Fachinformation
Werbung
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Meloxicam Sandoz 7,5 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 7,5 mg Meloxicam. Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 43 mg Lactose als Lactose-Monohydrat Meloxicam Sandoz 15 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 15 mg Meloxicam. Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 86 mg Lactose als Lactose-Monohydrat Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Tablette Meloxicam Sandoz 7,5 mg Tabletten: Blassgelb gefärbte, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen. Meloxicam Sandoz 15 mg Tabletten: Blassgelb gefärbte, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden. 4. Klinische Angaben 4.1Anwendungsgebiete • Symptomatische Kurzzeitbehandlung von aktivierten Arthrosen. • Symptomatische Langzeitbehandlung der rheumatoiden Arthritis oder Spondylitis ankylosans. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zum Einnehmen. Stand: April 2011 Meloxicam Tabletten sind in den meisten Ländern in den Stärken 7,5 mg und 15 mg erhältlich. • Aktivierte Arthrosen: 7,5 mg pro Tag. Sollte keine ausreichende Besserung eintreten, kann die Dosis gegebenenfalls auf 15 mg pro Tag erhöht werden. • Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans: 15 mg pro Tag • siehe auch „Besondere Patientenkollektive“ • Abhängig vom Therapieerfolg kann die Dosis auf 7,5 mg pro Tag reduziert werden. Die Tagesdosis von 15 mg darf nicht überschritten werden. Die Gesamttagesdosis sollte als Einmalgabe während einer Mahlzeit mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden. Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapienotwendigkeit des Patienten für eine symptomatische Behandlung sowie das Ansprechen auf die Therapie soll regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit aktivierter Arthrose. Besondere Patientenkollektive Ältere Patienten und Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.2): Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Dosierung zur Langzeittherapie bei rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans 7,5 mg pro Tag. Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen sollten die Behandlung mit 7,5 mg pro Tag beginnen (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2): Bei Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz darf die Dosis 7,5 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 25 ml/min) ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Dialyse, siehe Abschnitt 4.3.). Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2): Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, siehe Abschnitt 4.3). Kinder und Jugendliche (< 15 Jahre): Meloxicam Sandoz darf bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren nicht angewendet werden. 4.3Gegenanzeigen Diese Arzneimittel sind in den folgenden Fällen kontraindiziert: • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) • Kinder und Jugendliche unter 15 Jahre 1 • Überempfindlichkeit gegen Meloxicam oder einen der sonstigen Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegen Substanzen mit ähnlicher Wirkung, wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure. Meloxicam Sandoz darf nicht bei Patienten angewendet werden, die nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Anzeichen von Asthma bronchiale, Nasenpolypen, angioneurotischem Ödem oder Urtikaria entwickelten. • aktives, kürzlich oder in der Vorgeschichte aufgetretenes Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür/Hämorrhagien (2 oder mehrere einzelne Episoden mit nachgewiesenem Geschwür oder Blutung) • aktive chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) • schwere eingeschränkte Leberfunktion • schwere Niereninsuffizienz ohne Dialyse • gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Vorgeschichte, die im Zusammenhang mit einer früheren NSARTherapie stehen • aktive gastrointestinale Blutungen oder kürzlich aufgetretene zerebrovaskuläre Blutungen oder andere Blutungsstörungen • schwere Herzinsuffizienz. Meloxicam ist kontraindiziert bei der Behandlung perioperativer Schmerzen im Falle einer Bypass-Operation der Koronararterie. Im Falle seltener hereditärer Unverträglichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Arzneimittel (siehe Abschnitt 6.1) ist die Anwendung kontraindiziert (siehe auch unter Abschnitt 4.4 weiter unten). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkon­ trolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten). Bei nicht ausreichender therapeutischer Wirkung darf die empfohlene maximale Tagesdosis nicht überschritten werden. Auch die zusätzliche Gabe eines weiteren NSAR sollte unterbleiben, weil dadurch die Toxizität erhöht werden kann, ohne dass ein therapeutischer Vorteil dafür bewiesen wäre. Die Anwendung von Meloxicam gemeinsam mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden. Wenn nach einigen Tagen keine 51002957 1. Bezeichnung der Arzneimittel Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten Besserung eingetreten ist, sollte der klinische Nutzen der Behandlung neu bewertet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Meloxicam muss geklärt werden, ob Fälle von Ösophagitis, Gastritis und/oder peptischen Ulzera in der Anamnese des Patienten vollständig ausgeheilt wurden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollte routinemäßig darauf geachtet werden, dass Rezidive bei der Behandlung mit Meloxicam auftreten können. Gastrointestinale Effekte: Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymp­ tome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Erreignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Das Risiko gastrointestinaler Blutungen, Ulzera oder Perforationen ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3) und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie auch für solche, die begleitend niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure oder andere Arzneimittel, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können (siehe unten und Abschnitt 4.5), benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (Aspirin) (siehe Abschnitt 4.5). Wenn es bei Patienten unter Meloxicam zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen. NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8). Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Effekte: Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/ oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit einer NSAR-Therapie berichtet wurden. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Meloxicam auszuschließen. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Meloxicam nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) erfolgen. Hautreaktionen: Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekro­ lyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Meloxicam abgesetzt werden. Parameter der Leber- und Nierenfunktion: Wie bei den meisten NSAR wurde gelegentlich über einen Anstieg der SerumTransaminasen, des Serum-Bilirubins oder anderer Leberfunktionsparameter, des Serum-Kreatinins und des Blutharnstoffstickstoffs sowie über Veränderungen anderer Laborparameter berichtet. In den meisten Fällen handelt es sich um leichte Störungen vorübergehender Natur. Ist eine dieser Störungen signifikant oder anhaltend, ist Meloxicam abzusetzen und entsprechende Untersuchungen sind durchzuführen. 2 Nierenfunktionsstörungen: NSAR können über eine Hemmung der vasodilatierenden Wirkung renaler Prostaglandine ein funktionelles Nierenversagen hervorrufen, indem sie die glomeruläre Filtration reduzieren. Diese unerwünschte Wirkung ist dosisabhängig. Bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren wird zu Beginn der Therapie oder nach Dosissteigerungen eine sorgfältige Überwachung der Diurese und der Nierenfunktion empfohlen: • Ältere Patienten • Begleitmedikationen mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten (wie Sartane), Diuretika (siehe Abschnitt 4.5) • Hypovolämie (unabhängig von der Ursache) • kongestive Herzinsuffizienz • Nierenversagen • Nephrotisches Syndrom • Lupus-Nephropathie • Schwere Leberfunktionsstörung (Albumin-Serumspiegel < 25 g/l oder ChildPugh-Score ≥ 10) In seltenen Fällen können NSAR eine interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis, Nierenpapillennekrose oder ein nephrotisches Syndrom auslösen. Die Dosis von Meloxicam bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium unter Hämodialyse sollte nicht höher als 7,5 mg sein. Es ist keine Dosisreduzierung nötig bei Patienten mit milder oder moderater Nierenfunktionsstörung (d. h. bei Patienten mit Kreatinin-Clearance höher als 25 ml/min). Natrium-, Kalium- und Wasserretention: Unter NSAR kann es zu Natrium-, Kaliumund Wasserretention sowie zu einer Beeinflussung der natriuretischen Wirkung von Diuretika kommen. Außerdem kann eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln auftreten (siehe Abschnitt 4.5). Bei empfindlichen Patienten kann das zum plötzlichen Auftreten oder zur Verschlechterung von Ödemen, Herzinsuffizienz oder Hypertonie führen. Bei Risikopatienten ist daher eine klinische Überwachung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Hyperkaliämie: Eine Hyperkaliämie kann durch einen Dia­ betes mellitus oder eine Begleittherapie, von der bekannt ist, dass sie die KaliumBlutspiegel anhebt, begünstigt werden (siehe Abschnitt 4.5). In diesen Fällen sollten die Kalium-Spiegel regelmäßig kontrolliert werden. Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig ältere oder gebrechliche Patienten, oder Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand stärker, so dass diese Patienten sorgfältig überwacht werden müssen. Wie bei anderen NSAR ist bei älteren Patienten besondere Vorsicht angebracht, da bei ihnen häufig Nieren-, Leber- und/ oder Herzfunktion beeinträchtigt sind. Bei älteren Patienten kommt es unter NSARTherapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (s. Abschnitt 4.2). Wie andere NSAR kann Meloxicam die Symptome einer gleichzeitig bestehenden Infektionskrankheit maskieren. Die Anwendung von Meloxicam kann die Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam in Betracht gezogen werden. Die Anwendung von Meloxicam gemeinsam mit anderen NSAR sollte vermieden werden. Dies gilt auch für selektive Cyclo­ oxygenase-2-Hemmer. Dieses Arzneimittel enthält LactoseMonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LappLactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Für relevante Wechselwirkungen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.5 weiter unten). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Pharmakodynamische Wechselwirkungen Andere Prostaglandinsynthesehemmer einschließlich Salicylate (Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag) Die gleichzeitige Gabe mehrerer Prostaglandinsynthesehemmer kann das Risiko gastrointestinaler Ulzera und Blutungen auf Grund eines synergistischen Effekts erhöhen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Meloxicam mit anderen Prostaglandinsynthesehemmern nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Kortikosteroide erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ul­ zerationen und Blutungen (siehe Abschnitt 4.4). Orale Antikoagulantien Erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut. Die Kombinationstherapie von NSAR und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen. NSAR können die Wirkung von Antikoagulantien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Eine sorgfältige Überwachung der INR ist erforderlich, wenn eine kombinierte Behandlung unvermeidbar ist. Thrombolytika und Thrombozytenaggregationshemmer erhöhtes Risiko für Blutungen durch die Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der Magen- Darm-Schleimhaut. Systemisch verabreichtes Heparin erhöhtes Risiko für Blutungen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4). Diuretika, ACE-Hemmer und Angioten­ sin-II-Rezeptor-Antagonisten (wie z. B. Sartane) NSAR (einschließlich Acetylsalicylsäure in Dosen ≥ 3 g/Tag) können die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva vermindern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehy­ drierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion) kann die gemeinsame Verabreichung eines ACEHemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit die Cyclooxygenase hemmenden Substanzen zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Dabei kann es möglicherweise auch zu einem akuten Nierenversagen kommen, das in der Regel reversibel ist. Daher sollte die Kombination insbesondere bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten adäquat hydriert werden und es sollte beachtet werden, nach Beginn der Begleittherapie und anschließend regelmäßig die Nierenfunktion zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.4). Andere Antihypertensiva (z.B. Beta-Blocker) Wie im vorgenannten Fall kann es (auf Grund der Hemmung der vasodilatatorisch wirkenden Prostaglandine) zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Beta-Blockern kommen. Ciclosporin Die Nephrotoxizität von Ciclosporin kann durch NSAR über Prostaglandin-vermittelte Wirkungen in der Niere erhöht werden. Während der gleichzeitigen Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung der 3 Nierenfunktion wird vor allem bei älteren Patienten empfohlen. Intrauterinpessare Es wurde berichtet, dass NSAR die Wirksamkeit von Intrauterin-Pessaren verringern. Über eine Abnahme der Wirksamkeit von Intrauterin-Pessaren durch NSAR wurde berichtet, diese Berichte müssen jedoch weitergehend bestätigt werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen (Auswirkungen von Meloxicam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel): Lithium NSAR können die Lithiumkonzentrationen im Blut (über eine Verringerung der renalen Lithium-Ausscheidung) bis hin zu toxischen Werten erhöhen. Die gleichzeitige Therapie mit NSAR und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls eine gleichzeitige Anwendung notwendig erscheint, sollten die LithiumPlasmakonzentrationen zu Beginn, bei Anpassung und Absetzen einer Behandlung mit Meloxicam sorgfältig überwacht werden. Methotrexat NSAR können die tubuläre Sekretion von Methotrexat herabsetzen und dadurch die Plasmakonzentration von Methotrexat erhöhen. Daher wird für Patienten, die mit hohen Dosen Methotrexat (mehr als 15 mg/Woche) behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit NSAR nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Risiko einer Wechselwirkung zwischen NSAR-Zubereitungen und Metho­ trexat sollte auch bei Patienten beachtet werden, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Falls eine Kombinationsbehandlung erforderlich ist, sollten Blutbild und Nierenfunktion kontrol­liert werden. Vorsicht ist geboten, wenn NSAR und Methotrexat innerhalb von 3 Tagen angewendet werden, weil dann der Plasmaspiegel von Methotrexat ansteigen und eine erhöhte Toxizität verursachen kann. Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methotrexat (bei Gabe von 15 mg/Woche) nicht wesentlich durch eine gleichzeitige Meloxicam-Behandlung beeinflusst wurden, sollte berücksichtigt werden, dass die hämatologische Toxizi­ tät von Methotrexat bei einer gemeinsamen Anwendung mit NSAR verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Wechselwirkung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Meloxicam und Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten Arzneimittel, für die bekannt ist, dass sie CYP2C9 und/oder CYP3A4 hemmen oder über CYP2C9 und/oder CYP3A4 metabolisiert werden, gleichzeitig verabreicht werden. Wechselwirkungen mit oralen Antidiabetika können nicht ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen (Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Meloxicam): Colestyramin Colestyramin beschleunigt die Elimination von Meloxicam durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes. Dadurch erhöht sich die Meloxicam-Clearance um 50 % und die Halbwertszeit verringert sich auf 13 ± 3 Stunden. Diese Wechselwirkung ist von klinischer Bedeutung. Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Antazida, Cimetidin und Digoxin beob­achtet. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Meloxicam ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Hemmung der Prostaglandin-Synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin-Synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen wurde von unter 1 % bis auf etwa 1,5 % erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Behandlungsdauer ansteigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin-Synthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen ProstaglandinSynthesehemmer erhielten. Im dritten Schwangerschaftstrimester können alle Prostaglandin-Synthesehemmer • den Feten folgenden Risiken aussetzen: -- kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie) -- Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann. • die Mutter und das Neugeborene, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen: -- mögliche Verlängerung der Blutungszeit, eine anti-aggregatorische Wirkung, die bereits in sehr niedrigen Dosen auftreten kann. -- Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges. Stillzeit: Während für Meloxicam keine spezifischen Erfahrungen vorliegen, ist bekannt, dass NSAR (Nichtsteroidale Antirheumatika) in die Muttermilch übertreten. Daher ist die Anwendung von Meloxicam bei stillenden Frauen kontraindiziert. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine spezifischen Studien in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings hat Meloxicam wahrscheinlich aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen keinen oder einen geringfügigen Einfluss auf diese Fähigkeiten. Sollten jedoch Sehstörungen oder Müdigkeit, Schwindel oder andere zentralnervöse Störungen auftreten, ist es angeraten, die Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen. 4.8Nebenwirkungen a) Allgemeine Beschreibung Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von einigen NSAR (insbesondere bei einer hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) (siehe Abschnitt 4.4) verbunden ist. Die Daten sind unzureichend um für Meloxicam ein derartiges Risiko auszuschließen. Im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung wurde über das Auftreten von Ödemen, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz berichtet. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art. Peptische Ulzera, Perforation oder gastrointestinale Blutungen manchmal mit tödlichem Ausgang, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen , Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, 4 Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Die unten aufgeführten Häufigkeiten stützen sich auf entsprechende Ereignisse in klinischen Studien. Die Informationen stützen sich auf klinische Studien, an denen 3750 Patienten beteiligt waren, die mit Dosierungen von 7,5 mg oder 15 mg Meloxicam täglich als Tablette oder Kapsel über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten (mittlere Behandlungsdauer: 127 Tage) behandelt wurden. Die Aufzählung schließt weiterhin die bekannt gewordenen unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung ein. Die Nebenwirkungen wurden gemäß der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000) Sehr selten (< 1/10000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). b) Nebenwirkungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie Gelegentlich: Veränderungen des Blutbildes: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt c) Erkrankungen des Immunsystems Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ einschließlich anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen Psychiatrische Erkrankungen Selten: Stimmungsschwankungen, Schlaflosigkeit und