. - c, Mitbearbeitet von cand.-chern. W. Brodl.
d, Ansatz: 1.52 g (16 rnmol) 1 und 15 mmol Saurecblorid in 20 ml
absol. Pyridin.
9x
9v 5.25
9 u 3.58
7w (3.71)
3.18
5.29
5.32
E d)
9t
9s
8r
7v
1
4.65
5.2
91 5.95
9f
9k 6.13
9q 4.07
4.01
8e 4.88
Produkt
Ausb. g
E d)
(3.20)
7 t (5.06)
C
E
7g (4.22)
7h (3.66)
7n (5.50)
E
D
7m (5.12)
75 (5.12)
7g (4.22)
E
E
(5.12)
7f
C)
7
(g)
D
Methode
Tab. 8 (Fortsetzung)
Die Acylierung von 4-Pyridon
1980
2099
analysenrein an, falls erforderlich, konnen sie aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert werden
(Tab. 8).
1-[2-(4-Pyridyloxycarbonyl)benzoy&4(1 HJ-pyridinon (11): Nach Methode D ermlt man aus
3.20 g (34 mmol) 1 mit 3.05 g (15 mmol) Phthaloylchlorid (10) und 3.88 g (30 mmol) Chinolin in
50 ml Methylenchlorid 3.8 g (80%) 11, Schmp. 139- 140'C. - IR (KBr): 1725 cm-' (C=O). 'H-NMR (CDCI,): 6 = 8.73 (d, HZv6),7.15 (d, H3p5).
Cl,Hl,N20, (320.3) Ber. C 67.49 H 3.78 N 8.75 Gef. C 67.34 H 3.87 N 8.77
Literatur
Teil der Dissertation A . 0. Miick, Univ. Stuttgart 1971.
Teil der Dissertation E. Bessey, Univ. Stuttgart 1977.
I. Fleming und D. Philippides, J. Chem. SOC.C 1970, 2426.
4, F. Arndt und A . Kalischek, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 63, 587 (1930).
5 ) C . J. Cavallito und T. H . Haskeil, J. Am. Chem. SOC.66, 1166 (1944).
6, 6a) A . McKillop, M. J. Zelesko und E. C. Taylor, Tetrahedron Lett. 1968,4945. - 6b) A. W.
K . Chan. W. D. Crow und J. Gosnev. Tetrahedron 26.2497 119701. - 6c) K . Krowicki. Rocz.
Chem. S O , 2193 (1976).
Y . Ueno. T. Takava und E. Imoto, Bull. Chem. SOC.Jpn. 37, 864 (19641
*) H. A. Staab und k.Rohr in Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie, Bd. V,
S. 53, Verlag Chemie, WeinheidBergstrak 1967.
9 ) B. D. Butts und E. Spinner, Aust. J. Chern. 22, 2581 (1969).
10) A . R . Katritzky, Quart. Rev. 13, 353 (1959).
11) H. Kessler, Angew. Chem. 82, 237 (1970); Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 9, 219 (1970).
12) G. Yamamoto und M. Raban, J. Org. Chem. 41, 3788 (1976).
'3) E. Breifmaier und W. Voelter, %-NMR-Spectroscopy, S. 148, Verlag Chemie, Weinheim/
Bergstrde 1974.
14) A . Haider, C . Cornuz und H. Wyler, Helv. Chim. Acta 58, 1287 (1975).
l5)D. T. Lewis, J. Chem. SOC.1940, 32.
[330/79]
2,
_
I
. ,