Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren

Europäisches Patentamt
J
)
European Patent Office
®
Veröffentlichungsnummer:
Office europeen des brevets
EUROPÄISCHE
©
0 000
A1
3 9 2
PATENTANMELDUNG
Anmeldenummer: 78100352.0
©
@ Anmeldetag: 11.07.78
int. ci«: C 0 7 D 5 0 1 / 2 0 , C 0 7 D 4 9 9 / 7 0 ,
C07D499/00, C07D499/02,
A23K1/17
®
Priorität: 16.07.77 DE 2732283
@> Anmelder: Bayer Aktiengesellschaft, Zentralbereich
Patente,Marken und Lizenzen Bayerwerk, D-5090
Leverkusen 1 (DE)
©
Veröffentlichungstag der Anmeldung: 24.01.79
Patentblatt 79/2
©
Erfinder: Preis», Michael, Dr, Egenstrasse 21, D-5600
Wuppertal 1 (DE)
König, Hans-Bodo, Dr., Herberts Katernberg 10,
D-5600 Wuppertal 1 (DE)
Metzger, Karl Georg, Dr., Pahlkestrasse 15, D-5600
Wuppertal 1 (DE)
Feyen, Peter, Dr., Mozartstrasse 1, D-4020
Mettmann (DE)
@ Benannte Vertragsstaaten: BE CH DE FR OB NL 8E
©
Cephalosporin und Penkrfllln-derlvate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Priparate.
β-Lactam-Verbindungen der Formel
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als
Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und
als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren. Die erfindungsgemassen Verbindungen zeigen neben guter Verträglichkeit
und Löslichkeit eine breite antibakterielle Wirkung.
Die
vorliegende
Verfahren
ihrer
zu
als
Mittel
der
Futterverwertung
zur
bereits
ist
als
des
Förderung
bei
bekannt
ß-Lactam-Verbindungen,
neue
sowie
Herstellung
insbesondere
Arzneimittel,
Es
betrifft
Erfindung
ihre
Verwendung
Wachstums
und
zur
2 152
Die
sich
sind
(vgl.
geworden,
BE-PS
767
erfindungsgestaBen
chemisch
von
den
neuen
647
daB
bestimmte @- (Imidasolidin-
und
767
648
antibakteriell
sowie
in
der
Acylseitenkette.
Formel
(I)
durch
betrifft
Verbindungen
den @ -standigen
allen
Erfindung
β-Lactam-Antibiotica
bekannten
vor
Die
Verbesserung
DT-OB
968).
Technik
Ring
und
Tieren.
2-oxo-1-yl-carbonylamino)-bensylpenieilline
wirksam
Mittel
antimikrobielle
als
neue
des
unterscheiden
standes
heterocyclischen
β-Lactam-Verbindungen
der
der
in
welcher
R
für
Wasserstoff
Z
für
die
oder
steht,
Niederalkoxy
Gruppen
worin
steht,
R1
und
R2
oder
gleich
verschieden
substituiertes
gegebenenfalls
substituiartes
gebenenfalls
substituiertes
gegebenenfalls
Heterocyclyl,
Xthoxycarbonyl,
Cyano,
-CONHCH3, C O N ( C H 3 ) 2 ,
-SO2N(CH3)2 b e d e u t e n
R2 g e m e i n s a m
sie
gebunden
ten
oder
kennt
Ring
dem
mit
einen
ungesättigten
cyclischen
sein
sind,
bilden
Aryl,
Nitro,
3-
Wasserstoff,
Alkenyl,
geund
Cycloalkenyl
substituiertes
Carboxy,
-CONH2,
und
R1 und
oder
Cycloalkyl,
gegebenenfalls
Cycloalkadienyl,
stituiartes
Alkyl
und
sind
Aralkyl,
sub-
gegebenenfalls
Methoxycarbonyl,
Niedrigalkylcarbonyl,
-SO2NH2,
-SO2-NHCH3
oder
Kohlenstoffatom,
an
bis
gesattig-
7-gliedrigen
carbocyclischen
können,
welcher
oder
welches
hetero-
substituiert
A
für
n
1 und
B
für
-CH2-CH2-CH2-
-CH2-CH2-,
steht,
oder
2 ist,
einen
substituierten
X
für
S,
Y
für
die
oder
gesättigten
O,
SO2
oder
-CH2-
steht,
Ring
heterocyclischen
SO,
gegebenenfalls
ungesättigten
steht;
und
Gruppen
steht,
in
trägt,
Wasserstoff,
Alkyl-CO-0-,
die
Hydroxy,
kann,
5-
E
oder
einen
oder
Gruppe
die
-S-Phenyl,
Gruppe
6-gliedrigen
wobei
für
Wassarstoff,
gruppierung
Kation
-S-Het
gegebenenfells
und
des
des
die
Gruppe
β-Lactamringes
-COOE
gebunden
eine
Ring
4-Ctrboxtmido-
Pyridinium,
Aminopyridinium,
pyridinium,
für
Stickstoffatom
das
an
welches
Kohlenatoffatom,
und
ist
T
das
welchen
Asido,
Carbamoyloxy,
Cyano,
substituiert
welche
in
bedeutet"
substituierten
sein
wlecher
Het
heterocyclitehan
steht;
pharmazeutisch
w e d b a r e
wie
z.B.
die
oder
eine
geeignete schutsgruppe
pivaloylgruppe,
ein
Ester-
salsbildenstaht;
diese
wobei
Verbindungen
C in
Chirelitätszentrums
tierenden
die
Diastereomeren
steht
der
Iminogruppe
anti-Form
der
Formel
liegen
Formel
welcher
R,
B,
,
daraus
und
resul-
und
wobei
Z für
die
Gruppe
verschieden
syn-Form
und
R-
können,
falls
I,
der
in
der
Gemische
R2
und
sind,
auch
als
diese
wobei
verschiedenen
gefunden,
X und
bezuglich
in
der
Verbindungen
Hydretformen
vor-
wenn
Y die
deB
man
die
men
Verbindungen
oben
angegebene
neuen
β-Leetem-Antibiotie
der
Formel
Bedeutung
II
haben
oder
Salze,
Verbindungen
der
Fermel
III
welcher
Z und
W
möglichen
vorliegen
den
in
1 erhält,
in
in
beiden
können
vorliegen
wurde
deren
mit
R1
sowohl
1 auch
den
des
bezüglich
können,
Weiterhin
der
und
I
Formel
der
Verbindungen
Formel
als
sowie
S-Konfiguretionen
der
A
die
oben
für
Halogene
angegebene
Abgangagruppe
Azid
Bedautung
oder
steht,
eine
haben und
andere
nukleofuge
in
und
Lösungsmittels
eines
Gegenwart
Säurebindemittels
bei
Temperaturen
+50°C
die
erhaltenen
und
umsetzt
oder
überführt
Ester
wünschtenfalls
Die
die
der
wobei
bindungen
gruppe
Formel
welcher
in
(I),
durch
herstellbar
denen
solche
Alkoxylierung
E eine
(R-H),
Ver-
Schutz-
geeignete
bedeutet.
erfindungsgemäßen
und
Verträglichkeit
d.h.
Wirkung,
ihrer
Aufgrund
Löslichkeit
starken
bei
und
Tieren
Verbindungen
breite
mehreren
zu
das
eine
antibakterielle
Bakterienfamilien
Eigenschaften
Wachstum
und
die
Futter-
stellen
die
erfindungs-
Bereicherung
der
Technik
verbessern,
somit
guter
β-Lactamasebildnern.
gegenüber
antibakteriellen
Fähigkeit,
neben
zeigen
eine
gegenüber
Bereich
ihrer
aufgrund
verwertung
Verbindungen
Wirkung
im g r a m - n e g a t i v e n
gemäßen
in
ge-
Wasserstoffderivate
der
bei
ist,
verwenden,
zu
der
ebenfalls
entsprechenden
vorteilhaft
es
Salzen
hergestellt.
Verbindungen
sind
etwa
Salze
verwendbaren
erhaltenen
Säuren
steht,
bis
B-Lactam-Antibiotica
den
aus
freien
Niederalkoxy
Alkoxylierung
und
oder
-20oC
etwa
von
pharmazeutisch
erfindungsgemäßen
R für
Die
ihre
in
gegebenenfalls
eines
gegebenenfalls
dar.
Verwendet
penicillin
beizpielzweize @- Amino-furfurylacetyl-
man
und
1-Chlorcarbonyl-3-furfurylidenamino-
imidazolidin-2-on
ablauf
werden:
durch
das
als
Ausgangestoffe,
folgende
Formelschema
so
kann
der
Reaktions-
wiedergegeben
substiallgemeinen Formeln s t e h t als g e g e b e n e n f a l l s
oder v e r z w e i g t e s A l k y l
A l k y l R1 und R2 g e r a d k e t t i g e s
tuiertes
Kohlenstoff1 bis 4
1 b i s 6, i n s b e s o n d e r e
mit v o r z u g s w e i s e
In
den
atomen.
Beispielhaft
Methyl,
Äthyl,
Als
6,
oder
und
i-Propyl,
substitulertes
Butenyl-2-
substituiertes
C y c l o a l k a d i e n y l R1 u n d R2 i s t
vorzugsweise
Kohlenstoffatome.
tuiertes
Cyclobexyl,
3 bis
R1
10,
Cyclohexenyl,
und
genannt.
R2
steht
2 bis
vorzugsweise
seien
Beispielhaft
Propenyl-(1),
ge-
Propenyl-
genannt.
mono-,
$i-
und
insbesondere
selen
tricyclisch
3, 5
oder
gegebenenfalls
Cyclopentyl,
Cyclohexadienyl,
und
Cycloalkenyl
Cycloalkyl,
Cyclobutyl,
Bicyclo-[2.2.1]-heptyl,
genannt.
mit
Äthenyl,
Beispielheft
Cyclopropyl,
Alkenyl
t-Butyl
4 Kohlens toffetomen.
Gegebenenfalls
enthält
und
i-
n-,
Alkenyl
verzweigtes
Butenyl-(3).
substituiertes
gegebenenfalls
substituiertes
2 bis
insbesondere
gegebenenfalls
(2)
und
n-
gegebenenfalls
radkettiges
seien
und
6
substi-
Cyclopentenyl,
Cycloheptyl,
Bicyclo-[2.2.2]-octyl
und
Adasantyl
Als
gegebenenfalls
6 bis
vorzugsweise
haft
seien
substituiertes
1o
Kohlenstoffatomen
Substituenten
genannt.