Albträume Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Benommenheit, Kopfschmerz Gelegentlich: Schläfrigkeit Selten: Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen einschließlich verschwommenen Sehens, Konjunktivitis Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzklopfen Nicht bekannt: Herzinsuffizienz Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Bluthochdruck (siehe Abschnitt 4.4), Flush Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Asthmaanfälle bei bestimmten Patienten mit allergischen Reaktionen auf Acetylsalicylsäure oder andere NSAR Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen, Hämatemesis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Durchfälle, Melaena Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, peptische Ulzera, Ösophagitis, ulzerative Stomatitis Selten: Gastrointestinale Perforation, Gastritis, Colitis Besonders bei älteren Patienten können peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen manchmal einen schweren und möglicherweise tödlichen Verlauf nehmen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Exazerbationen einer Colitis und eines Morbus Crohn nach der Verabreichung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Hepatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Hautausschlag Gelegentlich: Urtikaria Selten: Angioödem, Photosensibilitätsreaktionen, bullöse Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Natrium- und Wasserretention, Hyperkaliämie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Selten: Bei Patienten mit Risikofaktoren akutes funktionelles Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR kann es zu einer Störung der Blasenentleerung einschließlich akuter Harnretention kommen. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Ödeme, einschließlich Unterschenkelödeme Untersuchungen Gelegentlich: Vorübergehende Störungen der Leberwerte (z. B. Anstieg der Transaminasen oder des Bilirubins) Gelegentlich: Störungen von Laboruntersuchungen zur Nierenfunktion (z. B. Anstieg des Creatinins oder Harnstoffs) c) Informationen über indiviuelle schwerwiegende und/oder häufig auftretende Nebenwirkungen Bei Patienten, die mit Meloxicam und anderen potenziell myelotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden, traten Einzelfälle einer Agranulozytose auf (siehe Abschnitt 4.5). d) Nebenwirkungen, die bislang nicht im Zusammenhang mit dem Präparat beobachtet wurden, bei denen allerdings allgemein anerkannt sind, dass sie auf andere Verbindungen der Klasse zurückzuführen sind Organische Nierenschädigung, die wahrscheinlich zu akutem Nierenversagen führt: Es wurde über Einzelfälle von interstitieller Nephritis, akuter Tubulusnekrose, nephrotischem Syndrom und Papillennekrose berichtet (siehe Abschnitt 4.4). 4.9Überdosierung Symptome einer akuten Überdosierung mit NSAR sind zumeist beschränkt auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen, die in der Regel mit unterstützenden Maßnahmen reversibel sind. Des weiteren können Magen-Darm-Blutungen auftreten. Eine schwere Vergiftung kann zu Bluthochdruck, akutem Nierenversagen, Leberfunktionsstörung, Atemdepression, Koma, Krämpfen, kardiovaskulärem Kollaps und Herzstillstand führen. Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Einnahme therapeutischer Dosen von NSAR berichtet und können auch nach einer Überdosierung auftreten. Patienten sollten nach einer Überdosierung mit NSAR mit symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass die Gabe von 4 g Colestyramin dreimal täglich oral die Elimination von Meloxicam beschleunigt. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Nicht­ steroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, Oxicame. ATC-Code: M01AC06 Meloxicam ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) aus der Stoffgruppe der Oxicame mit entzündungshemmenden, schmerzstillenden und fiebersenkenden Eigenschaften. Die entzündungshemmende Aktivität von Meloxicam wurde in klassischen Entzündungsmodellen belegt. Wie bei anderen NSAR ist der genaue Wirkungsmechanismus nicht bekannt. Mindestens ein Wirkungsmechanismus ist jedoch allen NSAR 5 (einschließlich Meloxicam) gemeinsam: die Hemmung der Biosynthese der Prostaglandine, die als Entzündungsmediatoren bekannt sind. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Meloxicam wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Dies spiegelt sich in der hohen absoluten Bioverfügbarkeit von 89 % bei oraler Gabe (Kapsel) wieder. Bei Tabletten, Suspensionen zum Einnehmen und Kapseln konnte Bioäquivalenz gezeigt werden. Nach Anwendung einer Einzeldosis Meloxicam werden mittlere maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 Stunden bei der Suspension bzw. innerhalb von 5-6 Stunden bei festen oralen Darreichungsformen (Kapseln und Tabletten) erreicht. Nach wiederholter Gabe werden Steady state-Bedingungen innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Die einmal tägliche Gabe führt zu Plasmakonzentrationen mit einer relativ kleinen Peak-Trough-Fluc­ tuation von 0,4-1,0 µg/ml für die 7,5 mgDosis bzw. 0,8-2,0 µg/ml für die 15 mgDosis (Cmin bzw. Cmax im Steady state). Maximale Plasmakonzentrationen von Meloxicam werden bei Tabletten, Kapseln und Suspensionen zum Einnehmen im Steady state innerhalb von 5-6 Stunden erreicht. Die kontinuierliche Behandlung über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr führt zu vergleichbaren Arzneimittelkonzentrationen wie sie nach erstmaligem Erreichen des Steady states beobachtet werden. Das Ausmaß der Resorption von Meloxicam nach Einnahme wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert. Verteilung Meloxicam ist sehr stark an Plasma­ proteine, vor allem an Albumin (99 %), gebunden. Meloxicam penetriert in die Synovialflüssigkeit und erreicht dort Konzentrationen in Höhe der ungefähr halben Plasmakonzentration. Das Verteilungsvolumen ist mit durchschnittlich 11 l gering. Die interindividuelle Variabilität beträgt etwa 30-40 %. Biotransformation Meloxicam unterliegt einer extensiven hepatischen Biotransformation. Im Urin wurden vier verschiedene pharmakodynamisch inaktive Metaboliten von Meloxicam identifiziert. Der Hauptmetabolit 5 -Carboxymeloxicam (60 % der Dosis) wird durch Oxidation des Intermediärmetaboliten 5 -Hydroxymethylmeloxicam gebildet, der ebenfalls in geringem Umfang (9 % der Dosis) ausgeschieden wird. In vi- Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) Meloxicam Sandoz® 7,5 mg Tabletten Meloxicam Sandoz® 15 mg Tabletten tro-Studien geben Hinweise darauf, dass CYP2C9 eine wichtige Rolle im Abbauprozess von Meloxicam mit einer geringen Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms spielt. Für die beiden anderen Metaboliten, die 16 % bzw. 4 % der verabreichten Dosis ausmachen, ist wahrscheinlich die Peroxidaseaktivität des Patienten von Bedeutung. Elimination Meloxicam wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu gleichen Teilen im Urin und den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 5 % der täglichen Dosis wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden, während im Urin nur Spuren der Muttersub­ stanz nachweisbar sind. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 20 Stunden. Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt durchschnittlich 8 ml/min. Linearität/Nicht-Linearität Meloxicam zeigt über den therapeutischen Dosisbereich von 7,5 mg bis 15 mg eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach oraler als auch nach intramuskulärer Anwendung. Besondere Patientenkollektive Leber-/Niereninsuffiziente Patienten: Weder eine Leberfunktionsstörung noch eine geringgradige bis mäßige Nierenfunktionsstörung haben einen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Meloxicam. Bei terminaler Niereninsuffizienz kann die Vergrößerung des Verteilungsvolumens zu einer höheren Konzentration an freiem Meloxicam führen. Eine Tagesdosis von 7,5 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die mittlere Plasma-Clearance im Steady state gegenüber der von jüngeren Patienten geringfügig verringert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Das toxikologische Profil von Meloxicam war in präklinischen Studien identisch mit dem der NSAR: gastrointestinale Ulzera und Erosionen sowie Nierenpapillen­ nekrose bei längerfristiger Verabreichung hoher Dosen bei zwei Tierarten. Studien zur Reproduktion mit oraler Applikation an Ratten zeigten eine Abnahme der Ovulationen, Hemmung der Implantation und embryotoxische Effekte (Zunahme an Resorptionen) bei maternal­ toxischen Dosen von 1 mg/kg und höher. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben für orale Dosen von bis zu 4 mg/kg bei der Ratte und 80 mg/kg beim Kaninchen keine Teratogenität. Der betroffene Dosisbereich übertraf den therapeutischen Dosisbereich (7,5-15 mg) um den Faktor 5 bis 10, bezogen auf eine mg/kg-Dosierung (Person mit 75 kg). Am Ende der Tragezeit wurden – wie bei allen Prostaglandinsynthese-Hemmern – fetotoxische Wirkungen festgestellt. Evidenz für eine mutagene Wirkung wurde weder in vitro noch in vivo gefunden. Bei Dosen, die wesentlich höher lagen als in der klinischen Anwendung, wurde bei Ratte und Maus kein karzinogenes Risiko gefunden. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais) Lactose-Monohydrat Maisstärke Natriumcitrat Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] 6.2Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen aus PVC/PVDC und Aluminiumfolie, gehärtet. Packungen zu 10, 20, 50 und 100 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle ­Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforde­rungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen 8. Zulassungsnummern Meloxicam Sandoz 7,5 mg Tabletten 62631.00.00 Meloxicam Sandoz 15 mg Tabletten 62632.00.00 6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen 30.11.2005 / 04.03.2009 10. Stand der Information April 2011 11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig
