Abstracts - Dr. Falk Pharma GmbH

Abstracts
Highlights der
Viszeralmedizin
Dortmund
Samstag, 2. März 2013
9.00 – 15.15 Uhr
Veranstaltungsort:
VIEW im Dortmunder U
Leonie-Reygers-Terrasse
44137 Dortmund
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. M. Heike, Dortmund
Prof. Dr. J. Stern, Dortmund
Dr. E. Zehnter, Dortmund
Programm
Seite
9.00 Uhr
Begrüßung
Prof. Dr. M. Heike, Dortmund
Leber
Vorsitz:
Dr. E. Zehnter, Dortmund
Prof. Dr. G. Otto, Mainz
9.10 Uhr
Nicht alkoholische Fettleber-Hepatitis
(ohne Abstract)
Prof. Dr. W. E. Schmidt, Bochum
9.35 Uhr
Stellung der Pathologie in der Diagnostik von
Lebererkrankungen
Prof. Dr. A. Tannapfel, Bochum
10.00 Uhr
Erweiterte Operationen bei Leberfiliae
(ohne Abstract)
Prof. Dr. J. Weitz, Dresden
10.25 Uhr
Operationen an der portalen Platte
Prof. Dr. G. Otto, Mainz
10.50–11.10 Uhr
3–8
9 – 10
Kaffeepause
CED
Vorsitz:
Prof. Dr. J. Stern, Dortmund
Prof. Dr. K. Herrlinger, Hamburg
11.10 Uhr
Genetik und Umweltfaktoren – Einfluss auf
Therapie und Verlauf (ohne Abstract)
PD Dr. J. Mudter, Erlangen
11.35 Uhr
Die „Step-up-vs.-Top-down“-Kontroverse
Prof. Dr. K. Herrlinger, Hamburg
11 – 14
Stellenwert minimalinvasiver Chirurgie bei CED
Prof. Dr. P. Kienle, Mannheim
15 – 18
12.00 Uhr
1
12.25 Uhr
CED-assoziiertes Karzinom, therapeutischer
Algorithmus (ohne Abstract)
Prof. Dr. A. J. Kroesen, Köln
12.50–13.30 Uhr
Mittagspause mit Imbiss
Gastroenterologische Onkologie
Vorsitz:
Prof. Dr. M. Heike, Dortmund
Prof. Dr. T. Höhler, Recklinghausen
13.30 Uhr
Hepatozelluläres Karzinom – aktuelle Standards
und Entwicklungen in der Therapie (ohne Abstract)
Prof. Dr. P. R. Galle, Mainz
13.55 Uhr
Kolorektale Karzinome – individualisierte palliative
und adjuvante Therapie
Prof. Dr. A. Reinacher-Schick, Bochum
19 – 22
Ösophagus-/Magenkarzinom – perioperative
Therapiestrategien
Prof. Dr. M. Möhler, Mainz
23 – 32
Chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms –
konventionell und minimalinvasiv
PD Dr. M. Hartel, Dortmund
33 – 34
14.20 Uhr
14.45 Uhr
15.10 Uhr
Zusammenfassung und Verabschiedung
Dr. E. Zehnter, Dortmund
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden
2
35 – 36
Stellung der Pathologie in der Diagnostik von Lebererkrankungen
A. Tannapfel
Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum
Die Leberbiopsie ist eine wesentliche Maßnahme in der diagnostischen Abklärung
einer chronischen Lebererkrankung. Ihre klinische Relevanz ist trotz erheblicher
klinischer Fortschritte auch in der bildgebenden Diagnostik und in der Molekularbiologie ungebrochen. Vor dem Hintergrund steigender und zunehmend differenzierter therapeutischer Optionen ist jedoch eine kontinuierliche Anpassung an den
aktuellen Erkenntnisstand, eine Standardisierung der Befunde und vor allem eine
Qualitätssicherung erforderlich, um den diagnostischen Nutzen der Leberbiopsie zu
optimieren und ihren Einsatz zu rechtfertigen. Im Folgenden soll versucht werden,
den Nutzen der Leberbiopsie insbesondere bei den neueren Krankheitsentitäten zu
bewerten. Dabei stehen diejenigen Krankheitsbilder im Mittelpunkt, bei denen der
Wert der Leberbiopsie unstrittig ist.
Leberbiopsie bei diffusen Lebererkrankungen
Innerhalb der letzten Jahre hat sich insbesondere das Verständnis von autoimmunen
Lebererkrankungen sowie der Lebererkrankungen durch Alkohol und Fremdstoffe
gewandelt. Nach wie vor gilt es als unstrittig, dass über 60% aller chronischen
Lebererkrankungen in Deutschland durch Alkohol verursacht oder wesentlich
verschlimmert werden. Insgesamt können 3 Krankheitsbilder der alkoholinduzierten
Leberschädigung abgegrenzt werden:
•
alkoholbedingte Fettleber,
•
Alkohol-Hepatitis,
•
alkoholbedingte Leberzirrhose.
Die 3 Formen der alkoholbedingten Leberschädigung können sich nacheinander
entwickeln, wobei die Übergänge fließend sind. So können eine alkoholbedingte
Fettleber mit Fibrose und granulozytärer Entzündungsreaktion (Fettleber- oder
Alkoholhepatitis) oder eine Zirrhose mit Fetteinlagerung als Primärmanifestation
auftreten. Auch bei Zirrhose kann eine Alkoholhepatitis beobachtet werden. Der
Goldstandard in der Diagnose einer alkoholbedingten Leberschädigung ist die
3
Leberbiopsie, die in mehr oder weniger regelhafter Ausprägung eine Fetteinlagerung
der Hepatozyten, Zelluntergänge und Fibrose (sog. Maschendrahtfibrose) neben
einer variablen Cholestase zeigt. Mallory-Körper können vorkommen, sind jedoch
nicht pathognomonisch, da sie auch bei anderen Lebererkrankungen (Lebertumoren,
Leberschädigung durch Fremdstoffe) beobachtet werden. Der Wert der Leberbiopsie
bei alkoholtoxischer Schädigung liegt in der Möglichkeit der Erfassung und
Objektivierung der bereits eingetretenen Schädigung (Fibrose/Zirrhose) und in der
Aussage, ob noch eine floride Schädigung vorliegt.
Obwohl
die
überwiegende
Mehrzahl
der
histopathologisch
verifizierbaren
Änderungen durch Alkohol zumindest teilverursacht ist, weiß man heute, dass ein
nahezu gleichartiges histologisches Bild auch bei einer anderen Erkrankung
auftreten kann, die heute nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) genannt wird.
Dieser Begriff wurde erstmals 1980 verwendet. Durch die Kenntnis dieses neuen
Krankheitsbildes glaubt man, dass mehr als 10% aller Lebererkrankungen durch eine
NASH verursacht sind. Die NASH wird heute als eigenständige nosologische Einheit
anerkannt.
Unter
NASH
versteht
man
das
gemeinsame
Auftreten
eines
Leberzellschadens in Form einer Verfettung in Zusammenhang mit einer Entzündungszellinfiltration und einer (perivenulären) Fibrose. Damit lässt sich das
histopathologische Bild der NASH nicht immer von dem der Alkohol-Steatohepatitis
(ASH) unterscheiden. Synonyme der jetzt als NASH bezeichneten Entität sind
„Fettleberhepatitis“, „diabetische Hepatitis“ oder „pseudo-alkoholtoxische Hepatitis“.
Die meisten Patienten sind übergewichtige Frauen im mittleren Lebensalter, mit einer
zum Teil schon manifesten Stoffwechselerkrankung (Diabetes mellitus). Allerdings
sind jetzt bereits Einzelfälle einer NASH dokumentiert, bei denen es sich bei den
Patienten um normalgewichtige Männer handelt. Bei bis zu 75% der Patienten
besteht eine Insulinresistenz. Leberzirrhosen nach NASH sind beschrieben,
allerdings lediglich in 10–20%. Neben Adipositas und Diabetes mellitus scheinen
Medikamente und Stoffwechselstörungen bzw. Ernährungsstörungen eine weitere
Rolle in der Entstehung der NASH zu spielen. Insbesondere synthetische Östrogene,
Amiodaron als Antiarrhythmikum und lang dauernde Kortikosteroidgaben scheinen
ätiopathogenetisch relevant zu sein. Die gemeinsame Pathogenese dieser
leberschädigenden Agenzien ist der oxidative Zellstress, der bei der Entstehung von
NASH eine wichtige Rolle zu spielen scheint.
4
Aufgrund der zunehmenden Bedeutung von NASH sollte die früher häufig gestellte
Diagnose „alkoholinduzierter Leberschaden“ in der Biopsie daher etwas zurückhaltender gestellt werden. Eine NASH kann auch bei (weitgehend) normalen
Transaminasen vorliegen. Der Wert der Leberbiopsie liegt in der Möglichkeit der
Diagnoseobjektivierung und dem Ausschluss möglicher zusätzlicher Schäden. Eine
standardisierte Befundübermittlung mittels eines Scores sollte angestrebt werden.
Eine neue Entität, die Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH), wird
dann diagnostiziert, wenn ein Patient die Zeichen einer NASH mit vorwiegend
medikamentös-toxischer Leberschädigung aufweist – und zusätzlich Endothelzellschäden aufgrund direkter Toxizität bei beispielsweise Oxaliplatingabe.