Weiterhin
Stellung.
im
substituiertes
gegebenenfalls
im
seien
die
Beiapiel-
oder
Phenyl
in
mit
Aryl
steht
Arylteil.
stehen
Phenylring
R
R1 und
Aryl
Naphthyl
oder
m-
o-,
p-
Reste
genannt.
Als
gegebenenfalls
benenfalls
mit
im A r y l t e i l
und
tuiertes
Als
im
Alkylteil,
sein
kann.
Benzyl
und
gegebenenfalls
mit
bis
7-gliedrige,
vorzugsweise
Phenyläthyl
3,
3chwefel
Stickstoff.
Thienyl,
Isothiazolyl,
Pyrrolyl,
Thiadiazolyl,
Triasolyl,
Tetrazolyl,
Dioxanyl,
und
Pyridyl,
Alkyl,
Alkenyl,
Als
Furyl,
seien
1 oder
in
2 Kohlenoder
geradkettig
gegebenenfalls
Heterocyclyl
5-
und
oder
substi-
Oxazolyl,
Oxtriazolyl,
R2
stehen
Ringe
2 gleichen
stehen
sefen
Pyrazolyl,
oder
Sauerstoff,
gegebenenfalls
Isoxazolyl,
Thinolyl,
Oxdiasolyl,
Thiatriazolyl,
Pyrimidinyl.
Piperidinyl,
und
heterooletinische
1 oder
Beispiele
R1
6-gliedrige
Heteroatome
Imidazolyl,
Pyrazinyl,
Pyrrolidinyl,
-4.
Alkylteil
insbesondere
Als
Aralkyl
genannt.
vorzugsweise
1 bis
gege-
6 Kohlenstoffatomen
insbesondere
heteroaromatische
Heteroatomen.
substituiertes
der
Beispielhaft
verschiedenen
oder
wobei
substituiertes
heteroparaffinische,
5-
4,
steht
substituiertes
Alkylteil
1 bis
R2
R1 und
Aralkyl
insbesondere
10,
vorzugsweise
stoffatomen
verzweigt
und/oder
6 oder
vorzugsweise
Arylteil
substituiertes
Tetrahydroturanyl,
Morpholinyl,
Pyronyl-2
Cycloalkyl,
Cycloalkenyl,
Cycloalkadienyl,
A r y l und A r a l k y l R1 u n d R2 k ö n n e n
einen oder w h r e r e ,
vorzugsweise
3,
i
n
s
b
e
s
o
n
d
e
r
e
1
o
d
e
r
2
1 bis
gleiche
oder v e r a c h i e d e n e
Reste R
tragen.
Ganz b e s o n d e r s b e v o r z u g t s i n d
die g e n a n n t e n
R e s t e R1 und R2 u n a u b s t i t u i e r t
oder e n t h a l t e n
einen SubR3.
stituenten
R1
Heterocyclyl
R2
und
verschiedene
oder
2 gleiche
1 oder
1 bis 3, insbesondere
vorzugsweise
mehrere,
oder
einen
kann
Heterocyelyl
ist
Reste R
bevorzugt
Ganz b e s o n d e r s
tragen.
R1 und R2 u n s u b s t i t u i e r t
R4,
einen S u b s t i t u e n t e n
oder e n t h ä l t
Bei
den
Uberall,
alkyl"
B.
(z.
Gruppen
oder
kettiges
i-
n-,
und
als
substituiertes
Fluor
seien
spielhaft
methyl,
R3
Brom
und
und
vorzugsweise
insbesondere
Pyrrolidyl;
CH3-CO-NH-;
H-CO-N(H3)-,
vorzugsweise
SO2-NH-,
und
insbesondere
H-CO-N(C2H5)-;
CH3-CO-N(CH3)-;
1 bis
5,
Brom,
BeiBrom-
genannt.
Chlor,
Brom; Ataino;
Äthylamino,
Methylamino,
vorzugsweise
Dimethyladino;
Niederalkyl-CO-NH-,
H-CO-N(Niederalkyl)-,
vorzugsweise
CH3-SO2 -NH-;
Chlor
i-Propyl,
sein.
Fluor,
Diniedrigalkylamino,
HCO-NH-;
und
substituiert
vorzugsweise
Fluor,
Diathylamino,
Piperidyl;
Chlor
Pentafluoräthyl
vorzugsweise
Methylamino;
Dimethylamino,
und
ins-
Halogenatome,
Chlor-di-fluormethyl,
Halogen,
insbesondere
Jod,
durch
kann
Fluor,
stehen,
Trifluormethyl,
Mononiedrigalkylamino,
weise
Chlor
und
n-
verschiedene
vorzugsweise
2,2,2-Tri-fluoräthyl
bedeutet
oder
gleiche
Halogenatome
Äthyl,
6,
seien
Beispielhaft
Methyl,
gerad-
1 bis
vorzugsweise
"Niederalkyl"
genannt.
1 bis 3
insbesondere
mit
Alkyl
Kohlenstoffatomen.
t-Butyl
insbesondere
wobei
in
verzweigtes
gegebenenfalls
oder
V e r b i n d u n g mit a n d e r e n Atomen
HCON-(Niederalkyl),
usw.)
Niederalkoxy,
auch
1 bis 4
besondere
"Nieder-
Ausdruck
der
bedeutet
Darlegungen
folgenden
vorzugs-
vorzugsweise
Niederalkyl-CO-N(Niederalycyl)-,
(Niederalkyl)2 C-N-;
CH3-SO2-NH-,
C2H5-SO2-NH-,
Hiederalkyl-SO2- H(Niederalkyl)-,
Niederalkylinsbesondere
vorzugsweise
CH3-SO2-N(CH3)-;
HO-SO2-HH-; H O - S O 2 - N ( N i e d e r a l k y l ) - ,
vorzugsweise HO-S2-N(CH3)-,
Amidino;
HO-SO2-N(C2H5)-;
(Niederalkyl)2insbesondere
N-GH-N-;
(CH3)2N-CH=N-;
weise
(CH3 )3C-O-CO-O-;
C2H5-O-CO-O-,
CH3-O-CO-O-,
vorzugsweise
Niederalkyl-NH-CO-0-,
H2N-CO-O-;
C.H.-NH-CO-O-,
(Niederalkvl),N-CQ-O-,
(CH3 )2=N-CO-O-,
(C2H3)2N-CO-O-,
(Niederalkyl)2
C2H3-NH-SO2-O-;
(CH3 )2
N-SO2-O-,
(C2H3 )2
(C2H3)2 N-CO-;
vorzugsweise
OHC-,
CH3-NH-SO2-O-,
vorzugsweise
(CH3 )2 N-CO-
HS-;
HO-SO2-O-,
H2 N-CO-;
HOOC-,
N-SO2-O-;
CH3-S-, CF3-S-,
vorzugsweise
N-SO2-O-,
insbesondere
(Niederalkyl)2 N-CO-,
CH3 -NH-CO-O-,
H2 N-SO2-O-;
vorzugsweise
Niederalkyl-NH-SO2-O-,
vorzugs-
Niederalkyl-O-CO-0-,
(CH3)5C-CO-O-;
C2H5-CO-O-,
CH,-CO-0,
vorzugsweise
Niederalkyl-CO-0-,
H-CO-0-,
CH3O-,
insbesondere
C2H5-O-,
CH3-O-,
vorzugsweise
Niederalkyl-oxy-,
Hydroxy,
Azido,
Nitro,
Guanido,
und
Niederalkyl-S-,
C2H3-S-,
(CH3 )2 CH-S-;
Niederalkyl
Niederalkyl-SO2-,
die
Gruppe
vorzugsweise
H2N-SO2-;
Niederalkyl-NH-SO2-,
CH3-NH-SO2-,
C2H3-NH-SO2-;
weise
N-SO2-,
die
(CH3 )2
Gruppe
Alkyl
Aethyl,
Butyl,
Propyl,
im
Methyl;
R4 an e i n e n
H e t e r o c y c l y l R1 und R2
Im F a l l e ,
daß
Niederalkyl,
sondere
zugsweise
Fluor,
vorzugsweise
weise
vorzugswise
Methyl;
die
Chlor,
n-Butyl,
und
oder
sekrButyl
oder
Methyl,
oder
tert.-
Phenoxy.
mehreren
steht,
Kohlenstoffatomen
b e d e u t e t R4 v o r z u g s w e i s e
Athyl,
Amino;
C2H5-NH-;
insbe-
Isopropyl,
Trifluormethyl;
Brom;
(C2H5)2N-;
verzweigtes
insbesondere
Phenyl
Methyl,
Gruppe
CH3-NH-,
(CH3)2N-,
oder
6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise
vorzugs-
N-SO2-;
geradkettiges
Isopropyl,
C2H3-SO2-;
vorzugsweise
(Niederalkyl)2N-SO2-,
(C2H3 )2
HO-SO2-S-;
1 bis
mit
CF3SO2-,
CH3-SO2-;
Halogen ,
vor-
Wiederalkylamino,
Diniederlkylamino,
Formylamino;
CH3-O-CO-NH-, C2H5O-CO-NH-; CH3-SO2-NH-;
Athoxy; M e t h y l t h i o ,
Athylthio;
CH3-SO2-;
vorzugs-
Acetylamino;
Hydroxy;
Methoxy,
CH3-SO-;
die
HOOC-;
Gruppen
Niederalkyl-O-CO-,
CH3-CO-;
und - C N .
vorzugsweise
Niederalkyl-CO-,
HCO-;
HO3S-;
vorzugsweise CH3-O-CO-,
C2H50-CO-;
H e t e r o c y c l y l R1
Im F a l l e ,
daß R4 i n e i n e m s t i c k s t o f f h a l t i g e n
und R 2 a l s S u b s t i t u e n t
an e i n e m o d e r m e h r e r e n S t i c k s t o f f a t o m e n
vorzugsweise
Niederalkyl,
b e d e u t e t R4 v o r z u g s w e i s e
steht,
Äthyl,
Methyl,
die
Äthyl;
Propyl,
-C≡ N;
Gruppe
vorzugsweise
-CO-NH-Niederalkyl,
und
-CO-NH-CH(CH3)2;
welche
Ringe,
atom,
an
sind
welches
vorzugsweise
Schwefel
Heteroatom
befindet.
vorzugsweise
oder
1 oder
Als
Stickstoff
die
eine
2,
Ungesättigte
besonders
Die
Ringe
Ringe
-CO-CH3,
Heteroatome
genannt.
seien
Als
sich
welches R
bevorzugte
Kohlenstoffkönnen,
enthalten
können
1 oder
1 Heteroatom
insbesondere
Heterogruppe
an
werden
gebildet
oder
Sauerstoff,
Heterogruppen
SO2-Gruppe sowie die
im F a l l e v o n 6 - R i n g e n
Kohlenstoffatom,
Als
sind,
dem
mit
gemeinsam
2 Doppelbindungen.
wobei
genannt,
das
-CO-NH2;
-CO-NH-C2H5,
-CO-NH-CH3,
R2
und
ungesättigt.
enthalten.
und/oder
R1
gebunden
1 oder
beispielhaft
Gruppe
auf
sie
vorzugsweise
Heterogruppe
seien
durch
oder
gesättigt
mehrere,
vorzugsweise
-COO-C(CH3)3;
-CO-Niederalkyl,
und
-CO-CH(CH3)2.
