ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTMERKMALE
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTMERKMALE 4 1. Bezeichnung der Arzneimittel Puregon ® 50 I.E. 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung ® Puregon besteht aus einem gefriergetrockneten Pulver und einem Lösungsmittel zur Rekonstitution. Die Trockensubstanz zur Injektion enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil ein rekombinantes, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) (vorgeschlagener INN-Name: Follitropin beta). Jedes Behältnis Puregon ® enthält 50 I.E. FSH Aktivität entsprechend 5 µg Protein (spezielle in-vivo® Bioaktivität entsprechend etwa 10 000 I.E. FSH/mg Protein6). Puregon hat die Form einer lyophilisierten Sphäre oder Lyosphere. 3. Darreichungsform Trockensubstanz zur Injektion. Vor Verwendung ist Puregon zur parenteralen Verwendung zu rekonstituieren. ® mit dem beigepackten Lösungsmittel 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete ® Puregon ist zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angezeigt: • Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOD), bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion multipler Follikel für die künstliche Befruchtung [z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Allgemein Die im folgenden angegebenen Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen für urinäres FSH ® überein. Diese Dosierungen wurden auch in den vergleichenden klinischen Studien von Puregon ® und urinärem FSH angewendet. In diesen Studien konnte gezeigt werden, daß Puregon wirksamer ist als urinäres FSH und zwar dahingehend, daß mit einer insgesamt niedrigeren Dosis und kürzeren Behandlungsdauer präovulatorische Bedingungen erreicht werden. Daher kann es empfehlenswert ® sein, mit Puregon niedriger zu dosieren als mit urinärem FSH. Diese Empfehlung gilt sowohl um die Follikelentwicklung zu optimieren als auch um das Risiko unerwünschter ovarieller ® Überstimulation zu verringern. Aus diesem Grund gibt es für Puregon auch die Stärken mit 50 I.E. und 100 I.E. 6 gemäß Ph. Eur. Prüfung für FSH in vivo Bioaktivität und auf der Grundlage des molaren Extinktionskoeffizient bei 277 nm (es;mg-1 cm-1) = 1.066 5 Dosierung Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell aufgrund der ovariellen Reaktion erfolgen. Dazu sind Kontrollen der Estradiolspiegel und Sonographie erforderlich. Nach einer Hypophysendesensibilisierung durch einen GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosis ® Puregon für eine ausreichende Follikelreaktion notwendig sein. ® Die klinische Erfahrung mit Puregon beruht auf bis zu drei Behandlungszyklen für beide Anwendungsgebiete. Die allgemeine Erfahrung mit IVF zeigt, daß im allgemeinen die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten 4 Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt. • Anovulation Im allgemeinen wird eine Sequentialtherapie durchgeführt, üblicherweise beginnend mit einer ® täglichen Dosis von 75 I.E. Follitropin (Puregon ) über mindestens 7 Tage. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum erkennber ist und/oder die Östrogenspiegel steigen, wobei ein täglicher Anstieg der Östrogenspiegel von 40 bis 100 % als optimal angesehen wird. Die tägliche Dosis wird solange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind. Präovulatorische Bedingungen sind erreicht, wenn sonographisch ein Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Estradiol-Plasmaspiegel 300 bis 900 pg/ml (1000 bis 3000 pmol/l) betragen. Normalerweise ist eine Behandlung von 7 - 14 Tagen ® ausreichend, um diesen Zustand zu erreichen. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. Sofern die Anzahl der Follikel zu hoch ist oder die Östrogenspiegel zu schnell ansteigen, d.h. mehr als eine tägliche Verdoppelung des Estradiols an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen, muß die tägliche Dosis reduziert werden. Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser können zu Schwangerschaften führen, mehrere präovulatorische Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser tragen das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte die Behandlung mit hCG abgebrochen und eine Schwangerschaft vermieden werden, um Mehrlingsschwangerschaften auszuschließen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation bei künstlicher Befruchtung Unterschiedliche Stimulationsschemata werden verwendet. Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 - 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 - 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. ® Puregon kann entweder allein oder in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht werden, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern. Im letzteren Fall kann eine höhere ® Behandlungsdosis von Puregon notwendig sein. Die ovarielle Reaktion wird durch Sonographie und Kontrolle der Estradiolspiegel überwacht. Wenn sonographisch mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mm festgestellt werden können und eine ausreichende Estradiol-Reaktion vorhanden ist [Plasmaspiegel von etwa 300 bis 400 pg/ml (1000 bis 1300 mmol/l) pro Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 18 mm] wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. 6 Art der Anwendung ® Puregon soll mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die hergestellte Lösung soll sofort angewendet werden. Um eine schmerzhafte Injektion oder ein minimales Austreten an der Injektionsstelle zu vermeiden, ® soll Puregon langsam intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die subkutane Injektionsstelle sollte zur Vermeidung einer Lipoatrophie gewechselt werden. Nicht verwendete Lösung muß vernichtet werden. Die subkutane Injektion kann - nach einer entsprechenden Unterweisung des Arztes - durch die ® Patientin selbst oder durch den Partner erfolgen. Die Selbstanwendung von Puregon sollte nur von solchen Patienten vorgenommen werden, die sehr motiviert und hinreichend geübt sind und Zugang zu fachlicher Anleitung haben. 4.3 Gegenanzeigen • Tumoren der Ovarien, der Brüste, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus. • Schwangerschaft und Stillzeit. • Nicht abgeklärte Vaginalblutungen. ® • Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon . • Primäre Eierstockinsuffizienz. • Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, die nicht in Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCO) stehen. • Mißbildungen von Sexualorganen, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind. • Fibrombildungen in der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft nicht zulassen. 4.4 Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung • Eine unbehandelte Erkrankung anderer endokriner Organe (z.B. der Schilddrüse oder Nebenniere) soll ausgeschlossen werden. • Bei Schwangerschaften nach Stimulation mit Gonadotropinen ist das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften erhöht. ® • Bisher gab es keine Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Puregon , dennoch ® besteht die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen. Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Überwachung erfolgen. • Da unfruchtbare Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, und im speziellen IVF, oft Eileiterabnormalitäten haben, könnte die Häufigkeit von ektopischen Schwangerschaften erhöht sein. Daher ist es wichtig, so früh wie möglich mittels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen. • Bei Schwangerschaften im Rahmen einer assistierten Reproduktionsmedizin ist die Anzahl von Aborten höher als normalerweise. • Unerwünschte Überstimulation der Ovarien Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung der Patientinnen sollen die Follikelentwicklung sonographisch überwacht und die Estradiolspiegel bestimmt werden. Abgesehen von der Entwicklung einer hohen Anzahl von Follikeln können die Estradiolspiegel unter Umständen sehr rasch ansteigen, z.B. sich an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mehr als verdoppeln und möglicherweise sehr hohe Werte erreichen. Eine Überstimulation der Ovarien kann mittels Ultraschall-Untersuchung diagnostisch abgeklärt werden. Bei dieser unerwünschten Überstimulation (d.h. nicht im Rahmen einer Behandlung zur Vorbereitung auf IVF/ET oder GIFT/ZIFT) muß die Behandlung sofort abgebrochen werden. In diesem Fall muß eine Schwangerschaft vermieden werden und es darf kein hCG gegeben werden, da dies zusammen mit multiplen Ovulationen ein Überstimulations-Syndrom hervorrufen kann. 7 Klinische Symptome und Anzeichen für die mildere Form der ovariellen Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Durchfall und geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. In Einzelfällen kann das möglicherweise lebensbedrohliche ÜberstimulationsSyndrom auftreten. Es ist gekennzeichnet durch die Entwicklung großer Ovarialzysten mit der Gefahr der Ruptur, Aszites, häufig Hydrothorax und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen wurden arterielle thromboembolische Prozesse in Zusammenhang mit einer Gonadotropin-Behandlung gebracht. ® Dies kann auch bei Puregon /hCG auftreten. 4.5 Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die Reaktion der Follikel verstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere ® Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Puregon ® darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Dieses Arzneimittel beeinflußt weder die Aufmerksamkeit noch die Konzentration. 4.8 Nebenwirkungen ® Unerwünschte Überstimulation der Ovarien wurde bei 5 % der mit Puregon behandelten Patienten gesehen. Charakteristische Symptome dieser Reaktionen sind im Kapitel 4.4. Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung beschrieben. ® Die klinische Anwendung von Puregon mittels intramuskulärer oder subkutaner Injektion kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen: Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz. Die meisten Reaktionen sind leichter Art. Systemische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Die Bildung von Antikörpern gegen Follitropin beta oder Wirtszellenproteine während der Therapie wurde nicht beobachtet. Ein leicht erhöhtes Risiko bezüglich ektopischer Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaft wurde gesehen. In seltenen Fällen wurden arterio-thromboembolische Prozesse mit einer Menotropin/humanen ® Choriongonadotropin-Therapie in Verbindung gebracht. Dies kann auch bei einer Puregon /hCGBehandlung der Fall sein. 4.9 Überdosierung ® Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen gibt es keine Daten. Die akute Toxizität von ® Puregon und urinären Gonadotropinen hat sich im Tierversuch als sehr gering herausgestellt. Zu hohe Dosen von FSH können zu einer Überstimulation der Ovarien führen. (Siehe unerwünschte Überstimulation der Ovarien, Kapitel 4.4). 8 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften (ATC-Klassifizierung: Gonadotrophins, GO3G) ® Puregon enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil rekombinantes Follitropin. Dieses wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, ausgehend von einer Ovarialzellinie des chinesischen Hamsters, die mit einer Untereinheit des humanen FSH-Gens transfiziert wird. Die primäre Aminosäuresequenz ist mit der des natürlichen humanen FSH identisch. Es ist bekannt, daß es geringe Unterschiede in der Struktur der Carbohydratkette gibt. FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der weiblichen und männlichen Gameten sowie die Steroidsynthese der Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn, die Dauer und den zeitlichen Verlauf der Follikelentwicklung sowie für die Anzahl reifender Follikel ® verantwortlich. Puregon kann dazu eingesetzt werden, um eine multiple Follikelentwicklung bei der künstlichen Befruchtung auszulösen. [z.B. in vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. Im ® Anschluß an die Behandlung mit Puregon gibt man im allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung, die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ® Nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Puregon kommt es innerhalb von 12 Stunden zu maximalen FSH-Plasmaspiegeln. Durch die verzögerte Freigabe vom Injektionsort und die Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden), bleiben die FSH-Spiegel für etwa 24 bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSHPlasmaspiegel nach wiederholter Gabe der gleichen Dosis etwa 1,5- bis 2,5mal höher als nach Einmalgabe, was zum Erreichen therapeutischer FSH-Konzentrationen beiträgt. Signifikante pharmakokinetische Unterschiede zwischen der intramuskulären und der subkutanen ® Injektion von Puregon wurden nicht gefunden. Für beide Injektionsformen gilt eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 77 %. Rekombinantes FSH ist biochemisch dem endogenen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden. 5.3 Toxikologische Eigenschaften ® Nach einmaliger Gabe von Puregon wurden bei Ratten keine toxischen Wirkungen festgestellt. Auch nach wiederholter Verabreichung an Ratten (2 Wochen) und Hunden (13 Wochen) mit einer bis 100fach höheren Dosis als sie beim Menschen angewendet werden soll, wurden keine signifikanten ® toxischen Wirkungen beobachtet. Puregon zeigte keine mutagene Wirkungen im Ames-Test oder im in-vitro-Chromosomen-Abberations-Test mit humanen Lymphozyten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Sonstige Bestandteile Die Trockensubstanz zur Injektion enthält Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. Zur pHEinstellung wird Salzsäure und/oder Natriumhydroxid verwendet. Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). Die Qualität aller Bestandteile entspricht den Monographien der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.). 9 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht untersucht. Daher sollte ein Mischen mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Puregon rungsbedingungen (6.4). ® beträgt 2 Jahre unter den vorgeschriebenen Aufbewah- ® Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll Puregon nicht mehr verwendet werden. 6.4 Besondere Anforderungen an die Aufbewahrung Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. ® Puregon soll vor Kindern geschützt aufbewahrt werden. 6.5 Art und Größe der Behältnisse ® Faltschachteln mit Puregon bestehen aus: • 1 Ampulle Follitropin beta und 1 Ampulle Lösungsmittel oder • 3 Ampullen Follitropin beta und 3 Ampullen Lösungsmittel oder • 5 Ampullen Follitropin beta und 5 Ampullen Lösungsmittel oder •10 Ampullen Follitropin beta und 10 Ampullen Lösungsmittel ® Die Ampullen von Puregon enthalten sterile, lyophilisierte Tropfen (genannt Lyosphere) entsprechend 50 I.E. FSH-Aktivität. 1 Ampulle Lösungsmittel enthält 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. 6.6 Hinweise zur Handhabung ® Puregon sollte im beigepackten Lösungsmittel durch leichtes Schwenken gelöst werden; zu heftiges Schütteln sollte vermieden werden. Es darf nur klare, partikelfreie Lösung verwendet werden. Die Lösung soll sofort nach Rekonstitution angewendet werden, da nach Öffnen der Ampulle die Sterilität nicht länger gewahrt ist. Restmengen nach einmaliger Anwendung müssen vernichtet werden. 7. Pharmazeutischer Unternehmer Organon (Ireland) Ltd., P.O.-Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. 8. Zulassungsnummer ................... 9. Datum der Erstzulassung/Verlängerung ................... 10. Datum einer Überarbeitung des Textes ................... 10 1. Bezeichnung der Arzneimittel Puregon ® 75 I.E. 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung ® Puregon besteht aus einem gefriergetrockneten Pulver und einem Lösungsmittel zur Rekonstitution. Die Trockensubstanz zur Injektion enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil ein rekombinantes, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) (vorgeschlagener INN-Name: Follitropin beta). Jedes Behältnis Puregon ® enthält 75 I.E. FSH Aktivität entsprechend 7,5 µg Protein (spezielle in-vivo® Bioaktivität entsprechend etwa 10 000 I.E. FSH/mg Protein7). Puregon hat die Form eines lyophilisierten Kuchens. 3. Darreichungsform Trockensubstanz zur Injektion. Vor Verwendung ist Puregon zur parenteralen Verwendung zu rekonstituieren. ® mit dem beigepackten Lösungsmittel 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete ® Puregon ist zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angezeigt: • Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOD), bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion multipler Follikel für die künstliche Befruchtung [z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Allgemein Die im folgenden angegebenen Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen für urinäres FSH ® überein. Diese Dosierungen wurden auch in den vergleichenden klinischen Studien von Puregon ® und urinärem FSH angewendet. In diesen Studien konnte gezeigt werden, daß Puregon wirksamer ist als urinäres FSH und zwar dahingehend, daß mit einer insgesamt niedrigeren Dosis und kürzeren Behandlungsdauer präovulatorische Bedingungen erreicht werden. Daher kann es empfehlenswert ® sein, mit Puregon niedriger zu dosieren als mit urinärem FSH. Diese Empfehlung gilt sowohl um die Follikelentwicklung zu optimieren als auch um das Risiko unerwünschter ovarieller ® Überstimulation zu verringern. Aus diesem Grund gibt es für Puregon auch die Stärken mit 50 I.E. und 100 I.E. 7 gemäß Ph. Eur. Prüfung für FSH in vivo Bioaktivität und auf der Grundlage des molaren Extinktionskoeffizient bei 277 nm (es;mg-1 cm-1) = 1.066 11 Dosierung Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell aufgrund der ovariellen Reaktion erfolgen. Dazu sind Kontrollen der Estradiolspiegel und Sonographie erforderlich. Nach einer Hypophysendesensibilisierung durch einen GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosis ® Puregon für eine ausreichende Follikelreaktion notwendig sein. ® Die klinische Erfahrung mit Puregon beruht auf bis zu drei Behandlungszyklen für beide Anwendungsgebiete. Die allgemeine Erfahrung mit IVF zeigt, daß im allgemeinen die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten 4 Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt. • Anovulation Im allgemeinen wird eine Sequentialtherapie durchgeführt, üblicherweise beginnend mit einer ® täglichen Dosis von 75 I.E. Follitropin (Puregon ) über mindestens 7 Tage. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum erkennber ist und/oder die Östrogenspiegel steigen, wobei ein täglicher Anstieg der Östrogenspiegel von 40 bis 100 % als optimal angesehen wird. Die tägliche Dosis wird solange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind. Präovulatorische Bedingungen sind erreicht, wenn sonographisch ein Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Estradiol-Plasmaspiegel 300 bis 900 pg/ml (1000 bis 3000 pmol/l) betragen. Normalerweise ist eine Behandlung von 7 - 14 Tagen ® ausreichend, um diesen Zustand zu erreichen. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. Sofern die Anzahl der Follikel zu hoch ist oder die Östrogenspiegel zu schnell ansteigen, d.h. mehr als eine tägliche Verdoppelung des Estradiols an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen, muß die tägliche Dosis reduziert werden. Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser können zu Schwangerschaften führen, mehrere präovulatorische Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser tragen das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte die Behandlung mit hCG abgebrochen und eine Schwangerschaft vermieden werden, um Mehrlingsschwangerschaften auszuschließen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation bei künstlicher Befruchtung Unterschiedliche Stimulationsschemata werden verwendet. Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 - 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 - 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. ® Puregon kann entweder allein oder in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht werden, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern. Im letzteren Fall kann eine höhere ® Behandlungsdosis von Puregon notwendig sein. Die ovarielle Reaktion wird durch Sonographie und Kontrolle der Estradiolspiegel überwacht. Wenn sonographisch mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mm festgestellt werden können und eine ausreichende Estradiol-Reaktion vorhanden ist [Plasmaspiegel von etwa 300 bis 400 pg/ml (1000 bis 1300 mmol/l) pro Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 18 mm] wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. 12 Art der Anwendung ® Puregon soll mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die hergestellte Lösung soll sofort angewendet werden. Um eine schmerzhafte Injektion oder ein minimales Austreten an der Injektionsstelle zu vermeiden, ® soll Puregon langsam intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die subkutane Injektionsstelle sollte zur Vermeidung einer Lipoatrophie gewechselt werden. Nicht verwendete Lösung muß vernichtet werden. Die subkutane Injektion kann - nach einer entsprechenden Unterweisung des Arztes - durch die ® Patientin selbst oder durch den Partner erfolgen. Die Selbstanwendung von Puregon sollte nur von solchen Patienten vorgenommen werden, die sehr motiviert und hinreichend geübt sind und Zugang zu fachlicher Anleitung haben. 4.3 Gegenanzeigen • Tumoren der Ovarien, der Brüste, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus. • Schwangerschaft und Stillzeit. • Nicht abgeklärte Vaginalblutungen. ® • Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon . • Primäre Eierstockinsuffizienz. • Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, die nicht in Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCO) stehen. • Mißbildungen von Sexualorganen, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind. • Fibrombildungen in der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft nicht zulassen. 4.4 Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung • Eine unbehandelte Erkrankung anderer endokriner Organe (z.B. der Schilddrüse oder Nebenniere) soll ausgeschlossen werden. • Bei Schwangerschaften nach Stimulation mit Gonadotropinen ist das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften erhöht. ® • Bisher gab es keine Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Puregon , dennoch ® besteht die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen. Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Überwachung erfolgen. • Da unfruchtbare Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, und im speziellen IVF, oft Eileiterabnormalitäten haben, könnte die Häufigkeit von ektopischen Schwangerschaften erhöht sein. Daher ist es wichtig, so früh wie möglich mittels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen. • Bei Schwangerschaften im Rahmen einer assistierten Reproduktionsmedizin ist die Anzahl von Aborten höher als normalerweise. • Unerwünschte Überstimulation der Ovarien Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung der Patientinnen sollen die Follikelentwicklung sonographisch überwacht und die Estradiolspiegel bestimmt werden. Abgesehen von der Entwicklung einer hohen Anzahl von Follikeln können die Estradiolspiegel unter Umständen sehr rasch ansteigen, z.B. sich an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mehr als verdoppeln und möglicherweise sehr hohe Werte erreichen. Eine Überstimulation der Ovarien kann mittels Ultraschall-Untersuchung diagnostisch abgeklärt werden. Bei dieser unerwünschten Überstimulation (d.h. nicht im Rahmen einer Behandlung zur Vorbereitung auf IVF/ET oder GIFT/ZIFT) muß die Behandlung sofort abgebrochen werden. In diesem Fall muß eine Schwangerschaft vermieden werden und es darf kein hCG gegeben werden, da dies zusammen mit multiplen Ovulationen ein Überstimulations-Syndrom hervorrufen kann. 13 Klinische Symptome und Anzeichen für die mildere Form der ovariellen Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Durchfall und geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. In Einzelfällen kann das möglicherweise lebensbedrohliche ÜberstimulationsSyndrom auftreten. Es ist gekennzeichnet durch die Entwicklung großer Ovarialzysten mit der Gefahr der Ruptur, Aszites, häufig Hydrothorax und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen wurden arterielle thromboembolische Prozesse in Zusammenhang mit einer Gonadotropin-Behandlung gebracht. ® Dies kann auch bei Puregon /hCG auftreten. 4.5 Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die Reaktion der Follikel verstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere ® Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Puregon ® darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Dieses Arzneimittel beeinflußt weder die Aufmerksamkeit noch die Konzentration. 4.8 Nebenwirkungen ® Unerwünschte Überstimulation der Ovarien wurde bei 5 % der mit Puregon behandelten Patienten gesehen. Charakteristische Symptome dieser Reaktionen sind im Kapitel 4.4. Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung beschrieben. ® Die klinische Anwendung von Puregon mittels intramuskulärer oder subkutaner Injektion kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen: Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz. Die meisten Reaktionen sind leichter Art. Systemische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Die Bildung von Antikörpern gegen Follitropin beta oder Wirtszellenproteine während der Therapie wurde nicht beobachtet. Ein leicht erhöhtes Risiko bezüglich ektopischer Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaft wurde gesehen. In seltenen Fällen wurden arterio-thromboembolische Prozesse mit einer Menotropin/humanen ® Choriongonadotropin-Therapie in Verbindung gebracht. Dies kann auch bei einer Puregon /hCGBehandlung der Fall sein. 4.9 Überdosierung ® Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen gibt es keine Daten. Die akute Toxizität von ® Puregon und urinären Gonadotropinen hat sich im Tierversuch als sehr gering herausgestellt. Zu hohe Dosen von FSH können zu einer Überstimulation der Ovarien führen. (Siehe unerwünschte Überstimulation der Ovarien, Kapitel 4.4). 14 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften (ATC-Klassifizierung: Gonadotrophins, GO3G) ® Puregon enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil rekombinantes Follitropin. Dieses wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, ausgehend von einer Ovarialzellinie des chinesischen Hamsters, die mit einer Untereinheit des humanen FSH-Gens transfiziert wird. Die primäre Aminosäuresequenz ist mit der des natürlichen humanen FSH identisch. Es ist bekannt, daß es geringe Unterschiede in der Struktur der Carbohydratkette gibt. FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der weiblichen und männlichen Gameten sowie die Steroidsynthese der Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn, die Dauer und den zeitlichen Verlauf der Follikelentwicklung sowie für die Anzahl reifender Follikel ® verantwortlich. Puregon kann dazu eingesetzt werden, um eine multiple Follikelentwicklung bei der künstlichen Befruchtung auszulösen. [z.B. in vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. Im ® Anschluß an die Behandlung mit Puregon gibt man im allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung, die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ® Nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Puregon kommt es innerhalb von 12 Stunden zu maximalen FSH-Plasmaspiegeln. Durch die verzögerte Freigabe vom Injektionsort und die Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden), bleiben die FSH-Spiegel für etwa 24 bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSHPlasmaspiegel nach wiederholter Gabe der gleichen Dosis etwa 1,5- bis 2,5mal höher als nach Einmalgabe, was zum Erreichen therapeutischer FSH-Konzentrationen beiträgt. Signifikante pharmakokinetische Unterschiede zwischen der intramuskulären und der subkutanen ® Injektion von Puregon wurden nicht gefunden. Für beide Injektionsformen gilt eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 77 %. Rekombinantes FSH ist biochemisch dem endogenen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden. 5.3 Toxikologische Eigenschaften ® Nach einmaliger Gabe von Puregon wurden bei Ratten keine toxischen Wirkungen festgestellt. Auch nach wiederholter Verabreichung an Ratten (2 Wochen) und Hunden (13 Wochen) mit einer bis 100fach höheren Dosis als sie beim Menschen angewendet werden soll, wurden keine signifikanten ® toxischen Wirkungen beobachtet. Puregon zeigte keine mutagene Wirkungen im Ames-Test oder im in-vitro-Chromosomen-Abberations-Test mit humanen Lymphozyten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Sonstige Bestandteile Die Trockensubstanz zur Injektion enthält Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. Zur pHEinstellung wird Salzsäure und/oder Natriumhydroxid verwendet. Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). Die Qualität aller Bestandteile entspricht den Monographien der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.). 15 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht untersucht. Daher sollte ein Mischen mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Puregon rungsbedingungen (6.4). ® beträgt 2 Jahre unter den vorgeschriebenen Aufbewah- ® Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll Puregon nicht mehr verwendet werden. 6.4 Besondere Anforderungen an die Aufbewahrung Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. ® Puregon soll vor Kindern geschützt aufbewahrt werden. 6.5 Art und Größe der Behältnisse ® Faltschachteln mit Puregon bestehen aus: • 1 Durchstechflasche Follitropin beta und 1 Ampulle Lösungsmittel oder • 3 Durchstechflaschen Follitropin beta und 3 Ampullen Lösungsmittel oder • 5 Durchstechflaschen Follitropin beta und 5 Ampullen Lösungsmittel oder •10 Durchstechflaschen Follitropin beta und 10 Ampullen Lösungsmittel ® Die Durchstechflaschen von Puregon enthalten einen sterilen lyophilisierten Kuchen (entsprechend 75 I.E. FSH-Aktivität). 1 Ampulle Lösungsmittel enthält 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. 6.6 Hinweise zur Handhabung ® Puregon sollte im beigepackten Lösungsmittel durch leichtes Schwenken gelöst werden; zu heftiges Schütteln sollte vermieden werden. Es darf nur klare, partikelfreie Lösung verwendet werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche soll ebenfalls kurz nach der Rekonstitution verwendet werden. Restmengen nach einmaliger Anwendung müssen vernichtet werden. 7. Pharmazeutischer Unternehmer Organon (Ireland) Ltd., P.O.-Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. 8. Zulassungsnummer ................... 9. Datum der Erstzulassung/Verlängerung ................... 10. Datum einer Überarbeitung des Textes 16 1. Bezeichnung der Arzneimittel Puregon ® 100 I.E. 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung ® Puregon besteht aus einem gefriergetrockneten Pulver und einem Lösungsmittel zur Rekonstitution. Die Trockensubstanz zur Injektion enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil ein rekombinantes, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) (vorgeschlagener INN-Name: Follitropin beta). Jedes Behältnis Puregon ® enthält 100 I.E. FSH Aktivität entsprechend 10 µg Protein (spezielle in-vivo® Bioaktivität entsprechend etwa 10 000 I.E. FSH/mg Protein8). Puregon hat die Form einer lyophilisierten Sphäre oder Lyosphere. 