Autoimmunerkrankungen- und Overlap-Syndrome
Neben den 3 Hauptautoimmunerkrankungen der Leber, der Autoimmunhepatitis
(AIH), der primär biliären Zirrhose (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis
(PSC) sind eine ganze Reihe von Überlappungssyndromen bekannt geworden, die
allerdings bisher noch nicht standardisiert definiert wurden. Es ist bis heute nicht klar,
ob die Overlap-Syndrome überhaupt distinkte Krankheitsentitäten darstellen oder
Varianten von Ausprägungsformen der etablierten autoimmunen Lebererkrankungen
sind. Dennoch sollten Overlap-Syndrome bei jeder Autoimmunerkrankung der Leber
in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einbezogen werden, da erste Daten
zeigen, dass hier deutlich unterschiedliche Verläufe auftreten können.
Die Diagnose eines Overlap-Syndroms basiert auf einer typischen biochemischen
Serumkonstellation, darüber hinaus auf histologischen Faktoren, weniger auf der
klinischen Symptomatik.
Patienten mit Overlap-Syndromen zeigen meistens unspezifische Symptome
(Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien), die eine Diagnostik in die eine oder andere
Richtung nicht zulassen. Erschwert wird die Problematik durch Übergangsformen
von einer in die andere autoimmune Hepatopathie (z. B. von einer PBC zu einer
PBC-AIH nach langjährigem Verlauf).
Der
Begriff
des
Overlap-Syndroms
sollte
nicht
benutzt
werden,
wenn
Überlappungssyndrome zwischen einer autoimmunen und einer nicht-autoimmunen
Hepatopathie bestehen, z. B. bei AIH und HCV. Patienten mit AIH und Hypergamma5
globulinämie haben darüber hinaus relativ häufig falsch-positive Anti-HCV-Tests.
Patienten mit HCV haben in bis zu 65% Autoantikörperphänomene.
Leberbiopsie bei Raumforderungen der Leber
Prinzipiell können primäre Lebertumoren aus allen histogenetischen Zellelementen,
die in der Leber vorkommen, entstehen. Benigne oder maligne Tumoren leiten sich
von Hepatozyten, Gallengangsepithelien, periduktalen hilären Drüsen, neuroendokrinen Zellen und von mesodermalen Zellelementen (Endothelzellen, Sinuswandzellen, Kupffer- und Ito-Zellen) sowie von Fibroblasten, Nerven- und Muskelzellen ab. Daneben kann in seltenen Fällen ektopes Gewebe in der Leber
Ausgangspunkt eines benignen oder malignen Tumors sein. Von den echten
Neubildungen werden die Hamartien bzw. Anlagestörungen unterschieden, die zwar
als Tumoren imponieren, nicht aber als echte Neubildungen aufzufassen sind. So
wird die fokal noduläre Hyperplasie (FNH) zwar unter den „Tumoren“ in der WHOKlassifikation aufgelistet, ihr ist jedoch kein ICD-Code zugeordnet, da sie als
Duktalplattenanlagestörung im weitesten Sinne verstanden wird.
Der häufigste maligne Tumor der Leber geht von den Hepatozyten aus. 90% aller
bösartigen Lebertumoren im Erwachsenenalter sind hepatozelluläre Karzinome
(HCC). Etwa 5% der Leberzellen sind Cholangiozyten. 5–10% aller malignen epithelialen Tumoren nehmen ihren Ausgang von diesen intrahepatischen Gallengangsstrukturen und werden daher als Cholangiokarzinome (CC) eingeordnet. Die fast
ausnahmslos im Kindesalter vorkommenden Hepatoblastome nehmen ihren
Ausgang von embryonalen bzw. fetalen Hepatozyten. Intrahepatische CC nehmen
ihren Ausgang von intrahepatischen, proximal des rechten und linken Ductus
hepaticus gelegenen Gallengängen und machen etwa 5–10% aller primären
bösartigen Lebertumoren aus. Bevorzugt sind ältere Patienten betroffen; in dem von
uns nachuntersuchten Kollektiv liegt das Durchschnittsalter bei 55 Jahren. Männer
erkranken häufiger.
Die genaue Ätiologie dieser Tumoren ist unklar. Während HCC zu etwa 80% mit
einer Zirrhose assoziiert sind, findet sich lediglich bei etwa 10–20% der CC ein
bindegewebiger Umbau. Allerdings ist eine sekundäre (biliäre) Zirrhose infolge der
tumorbedingten Galleabflussstörung möglich. In 60% der CC wird eine zusätzlich
bestehende Cholelithiasis gefunden.
6
Die derzeit gültige TNM-Klassifikation der Lebertumoren differenziert intra- und
extrahepatische Gallengangskarzinome, Karzinome der Gallenblase – diese
Entitäten besitzen eine eigene TNM-Klassifikation. Im eigenen Krankengut ist bei der
Leberbiopsieindikation „Leberrundherd“ sehr häufig ein maligner Befund zu erheben
– zumeist handelt es sich um Metastasen (kolorektales Karzinom, Mamma-,
Lungenkarzinom). HCC und CC machen etwa 20% aller endgültigen Befunde aus.
Die differenzialdiagnostische Abgrenzung eines CC von Metastasen eines Primärtumors anderer Lokalisation gelingt mit immunhistochemischen Methoden, optimiert
durch die Diskussion der klinischen Befunde.
Bei
einer
solitären
Wahrscheinlichkeit
Leberläsion
eines
HCC
und
gesicherter
hoch,
Leberzirrhose
insbesondere
wenn
ist
die
zusätzlich
das
Alphafetoprotein (AFP) erhöht ist. Sind die Ergebnisse der bildgebenden Verfahren
mit einem HCC vereinbar, ist eine Punktion nicht erforderlich, wenn eine
Leberteilresektion in kurativer Intention oder eine Transplantation erfolgen sollen.
Kommen
chirurgische
Tumorstadiums
und/oder
Diagnosesicherung
Therapieoptionen
Inoperabilität
angestrebt
aufgrund
nicht
werden,
eines
infrage,
wenn
sollte
andere
fortgeschrittenen
eine
bioptische
Therapieverfahren
(Chemotherapie, Alkoholinjektion etc.) geplant sind. Eigene Erfahrungen zeigen,
dass selbst bei (moderat) erhöhtem AFP-Wert durchaus andere Tumorentitäten
infrage kommen können (z. B. neuroendokrine Tumoren, Lymphominfiltrate).
Aufgrund der histologischen Variabilität kann die Diagnose des HCC erschwert sein.
Zunächst
sollte
eine
Abgrenzung
zwischen
einem
lebereigenen,
sprich
hepatozellulären und einem metastatischen Tumor erfolgen. Während diese
Abgrenzung bei gut differenzierten Tumoren zumeist relativ einfach gelingt, kann sie
bei schlecht differenziertem, solide wachsendem HCC sehr schwierig und in seltenen
Fällen auch unmöglich sein, besonders in der Biopsie. Für das HCC typische
histologische Kennzeichen sind Gallebildung, eosinophiles Zytoplasma, sinusoidale
Auskleidung der Tumorzellnester, Portalveneninvasion und eosinophile intrazytoplasmatische Einschlusskörper. Im Gegensatz zu Adenokarzinommetastasen oder
Metastasen eines malignen Melanoms infiltrieren HCC fast nie die Sinus im
umgebenden,
nicht-neoplastischen
Lebergewebe.
Letztendlich
würde
ein
zirrhotischer Umbau des Lebergewebes ein HCC eher wahrscheinlich machen.
Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen der Expression von AFP oder
7
bestimmter Zytokeratinmuster können ebenfalls diagnostisch hilfreich sein. Die
Abgrenzung gegenüber CC kann sich ebenfalls als schwierig erweisen, da beide
Tumorentitäten ein glanduläres Wachstumsmuster aufweisen können. Auch hier
erweisen sich bestimmte Zytokeratinexpressionsmuster als hilfreich. So findet man in
CC ein biliäres Zytokeratinmuster mit einer Positivität gegenüber Zytokeratin 7 und
19, wohingegen HCC als überwiegend negativ gegenüber diesen Markern
beschrieben werden. Das fibrolamelläre Leberzellkarzinom macht etwa 1% aller
malignen Lebertumoren aus und muss differenzialdiagnostisch vom HCC abgegrenzt
werden. Zumeist sind jüngere Patienten betroffen, am häufigsten Frauen. Im Gegensatz zum HCC sind fibrolamelläre Karzinome weder mit einer Begleitzirrhose noch
mit Virusinfektionen assoziiert. Gesicherte ätiologische Faktoren existieren bisher
nicht. Die Prognose des fibrolamellären Karzinoms erscheint deutlich besser als die
des HCC. Durch das relativ charakteristische histologische Bild, das im Vergleich
zum HCC eine wesentlich geringere intratumorale Heterogenität aufweist, ist die
Diagnose zumeist nicht sehr schwierig. CC, die ebenfalls ein dichtes Stroma
besitzen, bestehen aus kleinen, kubischen Tumorzellen und sind teilweise drüsig
aufgebaut. Darüber hinaus fehlen intrazytoplasmatische Einschlüsse sowohl beim
CC als auch bei der FNH. Eine Abgrenzung gegenüber dem HCC kann durch
therapieinduzierte regressive Veränderungen erschwert werden, wie sie insbesondere nach (lokaler und systemischer) Chemotherapie beim HCC beobachtet werden.
Die Problematik von „Stichkanalmetastasen“ wird in der Literatur unterschiedlich
diskutiert. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse errechnet eine Inzidenz von
„needle track metastases“ von 2,7% (0,9% pro Jahr). Die Autoren dieser
umfassenden Literaturzusammenstellung betonen, dass in keinem der publizierten
Fälle das Vorhandensein von Stichkanalmetastasen das Überleben der Patienten
beeinflusste
(Silva
et
al.
2008).
Beim
HCC
schwanken
die
publizierten
Inzidenzzahlen von „Stichkanalmetastasen“ von 0,0095–5%. Die meisten Studien
sind retrospektiv, nicht histologisch gesichert und vergleichen Patienten mit
unterschiedlichen Tumorentitäten/-stadien, mehreren Tumorknoten und/oder Aszites.
8
Operationen an der portalen Platte
G. Otto
Transplantationschirurgie, Chirurgie von Leber, Pankreas und Gallenwegen,
Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität, Mainz
Die Anatomie der hilären (portalen) Platte ist von besonderer Bedeutung bei 2
chirurgischen Entitäten: der Gallenwegsatresie in der Kinderchirurgie und beim hilären Cholangiokarzinom, dem Klatskin-Tumor. Im Folgenden wird auf die Bedeutung
dieser hilären Bindegewebsstrukturen im Rahmen des Klatskin-Tumors näher eingegangen, da sich hieraus Konsequenzen für das chirurgische Vorgehen ergeben.
Das hiläre Cholangiokarzinom entsteht im Gallengangsepithel. Man unterscheidet 2
grundlegende Wachstumsformen: die (seltene) polypöse und die (häufige) diffus
infiltrierende Form. Im Allgemeinen werden diese Formen in der chirurgischen
Literatur kaum beachtet, da das operative Vorgehen nicht davon abhängt. Besonders
die diffus wachsenden hilären Karzinome infiltrieren longitudinal, entlang dem
Längsverlauf der Gallengänge, und in die Peripherie. Durch beide Infiltrationsrichtungen werden nicht nur die Bindegewebsstrukturen der hilären Platte erreicht,
sondern auch in der Gallengangswand, peribilär und im Bindegewebe verlaufende
Nerven und Gefäße: Die Infiltration dieser Strukturen ist bei Klatskin-Tumoren
geradezu charakteristisch. Es resultiert daraus die hohe Rezidivhäufigkeit bzw. die
chirurgische Notwendigkeit, einen möglichst weiten Sicherheitsabstand vom Tumor
bei der Resektion zu erzielen, der jedoch eben gerade wegen der problematischen
Anatomie im Leberhilus schwer erreichbar ist.
Was dabei machbar ist, resultiert in hohem Maße aus dem anatomischen Aufbau der
hilären Platte. Der Ductus hepaticus communis – von kaudal nach kranial im Verlauf
betrachtet – erreicht an seiner Bifurkation in linken und rechten Hepaticus die hiläre
Platte. Sie ist im Hilus wie ein nach kranial sich wölbendes (von oben gesehen
konvexes) Segel ausgespannt. In diesem Bindegewebssegel kommt es nun zur Aufteilung in den rechten vorderen und hinteren Gallengangsstamm und in den linken
Hepaticus, von dem sich meist nach kurzem Verlauf ein oder zwei Äste für Segment
1 abzweigen. Außerdem verlässt der Segmentast 4 – variierend zwischen Bifurkation
und Ligamentum falciforme – den linken Hepaticus. Der Verlauf im Bindegewebe der
9
hilären Platte ist Ursache dafür, dass man die Gallengänge nicht umfahren kann,
sobald sie die hiläre Platte erreicht haben (im Gegensatz zu den nicht in dieser Platte
verlaufenden Gefäßstrukturen). Mit dem Eintritt ins Leberparenchym – rechts wie
links – kommt es dann zur weiteren Aufzweigung der Gallengänge in die Segmentäste. Das hiläre Bindegewebssegel setzt sich in Form des Bindegewebes der
Glissonschen Scheide fort. Ebenfalls unmittelbar oder wenig peripher des Eintritts in
das Leberparenchym erreichen Pfortader- und Leberarterienäste das Bindegewebe
und werden in der Glissonschen Trias nun gemeinsam mit dem Gallengang bis in die
Leberperipherie von Bindegewebe ummantelt.
Ein fester Halt der chirurgischen Nähte in diesem Bindegewebe ist eine wichtige
Voraussetzung für eine verlässliche biliodigestive Anastomose. Die hiläre Platte ist
im hilusnahen Bereich für etwa 1–2 cm peripherwärts rechts wie links noch als
Lamelle vorhanden. Auch wenn sich in diesem Bereich die Segmentgallengänge
bereits voneinander entfernen, kann noch eine relativ sichere Anastomose erfolgen,
solange die vaskulären Strukturen noch getrennt verlaufen. Man kann diese Anastomose zur hochgezogenen Roux-Schlinge fortlaufend nähen, wobei das Lumen
mehrerer Segmentäste und das dazwischen liegende Bindegewebe gefasst werden.
Es ist manchmal möglich, jedoch nicht unbedingt erforderlich, benachbarte
Segmentäste zu einem Common ostium zu vereinigen. Erfolgt jedoch die Anastomosierung zu weit peripher, also in schwachem Bindegewebe oder gar unter Einbeziehung von Parenchym, ist die Anastomoseninsuffizienz vorprogrammiert.
Die genaue Kenntnis der hilären Strukturen ist eine wichtige Voraussetzung dafür,
dass eine R0-Resektion erreicht wird, wenn die zentralen Gallenwegsstrukturen
peripher des Tumors abgesetzt werden. Während die anatomischen Verhältnisse bei
rechtsseitiger Leberresektion oft einen relativ weiten Abstand vom Tumor zulassen
(daher gilt die Rechtsresektion als „Verfahren der Wahl“), ist die Linksresektion
schwieriger. Die Bedeutung der Linksresektion wird jedoch in der entsprechenden
Literatur immer wieder unterstrichen, wenn es um das Erreichen einer akzeptablen
Resektionsrate bei Klatskin-Tumoren geht. Die Linksresektion war im Übrigen im
eigenen Patientengut zwar mit einer höheren Rezidivrate, dafür aber mit einer
geringeren postoperativen Letalität verbunden.
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Die „Step-up-vs.-Top-down“-Kontroverse
K. Herrlinger
Innere Medizin, Asklepios Klinik Nord, Hamburg
Im Moment werden in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
(CED) – vor allem des Morbus Crohn – 2 grundsätzlich verschiedene Therapieansätze diskutiert: das „Step-up“- und das „Top-down“-Prinzip. Das Erstere empfiehlt
eine stufenweise eskalierende Therapie, bei Letzterem wird eine möglichst frühe
aggressive Therapie mit biologischen Therapieformen – in den bisherigen Studien
mit Infliximab – propagiert, die gegebenenfalls bei Ansprechen deeskaliert wird.
Hintergrund ist, dass zunehmend das sogenannte „Mucosal healing“, also die
vollständige Entzündungsfreiheit der Schleimhaut, als Therapieziel propagiert wird
(s. u.).
Es gibt bisher nur eine Studie, die eine eskalierende Therapie mit früh-agressivem
Vorgehen vergleicht, allerdings hat diese Studie den Nachteil der fehlenden
Verblindung (1). Die eine Gruppe der Patienten mit einer Erstmanifestation eines
M. Crohn erhielt das klassisch eskalierende Therapieregime mit einer Steroidschubtherapie, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit Steroiden und Azathioprin bei
erneutem Schub. Infliximab wurde diesen Patienten erst bei erneutem Auftreten
eines Schubs unter Immunsuppression verabreicht. Die zweite Gruppe erhielt zu
Beginn der Therapie 3 Infusionen mit Infliximab, gefolgt von einer Immunsuppression
mit Azathioprin. Im weiteren Verlauf der Studie war die Therapie in das Ermessen
des jeweils behandelnden Arztes gestellt, d. h. beiden Therapiearmen standen alle
Therapieoptionen offen. Nach 24 Wochen und nach 52 Wochen lag der Anteil von
Patienten mit steroidfreier Remission signifikant höher im „Top-down“-Arm verglichen
mit dem „Step-up“-Arm. Problematisch ist die Interpretation dieses Ergebnisses, da
die Untersucher nicht verblindet waren. Es lag also prinzipiell im Ermessen des
jeweils behandelnden Arztes, die Steroiddosis komplett auszuschleichen. Nach 2
Jahren Follow-up erreichten signifikant mehr Patienten ein „Mucosal healing“, also
das endoskopische Abheilen der Mukosa, im „Top-down“-Arm (75%) verglichen mit
dem „Step-up“-Arm (21%). Allerdings waren die relevanten klinischen Remissionsraten zu diesem Zeitpunkt in beiden Armen nicht mehr signifikant unterschiedlich
(61% vs. 50%). Sehr deutlich wird aus dieser Studie, dass sich der Anteil von
11
Patienten, die einer Immunsuppression bedürfen, bei eskalierendem Vorgehen nach
knapp 1 Jahr bei stabilen 60–65% einpendelt, ein Ergebnis, das erstaunlich gut mit
den epidemiologischen Daten zu den komplizierten Verlaufsformen Steroidabhängigkeit und Steroidrefraktärität korrespondiert. Bemerkenswert ist weiterhin,
dass im „Step-up“-Therapiearm während des gesamten Studienverlaufs über 2 Jahre
nur etwa 20–30% der Patienten den Anti-TNF-Antikörper Infliximab benötigten. Auch
wenn zu Beginn der Studie also mit dem aggressiven Vorgehen eine frühere steroidfreie Remission erreicht werden kann, wird diese mit einer erheblichen Übertherapie
der Patienten erkauft, die aufgrund ihres Krankheitsverlaufs diese Therapieformen
nicht benötigen würden. Dies gilt sowohl für die Anti-TNF-Antikörper als auch für die
Immunsuppressiva.
Mucosal healing
Das Konzept eines früh-aggressiven Vorgehens mit dem Ziel des „Mucosal healing“
klingt insbesondere für den M. Crohn zunächst überzeugend, da im Laufe einer
Krankheitsgeschichte mit kontinuierlicher Entzündungsaktivität die Mehrzahl der
Patienten Komplikationen, v. a. Stenosen und Fisteln, erleidet. Es ist seit den frühen
Steroidstudien bekannt, dass Steroide in der Regel keine endoskopische Abheilung
bewirken. Trotzdem sind sie in ausreichender Dosierung bei Weitem die wirksamste
Therapieform zur Remissionsinduktion von CED mit Remissionsraten von über 90%.
Allerdings sind sie nicht zur Remissionserhaltung geeignet. Eine Erklärung hierfür hat
die Froeslie-Studie geliefert, die zeigte, dass die Notwendigkeit einer Steroidtherapie
während des ersten Jahres ein negativer Prädiktor für das Auftreten einer mukosalen
Heilung bei der 1-Jahres-Visite ist (2). Eine erste Studie zum positiven Einfluss von
Immunsuppressiva auf den langfristigen Krankheitsverlauf des M. Crohn wurde 2010
vorgelegt. In dieser Studie aus Wales aus der Prä-Anti-TNF-Ära zwischen 1986 und
2003 konnte durch den Vergleich von 5-Jahres-Kohorten (1986–1991, 1992–1997
und 1998–2003) gezeigt werden, dass der Gebrauch von Thiopurinen in den
späteren Zeiträumen im Vergleich zum Beginn der Beobachtungszeit signifikant
zugenommen hat (3). Weiterhin war die Einleitung der Thiopurintherapie in den
späteren Gruppen zu einem signifikant früheren Zeitpunkt und in höherer Dosierung
erfolgt. Dies korrespondiert mit einem signifikanten Rückgang der Operationsinzidenz in der späteren Kohorte und liefert somit erstmalig einen (indirekten)
Hinweis auf die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch eine immunsuppressive Therapie. Ähnliche positive Daten zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Biologika stehen zurzeit allerding noch aus (4).
12
Risiken
Insbesondere die Kombination verschiedener Immunsuppressiva führt zu einem
massiv erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen. In einer Fallserie von
konsekutiv aufgetretenen opportunistischen Infektionen berechnet sich jeweils ein
zwischen 3- und 4-fach erhöhtes Risiko für den Einsatz von Steroiden, Thiopurinen
und Infliximab (5). Für die Kombination von 2 oder 3 Immunsuppressiva besteht ein
fast 15-fach erhöhtes Risiko, eine opportunistische Infektion zu erleiden. Eine
effektive Immunsuppression bedingt selbstverständlich auch eine Beeinträchtigung
der Immunsurveillance. Es existiert eine Reihe von Einzelberichten zum Auftreten
von Lymphomen unter Therapie mit Infliximab. Ein erhöhtes Lymphomrisiko ist in
großen Fallserien zum Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern bisher weder bei der
rheumatoiden Arthritis noch beim M. Crohn gesichert nachgewiesen worden (6, 7),
allerdings berechnet eine kürzlich publizierte Metaanalyse zur Anti-TNF-Therapie bei
der rheumatoiden Arthritis ein mehr als 3-fach erhöhtes Risiko für Malignome (OR =
3,3) und ein 2-fach erhöhtes Risiko für schwere Infektionen unter dieser Therapie (8).
Besonders besorgniserregend ist das kürzlich beschriebene Auftreten einer neuen
Entität von letal verlaufenden hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen unter der
Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin bei jungen männlichen Patienten mit M. Crohn. Diese Datenlage erzwingt die Berücksichtigung einer relevanten,
selten auch tödlichen Nebenwirkungslage bei der Abwägung einer „Top-down“Therapie, besonders wenn diese für alle Patienten ohne Rücksicht auf Stadium,
bisherigen Verlauf und Therapieansprechen propagiert wird.
Literatur:
1.
D’Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosuppression
or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease:
an open randomised trial. Lancet. 2008;371:660–667.
2.
Froeslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel
disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology.
2007;133:412–422.
3.
Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn’s disease
in a population-based cohort from Cardiff (1986–2003): a study of changes in
medical treatment and surgical resection rates. Gut. 2010;59:1200–1206.
4.
Lazarev M, Ullman T, Schraut WH, et al. Small bowel resection rates in Crohn’s
disease and the indication for surgery over time: experience from a large tertiary
care center. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:830–835.
13
5.
Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Risk factors for opportunistic
infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology.
2008;134:929–936.
6.
Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor
therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during
89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum. 2007;56:1433–1439.
7.
Biancone L, Calabrese E, Petruzziello C, et al. Treatment with biologic therapies
and the risk of cancer in patients with IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.
2007;4:78–91.
8.
Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in
rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies:
systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized
controlled trials. JAMA. 2006;295:2275–2285.
14
Stellenwert minimalinvasiver Chirurgie bei CED
P. Kienle
Chirurgische Klinik, UMM Universitätsmedizin Mannheim
Die minimalinvasive Chirurgie hat sich in den letzten 200 Jahren in der chirurgischen
Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) etabliert. Neben den
frühen postoperativen Vorteilen spielt auch die Kosmetik bei diesem Krankengut eine
wichtige Rolle.
Morbus Crohn
Fast alle Operationen beim Morbus Crohn sind auch minimalinvasiv durchführbar
und diese Technik hat sich zumindest in spezialisierten Abteilungen zunehmend
etabliert. Vorteile des laparoskopischen Vorgehens sind, insbesondere für die
Ileocaecalresektion, vor allem im frühen postoperativen Verlauf (Oralisierung, Darmtätigkeit, Verweildauer) in zwei Metaanalysen nachgewiesen worden. Demgegenüber
stehen längere OP-Zeiten und möglicherweise höhere Kosten durch das minimalinvasive Vorgehen. Insgesamt ist eine Vielzahl von Operationen beim M. Crohn
besonders für die minimalinvasive Technik geeignet, da das Zugangstrauma im
Vergleich zum intraabdominellen Trauma relativ groß ist (z. B. Stomaanlage oder
Segmentresektionen). Die Konversionsrate für den Primäreingriff wird in der Literatur
zwischen 5 und 20% angegeben und ist meistens durch ausgeprägte interenterische
Fistelungen oder Abszesse und große Konglomerattumoren bedingt.
Bei Rezidiveingriffen ist das laparoskopische Vorgehen jedoch umstritten. Mehrere
aktuelle Studien beim ileocaecalem Befall kommen jetzt zu dem Ergebnis, dass das
laparoskopische Vorgehen auch bei einem Rezidiv nach vorangegangener offener
Operation sicher ist und im Vergleich zur laparoskopischen Primäroperation nicht zu
einer erhöhten Komplikationsrate führt. Außerdem konnten wiederum die klassischen
frühen postoperativen Vorteile eines minimalinvasiven Vorgehens, wie zum Beispiel
eine kürzere Verweildauer, demonstriert werden. Da diese Studien allerdings nur
eine sehr kurze Nachbeobachtungszeit aufweisen, muss offen bleiben, inwiefern das
laparoskopische Vorgehen nach einer offenen Primäroperation einen Einfluss auf
das chirurgische Rezidivrisiko oder die Reoperationsrate hat. Denkbar wäre, dass
das laparoskopische Vorgehen im Rezidivfall doch eher zu einem Übersehen
weiterer, potenziell chirurgisch zu behandelnder Crohn-Läsionen führt, da laparos15
kopisch eine komplette Adhäsiolyse deutlich mühsamer ist und daher öfter
unterlassen wird. Im eigenen Haus werden Patienten mit einer offenen Voroperation
über einen möglichen laparoskopischen Ansatz aufgeklärt, bei schweren Adhäsionen
wird aber frühzeitig konvertiert, bei großen Konglomerattumoren wird ein primär
offener Ansatz gewählt.
Die sogenannte „Single Incision Surgery“ (z. B. auch als SILS bezeichnet) wird beim
M. Crohn zunehmend eingesetzt, ohne dass eindeutige Vorteile bisher belegt sind.
Einer aktuellen Fallkontrollstudie, SILS versus laparoskopische Ileocaecalresektion,
gelang es ebenfalls nicht, eine Überlegenheit der SILS-Technik nachzuweisen. Bei
komplexeren Fällen mit z. B. Konglomerattumoren ist ein derartiger Ansatz ohnehin
wenig sinnvoll und in Anbetracht der hohen Kosten wird es noch weiterer überzeugender Daten bedürfen, bevor sich diese Technik in der Chirurgie des M. Crohn
durchsetzt.
Colitis ulcerosa
Prinzipiell sind alle Operationen (subtotale Kolektomie und restaurative Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanlage) bei der Colitis ulcerosa auch minimalinvasiv
durchführbar. Nachdem mehrere große randomisierte Studien die Sicherheit des
laparoskopischen Vorgehens auch beim kolorektalen Karzinom belegt haben, ist
auch eine Entartung nicht mehr als Kontraindikation zu sehen. Vorteile der
laparoskopischen ileoanalen Pouchanlage (Oralisierung, Darmtätigkeit, Verweildauer) konnten allerdings bisher nur in einzelnen vergleichenden Studien gezeigt
werden. Eine Metaanalyse kommt zum Schluss, dass es keine signifikanten Vorteile,
aber auch keine Nachteile des laparoskopischen Vorgehens gibt. Die bisher größte
Fallkontrollstudie aus der Mayo-Klinik mit 300 Patienten wurde in dieser Analyse
allerdings nicht berücksichtigt, sie zeigt deutliche Vorteile im frühen postoperativen
Verlauf für die minimalinvasive Gruppe. Bei dem vorwiegend jungen Krankengut ist
außerdem die günstigere Kosmetik von relevanter Bedeutung. Im Langzeitverlauf
sind relevante Vorteile des laparoskopischen Vorgehens auch im Hinblick auf
Lebensqualität und Body-Image dennoch nicht mehr nachweisbar Demgegenüber
steht eine deutlich längere OP-Zeit und möglicherweise höhere Kosten durch das
minimalinvasive Vorgehen
Möglicherweise entstehen nach minimalinvasiver Chirurgie bei Colitis ulcerosa im
Vergleich zum offenen Vorgehen weniger intraabdominelle Adhäsionen und auch
Narbenhernien, zumindest zeigen das zwei kleinere aktuelle Studien aus den USA
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18
Kolorektale Karzinome – individualisierte palliative und adjuvante Therapie
A. Reinacher-Schick
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Katholisches Klinikum Bochum, St. JosefHospital, Ruhr-Universität Bochum
Individualisierte adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms
Hintergrund
Bei über 50% der Patienten mit Kolonkarzinom (KRK) liegt bei Erstdiagnose ein
kurables Stadium II oder III vor, in dem eine adjuvante Therapie zu erwägen ist. Im
Stadium III ist die Empfehlung für eine adjuvante Therapie eindeutig: Wenn möglich,
sollte eine Oxaliplatin-haltige Kombinationstherapie durchgeführt werden, entweder
mit infusionalem 5-FU (Mosaic-Studie) oder mit Capecitabin (Xeloxa-Studie). Nur
falls der Patient nicht für eine Kombinationstherapie qualifiziert ist oder falls es sich
um ältere Patienten über 70 Jahre handelt, dann sollte man mit dem Einsatz von
Oxaliplatin zurückhaltend sein.
Die Empfehlungen im Stadium II sind weniger eindeutig. die deutsche S3-Leitlinie
aus dem Jahr 2008 unterscheidet zwischen Patienten im Stadium II, die Risikofaktoren aufweisen und solchen, bei denen keine solcher Faktoren vorliegen. Besteht
eine Risikosituation, dann sollte ein Fluoropyrimidin adjuvant eingesetzt werden.
Falls nicht, ist die adjuvante Therapie lediglich eine „kann“-Empfehlung. Der Überlebens-Benefit ohne Risikofaktoren (RF) beträgt nach der Quasar-Studie ca. 3,6%.
Klinische und pathologische Prognosemarker und Risikofaktoren für das KRK
In der deutschen S3-Leitlinie werden die Parameter T4, Tumorperforation/-einriss,
Notfalloperation und weniger als 12 untersuchte Lymphknoten als RF genannt. Die
amerikanischen ASCO-Empfehlungen, die ESMO-Guideline und die NCCNGuidelines nennen weitere Faktoren für eine Hochrisikosituation, nämlich die
schlechte Differenzierung, Lymph- oder Blutgefäßinvasion, oder Perineuralscheideninvasion. Diese Faktoren können zwar sämtlich als prognostisch ungünstig erachtet
werden, eine prospektive Validierung dieser RF hat es jedoch bislang nicht gegeben.
Außerdem wissen wir nichts über ihren prädiktiven Wert. Nur in einer einzigen Arbeit
wurden die genannten klinischen Faktoren prospektiv evaluiert. Hier bestätigten sich
19
die schlechte Differenzierung sowie die T-Kategorie als negativer Prognosemarker
(Niedzwicki, JCO 2011). Der Stellenwert für Oxaliplatin in der Stadium-II-Risikosituation ist unklar. Die Ergebnisse aus der Mosaic-Studie waren nicht signifikant.
Dennoch scheint Oxaliplatin einen Benefit auch bei Hochrisikopatienten im Stadium II
zu haben. Die Verbesserung wiegt jedoch vermutlich die Toxizitäten nicht auf.
Molekulare Prognosefaktoren
Neben den klinischen und pathologischen RF untersucht man zunehmend
molekulare Faktoren, zum Beispiel die Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die in ca. 15%
der Fälle beim KRK auftritt. Eine MSI ist ein starker positiver prognostischer Faktor.
Die deutsche Leitlinie aus 2008 empfiehlt die generelle Bestimmung von MSI vor
adjuvanter Therapie zwar nicht, jedoch wird diese Analyse in der ESMO-Guideline
bereits erwähnt. Man geht davon aus, dass Patienten mit MSI-Tumoren eine so
exzellente Prognose aufweisen, dass der absolute Benefit einer adjuvanten Therapie
nur wenige Prozentpunkte beträgt. Unsicher ist noch immer der prädiktive Wert einer
MSI. Zum jetzigen Zeitpunkt hat MSI nach der aktuellen Studienlage vermutlich
keinen prädiktiven Wert. Auch die Vermutung, Patienten mit instabilen Tumoren
könnten eine Verschlechterung unter Chemotherapie erfahren, hat sich nicht
bestätigt. Allerdings berichtet der HNPCC-Verbund, dass Patienten mit hereditären
Karzinomen ohne RF nicht von einer adjuvanten Therapie profitieren. MSI sollte also
bei Patienten im Stadium II ohne RF, für die eine adjuvante Therapie erwogen wird,
bestimmt werden. Liegen RF vor, so sollte jedoch vermutlich der prognostisch
negativste Faktor die Therapieentscheidung leiten (Bsp: T4 und MSI).
Neben MSI scheint auch eine CpG-Island-Methylierung (CIMP) als ein prognostischer Faktor eine Rolle zu spielen, wobei die CIMP-Tumoren teils mit MSITumoren überlappen. In einer Arbeit sollen CIMP-Tumoren nicht von einer adjuvanten Therapie profitieren, jedoch bedarf dies ebenfalls der prospektiven Überprüfung.
Gensignaturen
Neben den molekularen Einzelmarkern werden mehr und mehr auch Prognosesignaturen wie die Frischgewebesignatur Coloprint oder die FFPE-Signatur Oncotype
DX evaluiert. Coloprint wird derzeit multinational prospektiv eingesetzt. Die Limitation
liegt in der Asservierung des Frischgewebes. Die Oncotype DX-Signatur liefert einen
20
kontinuierlichen Rezidivscore, der vermutlich vor allem bei Patienten mit intermediärem Risiko (MSS und T3) klinisch eine Rolle spielen könnten. Auch diese
Signatur ist bezüglich 5-FU nicht prädiktiv. Möglicherweise zeigt sie uns jedoch an,
welcher Patient von Oxaliplatin profitieren könnte. In den USA ist diese Signatur als
Test bereits von der FDA zugelassen.
Wie lassen sich die Faktoren in die klinische Praxis integrieren? Obwohl die
Datenlage noch eingeschränkt ist, sollte bei Patienten ohne klinische RF, die eine
adjuvante Therapie mit 5-FU erhalten sollen, die MSI untersucht werden. Handelt es
sich um einen MSI-Tumor, dann sollte man keine adjuvante Therapie mit 5-FU empfehlen. Die übrigen Faktoren, so auch die Prognose-Signaturen sind noch nicht in
die Behandlung der Patienten integriert.
Individualisierte palliative Therapie
25% der Patienten mit KRK weisen bereits bei Erstdiagnose Fernmetastasen auf,
weitere 25% entwickeln im Verlauf Fernmetastasen. Auch für die individualisierte
palliative Therapie sollte man klinische und molekulare Faktoren in Betracht ziehen.
Sowohl die deutsche S3-Leitlinie als auch die ESMO-Guideline unterscheidet 3–4
Gruppen von Patienten mit KRK im Stadium IV. Klinisch für den Gastroonkologen
relevant sind die Gruppen der Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen, die
Patienten mit den potenziell resektablen Lebermetastasen (ESMO Gruppe 1), diejenigen, die nie resektabel werden, jedoch symptomatisch sind (ESMO 2) und diejenigen, die nie resektabel werden, aber asymptomatisch sind (ESMO 3). Die Gruppe
1 macht ca. 15–20% der Patienten aus, die Gruppe 2 ca. 15–20%, während die
Gruppe 3 die größte Gruppe darstellt.
Sowohl die Gruppe 1 als auch 2 sollte mit einer intensivierten Kombinationstherapie
behandelt werden. Für die Wahl des monoklonalen Antikörpers (Anti-EGFR-Ak möglich oder nicht?) soll bei allen Patienten im Stadium IV der KRAS-Status bestimmt
werden. KRAS-Mutationen sind negativ-prädiktiv für Cetuximab und Panitumumab.
Liegt eine solche Mutation vor, können diese beiden Antikörper nicht eingesetzt werden. In der Gruppe 3 kann eine Zweifachkombination angeboten werden, bestehend
aus zwei Chemotherapeutika oder 5-FU und Bevacizumab. Nur für die FolfiriCetuximab-Kombination ist ein Überlebensvorteil belegt.
21
Auch in der Zweitlinientherapie sollte der klinische Status des Patienten und der
KRAS-Status betrachtet werden. Viele Patienten sind asymptomatisch. Hat man in
der Erstlinientherapie mit einer Bevacizumab-haltigen Therapie begonnen, so kann
Becizumab nach den Daten der TML-Studie in der Zweitlinie fortgeführt werden. Das
Ansprechen ist hierunter jedoch schlecht. Daher sollten Patienten, die symptomatisch sind und einen KRAS-WT-Status aufweisen, auch in der Zweitlinie mit einem
Anti-EGFR-Antikörper behandelt werden. Mit den Substanzen Aflibercept und
Regorafenib gibt es neue Optionen für Patienten mit fortgeschrittenem KRK. Für
keines dieser Medikamente gibt es bislang Marker, die wir für die Therapieentscheidung einsetzen könnten. Allerdings scheint auch Regorafenib bei Patienten
mit einer KRAS-Mutation weniger wirksam zu sein als bei Patienten mit einem
KRAS-WT-Status.
Für alle Patienten im metastasierten Stadium sollte individuell eine Deesakalation der
Therapie und bei Toxizität auch eine Therapiepause besprochen werden, auch wenn
die Datenlage hierzu noch eingeschränkt ist. Durch das deutlich verbesserte
Überleben der Patienten gilt es, die Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität
obligat in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen.
22
Ösophagus-/Magenkarzinom – perioperative
Therapiestrategien
M. Möhler
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin der Johannes-GutenbergUniversität Mainz
Einleitung
Magenkarzinome gehören weltweit zu den häufigsten Tumorerkrankungen. In den
westlichen Industrieländern nimmt die Inzidenz der Magenkarzinome ab, während
die Häufigkeit von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEGTumoren) stark ansteigt. Neben der zunehmend aufgeklärten Karzinogenese mit
weiter zu evaluierenden Prognosemarkern, neuen Endoskopietechniken, verbesserten diagnostischen Schnittbildverfahren mittels CT wurden v. a. neue chirurgische,
neoadjuvante und palliative Therapiekonzepte etabliert. Abgesehen von kleinen
resektablen Tumoren mit kurativer Therapieintention ist bei fortgeschrittenen Stadien
mit lymphogener oder hämatogener Metastasierung ein multimodaler Therapieansatz
der derzeitige neue Standard. Durch die verbesserte Kooperation aller Fachrichtungen in Tumorkonferenzen und die Etablierung von multimodalen Therapiekonzepten, wie sie in der neuen S3-Leitlinie publiziert wurden (1), kann eine
Prognoseverbesserung und wahrscheinlich Heilung zusätzlicher Patienten erreicht
werden.
Der Zielauftrag der neu publizierten Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs“ (1) war daher, die beste
verfügbare Evidenz und einen möglichst breiten Expertenkonsens für eine
flächendeckende, optimale Versorgung aller Patienten in Deutschland zu erarbeiten.
AEG-Tumoren wurden mit aufgenommen, da sich zahlreiche Parallelen in den
Studienergebnissen finden. Basierend auf der aktuellen S3-Leitlinie werden diese
Neuigkeiten und ihre Bewertung in der Leitlinie kurz dargestellt oder auch prägnant
wiederholt. Textpassagen, die aus der Leitlinie entnommen wurden, erklären sich vor
allem aus den Literaturrecherchen, den Hintergrundtexten und Abstimmungen im
Plenum, wie sie von allen Leitlinienautoren erarbeitet wurden. Daher verweisen die
Autoren explizit auf die Lektüre der Leitlinie, die bisher auf den Websites der
federführenden Fachgesellschaft www.DGVS.de, der Deutschen Krebsgesellschaft
23
und der AWMF kostenlos einsehbar ist, und in Kürze bei der AWMF als Patientenleitlinie oder als „App“ erscheinen wird.
Verbesserte Primärdiagnostik
Aufgrund der oft unspezifischen Symptome sowie der Gefahr der Verschleppung der
Diagnose sollten Patienten mit einem oder mehreren Alarmsymptomen (Tabelle 1)
eine frühzeitige Endoskopie mit Entnahme von Biopsien erhalten (1). Die vollständige
endoskopische Untersuchung von Ösophagus und Magen stellt dabei das Standardverfahren mit höchster Sensitivität und Spezifität zur Detektion der Tumoren dar.
Nicht notwendig, aber oft hilfreich ist in der Primärdiagnostik der routinemäßige
Einsatz neuerer endoskopischer Verfahren (z. B. NBI, Chromoendoskopie, konfokale
Lasermikroskopie). Die Durchführung von Biopsien (≥ 8) sollte aus allen suspekten
Läsionen erfolgen. Finden sich hierbei intraepitheliale Neoplasien (früher Dysplasien)
des Magens, werden diese nach WHO in low-grade und high-grade unterschieden.
Bei high-grade intraepithelialen Neoplasien sollte eine externe Zweitbefundung durch
einen in der gastrointestinalen Onkologie erfahrenen Pathologen durchgeführt
werden (1). Nach negativer Histologie bei makroskopisch tumorverdächtiger Läsion
oder Verdacht auf Linitis plastica sind kurzfristig erneut multiple Biopsien aus dem
Rand und dem Zentrum der Läsion oder eine diagnostische endoskopische
Resektion sinnvoll und zur weiteren Klärung nötig (1).
Genaueres Staging
Das Staging nimmt eine zentrale Stellung in der diagnostischen Abklärung ein, um
eine möglichst genaue klinische Stadienzuordnung zu erreichen, die unverzichtbar
für die Festlegung des therapeutischen Prozedere ist (1). Zum Ausschluss/
Diagnostik einer Fernmetastasierung wird zuerst die konventionelle B-Bild-Sonografie und das CT-Thorax und Abdomen eingesetzt. Bei kurativer Therapieintention
sollte standardmäßig ein EUS (2, 3) sowie ein CT-Thorax/Abdomen mit i.v.-Kontrastmittel
und
Distension
des
Magens
mit
oralem
Kontrastmittel/Wasser
durchgeführt werden (4). Eine Staging-Laparoskopie kann zur Verbesserung der
Staging-Genauigkeit, zum Ausschluss von Lebermetastasen und zum Ausschluss
von Peritonealmetastasen in den fortgeschrittenen Stadien (cT3, cT4) erfolgen. Eine
Peritoneallavage mit Zytologie zur Stagingergänzung kann entscheidend für die
Prognose des Patienten sein, hat aber keinen Einfluss auf die weitere Therapie. Die
MRT ist Patienten vorbehalten, bei denen kein CT durchgeführt werden kann (1).
24
Eine Knochenszintigrafie ist ohne entsprechende klinische Symptomatik nicht
indiziert. Das PET-CT wird nicht routinemäßig empfohlen, kann aber zum
Nachweis/Ausschluss von Fernmetastasen oder zum Staging von nicht lokoregionär
gelegenen Lymphknoten bei ösophagogastralen Übergangskarzinomen mit kurativer
Therapieoption sinnvoll sein. Es gibt keine Evidenz für einen Nutzen der Bestimmung
von Tumormarkern (1).
Stadieneinteilung nach neuer UICC-Klassifikation
Die
Stadieneinteilung
und
histologische
Klassifikation
der
Karzinome
des
gastroösophagealen Übergangs und Magens erfolgt nach der aktuellen TNMKlassifikation der UICC (Tabelle 3). Prognostisch relevante Faktoren sind Tumorlokalisation, lokale Tiefeninfiltration und lokoregionärer Lymphknotenbefall (1). Zur
Beurteilung des Nodalstatus gehören die Präparation aller Lymphknoten und die
Bestimmung der Anzahl befallener Lymphknoten im Verhältnis zur Anzahl der
untersuchten Lymphknoten. Die Resektionslinien sollen untersucht und beschrieben
werden (R0, R1, R2). Weiterhin sind prognostisch relevant das Vorhandensein von
Fernmetastasen, die Gefäßinvasion und die Tumorzelldissoziation an der Invasionsfront. Die Gefäßinvasion ist ein unabhängiger Prognosefaktor der Karzinome von
Kardia und des distalen Magens (1).
Endoskopische Resektion (ER) für mukosale Tumoren
Das Ziel der ER ist, den Tumor als Ganzes zu entfernen, ohne residuales
Tumorgewebe zurückzulassen (1). Die ER von Magenfrühkarzinomen sollte zur
vollständigen histologischen Beurteilung der lateralen und basalen Ränder als
komplette En-bloc-Resektion erfolgen. Beim mukosalen Magenkarzinom (T1a) ist
eine Lymphknotenmetastasierung sehr gering, sodass die ER bei den in Tabelle 2
aufgeführten Kriterien als ausreichend angesehen wird (5). Eine Erweiterung dieser
Kriterien sollte nur im Rahmen von Studien zum Einsatz kommen. Ab dem Stadium
des
Submukosakarzinoms
(T1b)
muss
eine
chirurgische
Resektion
mit
systematischer Lymphadenektomie erfolgen, da in bis zu 20% bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen. Patienten mit T1a-Karzinomen, die mit ER behandelt wurden,
sollten engmaschig d. h. alle 3 Monate im ersten Jahr, danach alle 6 Monate im
zweiten Jahr und dann jährlich endoskopisch überwacht werden (1). Lokalrezidive
nach ER eines Magenfrühkarzinoms können ggfs. erneut endoskopisch behandelt
werden, wenn ein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Alternativ ist ein
chirurgisches Vorgehen zu prüfen.
25
Qualitativ gute Chirurgie
Die chirurgische Resektion stellt die einzige Möglichkeit zur kurativen Behandlung
und damit die Standardtherapie für alle potenziell resektablen Magenkarzinome dar
(1). Um tumorfreie Resektionsränder (R0) zu erzielen, ist ein proximaler Sicherheitsabstand am Magen von 5 cm (intestinaler Typ nach Laurén) bzw. 8 cm (diffuser Typ
nach Laurén) in situ einzuhalten (6). Es gibt keinen allgemein anerkannten Standard
zur Rekonstruktion nach Gastrektomie oder subtotal distaler Magenresektion.
Weltweit am häufigsten kommt die Wiederherstellung der Kontinuität nach
Gastrektomie durch eine ausgeschaltete Jejunumschlinge nach Roux-Y zur
Anwendung. Für Karzinome im oberen Drittel des Magens und des ösophagogastralen Überganges (Typ AEG II und III) ist das Resektionsausmaß eine erweiterte
Gastrektomie mit distaler Ösophagusresektion (1). Die Entfernung der regionären
Lymphknoten von Kompartiment I und II (D2-Lymphadenektomie, i. d. R. mehr als 25
Lymphknoten) stellt den Standard für die operative Behandlung in kurativer Intention
dar. Für die Klassifikation von pN0 ist die Entfernung und histologische
Untersuchung von mindestens 16 regionären Lymphknoten erforderlich. Nach R1Resektion und inkompletter Resektion (lokale R2-Resektion) ohne Nachweis von
Fernmetastasen ist zunächst die Möglichkeit einer kurativen Nachresektion zu prüfen
(1). Falls dies nicht möglich ist, kann eine postoperative Radiochemotherapie nach
Konsens in der interdisziplinären Tumorkonferenz durchgeführt werden. Beim
(isolierten) Lokalrezidiv kann ggfs. erneut eine Operation durchgeführt werden (1).
Perioperative Therapie – der neue Standard
Die perioperative Therapie ist der neu etablierte Standard (1, 7, 9). Ab größeren
Tumoren und Lymphknotenbefall besteht ein hohes Rezidiv- oder Metastasierungsrisiko. Bei lokalisierten Tumoren des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs mit Kategorie uT2 kann, bei uT3- und resektablen uT4a-Tumoren sollte/soll
eine präoperative Chemotherapie durchgeführt und postoperativ fortgesetzt werden
(1). Eine neoadjuvante Radiochemotherapie ist eine Alternative bei Karzinomen des
distalen Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs, jedoch nicht beim
Magenkarzinom (8). Grundlage der perioperativen Therapie ist das sogenannte ECFRegime (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) der MAGIC-Studie (9). Der Austausch von 5-FU
durch das orale Fluoropyrimidin Capecitabin in der neoadjuvanten Chemotherapie
erscheint vertretbar (z. B. Cisplatin/Capecitabin [XP-Regime] oder Epirubicin,
26
Cisplatin, Capecitabin [ECX-Regime]). Bei Kontraindikationen bzw. Unverträglichkeiten (Niereninsuffizienz) von Cisplatin ist der Ersatz durch Oxaliplatin mit vergleichbarer Wirksamkeit möglich. Die Datenlage für Patienten über 70 Jahre ist sehr dünn,
wobei die Subgruppe der > 70-jährigen Patienten den gleichen Nutzen zu haben
scheint. Die Chemotherapie während der kombinierten neoadjuvanten Radiochemotherapie ist Cisplatin-basiert. Kombinationspartner sind 5-FU, Taxane oder Topoisomeraseinhibitoren. Bei der Bestrahlungsplanung ist besonderen Wert auf geringe
Lungenbelastung zu legen, weil dadurch wahrscheinlich das postoperative Risiko
reduziert werden kann (1).
Eine alleinige adjuvante postoperative Chemotherapie sollte primär nicht angestrebt
werden, da die perioperative Therapie offensichtlich mit kombinierter neoadjuvanter
und adjuvanter Therapie in Kombination von größerem Überlebensvorteil ist (10). Sie
kann jedoch bei initialem reinen uT2-Tumor mit intra- und/oder postoperativ nachgewiesenen positiven Lymphknoten erwogen werden (1).
Definitive Radiochemotherapie – Option bei funktioneller Inoperabilität
Bei funktioneller Inoperabilität eines Patienten oder Irresektabilität eines lokal
begrenzten Adenokarzinoms des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs
kann eine definitive Radiochemotherapie in potenziell kurativer Absicht durchgeführt
werden (1). Die Chemotherapie parallel zur Bestrahlung ist platinbasiert, i. d. R. in
Kombination mit 5-FU. Die Strahlentherapie soll beim Magen bis zu einer Dosis von
55–59 Gy, bei AEG-I–II-Tumoren bis 64 Gy unter Berücksichtigung der Grenzdosen
für die Risikoorgane, durchgeführt werden (1).
Palliative Therapie: verbessert durch neue Substanzen und Trastuzumab
Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ist eine systemische Chemotherapie
indiziert. Im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) führt die systemische
Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit, einem
längeren Erhalt der Lebensqualität, einer besseren Symptomkontrolle und Verbesserung des Allgemeinzustands. Allerdings wurden in diese Studien nur Patienten mit
Allgemeinzustand
ECOG
0–2
eingeschlossen.
Bei
deutlich
reduziertem
Allgemeinzustand (ECOG 3) ist der Nutzen einer Chemotherapie nicht belegt (1). Ein
erhöhtes Alter stellt keine Kontraindikation dar. Über die Dauer der palliativen
medikamentösen Tumortherapie sollte in Abhängigkeit vom Tumoransprechen, der
therapieassoziierten Toxizität und der Patientenvorstellungen entschieden werden.
27
Grundsätzlich sind Kombinationstherapien der Monotherapie mit 5-FU bzw. oralen
Fluoropyrimidinen in Bezug auf die Überlebenszeit signifikant überlegen (11). In der
Erstlinientherapie wird meist eine Platin/Fluoropyrimidin-haltige Kombinationstherapie eingesetzt (12), wobei bei der Indikationsstellung mögliche Kontraindikationen zu berücksichtigen sind. Capecitabin zeigt eine dem 5-FU vergleichbare
Wirksamkeit und kann Patienten mit ausreichender Nierenfunktion und guter
Compliance anstatt der intravenösen 5-FU-Dauerinfusion angeboten werden (1).
Oxaliplatin hat eine dem Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit, die Toxizitätsprofile
sind jedoch unterschiedlich, was bei den jeweiligen Begleiterkrankungen zu
berücksichtigen ist (1). Im Rahmen von 5-FU-basierten Kombinationstherapien zeigt
auch Irinotecan eine dem Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit. (1). Der gegenüber
der bestehenden Evidenz abgeschwächte Empfehlungsgrad ergibt sich daraus, dass
Irinotecan in der Indikation in Deutschland nicht zugelassen ist (1). Eine Dreifachkombination mit Cisplatin/5-FU und Docetaxel führt bei einer jüngeren Patientenpopulation (Median 55 Jahre) im Vergleich zu einer Zweifachtherapie zu einem
statistisch signifikanten Überlebensvorteil, ist jedoch mit einer höheren Rate an
Toxizitäten verbunden. Patienten in gutem Allgemeinzustand sollte eine ZweitChemotherapie angeboten werden. Das zu wählende Behandlungsschema sollte
sich nach der jeweiligen Vortherapie richten (1).
Vor dem Einsatz einer palliativen medikamentösen Tumortherapie sollte der HER-2Status als positiver prädiktiver Faktor für eine Therapie mit Trastuzumab bestimmt
werden. Die histopathologische Bestimmung am Tumorgewebe soll qualitätsgesichert durchgeführt werden (1). Der Anteil HER2-positiver Karzinome liegt bei ca.
20%. Die Ergebnisse der sogenannten ToGA-Studie, einer randomisierten Phase-IIIStudie, zeigten, dass die Addition des HER-2-Antikörpers Trastuzumab zur Chemotherapie bei Patienten mit positivem HER-2-Status eine signifikante und klinisch
relevante Verbesserung der Überlebenszeit bewirkt (13). Weitere biologische
Substanzen werden derzeit in Phase-III-Studien getestet (14).
Lokale Therapien bei Metastasen und Peritonealkarzinose
Gegenwärtig liegt für die Effektivität einer lokalablativen oder operativen Therapie
von synchronen oder metachronen Metastasen in Bezug auf das Überleben keine
ausreichende Evidenz vor (1). Die Peritonektomie bei Peritonealmetastasen kann
außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. Die Standardtherapie des
symptomatischen, Chemotherapie-refraktären malignen Aszites ist die Parazentese
28
(1). Bei Chemotherapie-refraktärem malignem Aszites kann zur Verlängerung des
punktionsfreien
Intervalls
die
Anwendung
des
intraperitoneal
applizierbaren
Antikörpers Catumaxomab erwogen werden (15).