-CO-C2H5,
Die
Methyl
-COO-Niederalkyl,
-CHO;
-COOCH(CH3)2,
-COOC2H5,
-COO-CH3,
insbesondere
Isopropyl,
Niederalkyl-Nvorzugsweise
ein
in
4-Stellung
(bezogen
R2
und
gebunden s i n d )
Ringe
seien
sufgeführt:
Die
welche
Ringe,
stoffatom,
können
an
einen
R1
durch
welches
oder
sie
R2
und
mehrere,
gebildet
sind,
gebunden
1 bis
vorzugsweise
Kohlen-
den
mit
gemeinsam
werden,
insbesondere
R5 e n t h a l t e n .
3,
1 oder 2 gleiche
oder v e r s c h i e d e n e
Subatituenten
R5 b e d e u t e t
vorzugsweise
Fluor,
Halogen,
vorzugsweise
Chlor,
Brom;
Xthoxy;
Hydroxy;
Niederalkoxy,
Niederalkylthio,
vorzugsweise
Niederalkylamino,
alkylamino,
Gruppen
verzweigtes
-COOH;
-COOCH3, -COOC2H5; u n d g e r a d k e t t i g e s
Niederalkyl,
v o r z u g a w e i s e M e t h y l und Ä t h y l .
wenigstens
Besonders
steht
Z für
bevorzugt
ist
Rest
oder
die
steht
tuierten
den
die
enthalten
Verbindungen
wenn
der
in
Reste
R
und
Gruppe
R1R2
für
jedoch
einen
der
entstehen,
Formel
wasserhaltigen
1 bis
3 gleiche
Sauerstoff,
kann.
gesättigten
ungesättigten,
heterocyclischen
Reihe
halten
in
entstehen,
bevorzugt
jedoch
Rest
einer
oder
III
wenn
enthalten
Lösungsmitteln
wird.
vorzugsweise
der
den
bereits
können
gearbeitet
B
Amino;
CH3-NH-, C 2 H 5 - N H - ; D i n i e d e r die
D i m e t h y l a m i n o und D i ä t h y l a m i n o ;
steht
dieser
Äthylthio;
Methylthio,
Besonders bevorzugt
R2 f ü r W a s s e r s t o f f .
Verbindungen,
und
vorzugsweise
vorzugsweise
-CN;
Methoxy
vorzugsweise
Rest,
oder
der
oder
ungesättigten,
gegebenenfalls
substi1 bis
verschiedene
Schwefel
und/oder
4,
vorzugsweise
Heteroatome
Stickstoff
aus
ent-
Als
dieser
geeignete Reste
seien
Art
genannt:
beispielhaft
2-AminoOxidazolyl,
Oxazolyl,
Imidazolyl,
Pyrazolyl,
Sydnonyl s o w i e
und 42 - t- h iO a z x o l oi n -y l ,
Tetrazolyl,
die
im'Rahmen
einen
oder
mehrere,
seien
Substituenten
und
1 bis
vorzugsweise
atomen;
der
Definition
weise
Alkyl
von
atome.
Beispielhaft
Methyl
besonders
Der
weise
1 bis 3
als
ist
hält
besonders
Ring
kann
Brom,
oder
Diniederalkylamino,
5 oder
2 bis
-S-Het
5,
Phenyl,
insbesondere
seien
als
aufgeführt.
in
Alkyl-CO-0-
vorzugs-
2 Kohlenstoffwobei
genannt,
-S-Het
und
(Definition
1 bis
enthält
Ring
ungesättigt
Der
T)
be-
vorzusaw o b e i
stehen.
und
ent-
heterocyclische
1 oder
2,
insbe-
Als
Substituenten
wie
Fluor,
Chlor und
Brom,
Amino,
Niederalkylaetino,
enthalten.
und
4,
und Stickstoff
vorzugsweise
Halogen,
von
Heteroatome;
2 Doppelbindungen.
Chlor
seien
(mit 3 bis 7 ,
Cycloalkyl
Niederalkyl,
6 Kohlenstoffatomen
im C y c l o a l k y l t e i l ) ,
(Bedeutung
Niederalkyloxy
6,
2 Kohlenstoff-
Äthyl
Schwefel
mehrere,
aufgeführt:
und
1 bis
mit
Alkyl
1 oder
verschiedene
Substituenten
vorzugsweise
in
heterocyclische
vorzugsweise
fluormethyl,
Het
oder
bevorzugt
Alkyl
Chlor
Fluor,
ist.
Sauerstoff,
einen
beispielhaft
Methyl
wie
1 oder
insbesondere
6 Ringgliedern
der
einen
sondere
4,
Ring
gleiche
heteroatome
bevorzugt
T bedeutet
bevorzugt
5 oder
aus
Chlor,
Methylsulfonyl
seien
heterocyclische
steht
und
1 bis
mit
und
Als
tragen.