3. Darreichungsform Trockensubstanz zur Injektion. Vor Verwendung ist Puregon zur parenteralen Verwendung zu rekonstituieren. ® mit dem beigepackten Lösungsmittel 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete ® Puregon ist zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angezeigt: • Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOD), bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion multipler Follikel für die künstliche Befruchtung [z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Allgemein Die im folgenden angegebenen Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen für urinäres FSH ® überein. Diese Dosierungen wurden auch in den vergleichenden klinischen Studien von Puregon ® und urinärem FSH angewendet. In diesen Studien konnte gezeigt werden, daß Puregon wirksamer ist als urinäres FSH und zwar dahingehend, daß mit einer insgesamt niedrigeren Dosis und kürzeren Behandlungsdauer präovulatorische Bedingungen erreicht werden. Daher kann es empfehlenswert ® sein, mit Puregon niedriger zu dosieren als mit urinärem FSH. Diese Empfehlung gilt sowohl um die Follikelentwicklung zu optimieren als auch um das Risiko unerwünschter ovarieller ® Überstimulation zu verringern. Aus diesem Grund gibt es für Puregon auch die Stärken mit 50 I.E. und 100 I.E. 8 gemäß Ph. Eur. Prüfung für FSH in vivo Bioaktivität und auf der Grundlage des molaren Extinktionskoeffizient bei 277 nm (es;mg-1 cm-1) = 1.066 17 Dosierung Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell aufgrund der ovariellen Reaktion erfolgen. Dazu sind Kontrollen der Estradiolspiegel und Sonographie erforderlich. Nach einer Hypophysendesensibilisierung durch einen GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosis ® Puregon für eine ausreichende Follikelreaktion notwendig sein. ® Die klinische Erfahrung mit Puregon beruht auf bis zu drei Behandlungszyklen für beide Anwendungsgebiete. Die allgemeine Erfahrung mit IVF zeigt, daß im allgemeinen die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten 4 Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt. • Anovulation Im allgemeinen wird eine Sequentialtherapie durchgeführt, üblicherweise beginnend mit einer ® täglichen Dosis von 75 I.E. Follitropin (Puregon ) über mindestens 7 Tage. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum erkennber ist und/oder die Östrogenspiegel steigen, wobei ein täglicher Anstieg der Östrogenspiegel von 40 bis 100 % als optimal angesehen wird. Die tägliche Dosis wird solange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind. Präovulatorische Bedingungen sind erreicht, wenn sonographisch ein Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Estradiol-Plasmaspiegel 300 bis 900 pg/ml (1000 bis 3000 pmol/l) betragen. Normalerweise ist eine Behandlung von 7 - 14 Tagen ® ausreichend, um diesen Zustand zu erreichen. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. Sofern die Anzahl der Follikel zu hoch ist oder die Östrogenspiegel zu schnell ansteigen, d.h. mehr als eine tägliche Verdoppelung des Estradiols an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen, muß die tägliche Dosis reduziert werden. Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser können zu Schwangerschaften führen, mehrere präovulatorische Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser tragen das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte die Behandlung mit hCG abgebrochen und eine Schwangerschaft vermieden werden, um Mehrlingsschwangerschaften auszuschließen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation bei künstlicher Befruchtung Unterschiedliche Stimulationsschemata werden verwendet. Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 - 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 - 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. ® Puregon kann entweder allein oder in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht werden, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern. Im letzteren Fall kann eine höhere ® Behandlungsdosis von Puregon notwendig sein. Die ovarielle Reaktion wird durch Sonographie und Kontrolle der Estradiolspiegel überwacht. Wenn sonographisch mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mm festgestellt werden können und eine ausreichende Estradiol-Reaktion vorhanden ist [Plasmaspiegel von etwa 300 bis 400 pg/ml (1000 bis 1300 mmol/l) pro Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 18 mm] wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. 18 Art der Anwendung ® Puregon soll mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die hergestellte Lösung soll sofort angewendet werden. Um eine schmerzhafte Injektion oder ein minimales Austreten an der Injektionsstelle zu vermeiden, ® soll Puregon langsam intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die subkutane Injektionsstelle sollte zur Vermeidung einer Lipoatrophie gewechselt werden. Nicht verwendete Lösung muß vernichtet werden. Die subkutane Injektion kann - nach einer entsprechenden Unterweisung des Arztes - durch die ® Patientin selbst oder durch den Partner erfolgen. Die Selbstanwendung von Puregon sollte nur von solchen Patienten vorgenommen werden, die sehr motiviert und hinreichend geübt sind und Zugang zu fachlicher Anleitung haben. 4.3 Gegenanzeigen • Tumoren der Ovarien, der Brüste, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus. • Schwangerschaft und Stillzeit. • Nicht abgeklärte Vaginalblutungen. ® • Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon . • Primäre Eierstockinsuffizienz. • Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, die nicht in Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCO) stehen. • Mißbildungen von Sexualorganen, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind. • Fibrombildungen in der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft nicht zulassen. 4.4 Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung • Eine unbehandelte Erkrankung anderer endokriner Organe (z.B. der Schilddrüse oder Nebenniere) soll ausgeschlossen werden. • Bei Schwangerschaften nach Stimulation mit Gonadotropinen ist das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften erhöht. ® • Bisher gab es keine Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Puregon , dennoch ® besteht die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen. Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Überwachung erfolgen. • Da unfruchtbare Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, und im speziellen IVF, oft Eileiterabnormalitäten haben, könnte die Häufigkeit von ektopischen Schwangerschaften erhöht sein. Daher ist es wichtig, so früh wie möglich mittels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen. • Bei Schwangerschaften im Rahmen einer assistierten Reproduktionsmedizin ist die Anzahl von Aborten höher als normalerweise. • Unerwünschte Überstimulation der Ovarien Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung der Patientinnen sollen die Follikelentwicklung sonographisch überwacht und die Estradiolspiegel bestimmt werden. Abgesehen von der Entwicklung einer hohen Anzahl von Follikeln können die Estradiolspiegel unter Umständen sehr rasch ansteigen, z.B. sich an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mehr als verdoppeln und möglicherweise sehr hohe Werte erreichen. Eine Überstimulation der Ovarien kann mittels Ultraschall-Untersuchung diagnostisch abgeklärt werden. Bei dieser unerwünschten Überstimulation (d.h. nicht im Rahmen einer Behandlung zur Vorbereitung auf IVF/ET oder GIFT/ZIFT) muß die Behandlung sofort abgebrochen werden. In diesem Fall muß eine Schwangerschaft vermieden werden und es darf kein hCG gegeben werden, da dies zusammen mit multiplen Ovulationen ein Überstimulations-Syndrom hervorrufen kann. 19 Klinische Symptome und Anzeichen für die mildere Form der ovariellen Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Durchfall und geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. In Einzelfällen kann das möglicherweise lebensbedrohliche ÜberstimulationsSyndrom auftreten. Es ist gekennzeichnet durch die Entwicklung großer Ovarialzysten mit der Gefahr der Ruptur, Aszites, häufig Hydrothorax und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen wurden arterielle thromboembolische Prozesse in Zusammenhang mit einer Gonadotropin-Behandlung gebracht. ® Dies kann auch bei Puregon /hCG auftreten. 4.5 Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die Reaktion der Follikel verstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere ® Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Puregon ® darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Dieses Arzneimittel beeinflußt weder die Aufmerksamkeit noch die Konzentration. 4.8 Nebenwirkungen ® Unerwünschte Überstimulation der Ovarien wurde bei 5 % der mit Puregon behandelten Patienten gesehen. Charakteristische Symptome dieser Reaktionen sind im Kapitel 4.4. Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung beschrieben. ® Die klinische Anwendung von Puregon mittels intramuskulärer oder subkutaner Injektion kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen: Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz. Die meisten Reaktionen sind leichter Art. Systemische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Die Bildung von Antikörpern gegen Follitropin beta oder Wirtszellenproteine während der Therapie wurde nicht beobachtet. Ein leicht erhöhtes Risiko bezüglich ektopischer Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaft wurde gesehen. In seltenen Fällen wurden arterio-thromboembolische Prozesse mit einer Menotropin/humanen ® Choriongonadotropin-Therapie in Verbindung gebracht. Dies kann auch bei einer Puregon /hCGBehandlung der Fall sein. 4.9 Überdosierung ® Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen gibt es keine Daten. Die akute Toxizität von ® Puregon und urinären Gonadotropinen hat sich im Tierversuch als sehr gering herausgestellt. Zu hohe Dosen von FSH können zu einer Überstimulation der Ovarien führen. (Siehe unerwünschte Überstimulation der Ovarien, Kapitel 4.4). 20 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften (ATC-Klassifizierung: Gonadotrophins, GO3G) ® Puregon enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil rekombinantes Follitropin. Dieses wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, ausgehend von einer Ovarialzellinie des chinesischen Hamsters, die mit einer Untereinheit des humanen FSH-Gens transfiziert wird. Die primäre Aminosäuresequenz ist mit der des natürlichen humanen FSH identisch. Es ist bekannt, daß es geringe Unterschiede in der Struktur der Carbohydratkette gibt. FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der weiblichen und männlichen Gameten sowie die Steroidsynthese der Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn, die Dauer und den zeitlichen Verlauf der Follikelentwicklung sowie für die Anzahl reifender Follikel ® verantwortlich. Puregon kann dazu eingesetzt werden, um eine multiple Follikelentwicklung bei der künstlichen Befruchtung auszulösen. [z.B. in vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. Im ® Anschluß an die Behandlung mit Puregon gibt man im allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung, die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ® Nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Puregon kommt es innerhalb von 12 Stunden zu maximalen FSH-Plasmaspiegeln. Durch die verzögerte Freigabe vom Injektionsort und die Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden), bleiben die FSH-Spiegel für etwa 24 bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSHPlasmaspiegel nach wiederholter Gabe der gleichen Dosis etwa 1,5- bis 2,5mal höher als nach Einmalgabe, was zum Erreichen therapeutischer FSH-Konzentrationen beiträgt. Signifikante pharmakokinetische Unterschiede zwischen der intramuskulären und der subkutanen ® Injektion von Puregon wurden nicht gefunden. Für beide Injektionsformen gilt eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 77 %. Rekombinantes FSH ist biochemisch dem endogenen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden. 5.3 Toxikologische Eigenschaften ® Nach einmaliger Gabe von Puregon wurden bei Ratten keine toxischen Wirkungen festgestellt. Auch nach wiederholter Verabreichung an Ratten (2 Wochen) und Hunden (13 Wochen) mit einer bis 100fach höheren Dosis als sie beim Menschen angewendet werden soll, wurden keine signifikanten ® toxischen Wirkungen beobachtet. Puregon zeigte keine mutagene Wirkungen im Ames-Test oder im in-vitro-Chromosomen-Abberations-Test mit humanen Lymphozyten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Sonstige Bestandteile Die Trockensubstanz zur Injektion enthält Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. Zur pHEinstellung wird Salzsäure und/oder Natriumhydroxid verwendet. Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). Die Qualität aller Bestandteile entspricht den Monographien der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.). 21 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht untersucht. Daher sollte ein Mischen mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Puregon rungsbedingungen (6.4). ® beträgt 2 Jahre unter den vorgeschriebenen Aufbewah- ® Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll Puregon nicht mehr verwendet werden. 6.4 Besondere Anforderungen an die Aufbewahrung Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. ® Puregon soll vor Kindern geschützt aufbewahrt werden. 6.5 Art und Größe der Behältnisse ® Faltschachteln mit Puregon bestehen aus: • 1 Ampulle Follitropin beta und 1 Ampulle Lösungsmittel oder • 3 Ampullen Follitropin beta und 3 Ampullen Lösungsmittel oder • 5 Ampullen Follitropin beta und 5 Ampullen Lösungsmittel oder •10 Ampullen Follitropin beta und 10 Ampullen Lösungsmittel ® Die Ampullen von Puregon enthalten sterile, lyophilisierte Tropfen (genannt Lyosphere) entsprechend 100 I.E. FSH-Aktivität. 1 Ampulle Lösungsmittel enthält 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. 6.6 Hinweise zur Handhabung ® Puregon sollte im beigepackten Lösungsmittel durch leichtes Schwenken gelöst werden; zu heftiges Schütteln sollte vermieden werden. Es darf nur klare, partikelfreie Lösung verwendet werden. Die Lösung soll sofort nach Rekonstitution angewendet werden, da nach Öffnen der Ampulle die Sterilität nicht länger gewahrt ist. Restmengen nach einmaliger Anwendung müssen vernichtet werden. 7. Pharmazeutischer Unternehmer Organon (Ireland) Ltd., P.O.-Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. 8. Zulassungsnummer ................... 9. Datum der Erstzulassung/Verlängerung ................... 10. Datum einer Überarbeitung des Textes 22 1. Bezeichnung der Arzneimittel Puregon ® 150 I.E. 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung ® Puregon besteht aus einem gefriergetrockneten Pulver und einem Lösungsmittel zur Rekonstitution. Die Trockensubstanz zur Injektion enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil ein rekombinantes, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) (vorgeschlagener INN-Name: Follitropin beta). Jedes Behältnis Puregon ® enthält 150 I.E. FSH Aktivität entsprechend 15 µg Protein (spezielle in-vivo® Bioaktivität entsprechend etwa 10 000 I.E. FSH/mg Protein9). Puregon hat die Form einer lyophilisierten Sphäre oder Lyosphere. 3. Darreichungsform Trockensubstanz zur Injektion. Vor Verwendung ist Puregon zur parenteralen Verwendung zu rekonstituieren. ® mit dem beigepackten Lösungsmittel 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete ® Puregon ist zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angezeigt: • Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOD), bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion multipler Follikel für die künstliche Befruchtung [z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Allgemein Die im folgenden angegebenen Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen für urinäres FSH ® überein. Diese Dosierungen wurden auch in den vergleichenden klinischen Studien von Puregon ® und urinärem FSH angewendet. In diesen Studien konnte gezeigt werden, daß Puregon wirksamer ist als urinäres FSH und zwar dahingehend, daß mit einer insgesamt niedrigeren Dosis und kürzeren Behandlungsdauer präovulatorische Bedingungen erreicht werden. Daher kann es empfehlenswert ® sein, mit Puregon niedriger zu dosieren als mit urinärem FSH. Diese Empfehlung gilt sowohl um die Follikelentwicklung zu optimieren als auch um das Risiko unerwünschter ovarieller ® Überstimulation zu verringern. Aus diesem Grund gibt es für Puregon auch die Stärken mit 50 I.E. und 100 I.E. 9 gemäß Ph. Eur. Prüfung für FSH in vivo Bioaktivität und auf der Grundlage des molaren Extinktionskoeffizient bei 277 nm (es;mg-1 cm-1) = 1.066 23 Dosierung Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell aufgrund der ovariellen Reaktion erfolgen. Dazu sind Kontrollen der Estradiolspiegel und Sonographie erforderlich. Nach einer Hypophysendesensibilisierung durch einen GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosis ® Puregon für eine ausreichende Follikelreaktion notwendig sein. ® Die klinische Erfahrung mit Puregon beruht auf bis zu drei Behandlungszyklen für beide Anwendungsgebiete. Die allgemeine Erfahrung mit IVF zeigt, daß im allgemeinen die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten 4 Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt. • Anovulation Im allgemeinen wird eine Sequentialtherapie durchgeführt, üblicherweise beginnend mit einer ® täglichen Dosis von 75 I.E. Follitropin (Puregon ) über mindestens 7 Tage. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum erkennber ist und/oder die Östrogenspiegel steigen, wobei ein täglicher Anstieg der Östrogenspiegel von 40 bis 100 % als optimal angesehen wird. Die tägliche Dosis wird solange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind. Präovulatorische Bedingungen sind erreicht, wenn sonographisch ein Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Estradiol-Plasmaspiegel 300 bis 900 pg/ml (1000 bis 3000 pmol/l) betragen. Normalerweise ist eine Behandlung von 7 - 14 Tagen ® ausreichend, um diesen Zustand zu erreichen. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. Sofern die Anzahl der Follikel zu hoch ist oder die Östrogenspiegel zu schnell ansteigen, d.h. mehr als eine tägliche Verdoppelung des Estradiols an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen, muß die tägliche Dosis reduziert werden. Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser können zu Schwangerschaften führen, mehrere präovulatorische Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser tragen das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte die Behandlung mit hCG abgebrochen und eine Schwangerschaft vermieden werden, um Mehrlingsschwangerschaften auszuschließen. • Kontrollierte ovarielle Überstimulation bei künstlicher Befruchtung Unterschiedliche Stimulationsschemata werden verwendet. Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 - 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 - 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. ® Puregon kann entweder allein oder in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht werden, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern. Im letzteren Fall kann eine höhere ® Behandlungsdosis von Puregon notwendig sein. Die ovarielle Reaktion wird durch Sonographie und Kontrolle der Estradiolspiegel überwacht. Wenn sonographisch mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mm festgestellt werden können und eine ausreichende Estradiol-Reaktion vorhanden ist [Plasmaspiegel von etwa 300 bis 400 pg/ml (1000 bis 1300 mmol/l) pro Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 18 mm] wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. 24 Art der Anwendung ® Puregon soll mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die hergestellte Lösung soll sofort angewendet werden. Um eine schmerzhafte Injektion oder ein minimales Austreten an der Injektionsstelle zu vermeiden, ® soll Puregon langsam intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die subkutane Injektionsstelle sollte zur Vermeidung einer Lipoatrophie gewechselt werden. Nicht verwendete Lösung muß vernichtet werden. Die subkutane Injektion kann - nach einer entsprechenden Unterweisung des Arztes - durch die ® Patientin selbst oder durch den Partner erfolgen. Die Selbstanwendung von Puregon sollte nur von solchen Patienten vorgenommen werden, die sehr motiviert und hinreichend geübt sind und Zugang zu fachlicher Anleitung haben. 4.3 Gegenanzeigen • Tumoren der Ovarien, der Brüste, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus. • Schwangerschaft und Stillzeit. • Nicht abgeklärte Vaginalblutungen. ® • Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon . • Primäre Eierstockinsuffizienz. • Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, die nicht in Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCO) stehen. • Mißbildungen von Sexualorganen, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind. • Fibrombildungen in der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft nicht zulassen. 4.4 Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung • Eine unbehandelte Erkrankung anderer endokriner Organe (z.B. der Schilddrüse oder Nebenniere) soll ausgeschlossen werden. • Bei Schwangerschaften nach Stimulation mit Gonadotropinen ist das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften erhöht. ® • Bisher gab es keine Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Puregon , dennoch ® besteht die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen. Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Überwachung erfolgen. • Da unfruchtbare Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, und im speziellen IVF, oft Eileiterabnormalitäten haben, könnte die Häufigkeit von ektopischen Schwangerschaften erhöht sein. Daher ist es wichtig, so früh wie möglich mittels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen. • Bei Schwangerschaften im Rahmen einer assistierten Reproduktionsmedizin ist die Anzahl von Aborten höher als normalerweise. • Unerwünschte Überstimulation der Ovarien Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung der Patientinnen sollen die Follikelentwicklung sonographisch überwacht und die Estradiolspiegel bestimmt werden. Abgesehen von der Entwicklung einer hohen Anzahl von Follikeln können die Estradiolspiegel unter Umständen sehr rasch ansteigen, z.B. sich an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mehr als verdoppeln und möglicherweise sehr hohe Werte erreichen. Eine Überstimulation der Ovarien kann mittels Ultraschall-Untersuchung diagnostisch abgeklärt werden. Bei dieser unerwünschten Überstimulation (d.h. nicht im Rahmen einer Behandlung zur Vorbereitung auf IVF/ET oder GIFT/ZIFT) muß die Behandlung sofort abgebrochen werden. In diesem Fall muß eine Schwangerschaft vermieden werden und es darf kein hCG gegeben werden, da dies zusammen mit multiplen Ovulationen ein Überstimulations-Syndrom hervorrufen kann. 25 Klinische Symptome und Anzeichen für die mildere Form der ovariellen Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Durchfall und geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. In Einzelfällen kann das möglicherweise lebensbedrohliche ÜberstimulationsSyndrom auftreten. Es ist gekennzeichnet durch die Entwicklung großer Ovarialzysten mit der Gefahr der Ruptur, Aszites, häufig Hydrothorax und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen wurden arterielle thromboembolische Prozesse in Zusammenhang mit einer Gonadotropin-Behandlung gebracht. ® Dies kann auch bei Puregon /hCG auftreten. 4.5 Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die Reaktion der Follikel verstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere ® Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Puregon ® darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Dieses Arzneimittel beeinflußt weder die Aufmerksamkeit noch die Konzentration. 4.8 Nebenwirkungen ® Unerwünschte Überstimulation der Ovarien wurde bei 5 % der mit Puregon behandelten Patienten gesehen. Charakteristische Symptome dieser Reaktionen sind im Kapitel 4.4. Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung beschrieben. ® Die klinische Anwendung von Puregon mittels intramuskulärer oder subkutaner Injektion kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen: Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz. Die meisten Reaktionen sind leichter Art. Systemische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Die Bildung von Antikörpern gegen Follitropin beta oder Wirtszellenproteine während der Therapie wurde nicht beobachtet. Ein leicht erhöhtes Risiko bezüglich ektopischer Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaft wurde gesehen. In seltenen Fällen wurden arterio-thromboembolische Prozesse mit einer Menotropin/humanen ® Choriongonadotropin-Therapie in Verbindung gebracht. Dies kann auch bei einer Puregon /hCGBehandlung der Fall sein. 4.9 Überdosierung ® Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen gibt es keine Daten. Die akute Toxizität von ® Puregon und urinären Gonadotropinen hat sich im Tierversuch als sehr gering herausgestellt. Zu hohe Dosen von FSH können zu einer Überstimulation der Ovarien führen. (Siehe unerwünschte Überstimulation der Ovarien, Kapitel 4.4). 26 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften (ATC-Klassifizierung: Gonadotrophins, GO3G) ® Puregon enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil rekombinantes Follitropin. Dieses wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, ausgehend von einer Ovarialzellinie des chinesischen Hamsters, die mit einer Untereinheit des humanen FSH-Gens transfiziert wird. Die primäre Aminosäuresequenz ist mit der des natürlichen humanen FSH identisch. Es ist bekannt, daß es geringe Unterschiede in der Struktur der Carbohydratkette gibt. FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der weiblichen und männlichen Gameten sowie die Steroidsynthese der Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn, die Dauer und den zeitlichen Verlauf der Follikelentwicklung sowie für die Anzahl reifender Follikel ® verantwortlich. Puregon kann dazu eingesetzt werden, um eine multiple Follikelentwicklung bei der künstlichen Befruchtung auszulösen. [z.B. in vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)]. Im ® Anschluß an die Behandlung mit Puregon gibt man im allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung, die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ® Nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Puregon kommt es innerhalb von 12 Stunden zu maximalen FSH-Plasmaspiegeln. Durch die verzögerte Freigabe vom Injektionsort und die Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden), bleiben die FSH-Spiegel für etwa 24 bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSHPlasmaspiegel nach wiederholter Gabe der gleichen Dosis etwa 1,5- bis 2,5mal höher als nach Einmalgabe, was zum Erreichen therapeutischer FSH-Konzentrationen beiträgt. Signifikante pharmakokinetische Unterschiede zwischen der intramuskulären und der subkutanen ® Injektion von Puregon wurden nicht gefunden. Für beide Injektionsformen gilt eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 77 %. Rekombinantes FSH ist biochemisch dem endogenen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden. 5.3 Toxikologische Eigenschaften ® Nach einmaliger Gabe von Puregon wurden bei Ratten keine toxischen Wirkungen festgestellt. Auch nach wiederholter Verabreichung an Ratten (2 Wochen) und Hunden (13 Wochen) mit einer bis 100fach höheren Dosis als sie beim Menschen angewendet werden soll, wurden keine signifikanten ® toxischen Wirkungen beobachtet. Puregon zeigte keine mutagene Wirkungen im Ames-Test oder im in-vitro-Chromosomen-Abberations-Test mit humanen Lymphozyten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Sonstige Bestandteile Die Trockensubstanz zur Injektion enthält Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. Zur pHEinstellung wird Salzsäure und/oder Natriumhydroxid verwendet. Die Ampulle mit Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). Die Qualität aller Bestandteile entspricht den Monographien der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.). 27 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht untersucht. Daher sollte ein Mischen mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Puregon rungsbedingungen (6.4). ® beträgt 2 Jahre unter den vorgeschriebenen Aufbewah- ® Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll Puregon nicht mehr verwendet werden. 6.4 Besondere Anforderungen an die Aufbewahrung Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. ® Puregon soll vor Kindern geschützt aufbewahrt werden. 6.5 Art und Größe der Behältnisse ® Faltschachteln mit Puregon bestehen aus: • 1 Ampulle Follitropin beta und 1 Ampulle Lösungsmittel oder • 3 Ampullen Follitropin beta und 3 Ampullen Lösungsmittel oder • 5 Ampullen Follitropin beta und 5 Ampullen Lösungsmittel oder •10 Ampullen Follitropin beta und 10 Ampullen Lösungsmittel ® Die Ampullen von Puregon enthalten sterile, lyophilisierte Tropfen (genannt Lyosphere) entsprechend 150 I.E. FSH-Aktivität. 1 Ampulle Lösungsmittel enthält 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. 6.6 Hinweise zur Handhabung ® Puregon sollte im beigepackten Lösungsmittel durch leichtes Schwenken gelöst werden; zu heftiges Schütteln sollte vermieden werden. Es darf nur klare, partikelfreie Lösung verwendet werden. Die Lösung soll sofort nach Rekonstitution angewendet werden, da nach Öffnen der Ampulle die Sterilität nicht länger gewahrt ist. Restmengen nach einmaliger Anwendung müssen vernichtet werden. 7. Pharmazeutischer Unternehmer Organon (Ireland) Ltd., P.O.-Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. 8. Zulassungsnummer ................... 9. Datum der Erstzulassung/Verlängerung ................... 10. Datum einer Überarbeitung des Textes 28 ANHANG II HERSTELLUNGSERLAUBNIS UND BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 29 A – INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNISSE Hersteller des Endprodukts Puregon® 75 IE Lyophilisat – N. V. Organon, P.O. Box 20, 5340 BH Oss, Niederlande Die Herstellungserlaubnis wurde am 6. Oktober 1981 vom Niederländischen Ministerium für Gesundheit und Umwelthygiene erteilt. Hersteller des Endprodukts Puregon® 50, 100 und 150 IE Lyophilisat – N. V. Organon, P.O. Box 20, 5340 BH Oss, Niederlande Die Herstellungserlaubnis wurde am 6. Oktober 1981 vom Niederländischen Ministerium für Gesundheit und Umwelthygiene erteilt. – Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co Dublin, Irland. Die Herstellungserlaubnis wurde am 2. Dezember 1993 vom Irischen Ministerium für das Gesundheitswesen erteilt. Dieser Herstellungsbetrieb für das Endprodukt wurde am 27. August 1995 von der irischen Aufsichtsbehörde inspiziert und für zufriedenstellend befunden. Für die Chargenfreigabe in der EU verantwortlicher Hersteller: – Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co Dublin, Irland. B – BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE LIEFERUNG UND VERWENDUNG Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, dessen Abgabe wiederholt werden kann C – SPEZIFISCHE INVERKEHRBRINGEN PFLICHTEN DES INHABERS DER GENEHMIGUNG FÜR DAS Das Unternehmen hat innerhalb von sechs Monaten nach dem Datum des befürwortenden Gutachtens des CPMP Informationen zu folgenden Punkten zur Prüfung zu übermitteln: KULTIVIERUNG • IPCS: Laktatkonzentration bei den nächsten fünf Chargen in regelmäßigen Abständen zu prüfen; Bewertung der Frage, ob die Überwachung die Sicherheit der Produktion erhöht (Ref. 2/10.9) REINIGUNG • Phenolrot: Die Phenolrot-Clearance durch Diafiltration und Q-Sepharose wird bei den ersten fünf Chargen geprüft (Ref. 2/12.4) Maximale Lagerungszeit für die Zwischenprodukte: Vorschlag für die Haltbarkeit der Zwischenprodukte (Ref. 2/18.3) CHARAKTERISIERUNG / TESTS • Desaminierung: Es sind weitere Versuche geplant, um die Festlegung einer Spezifikation zu bewerten. (Ref. 2/15.2) 30 Alle sechs Monate ist ein Sachstandsbericht zu folgenden Untersuchungen einzureichen: • • Kohlenwasserstoffzusammensetzung: Über die laufenden Bestimmungen wird alle sechs Monate berichtet; es werden Spezifikationen vorgeschlagen (Ref. 2/15.1) N-Terminus von zwei Untereinheiten: Die Bestimmung wird fortgesetzt, und es wird fortlaufend darüber berichtet (Ref. 2/15.7) IEF-Scanning: Entwicklung dieses Verfahrens oder anderer Methoden zur Quantifizierung der Isohormonverteilung. Die Daten werden alle sechs Monate übermittelt, und zwar mit einem Vorschlag für Grenzwerte der wichtigsten Banden (Ref. 2/15.6) Innerhalb von zwölf Monaten nach dem Datum des befürwortenden Gutachtens des CPMP sind weitere Informationen zu übermitteln: • Entwicklung einer Darreichungsform in Fläschchen: Vorlage eines Sachstandsberichts innerhalb von zwölf Monaten (Ref. 2/2 und Schreiben) ZELLBANK: genetische Stabilität • • PPCP: Southern-blot-Analyse an drei künftigen PPCP-DNA-Chargen mit alpha- und betaspezifischen Sonden (Ref. 2/13.1, 2/13.3) PPCP: FISH-Studien werden an drei künftigen PPCP-Chargen durchgeführt (Ref. 2/13.2, 2/13.3) KULTIVIERUNG • Untersuchung des Weglassens von Antibiotika an zwei Chargen: Typ-II-Variation (Ref. 2/10.1) • Lebensfähigkeit der Zellen gemäß IPCS: Bewertung von sechs Herstellungsansätzen (Ref. 2/10.12) • Der DNA-Gehalt im Zellüberstand von sechs Chargen wird untersucht (Ref. 2/17.2) CHARAKTERISIERUNG / TESTS • • • • • Studie über die Anordnung von Disulfidbrücken (Ref. 2/14) Oxidation: Entwicklung von RP-HPLC- und Peptidmapping-Verfahren einschließlich eines Vorschlags für Spezifikationen (Ref. 2/15.2) C-Terminus: an drei Chargen zu bestimmen (Ref. 2/15.4) Proteingrenzwert: der Grenzwert von 10 - 100 mg/mg Feststoff wird noch einmal geprüft, und eine genauere Spezifikation wird vorgeschlagen Oligomere und Untereinheiten: Vorlage eines Berichts mit Daten und erneute Prüfung der Spezifikationen für den Wirkstoff (Ref. 2/16.1, 2/10.11) und das Endprodukt (Ref. 2/16.1) Studien, die nach dem Inverkehrbringen von Puregon® durchzuführen sind Der von dem Unternehmen im November 1995 vorgeschlagene Studienplan für Puregon® (siehe nächste Seite) wird regelmäßig aktualisiert. Die Sicherheitsaspekte werden überwacht; UE und SUE, die während der Laufzeit der Studien nach dem Inverkehrbringen eintreten, werden der EMEA, dem Berichterstatter, dem Mitberichterstatter sowie den Mitgliedern des CPMP gemäß international anerkannten Richtlinien mitgeteilt. Die Abschlußberichte dieser zusätzlichen klinischen Studien, die das Unternehmen mit Puregon® durchzuführen hat, werden für jeden der aufgelisteten Versuche sechs Monate nach der letzten Bewertung vorliegen. Sie werden der EMEA, dem Berichterstatter und den Mitgliedern des CPMP unterbreitet. 31 Studien nach dem Inverkehrbringen Protokoll Titel der Studie Anzahl Probanden Verabreichungsweg Beginn Letzte Bewertung 37618 Hypogonadismus beim Mann Subfertilität beim Mann Clomid® vs Puregon® zur Ovulationsinduktion (OI) GnRH-Agonist bei der OI OI zwecks IVF 30 SC Jan. 1996 Dez. 1997 50-100 SC Jan. 1996 Juli 1997 2 x 20 SC Jan. 1996 Dez. 1996 Dez. 1998 Juni 1997 50 SC Jan. 1996 Jan. 1997 Juli 1997 100-200 SC Jan. 1996 Juni 1997 Nov. 1997 August 1996 37619 37620 37621 37622 37623 Puregon® vs Gonal-F® 2 x 20 SC Jan. 1996 März 1996 37624 Mehrdosen SC-PK Oozytenqualität 100-200 IE, IVF 50 IE vs 75 IE, IVF Prognostische Faktoren IVF ICSI 4 x 12 SC/IM Sept. 1995 Nov. 1995 3 x 10 SC Jan. 1996 Juni 1996 200 SC Mai 1996 Okt. 1997 200 SC Mai 1996 Okt. 1997 200 SC Mai 1996 Okt. 1997 40 SC Mai 1996 Mai 1997 SC vs IM zur OI Follow-up 058-001 500 SC /IM April 1996 April 1997 Juli 1996 Okt. 1997 37625 MS1 MS2 MS3 MS5 058-001 058-002 entsprechend PR 001 Schlußbericht fällig Juni 1998 April 1996 Nov. 1996 März 1998 März 1998 März 1998 Oktober 1997 Sept. 1997 März 1998 32 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE FÜR DEN VERBRAUCHER 33 A – ETIKETTIERUNG 34 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 1 Ampulle mit Pulver zur Injektion 1 Ampulle mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 50 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 50 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 35 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 3 Ampullen mit Pulver zur Injektion 3 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 50 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 50 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 36 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 5 Ampullen mit Pulver zur Injektion 5 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 50 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 50 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 37 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 10 Ampullen mit Pulver zur Injektion 10 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 50 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 50 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 38 Wortlaut der für das Behältnis (Etikett) vorgesehenen Angaben ® Puregon 50 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 50 I.E. (FSH) Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Verwendbar bis Ch.-B. Organon (Ireland) Ltd. Wortlaut der für das Lösungsmittel vorgesehenen Angaben ®. 1ml Lösungsmittel zur injektion von Puregon Natriumchlorid - Lösung 0,45% Chargen-Nr.: Verfallsdatum: Organon (Ireland) Ltd., Ireland. 39 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Injektion 1 Ampulle mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 75 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 75 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 40 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 3 Durchstechflaschen mit Pulver zur Injektion 3 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 75 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 75 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 41 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 5 Durchstechflaschen mit Pulver zur Injektion 5 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 75 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 75 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 42 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Injektion 10 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 75 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 75 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 43 Wortlaut der für das Behältnis (Etikett) vorgesehenen Angaben ® Puregon 75 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 75 I.E. (FSH) Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Verwendbar bis Ch.-B. Organon (Ireland) Ltd. Wortlaut der für das Lösungsmittel vorgesehenen Angaben ®. 1ml Lösungsmittel zur injektion von Puregon Natriumchlorid - Lösung 0,45% Chargen-Nr.: Verfallsdatum: Organon (Ireland) Ltd., Ireland. 44 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 1 Ampulle mit Pulver zur Injektion 1 Ampulle mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 100 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 100 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 45 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 3 Ampullen mit Pulver zur Injektion 3 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 100 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 100 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 46 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 5 Ampullen mit Pulver zur Injektion 5 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 100 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 100 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 47 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 10 Ampullen mit Pulver zur Injektion 10 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 100 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 100 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 48 Wortlaut der für das Behältnis (Etikett) vorgesehenen Angaben ® Puregon 100 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 100 I.E. (FSH) Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Verwendbar bis Ch.-B. Organon (Ireland) Ltd. Wortlaut der für das Lösungsmittel vorgesehenen Angaben ®. 1ml Lösungsmittel zur injektion von Puregon Natriumchlorid - Lösung 0,45% Chargen-Nr.: Verfallsdatum: Organon (Ireland) Ltd., Ireland. 49 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 1 Ampulle mit Pulver zur Injektion 1 Ampulle mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 150 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 150 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 50 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 3 Ampullen mit Pulver zur Injektion 3 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 150 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 150 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 51 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 5 Ampullen mit Pulver zur Injektion 5 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 150 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 150 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 52 Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) vorgesehenen Angaben 10 Ampullen mit Pulver zur Injektion 10 Ampullen mit 1 ml Lösungsmittel ® Puregon 150 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 1 Ampulle mit Pulver enthält Follitropin beta entsprechend 150 I.E. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Sonstige Bestandteile: Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20. 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 1 ml Natriumchlorid-Lösung 0,45 %. (Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke) Gebrauchsfertige Lösung sofort nach Herstellen verwenden Arzneimittel, verschreibungspflichtig Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Nur für Einzelgebrauch. Nicht verwendete Lösung soll vernichtet werden. Verwendbar bis Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Zulassungsinhaber: Organon (Ireland) Ltd. P.O. Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Ireland Zulassungs-Nr.: Ch.-B. 53 Wortlaut der für das Behältnis (Etikett) vorgesehenen Angaben ® Puregon 150 I.E. Follitropin beta Zur intramuskulären oder subkutanen Injektion. 150 I.E. (FSH) Lagerung unter 30 °C. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Verwendbar bis Ch.-B. Organon (Ireland) Ltd. Wortlaut der für das Lösungsmittel vorgesehenen Angaben ®. 1ml Lösungsmittel zur injektion von Puregon Natriumchlorid - Lösung 0,45% Chargen-Nr.: Verfallsdatum: Organon (Ireland) Ltd., Ireland. 54 B – PACKUNGSBEILAGE FÜR DEN VERBRAUCHER 55 Gebrauchsinformation ® WAS SIE ÜBER PUREGON WISSEN SOLLTEN Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation vor der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam ® durch. Sie enthält wichtige Informationen über Puregon sowie allgemeine Hinweise zur Anwendung von Arzneimitteln. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. NAME IHRES ARZNEIMITTELS ® Das Arzneimittel, das Ihnen verschrieben wurde, heißt Puregon 50 I.E. ZUSAMMENSETZUNG UND STÄRKE - was enthält Ihr Arzneimittel ® Puregon enthält ein Hormon, das unter der Bezeichnung Follikel-stimulierendes Hormon (oder FSH) bekannt ist, in einer Stärke von 50 Einheiten (I.E.) pro Ampulle. Neben FSH enthält die Trockensubstanz Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20; das Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). PHARMAZEUTISCHE DARREICHUNGSFORM - woraus Ihr Arzneimittel besteht ® Puregon wird in einer Glasampulle als Trockensubstanz zur Verfügung gestellt. Die Trockensubstanz wird mit dem in einer zweiten Ampulle befindlichen Lösungsmittel gelöst. Als Packungsgrößen stehen 1, 3, 5 und 10 Ampullen zur Verfügung. THERAPEUTISCHE GRUPPE - wie wirkt Ihr Arzneimittel Gonadotropine (einschließlich FSH) spielen eine wichtige Rolle bei der menschlichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzung. FSH ist für das Wachstum und die Entwicklung der Follikel in den Eierstöcken der Frau verantwortlich. Follikel sind die Eibläschen, welche die Eizellen enthalten. ZULASSUNGSINHABER UND HERSTELLER Organon (Ireland) Limited, Postfach 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. ANWENDUNGSGEBIETE - wann wird Ihr Arzneimittel eingesetzt ® Puregon wird zur Behandlung von Unfruchtbarkeit unter einer der folgenden Bedingungen eingesetzt: • Bei Frauen, die keinen Eisprung haben. In den meisten Fällen geht eine Behandlung mit Clomifencitrat voraus. ® Puregon kann zur Auslösung der Ovulation eingesetzt werden. • Bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktions-Technik (ART) einschließlich in-vitro® Befruchtung (IVF) und anderer Methoden unterziehen. Puregon kann zur Entwicklung mehrerer Eibläschen eingesezt werden. 56 GEGENANZEIGEN - wann sollen Sie dieses Arzneimittel nicht anwenden ® Unter bestimmten medizinischen Voraussetzungen soll Puregon nicht angewendet werden. ® Wenden Sie Puregon nicht an • bei Tumoren der Eierstöcke, der Brüste, der Gebärmutter, der Hirnanhangdrüse oder des Hypothalamus, • während Schwangerschaft und Stillzeit, ® • bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon , • bei nicht abgeklärten schweren oder unregelmäßigen Vaginalblutungen, • bei Ovarialzysten oder vergrößerten Ovarien, die nicht im Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOD) stehen. Dieses Arzneimittel soll unter der Voraussetzung, daß eine normale Schwangerschaft unmöglich ist, nicht angewendet werden. Dies kann der Fall sein bei primärem ovariellem Versagen, bei Fibrombildungen in der Gebärmutter oder bei bestimmten Fehlbildungen der Sexualorgane. SPEZIELLE VORSICHTSMASSNAHMEN BEI DER ANWENDUNG Achtung Eine strenge Überwachung der Patienten durch den Arzt ist sehr wichtig. Normalerweise werden regelmäßig Ultraschall-Untersuchungen der Eierstöcke durchgeführt und Blut- und Urinproben werden regelmäßig genommen. Die Testergebnisse ermöglichen es dem Arzt, die richtige Dosis ® Puregon von Tag zu Tag festzulegen. Dies ist sehr wichtig, da zu hohe Dosen FSH zu seltenen aber schwerwiegenden Komplikationen führen können, wobei es zu einer Überstimulation der Eierstöcke kommen kann. Dies kann sich als Schmerz im Unterleib bemerkbar machen. Die regelmäßige Überprüfung der Reaktion auf die FSH-Behandlung hilft dem Arzt, eine Überstimulation der Eierstöcke zu verhindern. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend bei Auftreten signifikanter Unterleibsschmerzen, auch wenn diese einige Tage nach der letzten Injektion auftreten. WECHSELWIRKUNGEN - wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die follikuläre Reaktion verstärken. Nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosierung von ® Puregon notwendig sein, um eine ausreichende Follikelreifung zu erzielen. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT - Wenn Sie schwanger sind oder stillen ® Puregon soll nicht verabreicht werden, wenn Sie bereits schwanger sind oder vermuten, daß Sie schwanger sein könnten, oder während der Stillzeit. Bei Schwangerschaften, die nach einer Behandlung mit Gonadotropin-Zubereitungen eintreten, besteht ein erhöhtes Risiko, Zwillinge oder Mehrlingsschwangerschaften zu haben. Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko hinsichtlich einer ektopischen Schwangerschaft bei Frauen mit geschädigten Eileitern. Bei Frauen, die sich einer Sterilitäts-Behandlung unterziehen, besteht ein leicht erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN 57 ® Soweit bekannt, beeinflußt Puregon die Wachsamkeit und Konzentration nicht. DOSIERUNG - Menge des zu verabreichenden Arzneimittels ® Ihr Arzt wird darüber entscheiden, welche Dosis Puregon verabreicht werden soll. Normalerweise beginnt die Behandlung mit 75 bis 225 I.E. FSH täglich. Diese Dosis kann bei voranschreitender Behandlung erhöht werden. Weitere Einzelheiten zum Behandlungsschema sind im folgenden aufgeführt: Aufgrund der großen Unterschiede bei Frauen im Hinblick auf die Reaktion der Ovarien auf FSH ist es unmöglich, ein geeignetes Dosierungsschema für alle Patientinnen zu geben. Um die richtige Dosis herauszufinden, muß das Follikelwachstum mittels Ultraschalluntersuchung und Messung der Estradiolspiegel (weibliches Sexualhormon) im Blut und Urin überprüft werden. Die folgenden Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen der sonst üblicherweise verabreichten Mengen von urinärem FSH überein. • Frauen, die keinen Eisprung haben Üblicherweise beginnt die Behandlung mit einer täglichen Dosis von 75 I.E. FSH-Aktivität. Die Anfangsdosis wird über mindestens 7 Tage verabreicht. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum und/oder die Östrogenspiegel eine angemessene Reaktion erkennen lassen. Die tägliche Dosis wird dann beibehalten bis ein Follikel einer angemessenen Größe vorhanden ist. ® Gewöhnlich ist eine Behandlung über 7 bis 14 Tage ausreichend. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. • Assistierte Reproduktionstechnik z.B. IVF Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 bis 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. Sobald eine genügende Anzahl von Follikel mit einer angemessenen Größe vorhanden sind, wird die abschließende Phase der Follikelreifung eingeleitet und zwar durch Anwendung von hCG. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. ART DER ANWENDUNG - wie werden die Injektionen verabreicht Puregon ® wirkt nur nach Injektion in einen Muskel oder unter die Haut. ® Die erste Injektion Puregon darf nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Trockensubstanz wird mit dem Lösungsmittel in der Ampulle gelöst und diese fertige Lösung soll sofort verabreicht werden. Die Injektionen werden langsam in einen Muskel (z.B. in das Gesäß, Oberarm oder Oberschenkel) oder unter die Haut (z.B. Bauchhaut) gegeben. Intramuskuläre Injektionen sollten nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden. In bestimmten Fällen können subkutane Injektionen von Ihnen selbst oder Ihrem Partner vorgenommen werden. Ihr Arzt wird Sie entsprechend unterrichten. ® ® Wenn Sie sich Puregon selbst verabreichen, folgen Sie genau den Anweisungen und Puregon wird richtig und ohne Unannehmlichkeiten verabreicht. 58 Schritt 1 - Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung ® Puregon wird in zwei Glasampullen geliefert, deren Inhalt gemischt werden muß. Zuerst brechen Sie die Spitze der Ampulle mit der Natriumchlorid-Lösung ab (a, b). Ziehen Sie die Lösung durch die Nadel in die Spritze (c). Brechen Sie die Spitze der zweiten Ampulle mit der Trockensubstanz (mit dem schwarzen Punkt in der in Abbildung a und b gezeigten Position) ab und spritzen Sie die Natriumchlorid-Lösung hinzu (d). NICHT SCHÜTTELN, nur leicht schwenken bis die Lösung klar ® ist. Normalerweise löst sich Puregon sofort. Sollte die Lösung nicht klar sein oder Partikel enthal® ten, darf sie nicht verwendet werden. Ziehen Sie nun die Puregon -Lösung in die leere Spritze (e) und ersetzen Sie die bisherige Nadel durch eine neue sterile Nadel (f). Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und klopfen Sie leicht an die Spritze, um mögliche Luftblasen nach oben zu ® bringen; drücken Sie den Kolben, bis die Luft aus der Spritze ist und nur die Puregon -Lösung in der Spritze ist (g). Schritt 2 - Injektionsstelle Intramuskuläre Injektion Die beste Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Gesäßmuskel. Diese in der Abbildung gekennzeichnete Stelle (oberer, äußerer Quadrant) enthält viel Muskelgewebe mit wenigen Blutgefäßen oder wichtigen Nerven. Anspannen der Haut erleichtert das Einstechen der Nadel und verdrängt das Gewebe unter der Haut: Dies unterstützt die korrekte Verteilung der Lösung. Subkutane Injektion Die günstigste Stelle für eine subkutane Injektion ist der Unterleib um die Nabelgegend mit viel Haut und Fettgewebe. Nehmen Sie eine große Hautfläche zwischen Daumen und Finger. Die Injektionsstelle sollte von Injektion zu Injektion gewechselt werden. Es ist möglich, an anderen Stellen zu injizieren. Ihr Arzt oder ihre Krankenschwester wird Ihnen geeignete Injektionsstellen zeigen. Schritt 3 - Vorbereitung der Injektionsstelle Leichtes mehrmaliges Klopfen an die Injektionsstelle stimuliert winzige Nervenendigungen und hilft den Schmerz beim Stechen zu vermindern. Die Hände sollten gewaschen sein und die Injektionsstelle mit einem Desinfektionsmittel (z. B. Chlorhexidin 0,5 %) abgewischt werden, um Bakterien an der Hautoberfläche zu entfernen. Wischen Sie ca. 6 cm um die Stelle, an der Sie die Nadel einstechen, und lassen Sie das Desinfektionsmittel mindestens 1 Minute trocknen, bevor Sie weitermachen. Schritt 4 - Nadeleinstich Intramuskulär: Die Nadel soll in einem 90°-Winkel zur Hautoberfläche bis zum Anschlag eingestochen werden. Ein schneller Einstich bringt weniger Unbehagen mit sich. 59 Subkutan: Die Nadel soll in einem 45°-Winkel zur Hautoberfläche in die zwischen Daumen und Finger eingeklemmte Haut eingestochen werden. Schritt 5 - Überprüfung der Nadelposition Bei richtiger Nadelposition ist es ziemlich schwierig, den Kolben zurückzuziehen. Sofern Blut in die Spritze zurückläuft, wurde durch die Nadel eine Vene oder Arterie verletzt. In diesem Fall ziehen Sie die Spritze heraus, decken Sie die Injektionsstelle mit etwas Druck mit einem Desinfektionstupfer ab. Das Bluten hört nach 1 bis 2 Minuten auf. Spritzen Sie die Lösung in ein Becken, nicht weiterverwenden. Beginnen Sie erneut bei Schritt 1 mit einer neuen Nadel und neuen ® Ampullen Puregon und Natriumchlorid-Lösung. Schritt 6 - Injektion der Lösung Drücken Sie den Kolben langsam und gleichmäßig herunter. Dann wird die Lösung richtig injiziert und das Muskelgewebe nicht verletzt. Schritt 7 - Entfernen der Spritze Ziehen Sie die Spritze schnell heraus und drücken Sie einen Desinfektionstupfer auf die Injektionsstelle. Ein sanftes Reiben an der Injektionsstelle unter Beibehaltung des Drucks ® erleichtert die Verteilung der Puregon -Lösung und befreit von Unannehmlichkeiten. Restlösungen verwerfen. ® Die Puregon -Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. ÜBERDOSIERUNG Zu hohe Dosen können eine Überstimulation der Eierstöcke auslösen. Sehen Sie dazu im nachfolgenden Kapitel Nebenwirkungen. NEBENWIRKUNGEN - unerwünschte Wirkungen Eine schwerwiegende Komplikation mit FSH ist eine unerwünschte Überstimulation der Eierstöcke (Ovarien). Dies kommt selten vor und das Risiko kann durch sorgfältige Überwachung der Follikelentwicklung während der Behandlung eingeschränkt werden. Die ersten Anzeichen für eine ovarielle Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Durchfall. Bei schwerwiegenderen Fällen sind die Anzeichen Vergrößerung der Ovarien, Flüssigkeitsansammlung im Unterleib und/oder in der Brust, Gewichtszunahme und die Anwesenheit von Blutpfropfen im Kreislauf. Verständigen Sie Ihren Arzt sofort bei Auftreten eines dieser Symptome, auch dann, wenn diese einige Tage nach der letzten verabreichten Injektion auftreten. Leichtere Nebenwirkungen sind Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle. 60 Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. HALTBARKEIT UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE - wie Sie Ihr Arzneimittel aufbewahren ® Bewahren Sie Puregon in der Originalverpackung an einem sicheren Platz, unerreichbar für Kinder, auf. ® Puregon sollte unter 30 °C und vor Licht geschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfallsdatum ist auf dem Karton und auf dem Etikett nach den Worten „Verwendbar bis“ ® eingedruckt. Verwenden Sie Puregon nicht nach Ablauf dieses Datums. Nicht verwendete Lösung soll verworfen werden. DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG 61 ALLGEMEINE DINGE, DIE MAN ÜBER ARZNEIMITTEL WISSEN SOLLTE 1. Dieses Arzneimittel wurde ausschließlich für Ihr derzeitiges medizinisches Problem verschrieben. Es darf nicht für andere medizinische Zwecke verwendet werden. 2. Geben Sie Ihr Arzneimittel niemals an andere Personen und nehmen Sie keine Arzneimittel, die für andere Personen bestimmt sind. 3. Sagen Sie Ihrem behandelnden Arzt, welche Arzneimittel Sie zur Zeit einnehmen. Tragen Sie stets Ihre Patientenkarte bei sich, aus der hervorgeht, welche Arzneimittel Sie einnehmen. Dies kann im Falle eines Unfalls sehr wichtig sein. 4. Bringen Sie nicht verwendete Arzneimittel zur Vernichtung in die Apotheke zurück. 5. Stellen Sie sicher, daß andere Personen mit denen Sie leben oder die Sie betreuen , diese Information lesen. 62 Gebrauchsinformation ® WAS SIE ÜBER PUREGON WISSEN SOLLTEN Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation vor der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam ® durch. Sie enthält wichtige Informationen über Puregon sowie allgemeine Hinweise zur Anwendung von Arzneimitteln. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. NAME IHRES ARZNEIMITTELS ® Das Arzneimittel, das Ihnen verschrieben wurde, heißt Puregon 75 I.E. ZUSAMMENSETZUNG UND STÄRKE - was enthält Ihr Arzneimittel ® Puregon enthält ein Hormon, das unter der Bezeichnung Follikel-stimulierendes Hormon (oder FSH) bekannt ist, in einer Stärke von 75 I.E. per Durchstechflasche. Neben FSH enthält die Trockensubstanz Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20; das Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). PHARMAZEUTISCHE DARREICHUNGSFORM - woraus Ihr Arzneimittel besteht ® Puregon wird in einer Durchstechflasche aus Glas als Trockensubstanz zur Verfügung gestellt. Die Trockensubstanz wird mit dem in einer Ampulle befindlichen Lösungsmittel gelöst. Als Packungsgrößen stehen 1, 3, 5 und 10 Durchstechflaschen zur Verfügung. THERAPEUTISCHE GRUPPE - wie wirkt Ihr Arzneimittel Gonadotropine (einschließlich FSH) spielen eine wichtige Rolle bei der menschlichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzung. FSH ist für das Wachstum und die Entwicklung der Follikel in den Eierstöcken der Frau verantwortlich. Follikel sind die Eibläschen, welche die Eizellen enthalten. ZULASSUNGSINHABER UND HERSTELLER Organon (Ireland) Limited, Postfach 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. ANWENDUNGSGEBIETE - wann wird Ihr Arzneimittel eingesetzt ® Puregon wird zur Behandlung von Unfruchtbarkeit unter einer der folgenden Bedingungen eingesetzt: • Bei Frauen, die keinen Eisprung haben, und die auf eine Behandlung mit Clomiphen nicht ansprachen. In den meisten Fällen geht eine Behandlung mit Clomiphen voraus. ® Puregon kann zur Auslösung der Ovulation eingesetzt werden. • Bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktions-Technik (ART) einschließlich in-vitro® Befruchtung (IVF) und anderer Methoden unterziehen. Puregon kann zur Entwicklung mehrerer Eibläschen eingesezt werden. GEGENANZEIGEN - wann sollen Sie dieses Arzneimittel nicht anwenden 63 ® Unter bestimmten medizinischen Voraussetzungen soll Puregon nicht angewendet werden. ® Wenden Sie Puregon nicht an • bei Tumoren der Eierstöcke, der Brüste, der Gebärmutter, der Hirnanhangdrüse oder des Hypothalamus. • während Schwangerschaft und Stillzeit, ® • bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon , • bei nicht abgeklärten schweren oder unregelmäßigen Vaginalblutungen, • bei Ovarialzysten oder vergrößerten Ovarien, die nicht im Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOD) stehen. Dieses Arzneimittel soll unter der Voraussetzung, daß eine normale Schwangerschaft unmöglich ist, nicht angewendet werden. Dies kann der Fall sein bei primärem ovariellem Versagen, bei Fibrombildungen in der Gebärmutter oder bei bestimmten Fehlbildungen der Sexualorgane. SPEZIELLE VORSICHTSMASSNAHMEN BEI DER ANWENDUNG Achtung Eine strenge Überwachung der Patienten durch den Arzt ist sehr wichtig. Normalerweise werden regelmäßig Ultraschall-Untersuchungen der Eierstöcke durchgeführt und Blut- und Urinproben werden regelmäßig genommen. Die Testergebnisse ermöglichen es dem Arzt, die richtige Dosis ® Puregon von Tag zu Tag festzulegen. Dies ist sehr wichtig, da zu hohe Dosen FSH zu seltenen aber schwerwiegenden Komplikationen führen können, wobei es zu einer Überstimulation der Eierstöcke kommen kann. Dies kann sich als Schmerz im Unterleib bemerkbar machen. Die regelmäßige Überprüfung der Reaktion auf die FSH-Behandlung hilft dem Arzt, eine Überstimulation der Eierstöcke zu verhindern. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend bei Auftreten signifikanter Unterleibsschmerzen, auch wenn diese einige Tage nach der letzten Injektion auftreten. WECHSELWIRKUNGEN - wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die follikuläre Reaktion verstärken. Nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosierung von ® Puregon notwendig sein, um eine ausreichende Follikelreifung zu erzielen. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT - Wenn Sie schwanger sind oder stillen ® Puregon soll nicht verabreicht werden, wenn Sie bereits schwanger sind oder vermuten, daß Sie schwanger sein könnten, oder während der Stillzeit. Bei Schwangerschaften, die nach einer Behandlung mit Gonadotropin-Zubereitungen eintreten, besteht ein erhöhtes Risiko, Zwillinge oder Mehrlingsschwangerschaften zu haben. Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko hinsichtlich einer ektopischen Schwangerschaft bei Frauen mit geschädigten Eileitern. Bei Frauen, die sich einer Sterilitäts-Behandlung unterziehen, besteht ein leicht erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN ® Soweit bekannt, beeinflußt Puregon die Wachsamkeit und Konzentration nicht. 64 DOSIERUNG - Menge des zu verabreichenden Arzneimittels ® Ihr Arzt wird darüber entscheiden, welche Dosis Puregon verabreicht werden soll. Normalerweise beginnt die Behandlung mit 75 bis 225 I.E. FSH täglich. Diese Dosis kann bei voranschreitender Behandlung erhöht werden. Weitere Einzelheiten zum Behandlungsschema sind im folgenden aufgeführt: Aufgrund der großen Unterschiede bei Frauen im Hinblick auf die Reaktion der Ovarien auf FSH ist es unmöglich, ein geeignetes Dosierungsschema für alle Patientinnen zu geben. Um die richtige Dosis herauszufinden, muß das Follikelwachstum mittels Ultraschalluntersuchung und Messung der Estradiolspiegel (weibliches Sexualhormon) im Blut und Urin überprüft werden. Die folgenden Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen der sonst üblicherweise verabreichten Mengen von urinärem FSH überein. • Frauen, die keinen Eisprung haben Üblicherweise beginnt die Behandlung mit einer täglichen Dosis von 75 I.E. FSH-Aktivität. Die Anfangsdosis wird über mindestens 7 Tage verabreicht. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum und/oder die Östrogenspiegel eine angemessene Reaktion erkennen lassen. Die tägliche Dosis wird dann beibehalten bis ein Follikel einer angemessenen Größe vorhanden ist. ® Gewöhnlich ist eine Behandlung über 7 bis 14 Tage ausreichend. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. • Assistierte Reproduktionstechnik z.B. IVF Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 bis 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. Sobald eine genügende Anzahl von Follikel mit einer angemessenen Größe vorhanden sind, wird die abschließende Phase der Follikelreifung eingeleitet und zwar durch Anwendung von hCG. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. ART DER ANWENDUNG - wie werden die Injektionen verabreicht Puregon ® wirkt nur nach Injektion in einen Muskel oder unter die Haut. ® Die erste Injektion von Puregon darf nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Trockensubstanz wird mit dem Lösungsmittel in der Ampulle gelöst und diese fertige Lösung soll sofort verabreicht werden. Die Injektionen werden langsam in einen Muskel (z.B. in das Gesäß, Oberarm oder Oberschenkel) oder unter die Haut (z.B. Bauchhaut) gegeben. Intramuskuläre Injektionen sollten nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden. In bestimmten Fällen können subkutane Injektionen von Ihnen selbst oder Ihrem Partner vorgenommen werden. Ihr Arzt wird Sie entsprechend unterrichten. ® ® Wenn Sie sich Puregon selbst verabreichen, folgen Sie genau den Anweisungen und Puregon wird richtig und ohne Unannehmlichkeiten verabreicht. Schritt 1 - Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung ® Puregon wird in einer Durchstechflasche geliefert, deren Inhalt mit dem Lösungsmittel der Ampulle gemischt werden muß. Zuerst brechen Sie die Spitze der Ampulle mit der NatriumchloridLösung ab (a, b). Ziehen Sie die Lösung durch die Nadel in die Spritze (c). Nehmen Sie die weiße ® Schutzkappe von der Durchstechflasche Puregon und injizieren Sie die Natriumchlorid-Lösung aus der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz (d). NICHT SCHÜTTELN, nur leicht schwenken bis die Lösung klar ist. Normalerweise löst sich ® Puregon sofort. 65 Sollte die Lösung nicht klar sein oder Partikel enthalten, darf sie nicht verwendet werden. Ziehen ® Sie nun die Puregon -Lösung in die leere Spritze (e) und ersetzen Sie die bisherige Nadel durch eine neue sterile Nadel (f). Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und klopfen Sie leicht an die Spritze, um mögliche Luftblasen nach oben zu bringen; drücken Sie den Kolben, bis die Luft ® aus der Spritze ist und nur die Puregon -Lösung in der Spritze ist (g). Schritt 2 - Injektionsstelle Intramuskuläre Injektion Die beste Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Gesäßmuskel. Diese in der Abbildung gekennzeichnete Stelle (oberer, äußerer Quadrant) enthält viel Muskelgewebe mit wenigen Blutgefäßen oder wichtigen Nerven. Anspannen der Haut erleichtert das Einstechen der Nadel und verdrängt das Gewebe unter der Haut: Dies unterstützt die korrekte Verteilung der Lösung. Subkutane Injektion Die günstigste Stelle für eine subkutane Injektion ist der Unterleib um die Nabelgegend mit viel Haut und Fettgewebe. Nehmen Sie eine große Hautfläche zwischen Daumen und Finger. Die Injektionsstelle sollte von Injektion zu Injektion gewechselt werden. Es ist möglich, an anderen Stellen zu injizieren. Ihr Arzt oder ihre Krankenschwester wird Ihnen geeignete Injektionsstellen zeigen. Schritt 3 - Vorbereitung der Injektionsstelle Leichtes mehrmaliges Klopfen an die Injektionsstelle stimuliert winzige Nervenendigungen und hilft den Schmerz beim Stechen zu vermindern. Die Hände sollten gewaschen sein und die Injektionsstelle mit einem Desinfektionsmittel (z. B. Chlorhexidin 0,5 %) abgewischt werden, um Bakterien an der Hautoberfläche zu entfernen. Wischen Sie ca. 6 cm um die Stelle, an der Sie die Nadel einstechen, und lassen Sie das Desinfektionsmittel mindestens 1 Minute trocknen, bevor Sie weitermachen. Schritt 4 - Nadeleinstich Intramuskulär: Die Nadel soll in einem 90°-Winkel zur Hautoberfläche bis zum Anschlag eingestochen werden. Ein schneller Einstich bringt weniger Unbehagen mit sich. Subkutan: Die Nadel soll in einem 45°-Winkel zur Hautoberfläche in die zwischen Daumen und Finger eingeklemmte Haut eingestochen werden. 66 Schritt 5 - Überprüfung der Nadelposition Bei richtiger Nadelposition ist es ziemlich schwierig, den Kolben zurückzuziehen. Sofern Blut in die Spritze zurückläuft, wurde durch die Nadel eine Vene oder Arterie verletzt. In diesem Fall ziehen Sie die Spritze heraus, decken Sie die Injektionsstelle mit etwas Druck mit einem Desinfektionstupfer ab. Das Bluten hört nach 1 bis 2 Minuten auf. Spritzen Sie die Lösung in ein Becken, nicht weiterverwenden. Beginnen Sie erneut bei Schritt 1 mit einer neuen Nadel und neuen Ampullen. Schritt 6 - Injektion der Lösung Drücken Sie den Kolben langsam und gleichmäßig herunter. Dann wird die Lösung richtig injiziert und das Muskelgewebe nicht verletzt. Schritt 7 - Entfernen der Spritze Ziehen Sie die Spritze schnell heraus und drücken Sie einen Desinfektionstupfer auf die Injektionsstelle. Ein sanftes Reiben an der Injektionsstelle unter Beibehaltung des Drucks ® erleichtert die Verteilung der Puregon -Lösung und befreit von Unannehmlichkeiten. Restlösungen verwerfen. ® Die Puregon -Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. ÜBERDOSIERUNG Zu hohe Dosen können eine Überstimulation der Eierstöcke auslösen. Sehen Sie dazu im nachfolgenden Kapitel Nebenwirkungen. NEBENWIRKUNGEN - unerwünschte Wirkungen Eine schwerwiegende Komplikation mit FSH ist eine unerwünschte Überstimulation der Eierstöcke (Ovarien). Dies kommt selten vor und das Risiko kann durch sorgfältige Überwachung der Follikelentwicklung während der Behandlung eingeschränkt werden. Die ersten Anzeichen für eine ovarielle Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Durchfall. Bei schwerwiegenderen Fällen sind die Anzeichen Vergrößerung der Ovarien, Flüssigkeitsansammlung im Unterleib und/oder in der Brust, Gewichtszunahme und die Anwesenheit von Blutpfropfen im Kreislauf. Verständigen Sie Ihren Arzt sofort bei Auftreten eines dieser Symptome, auch dann, wenn diese einige Tage nach der letzten verabreichten Injektion auftreten. Leichtere Nebenwirkungen sind Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. 67 HALTBARKEIT UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE - wie Sie Ihr Arzneimittel aufbewahren ® Bewahren Sie Puregon in der Originalverpackung an einem sicheren Platz, unerreichbar für Kinder, auf. ® Puregon sollte unter 30 °C und vor Licht geschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfallsdatum ist auf dem Karton und auf dem Etikett nach den Worten „Verwendbar bis“ ® eingedruckt. Verwenden Sie Puregon nicht nach Ablauf dieses Datums. Nicht verwendete Lösung soll verworfen werden. DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG 68 ALLGEMEINE DINGE, DIE MAN ÜBER ARZNEIMITTEL WISSEN SOLLTE 1. Dieses Arzneimittel wurde ausschließlich für Ihr derzeitiges medizinisches Problem verschrieben. Es darf nicht für andere medizinische Zwecke verwendet werden. 2. Geben Sie Ihr Arzneimittel niemals an andere Personen und nehmen Sie keine Arzneimittel, die für andere Personen bestimmt sind. 3. Sagen Sie Ihrem behandelnden Arzt, welche Arzneimittel Sie zur Zeit einnehmen. Tragen Sie stets Ihre Patientenkarte bei sich, aus der hervorgeht, welche Arzneimittel Sie einnehmen. Dies kann im Falle eines Unfalls sehr wichtig sein. 4. Bringen Sie nicht verwendete Arzneimittel zur Vernichtung in die Apotheke zurück. 5. Stellen Sie sicher, daß andere Personen mit denen Sie leben oder die Sie betreuen , diese Information lesen. 69 Gebrauchsinformation ® WISSEN SOLLTEN WAS SIE ÜBER PUREGON Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation vor der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam ® durch. Sie enthält wichtige Informationen über Puregon sowie allgemeine Hinweise zur Anwendung von Arzneimitteln. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. NAME IHRES ARZNEIMITTELS ® 100 I.E. Das Arzneimittel, das Ihnen verschrieben wurde, heißt Puregon ZUSAMMENSETZUNG UND STÄRKE - was enthält Ihr Arzneimittel ® Puregon enthält ein Hormon, das unter der Bezeichnung Follikel-stimulierendes Hormon (oder FSH) bekannt ist, in einer Stärke von 100 Einheiten (I.E.) pro Ampulle. Neben FSH enthält die Trockensubstanz Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20; das Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). PHARMAZEUTISCHE DARREICHUNGSFORM - woraus Ihr Arzneimittel besteht ® Puregon wird in einer Glasampulle als Trockensubstanz zur Verfügung gestellt. Die Trockensubstanz wird mit dem in einer zweiten Ampulle befindlichen Lösungsmittel gelöst. Als Packungsgrößen stehen 1, 3, 5 und 10 Ampullen zur Verfügung. THERAPEUTISCHE GRUPPE - wie wirkt Ihr Arzneimittel Gonadotropine (einschließlich FSH) spielen eine wichtige Rolle bei der menschlichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzung. FSH ist für das Wachstum und die Entwicklung der Follikel in den Eierstöcken der Frau verantwortlich. Follikel sind die Eibläschen, welche die Eizellen enthalten. ZULASSUNGSINHABER UND HERSTELLER Organon (Ireland) Limited, Postfach 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. ANWENDUNGSGEBIETE - wann wird Ihr Arzneimittel eingesetzt ® Puregon wird zur Behandlung von Unfruchtbarkeit unter einer der folgenden Bedingungen eingesetzt: • Bei Frauen, die keinen Eisprung haben. In den meisten Fällen geht eine Behandlung mit Clomifencitrat voraus. ® Puregon kann zur Auslösung der Ovulation eingesetzt werden. • Bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktions-Technik (ART) einschließlich in-vitro- ® kann zur Entwicklung Befruchtung (IVF) und anderer Methoden unterziehen. Puregon mehrerer Eibläschen eingesezt werden. GEGENANZEIGEN - wann sollen Sie dieses Arzneimittel nicht anwenden 70 ® nicht angewendet werden. Unter bestimmten medizinischen Voraussetzungen soll Puregon ® Wenden Sie Puregon nicht an • bei Tumoren der Eierstöcke, der Brüste, der Gebärmutter, der Hirnanhangdrüse oder des Hypothalamus. • während Schwangerschaft und Stillzeit, • bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon®, • bei nicht abgeklärten schweren oder unregelmäßigen Vaginalblutungen, • bei Ovarialzysten oder vergrößerten Ovarien, die nicht im Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOD) stehen. Dieses Arzneimittel soll unter der Voraussetzung, daß eine normale Schwangerschaft unmöglich ist, nicht angewendet werden. Dies kann der Fall sein bei primärem ovariellem Versagen, bei Fibrombildungen in der Gebärmutter oder bei bestimmten Fehlbildungen der Sexualorgane. SPEZIELLE VORSICHTSMASSNAHMEN BEI DER ANWENDUNG Achtung Eine strenge Überwachung der Patienten durch den Arzt ist sehr wichtig. Normalerweise werden regelmäßig Ultraschall-Untersuchungen der Eierstöcke durchgeführt und Blut- und Urinproben werden regelmäßig genommen. Die Testergebnisse ermöglichen es dem Arzt, die richtige Dosis ® Puregon von Tag zu Tag festzulegen. Dies ist sehr wichtig, da zu hohe Dosen FSH zu seltenen aber schwerwiegenden Komplikationen führen können, wobei es zu einer Überstimulation der Eierstöcke kommen kann. Dies kann sich als Schmerz im Unterleib bemerkbar machen. Die regelmäßige Überprüfung der Reaktion auf die FSH-Behandlung hilft dem Arzt, eine Überstimulation der Eierstöcke zu verhindern. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend bei Auftreten signifikanter Unterleibsschmerzen, auch wenn diese einige Tage nach der letzten Injektion auftreten. WECHSELWIRKUNGEN - wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die follikuläre Reaktion verstärken. Nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosierung von Puregon ® notwendig sein, um eine ausreichende Follikelreifung zu erzielen. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT - Wenn Sie schwanger sind oder stillen ® Puregon soll nicht verabreicht werden, wenn Sie bereits schwanger sind oder vermuten, daß Sie schwanger sein könnten, oder während der Stillzeit. Bei Schwangerschaften, die nach einer Behandlung mit Gonadotropin-Zubereitungen eintreten, besteht ein erhöhtes Risiko, Zwillinge oder Mehrlingsschwangerschaften zu haben. Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko hinsichtlich einer ektopischen Schwangerschaft bei Frauen mit geschädigten Eileitern. Bei Frauen, die sich einer Sterilitäts-Behandlung unterziehen, besteht ein leicht erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN ® die Wachsamkeit und Konzentration nicht. Soweit bekannt, beeinflußt Puregon 71 DOSIERUNG - Menge des zu verabreichenden Arzneimittels ® Ihr Arzt wird darüber entscheiden, welche Dosis Puregon verabreicht werden soll. Normalerweise beginnt die Behandlung mit 75 bis 225 I.E. FSH täglich. Diese Dosis kann bei voranschreitender Behandlung erhöht werden. Weitere Einzelheiten zum Behandlungsschema sind im folgenden aufgeführt: Aufgrund der großen Unterschiede bei Frauen im Hinblick auf die Reaktion der Ovarien auf FSH ist es unmöglich, ein geeignetes Dosierungsschema für alle Patientinnen zu geben. Um die richtige Dosis herauszufinden, muß das Follikelwachstum mittels Ultraschalluntersuchung und Messung der Estradiolspiegel (weibliches Sexualhormon) im Blut und Urin überprüft werden. Die folgenden Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen der sonst üblicherweise verabreichten Mengen von urinärem FSH überein. • Frauen, die keinen Eisprung haben Üblicherweise beginnt die Behandlung mit einer täglichen Dosis von 75 I.E. FSH-Aktivität. Die Anfangsdosis wird über mindestens 7 Tage verabreicht. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum und/oder die Östrogenspiegel eine angemessene Reaktion erkennen lassen. Die tägliche Dosis wird dann beibehalten bis ein Follikel einer angemessenen Größe vorhanden ist. ® Gewöhnlich ist eine Behandlung über 7 bis 14 Tage ausreichend. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. • Assistierte Reproduktionstechnik z.B. IVF Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 bis 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. Sobald eine genügende Anzahl von Follikel mit einer angemessenen Größe vorhanden sind, wird die abschließende Phase der Follikelreifung eingeleitet und zwar durch Anwendung von hCG. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. ART DER ANWENDUNG - wie werden die Injektionen verabreicht Puregon ® wirkt nur nach Injektion in einen Muskel oder unter die Haut. ® Die erste Injektion Puregon darf nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Trockensubstanz wird mit dem Lösungsmittel in der Ampulle gelöst und diese fertige Lösung soll sofort verabreicht werden. Die Injektionen werden langsam in einen Muskel (z.B. in das Gesäß, Oberarm oder Oberschenkel) oder unter die Haut (z.B. Bauchhaut) gegeben. Intramuskuläre Injektionen sollten nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden. In bestimmten Fällen können subkutane Injektionen von Ihnen selbst oder Ihrem Partner vorgenommen werden. Ihr Arzt wird Sie entsprechend unterrichten. ® ® Wenn Sie sich Puregon selbst verabreichen, folgen Sie genau den Anweisungen und Puregon wird richtig und ohne Unannehmlichkeiten verabreicht. Schritt 1 - Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung ® Puregon wird in zwei Glasampullen geliefert, deren Inhalt gemischt werden muß. Zuerst brechen Sie die Spitze der Ampulle mit der Natriumchlorid-Lösung ab (a, b). Ziehen Sie die Lösung durch die Nadel in die Spritze (c). Brechen Sie die Spitze der zweiten Ampulle mit der Trockensubstanz (mit dem schwarzen Punkt in der in Abbildung a und b gezeigten Position) ab und spritzen Sie die Natriumchlorid-Lösung hinzu (d). NICHT SCHÜTTELN, nur leicht schwenken bis die Lösung klar 72 ® sofort. Sollte die Lösung nicht klar sein oder Partikel enthal- ist. Normalerweise löst sich Puregon ® ten, darf sie nicht verwendet werden. Ziehen Sie nun die Puregon -Lösung in die leere Spritze (e) und ersetzen Sie die bisherige Nadel durch eine neue sterile Nadel (f). Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und klopfen Sie leicht an die Spritze, um mögliche Luftblasen nach oben zu ® bringen; drücken Sie den Kolben, bis die Luft aus der Spritze ist und nur die Puregon -Lösung in der Spritze ist (g). Schritt 2 - Injektionsstelle Intramuskuläre Injektion Die beste Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Gesäßmuskel. Diese in der Abbildung gekennzeichnete Stelle (oberer, äußerer Quadrant) enthält viel Muskelgewebe mit wenigen Blutgefäßen oder wichtigen Nerven. Anspannen der Haut erleichtert das Einstechen der Nadel und verdrängt das Gewebe unter der Haut: Dies unterstützt die korrekte Verteilung der Lösung. Subkutane Injektion Die günstigste Stelle für eine subkutane Injektion ist der Unterleib um die Nabelgegend mit viel Haut und Fettgewebe. Nehmen Sie eine große Hautfläche zwischen Daumen und Finger. Die Injektionsstelle sollte von Injektion zu Injektion gewechselt werden. Es ist möglich, an anderen Stellen zu injizieren. Ihr Arzt oder ihre Krankenschwester wird Ihnen geeignete Injektionsstellen zeigen. Schritt 3 - Vorbereitung der Injektionsstelle Leichtes mehrmaliges Klopfen an die Injektionsstelle stimuliert winzige Nervenendigungen und hilft den Schmerz beim Stechen zu vermindern. Die Hände sollten gewaschen sein und die Injektionsstelle mit einem Desinfektionsmittel (z. B. Chlorhexidin 0,5 %) abgewischt werden, um Bakterien an der Hautoberfläche zu entfernen. Wischen Sie ca. 6 cm um die Stelle, an der Sie die Nadel einstechen, und lassen Sie das Desinfektionsmittel mindestens 1 Minute trocknen, bevor Sie weitermachen. Schritt 4 - Nadeleinstich Intramuskulär: Die Nadel soll in einem 90°-Winkel zur Hautoberfläche bis zum Anschlag eingestochen werden. Ein schneller Einstich bringt weniger Unbehagen mit sich. Subkutan: Die Nadel soll in einem 45°-Winkel zur Hautoberfläche in die zwischen Daumen und Finger eingeklemmte Haut eingestochen werden. 73 Schritt 5 - Überprüfung der Nadelposition Bei richtiger Nadelposition ist es ziemlich schwierig, den Kolben zurückzuziehen. Sofern Blut in die Spritze zurückläuft, wurde durch die Nadel eine Vene oder Arterie verletzt. In diesem Fall ziehen Sie die Spritze heraus, decken Sie die Injektionsstelle mit etwas Druck mit einem Desinfektionstupfer ab. Das Bluten hört nach 1 bis 2 Minuten auf. Spritzen Sie die Lösung in ein Becken, nicht weiterverwenden. Beginnen Sie erneut bei Schritt 1 mit einer neuen Nadel und neuen Ampullen Puregon ® und Natriumchlorid-Lösung. Schritt 6 - Injektion der Lösung Drücken Sie den Kolben langsam und gleichmäßig herunter. Dann wird die Lösung richtig injiziert und das Muskelgewebe nicht verletzt. Schritt 7 - Entfernen der Spritze Ziehen Sie die Spritze schnell heraus und drücken Sie einen Desinfektionstupfer auf die Injektionsstelle. Ein sanftes Reiben an der Injektionsstelle unter Beibehaltung des Drucks erleichtert ® die Verteilung der Puregon -Lösung und befreit von Unannehmlichkeiten. Restlösungen verwerfen. ® Die Puregon -Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. ÜBERDOSIERUNG Zu hohe Dosen können eine Überstimulation der Eierstöcke auslösen. Sehen Sie dazu im nachfolgenden Kapitel Nebenwirkungen. NEBENWIRKUNGEN - unerwünschte Wirkungen Eine schwerwiegende Komplikation mit FSH ist eine unerwünschte Überstimulation der Eierstöcke (Ovarien). Dies kommt selten vor und das Risiko kann durch sorgfältige Überwachung der Follikelentwicklung während der Behandlung eingeschränkt werden. Die ersten Anzeichen für eine ovarielle Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Durchfall. Bei schwerwiegenderen Fällen sind die Anzeichen Vergrößerung der Ovarien, Flüssigkeitsansammlung im Unterleib und/oder in der Brust, Gewichtszunahme und die Anwesenheit von Blutpfropfen im Kreislauf. Verständigen Sie Ihren Arzt sofort bei Auftreten eines dieser Symptome, auch dann, wenn diese einige Tage nach der letzten verabreichten Injektion auftreten. Leichtere Nebenwirkungen sind Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. 74 HALTBARKEIT UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE - wie Sie Ihr Arzneimittel aufbewahren Bewahren Sie Puregon Kinder, auf. ® in der Originalverpackung an einem sicheren Platz, unerreichbar für ® Puregon sollte unter 30 °C und vor Licht geschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfallsdatum ist auf dem Karton und auf dem Etikett nach den Worten „Verwendbar bis“ eingedruckt. Verwenden Sie Puregon ® nicht nach Ablauf dieses Datums. Nicht verwendete Lösung soll verworfen werden. DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG 75 ALLGEMEINE DINGE, DIE MAN ÜBER ARZNEIMITTEL WISSEN SOLLTE 1. Dieses Arzneimittel wurde ausschließlich für Ihr derzeitiges medizinisches Problem verschrieben. Es darf nicht für andere medizinische Zwecke verwendet werden. 2. Geben Sie Ihr Arzneimittel niemals an andere Personen und nehmen Sie keine Arzneimittel, die für andere Personen bestimmt sind. 3. Sagen Sie Ihrem behandelnden Arzt, welche Arzneimittel Sie zur Zeit einnehmen. Tragen Sie stets Ihre Patientenkarte bei sich, aus der hervorgeht, welche Arzneimittel Sie einnehmen. Dies kann im Falle eines Unfalls sehr wichtig sein. 4. Bringen Sie nicht verwendete Arzneimittel zur Vernichtung in die Apotheke zurück. 5. Stellen Sie sicher, daß andere Personen mit denen Sie leben oder die Sie betreuen , diese Information lesen. 76 Gebrauchsinformation ® WAS SIE ÜBER PUREGON WISSEN SOLLTEN Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation vor der Anwendung des Arzneimittels aufmerksam ® durch. Sie enthält wichtige Informationen über Puregon sowie allgemeine Hinweise zur Anwendung von Arzneimitteln. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. NAME IHRES ARZNEIMITTELS ® Das Arzneimittel, das Ihnen verschrieben wurde, heißt Puregon 150 I.E. ZUSAMMENSETZUNG UND STÄRKE - was enthält Ihr Arzneimittel ® Puregon enthält ein Hormon, das unter der Bezeichnung Follikel-stimulierendes Hormon (oder FSH) bekannt ist, in einer Stärke von 150 Einheiten (I.E.) pro Ampulle. Neben FSH enthält die Trockensubstanz Saccharose, Natriumcitrat und Polysorbat 20; das Lösungsmittel enthält Natriumchlorid (4,5 mg) und Wasser für Injektionszwecke (1,0 ml). PHARMAZEUTISCHE DARREICHUNGSFORM - woraus Ihr Arzneimittel besteht ® Puregon wird in einer Glasampulle als Trockensubstanz zur Verfügung gestellt. Die Trockensubstanz wird mit dem in einer zweiten Ampulle befindlichen Lösungsmittel gelöst. Als Packungsgrößen stehen 1, 3, 5 und 10 Ampullen zur Verfügung. THERAPEUTISCHE GRUPPE - wie wirkt Ihr Arzneimittel Gonadotropine (einschließlich FSH) spielen eine wichtige Rolle bei der menschlichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzung. FSH ist für das Wachstum und die Entwicklung der Follikel in den Eierstöcken der Frau verantwortlich. Follikel sind die Eibläschen, welche die Eizellen enthalten. ZULASSUNGSINHABER UND HERSTELLER Organon (Ireland) Limited, Postfach 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland. ANWENDUNGSGEBIETE - wann wird Ihr Arzneimittel eingesetzt ® Puregon wird zur Behandlung von Unfruchtbarkeit unter einer der folgenden Bedingungen eingesetzt: • Bei Frauen, die keinen Eisprung haben. In den meisten Fällen geht eine Behandlung mit Clomifencitrat voraus. ® Puregon kann zur Auslösung der Ovulation eingesetzt werden. • Bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktions-Technik (ART) einschließlich in-vitro® Befruchtung (IVF) und anderer Methoden unterziehen. Puregon kann zur Entwicklung mehrerer Eibläschen eingesezt werden. GEGENANZEIGEN - wann sollen Sie dieses Arzneimittel nicht anwenden ® Unter bestimmten medizinischen Voraussetzungen soll Puregon nicht angewendet werden. 77 ® Wenden Sie Puregon nicht an • bei Tumoren der Eierstöcke, der Brüste, der Gebärmutter, der Hirnanhangdrüse oder des Hypothalamus. • während Schwangerschaft und Stillzeit, ® • bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Puregon , • bei nicht abgeklärten schweren oder unregelmäßigen Vaginalblutungen, • bei Ovarialzysten oder vergrößerten Ovarien, die nicht im Zusammenhang mit dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOD) stehen. Dieses Arzneimittel soll unter der Voraussetzung, daß eine normale Schwangerschaft unmöglich ist, nicht angewendet werden. Dies kann der Fall sein bei primärem ovariellem Versagen, bei Fibrombildungen in der Gebärmutter oder bei bestimmten Fehlbildungen der Sexualorgane. SPEZIELLE VORSICHTSMASSNAHMEN BEI DER ANWENDUNG Achtung Eine strenge Überwachung der Patienten durch den Arzt ist sehr wichtig. Normalerweise werden regelmäßig Ultraschall-Untersuchungen der Eierstöcke durchgeführt und Blut- und Urinproben werden regelmäßig genommen. Die Testergebnisse ermöglichen es dem Arzt, die richtige Dosis ® Puregon von Tag zu Tag festzulegen. Dies ist sehr wichtig, da zu hohe Dosen FSH zu seltenen aber schwerwiegenden Komplikationen führen können, wobei es zu einer Überstimulation der Eierstöcke kommen kann. Dies kann sich als Schmerz im Unterleib bemerkbar machen. Die regelmäßige Überprüfung der Reaktion auf die FSH-Behandlung hilft dem Arzt, eine Überstimulation der Eierstöcke zu verhindern. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend bei Auftreten signifikanter Unterleibsschmerzen, auch wenn diese einige Tage nach der letzten Injektion auftreten. WECHSELWIRKUNGEN - wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen ® Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann die follikuläre Reaktion verstärken. Nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosierung von Puregon ® notwendig sein, um eine ausreichende Follikelreifung zu erzielen. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT - Wenn Sie schwanger sind oder stillen ® Puregon soll nicht verabreicht werden, wenn Sie bereits schwanger sind oder vermuten, daß Sie schwanger sein könnten, oder während der Stillzeit. Bei Schwangerschaften, die nach einer Behandlung mit Gonadotropin-Zubereitungen eintreten, besteht ein erhöhtes Risiko, Zwillinge oder Mehrlingsschwangerschaften zu haben. Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko hinsichtlich einer ektopischen Schwangerschaft bei Frauen mit geschädigten Eileitern. Bei Frauen, die sich einer Sterilitäts-Behandlung unterziehen, besteht ein leicht erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN ® Soweit bekannt, beeinflußt Puregon die Wachsamkeit und Konzentration nicht. 78 DOSIERUNG - Menge des zu verabreichenden Arzneimittels ® Ihr Arzt wird darüber entscheiden, welche Dosis Puregon verabreicht werden soll. Normalerweise beginnt die Behandlung mit 75 bis 225 I.E. FSH täglich. Diese Dosis kann bei voranschreitender Behandlung erhöht werden. Weitere Einzelheiten zum Behandlungsschema sind im folgenden aufgeführt: Aufgrund der großen Unterschiede bei Frauen im Hinblick auf die Reaktion der Ovarien auf FSH ist es unmöglich, ein geeignetes Dosierungsschema für alle Patientinnen zu geben. Um die richtige Dosis herauszufinden, muß das Follikelwachstum mittels Ultraschalluntersuchung und Messung der Estradiolspiegel (weibliches Sexualhormon) im Blut und Urin überprüft werden. Die folgenden Dosierungsempfehlungen stimmen mit denen der sonst üblicherweise verabreichten Mengen von urinärem FSH überein. • Frauen, die keinen Eisprung haben Üblicherweise beginnt die Behandlung mit einer täglichen Dosis von 75 I.E. FSH-Aktivität. Die Anfangsdosis wird über mindestens 7 Tage verabreicht. Ist keine ovarielle Reaktion erkennbar, so wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht bis ein Follikelwachstum und/oder die Östrogenspiegel eine angemessene Reaktion erkennen lassen. Die tägliche Dosis wird dann beibehalten bis ein Follikel einer angemessenen Größe vorhanden ist. ® Gewöhnlich ist eine Behandlung über 7 bis 14 Tage ausreichend. Die Gabe von Puregon wird dann beendet und die Ovulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) herbeigeführt. • Assistierte Reproduktionstechnik z.B. IVF Für mindestens die ersten 4 Tage sind als Initialdosis 150 bis 225 I.E. empfohlen. Danach kann die Dosis individuell basierend auf der ovariellen Reaktion angepaßt werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 I.E. über 6 bis 12 Tage ausreichend ist. Es kann auch eine längere Behandlung notwendig sein. Sobald eine genügende Anzahl von Follikel mit einer angemessenen Größe vorhanden sind, wird die abschließende Phase der Follikelreifung eingeleitet und zwar durch Anwendung von hCG. Die Gewinnung von Eizellen findet 34 bis 35 Stunden später statt. ART DER ANWENDUNG - wie werden die Injektionen verabreicht Puregon ® wirkt nur nach Injektion in einen Muskel oder unter die Haut. ® Die erste Injektion Puregon darf nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Die Trockensubstanz wird mit dem Lösungsmittel in der Ampulle gelöst und diese fertige Lösung soll sofort verabreicht werden. Die Injektionen werden langsam in einen Muskel (z.B. in das Gesäß, Oberarm oder Oberschenkel) oder unter die Haut (z.B. Bauchhaut) gegeben. Intramuskuläre Injektionen sollten nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden. In bestimmten Fällen können subkutane Injektionen von Ihnen selbst oder Ihrem Partner vorgenommen werden. Ihr Arzt wird Sie entsprechend unterrichten. ® ® Wenn Sie sich Puregon selbst verabreichen, folgen Sie genau den Anweisungen und Puregon wird richtig und ohne Unannehmlichkeiten verabreicht. Schritt 1 - Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung ® Puregon wird in zwei Glasampullen geliefert, deren Inhalt gemischt werden muß. Zuerst brechen Sie die Spitze der Ampulle mit der Natriumchlorid-Lösung ab (a, b). Ziehen Sie die Lösung durch die Nadel in die Spritze (c). Brechen Sie die Spitze der zweiten Ampulle mit der Trockensubstanz (mit dem schwarzen Punkt in der in Abbildung a und b gezeigten Position) ab und spritzen Sie die Natriumchlorid-Lösung hinzu (d). NICHT SCHÜTTELN, nur leicht schwenken bis die Lösung klar ® ist. Normalerweise löst sich Puregon sofort. 79 Sollte die Lösung nicht klar sein oder Partikel enthalten, darf sie nicht verwendet werden. Ziehen ® Sie nun die Puregon -Lösung in die leere Spritze (e) und ersetzen Sie die bisherige Nadel durch eine neue sterile Nadel (f). Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und klopfen Sie leicht an die Spritze, um mögliche Luftblasen nach oben zu bringen; drücken Sie den Kolben, bis die Luft aus ® der Spritze ist und nur die Puregon -Lösung in der Spritze ist (g). Schritt 2 - Injektionsstelle Intramuskuläre Injektion Die beste Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Gesäßmuskel. Diese in der Abbildung gekennzeichnete Stelle (oberer, äußerer Quadrant) enthält viel Muskelgewebe mit wenigen Blutgefäßen oder wichtigen Nerven. Anspannen der Haut erleichtert das Einstechen der Nadel und verdrängt das Gewebe unter der Haut: Dies unterstützt die korrekte Verteilung der Lösung. Subkutane Injektion Die günstigste Stelle für eine subkutane Injektion ist der Unterleib um die Nabelgegend mit viel Haut und Fettgewebe. Nehmen Sie eine große Hautfläche zwischen Daumen und Finger. Die Injektionsstelle sollte von Injektion zu Injektion gewechselt werden. Es ist möglich, an anderen Stellen zu injizieren. Ihr Arzt oder ihre Krankenschwester wird Ihnen geeignete Injektionsstellen zeigen. Schritt 3 - Vorbereitung der Injektionsstelle Leichtes mehrmaliges Klopfen an die Injektionsstelle stimuliert winzige Nervenendigungen und hilft den Schmerz beim Stechen zu vermindern. Die Hände sollten gewaschen sein und die Injektionsstelle mit einem Desinfektionsmittel (z. B. Chlorhexidin 0,5 %) abgewischt werden, um Bakterien an der Hautoberfläche zu entfernen. Wischen Sie ca. 6 cm um die Stelle, an der Sie die Nadel einstechen, und lassen Sie das Desinfektionsmittel mindestens 1 Minute trocknen, bevor Sie weitermachen. Schritt 4 - Nadeleinstich Intramuskulär: Die Nadel soll in einem 90°-Winkel zur Hautoberfläche bis zum Anschlag eingestochen werden. Ein schneller Einstich bringt weniger Unbehagen mit sich. Subkutan: Die Nadel soll in einem 45°-Winkel zur Hautoberfläche in die zwischen Daumen und Finger eingeklemmte Haut eingestochen werden. 80 Schritt 5 - Überprüfung der Nadelposition Bei richtiger Nadelposition ist es ziemlich schwierig, den Kolben zurückzuziehen. Sofern Blut in die Spritze zurückläuft, wurde durch die Nadel eine Vene oder Arterie verletzt. In diesem Fall ziehen Sie die Spritze heraus, decken Sie die Injektionsstelle mit etwas Druck mit einem Desinfektionstupfer ab. Das Bluten hört nach 1 bis 2 Minuten auf. Spritzen Sie die Lösung in ein Becken, nicht weiterverwenden. Beginnen Sie erneut bei Schritt 1 mit einer neuen Nadel und neuen ® Ampullen Puregon und Natriumchlorid-Lösung. Schritt 6 - Injektion der Lösung Drücken Sie den Kolben langsam und gleichmäßig herunter. Dann wird die Lösung richtig injiziert und das Muskelgewebe nicht verletzt. Schritt 7 - Entfernen der Spritze Ziehen Sie die Spritze schnell heraus und drücken Sie einen Desinfektionstupfer auf die Injektionsstelle. Ein sanftes Reiben an der Injektionsstelle unter Beibehaltung des Drucks erleichtert ® die Verteilung der Puregon -Lösung und befreit von Unannehmlichkeiten. Restlösungen verwerfen. ® Die Puregon -Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. ÜBERDOSIERUNG Zu hohe Dosen können eine Überstimulation der Eierstöcke auslösen. Sehen Sie dazu im nachfolgenden Kapitel Nebenwirkungen. NEBENWIRKUNGEN - unerwünschte Wirkungen Eine schwerwiegende Komplikation mit FSH ist eine unerwünschte Überstimulation der Eierstöcke (Ovarien). Dies kommt selten vor und das Risiko kann durch sorgfältige Überwachung der Follikelentwicklung während der Behandlung eingeschränkt werden. Die ersten Anzeichen für eine ovarielle Überstimulation sind Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Durchfall. Bei schwerwiegenderen Fällen sind die Anzeichen Vergrößerung der Ovarien, Flüssigkeitsansammlung im Unterleib und/oder in der Brust, Gewichtszunahme und die Anwesenheit von Blutpfropfen im Kreislauf. Verständigen Sie Ihren Arzt sofort bei Auftreten eines dieser Symptome, auch dann, wenn diese einige Tage nach der letzten verabreichten Injektion auftreten. Leichtere Nebenwirkungen sind Quetschung, Schmerz, Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. 81 HALTBARKEIT UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE - wie Sie Ihr Arzneimittel aufbewahren ® Bewahren Sie Puregon in der Originalverpackung an einem sicheren Platz, unerreichbar für Kinder, auf. ® Puregon sollte unter 30 °C und vor Licht geschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfallsdatum ist auf dem Karton und auf dem Etikett nach den Worten „Verwendbar bis“ ® eingedruckt. Verwenden Sie Puregon nicht nach Ablauf dieses Datums. Nicht verwendete Lösung soll verworfen werden. DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG 82 ALLGEMEINE DINGE, DIE MAN ÜBER ARZNEIMITTEL WISSEN SOLLTE 1. Dieses Arzneimittel wurde ausschließlich für Ihr derzeitiges medizinisches Problem verschrieben. Es darf nicht für andere medizinische Zwecke verwendet werden. 2. Geben Sie Ihr Arzneimittel niemals an andere Personen und nehmen Sie keine Arzneimittel, die für andere Personen bestimmt sind. 3. Sagen Sie Ihrem behandelnden Arzt, welche Arzneimittel Sie zur Zeit einnehmen. Tragen Sie stets Ihre Patientenkarte bei sich, aus der hervorgeht, welche Arzneimittel Sie einnehmen. Dies kann im Falle eines Unfalls sehr wichtig sein. 4. Bringen Sie nicht verwendete Arzneimittel zur Vernichtung in die Apotheke zurück. 5. Stellen Sie sicher, daß andere Personen mit denen Sie leben oder die Sie betreuen , diese Information lesen. 83