Zusammenfassung
Abgesehen von kleinen resektablen Tumoren mit kurativer Therapieintention ist bei
fortgeschrittenen Stadien mit lymphogener oder hämatogener Metastasierung ein
multimodaler Therapieansatz der derzeitige neue Standard. Durch die verbesserte
Kooperation aller Fachrichtungen in Tumorkonferenzen und die Etablierung von
multimodalen Therapiekonzepten, wie sie in der neuen S3-Leitlinie publiziert wurden
(1), wird eine Prognoseverbesserung und wahrscheinlich Heilung zusätzlicher
Patienten erreicht.
Tabelle 1: Indexsymptome zur weiterführenden Diagnostik
o
Dysphagie
o
Rezidivierendes Erbrechen
o
Inappetenz
o
Gewichtsverlust
o
Gastrointestinale Blutung
Tabelle 2: Kriterien für eine endoskopische Resektion
-
Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen
-
Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen
-
Histologischer Differenzierungsgrad: gut oder mässig (low-grade bzw. G1/G2)
-
Keine makroskopische Ulzeration
-
Invasion begrenzt auf die Mukosa
-
Keine restliche invasive Erkrankung nach ER
Tabelle 3: Aktualisierte TNM-Klassifikation des Magenkarzinoms der UICC
(7. Auflage). Unterschiede zu TNM in der 6. Auflage in Klammern.
T1
Lamina propria, submucosa
T1a
Lamina propria
T1b
Submucosa
T2
Muscularis propria
T3
Subserosa (war T2b)
T4a
Perforiert Serosa (war T3)
29
T4b
Infiltrierrt benachb
barte Strukkturen
N1
1 bis 2 Knoten
N2
war N1)
3 bis 6 Knoten (w
N3a
7–15 Knoten
K
(war N2)
N3b
16 oder mehr (wa
ar N3)
M1
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Fernme
dung 1: Therapieal
T
lgorithmuss für das Karzinom
m des Maagens od
der des
Abbild
agogastrale
en Übergangs
ösopha
30
Literatur:
1.
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32
Chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms – konventionell und minimalinvasiv
M. Hartel
Chirurgische Klinik, Klinikum Dortmund
Die beiden häufigsten histologischen Typen des Ösophaguskarzinoms sind das
Plattenepithel- und das Adenokarzinom. Zahlenmäßig überwiegt mittlerweile das
Adenokarzinom. Eine leitliniengerechte Behandlung beinhaltet bei beiden Typen ein
exaktes präoperatives Staging mit endoskopischer Biopsie, CT, Endosonografie und
ggf. mit endoskopischer Laparoskopie. Anschließend fällt bei einem Lymphknotenpositiven- oder T3-N0-Tumorstadium die Entscheidung zur neoadjuvanten Radiochemotherapie. Ein gutes Operationsergebnis mit niedriger Morbidität und Mortalität
wird entscheidend durch die präoperative Patientenselektion mitbestimmt.
Das
Resektionsverfahren
richtet
sich
nach
Tumorsitz,
Tumorstadium
und
Risikofaktoren. Bei dem häufigsten Tumorsitz im distalen Drittel des Ösophagus ist
die subtotale abdomino-rechts-thorakale Ösophagusresektion mit intrathorakaler
Anastomose und radikaler Lymphadenektomie ausreichend. Bei höher liegenden
Tumoren ist die komplette abdomino-thorakale Ösohagusresektion mit zervikaler
Anastomose indiziert. Tumoren des ösophagogastralen Übergangs (AEG II nach
Siewert) profitieren von einer Laparotomie mit Gastrektomie und transhiataler
Ösophagusresektion, da Morbidität und Mortalität niedriger sind. Dabei sind R0Resektion, distaler Resektionsrand am Magen von 4 cm, proximaler Resektionsrand
von 5 cm und mindestens 15 resezierte Lymphknoten für eine onkologisch radikale
Resektion notwendig.
Die Ösophagusresektion kann minimalinvasiv und offen (abdomino-rechts-thorakal)
durchgeführt werden. Verschiedene retrospektive und prospektive Studien haben
beim Vergleich der beiden Operationstechniken bis heute folgende Ergebnisse
erbracht:
Die totale minimalinvasive Ösophagusresektion kann ebenso sicher wie die offene
Resektion durchgeführt werden. Eine Reduktion der Mortalität und Gesamtmorbidität
konnte bisher für die minimalinvasive Technik nicht nachgewiesen werden. Da es für
die Gleichwertigkeit des onkologischen Ergebnisses beim Vergleich beider
33
Techniken noch keine ausreichende Studienlage gibt, ist die minimalinvasive
Ösophagusresektion noch nicht die Standardtechnik. Neue Studien zur Beurteilung
der Vergleichbarkeit von Langzeit-Komplikationen und onkologischen Ergebnissen
beider Techniken stehen aus.
Die thorakoskopische Mobilisation des Ösophagus mit Lymphadenektomie in
Kombination mit einer offenen Laparotomie stellt zurzeit die am häufigsten
eingesetzte minimalinvasive Operationstechnik dar. Relative Kontraindikationen für
die Thorakoskopie sind schlechte Lungenfunktion, starke Pleuraadhäsionen, Zustand
nach Lungenresektionen und sehr große Tumoren mit Infiltration von Nachbarorganen.
Das Ausmaß einer Lymphadenektomie bei Ösophagusresektion eines Karzinoms ist
noch nicht abschließend geklärt. Viele High-volume-Zentren führen routinemäßig
eine Zweifelder-Lymphadenektomie (Mediastinum und Oberbauch) durch. Die
ausgedehnte Dreifelder-Lymphadenektomie (zusätzlich zervikal), wie sie vor allem im
asiatischen Raum praktiziert wird, hat zumindest in den westlichen Industrieländern
noch nicht zu einer nachgewiesenen Verbesserung des Überlebens oder der lokalen
Tumorkontrolle geführt. Genetische Unterschiede zwischen der Bevölkerung Asiens
und der westlicher Industrieländer, mit Einfluss auf die Tumorbiologie des
Ösophaguskarzinoms sind möglich.
Die Studienlage zur Frage der Sicherheit von zervikalen Anastomosen im Vergleich
zur intrathorakalen Anastomose zwischen Magenschlauch und Restösophagus zeigt,
dass
die
zervikale
Anastomose
häufiger
Anastomoseninsuffizienzen
und
Verletzungen des N. recurrens aufweist. Dabei ist allerdings die Morbidität bzw.
Mortalität der zervikalen Insuffizienz aufgrund der Lage günstiger einzuschätzen.
Insgesamt führt die zervikale Anastomose nicht zu einer höheren Rate an
pulmonalen Komplikationen, Mortalität, oder zu häufigeren Anastomosenstrikturen im
Vergleich zur intrathorakalen Anastomose.
Der Therapieerfolg beim Ösophaguskarzinom wird entscheidend davon beeinflusst,
ob
der
Patient
interdisziplinäres
in
einem
High-volume-Zentrum
Tumorzentrum
behandelt
wird.
unter
So
Einbindung
können
in
ein
Prognose,
Komplikationsmanagement und Integration der Chirurgie in ein multimodales
Therapiekonzept am Besten umgesetzt werden.
34
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden
Prof. Dr. Anton-J. Kroesen
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Krankenhaus Porz am Rhein
Urbacher Weg 19
51149 Köln
Prof. Dr. Peter R. Galle
I. Medizinische Klinik und
Poliklinik
Universitätsmedizin der
Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
PD Dr. Mark Hartel
Chirurgische Klinik
Klinikum Dortmund gGmbH
Beurhausstr. 40
44137 Dortmund
Prof. Dr. Michael Heike
Medizinische Klinik
Klinikum Dortmund gGmbH
Beurhausstr. 40
44137 Dortmund
Prof. Dr. Klaus Herrlinger
Innere Medizin
Asklepios Klinik Nord-Heidberg
Tangstedter Landstr. 400
22417 Hamburg
Prof. Dr. Thomas Höhler
Medizinische Klinik I
Prosper-Hospital
Mühlenstr. 27
45659 Recklinghausen
Prof. Dr. Peter Kienle
Chirurgie
UMM Universitätsmedizin
Mannheim
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
Prof. Dr. Markus Möhler
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der
Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
PD Dr. Jonas Mudter
Medizinische Klinik 1
Universitätsklinikum
Erlangen-Nürnberg
Ulmenweg 18
91054 Erlangen
Prof. Dr. Gerd Otto
Transplantationschirurgie,
Chirurgie von Leber, Pankreas und
Gallenwegen
Universitätsmedizin der
Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick
Abteilung für Hämatologie und
Onkologie
Katholisches Klinikum Bochum
St. Josef-Hospital
Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstrasse 56
44791 Bochum
Prof. Dr. Wolfgang E. Schmidt
Innere Medizin I
St. Josef-Hospital
Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstr. 56
44791 Bochum
Prof. Dr. Josef Stern
Chirurgische Klinik
St. Josefs-Hospital
Wilhelm-Schmidt-Str. 4
44263 Dortmund
35
Prof. Dr. Andrea Tannapfel
Institut für Pathologie
Ruhr-Universität Bochum
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
Prof. Dr. Jürgen Weitz
Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Universitätsklinikum C. Gustav Carus
der TU Dresden
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Dr. med. Elmar Zehnter
Gastroenterologische Fachpraxis
Am Oelpfad 12
44263 Dortmund
36