Halogen,
insbesondere
4,
Sulfo
Cyano,
Fluor
insbesondere
2,
Substituenten
beispielhaft
vorzugsweise
Brom,
1 bis
B kann
Rest
heterocyclische
vorzugsweise
verschiedene
oder
gleiche
In
Der
Furyl-
Isoxazolyl-
Isothiazolyl-,
Thiazolyl-,
Thiadiazolyl-Reste.
wertvollen
besonders
Erfindung
Pyrrolyl-,
Thienyl-,
und
dieser
von
und
Benzyl
2 oder
besonders
"Niederalkyl"
Acylamino
siehe
mit
Tri-
vorzugsweise
3 Kohlenstoffatomen.
bevorzugt
oben),
aufgeführt:
Als
Der
mehrere,
oder
ten
diejenigen
Substituenten
des
der
eine
Alkoxygruppe
Bedeutung
besonders
welchen
Alle
Halogen
Brom
in
der
der
Chlor,
Methoxy
Hydratformen
Formel
Fluor,
Chlor
insbesondere
für
bevorzugt
4 Kohlen-
Verbindungen,
vorliegt.
der
(I)
mögliche
Äthoxy.
erfindungsgemäBe
antibakteriell
für
als
1 bis
oder
R-Konfiguration
allgemeinen
Weise
W steht
oder
sind
Substituen-
bezeichnet
insbesondere
6,
aber
D- und
Kristallformen
gleicher
1 bis
bevorzugt
C
Verbindungen
in
mit
als
werden.
aufgeführt
Niederalkoxy
von
insbesondere
stoffatomen,
in
-S-Het
oder
2 gleiche
oben
welche
einen
1 oder
wobei
tragen,
werden,
Restes
T kann
von
insbesondere
3,
Substituenten
bevorzugt
R in
Ganz
1 bis
vorzugsweise
verschiedene
Definition
der
in
-S-Phenylrest
erfindungsgemäBen
und
ihrer
Salze
sind
wirksam.
und
Brom,
Chlor.
vorzugsweise
für
Unter
alle
nukleofugen
in
Die
in
Form
der
bzw.
Basen
von
Salzen
an
und
den
Salze
können
insbesondere
verwendeten
Basen
seien
Basen
Chemie
Basen
Alkali-
carbonate,
wie
Natrium-
Magnesiumhydroxid,
Natriumund
und
der
leicht
in
Gebrauch
den
sind.
diese
als
verwendbaren
Salze
Verbindungen
der
mit
sauren
der
anorga-
Carboxylgruppe
der
pharmazeutischen
werden.
Alkali-
Als
und
ErdalkaliAlkalihydrogen-
Calcium-
Kaliumcarbonat,
kaliumhydrogencarbonat;
Ammoniumhydroxid.
Als
Chemie,
anorganische
und
Kaliumhydroxid,
und
Als
üblicher-
Antibiotika,
Erdalkalicarbonate
und
welche
Herstellung
Sulfonsäuregruppen.
eingesetzt
Natriumund
der
an
und
in
der
können
für
verstehen,
beschrieben
bei
Verbindungen
beispielhaft genannt:
hydroxide,
hydroxid
alle
der
in
weise
carbonat,
dieser
zu
543
W sind
(I).
Salze
Carboxyl-
hierzu
oder
Formel
organischen
sauren
fallen
pharmazeutisch
gemäß
sind
(I)
die
Seite
wichtig
verwendbare
Pharmazeutisch
nischen
(I)
Besonders
Verbindungen
Formel
Formel
sind
solche
(1969),
der
werden.
Arzneimittel
allem
vor
von
verwendeten
Chemie
organischen
81
Chemie,
Verbindungen
überführt
und
Gruppen
Angewandte
vielfach
der
in
Üblicherweise
Definition
der
in
Abgangsgruppen
nukleofugen
organische
und
CalciumAluminiumAmine
können
s e k u n d ä r e und t e r t i ä r e
primäre,
Amine s o w i e
aliphatische
heterocyclische
Amine e i n g e s e t z t
seien
werden.
Beispielhaft
genannt:
Di-
Triäthylamin,
und
Triniedrigalkylamine,
Tri-β-hydroxyäthylamin,
N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Methyl-
und
z.
B.
Procain,
Diäthylamin,
Dibenzylamin,
N-Benzyl-β-phenyl-äthylamin,
N-Äthyleorpholin,
1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin,
N-Niedrigalkylpiperidin.
N,N'-Bis-dehydroabietylathylendiamin,
Auch
können
vorteilhaft
Salze
bevorzugte
Ganz
besonders
in
solche,
R
basische
sogenannte
steht
Basen
sind
die
die
für
die
oder
Lysin
Arginin
Besonders
finden.
Verwendung
der
Verbindungen
der
Definition
Wasserstoff
wie
Natriumsalze.
bevorzugte
welchen
für
Z steht
als
Aminosäuren
oder
Formel
Reste
wie
1 sind
lautet:
folgt
Methoxy;
Gruppen
worin
R
wasserstoff
n2
gegebenenfalls
und
brom),
sondere
bedeutet;
durch
Alkyl
mit
Methyl),
und
Halogen
1 bis
Alkoxy
insbesondere
Methoxy),
4 hohlenstoffatomen
bis
(insbesondere
4 Kohlenstoffatomen
mit
1 bis
Nitro,
Chlor
Fluor,
(insbe-
4 Kohlenstoffatomen,
Cyano,
Alkylsulfonyl
mit
1
(insbesondere
Methylsulfonyl)
CH3COC-, s u b s t i t u i e r t e s
Phenyl b e d e u t e t oder g e gebenenfalls
durch Halogen ( i n s b e s o n d e r e
Chlor oder Brom),
NO2, A l k y l o d e r A l k o x y c a r b o n y l m i t 1 b i s 4 K o h l e n s t o f f oder
atomen
oder
Stellung
wobei
CH3COOCH2-,
substituiertes
der
3-Stellung
Pyridyl-3);
für
oder
und
Furyl-
gebunden
vorzugsweise
Furyl
oder
Thienylring
ist;
oder
in
der
Thienyl
bevorzugt
Pyridyl
4-
oder
5-
bedeutet,
in
2-
und
(vorzugsweise
oder
gegebenenfalls
cyclisches
substituiertes,
Alkyl
oder
Alkenyl
geradkettiges,
mit
bis
zu
verzweigtes
7 Kohlenstoff-
für
atomen, insbesondere
mit
nyl
bis
und
Alkyl-
4 Kohlenstoffatomen
zu
Alkenylgruppen
1 bis
4 Kohlenstoffatomen,insbesondere
die
Alkegenannten
und
Halogen
Alkoxy
in
Methoxy,
sind,
mit
Frage
und
A
steht
für
-CH2-CH2-;
B
steht
für
Furyl,
die
für
und
Thienyl,
Imidazolyl,
Pyrrolyl,
Isoxazolyl,
Isothiazolyl,
steht
Substituenten
vorzugsweise
oder
substituiert
gegebenenfalls
als
Alkyl
wobei
steht,
wobei
kommen;
Y
oder
Cyclohexenyl
Thiadiazolyl
Thiazolyl,
und
Gruppen
wobei
T
für
Wasserstoff,
durch
iertes
C
liegt
ala
meinen
in
der
Formel
II
dieser
CF3
steht;
substituund
vor;
Verbindungen.
verwandenten
Verbindungen
bereits bekannt
sind
gegebenenfalls
oder
oder Tetrazolylthio
b-R-kenfiguration
Ausgangzatoffo
Methoden
Alle
Thiadfazolylthio
die Natriumsalzo
sowie
Die
mit
Alkyl
für
-O-CC-CH3, H y d r o x y l oder
1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder nach
der
allge-
bekannten
erhältlich.
Hydroformene und Salze
Kristallfiormen,
Ferrol
der
allgemainen
das
erfindungsgemäße
Als
Beispiele
seien
II sind
Verfahren
der
Verbindungen
als Auzgungsmaterialien
für
geeignet.
genannt:
-Amino-furfurylacetyl-penicilin,
7-(2-Amino-furfuryl-
acetamido-3-aaetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Als
Salze
Salze
mit
bildung
den.
Die
als
Verbindungen
Basen
mit
eingesetzt
Verbindungen
Besonders
meinen
Sie
der
bevorzugt
Ausgangstoffe
Formel
können
z.
auch.J.A.C.S.
III
der
Formel
sind
die
verwendeten
sind
B.
auf
78
(1956)
welche
werden,
der
nach
5349):
I
können
als
vorzugsweise
für
geeignet
die
Salz-
aufgeführt
Natriumsalze.
Verbindungen
bekannten
folgendem
II
Formel
Wege
Methoden
erhalten
der
allge-
erhältlich.
werden
(vgl.
wer-
in
einem
Base
auch
ist
Phosgenierung
Die
inerten
ohne
in
Lösungsmittel
organischen
direkt
Silylierung
vorherige
Gegenwart
einer
möglich.
Als
für
Beispiele
erfindungsgemäße
Formel
allgemeinen
(II)
seien
der
Ausgangsverbindungen
genannt:
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-crotonylidenamino-imidazolidin
Diejenigen
W Azid
den
der
Verbindungen
werden
ist,
in
üblicher
(III),
Verbindungen
Weise
denen
in
beispielsweise
mit
Die
Ausgangsstoffe
eingesetzten
sind
bekannt
werden
gestellt
Als
oder
können
weise
zu
sowie
alle
gehören
inerten
welche
solche,
Methyläthylketon,
und
Dioxan;
formamide,
z.B.
z.B.
Aethanol
Wasser
cyclische
z.B.
können
sowie
in
Mischungen
dieser
beliebigen
Lösungsmittel
erfindungsgemaße
in
Gegenwart
schließlich
von:
einem
mit
Verfahren
(a)
cder
bekannten
z.B.
Wasser
kann
in
II
her-
Verfahren
vorzugs-
in
Frage.
B.
Aceton,
Hier-
Tetrahydrofuran
Dialkyl-
Alkylalkohole,
Dimethylsulfoxid.
Mischungen
oder
verwendet
also
z.
niedere
einzelner
ausschließlich
mehreren
Methoden
sind,
niedere
sowie
auch
Formel
Lösungsmittel,
Acetonitril;
Lösungsmittel
Um-
der
erfindungsgemäßen
Aether,
Isopropanol
durch
ist,
Dialkylketone,
Diese
entsprechen-
erhalten.
nischbar
Dimethylformamid;
und
den
aus
denen
159).
beim
niedere
Nitrile,
sich
an
(III),in
Verbindungen
organischen
mit
allem
vor
nach
kommen
Verdünnungsmittel
Wasser
Alkaliaziden
DOS 2 555
(vgl.
z.B.
W Halogen
setzung
als
Formel
allgemeinen
untereinander
mehrerer
werden.
durchgeführt
asser,
organischen
(b)
Das
werden
aus-
Lösungsmitteln
(c)
oder
pH-Messung
der
oder
durch
wahrend
der
bis
bis
Zusatz
wie
einer
oder
Basenzusatz
oder
z.
B.
auch
in
Wasser
mitteln
Verwendung
oder
Acetat-
Phosphat-,
in
2,o
und
4,5
Zusatz
in
von
gehören
z.
B.
durch
hydroxid
sterische
für
Beispiele
schwer
Als
in
und
von
der
die
z.
aber
LösungsBase
anorganischen
durchführen.
Chemie
der
verwendet
organische
Antibiotica
werden.
seien
Natrium-
organische
Basen
kommen
sind.
und
Als
Kalium-
praktisch
oder
Hier-
welche
Basen,
acylierbar
offenkettigen
B.
9,0
Reaktion
Basen
acylierbaren
durch
und
4,5
organischen
oder
schwer
Hinderung
pH-Wert
Pufferlösungen,
Pufferstoffen
alle
Basen
den
kann
Säurebinder
anorganische
genannt.
oder
können
anorganische
Man
wobei
ausführen,
zwischen
organischen
verwendeten
üblicherweise
und
Abwesenheit
Ublichen
Essigsäureäthylester;
üblichen
von
Nieder-
Schwefelkohlen-
Benzol,
rühren
halten.
einer
Säurebindemittel
zu
wie
Citratpuffer,
zu
allein
Gegenwart
unter
zu
kräftig
ist,
wie
B.
z.
einem
Kohlenwasser-
Methylenchlorid;
Kohlenwasserstoffen
zweckmäßig
wie
halogenierten
Estern
Isobutylmethylketon;
und
Wasser
aus
cycli-
Weiterhin
durchzuführen.
Mischung
Diäthyläther,
oder
Diäthylamin
Lösungsmittel,
und
z. B. h a l o oder M e t h y l e n vorzugsweise
Basen,
Triäthylamin,
pH
Heaktion
die
möglich,
Chloroform
wie
bei
oder
9,o
Lösungsmitteln,
organischen
in
Chloroform
wie
aromatischen
nicht
es
mischbaren
nicht
Wasser
stoffen,
Als
ist
B.
Reaktion
die
sich
oder
Ferner
N-Äthylpiperidin
B.
z.
basen,
alkyläthern,
es
und
von
z.
Miederalkylaminen,
stoff;
4,5
mischbaren
nicht
unter
chlorid,
mit
zwischen
pH-
anderen
einem
in
gut
kohlenwasserstoffen,
genierten
läßt
sehr
auch
aber
durchfUhren.
4,5,
Wasser
schen
vorzugsweise
Puffergemischen
VerDas e r f i n d u n g s g e m ä ß e
gehalten.
von
beispielsweise
dereich,
mit
7,5
sich
läßt
fahren
eine
Wasser
von
Vorhandenseins
erfindungsgemaßen Reaktion möglich,
d u r c h Z u s a t z von B a s e n
Reaktionsmischung
Verwendung
6,5
zwischen
in
des
pH d e r
wird
2,o
wegen
Ist
mitteln.
Lösungs-
organischen
mehreren
oder
einem
und
Wasser
alle
cyclischen
heteroaromatische
Amine
und
seien
beispielhaft
amine,
auch
z.B.
hexylamin
Beim
Die
z.B.
entstehen,
werden.
und
bei
der
Reaktion
Falle,
daß
W für
wendet
meisten
auch
Ver-
saure
oder
Halogen
arbeitet
vorzugsweise
chemischen
höhere
oder
einem
in
zwischen
man
können
Reaktionen
etwa
+20°C.
O und
zwischen
niedrigere
Bereich
größeren
jedoch
ver-
Temperaturen
werden.
Umsetzung
mindertem
meinen
Können
Im a l l g e m e i n e n
+50°C,
etwa
den
prinzipiell
kann
oder
der
die
Anteile
bei
Durchführung
der
Druck
Grenzen
der
teilig
beeinflußt
variiert
wird.
der
werden,
Die
ohne
Formel
daß
miteinander
zur
werden.
jedoch
zweckmäßig
sein,
Reaktionspartner
Reinigung
oder
erleichtern
im ü b e r s c h u ß
zu
Reindarstellung
und
die
Im
allge-
Ausbeute
des
zu
können
einen
(III)
z.B.
nachin
gebracht
der
um s i e
gewünschter
erhöhen.
können
Ergebnis
Reaktion
verwenden,
und
(II)
das
Ausgangsstoffe
Mengen
kann
ver-
Verfahren
erfindungsgemäßen
äquimolekularen
Es
bei
werden.
ausgeführt
Reaktionspartner
weiten
auch
Normaldruck.
bei
man
aber
Normaldruck,
erhöhtem
arbeitet
Bei
zu
Base
einer
Zusatz
während
im
Reaktionstemperaturen
-20°C
Die
Dicyclo-
steht.
variiert
Wie
wenn
der
ist
Verfahren
erforderlich,
bindungen
Azid
Amin
sekundäres
acylierbares
z.B.
Basen,
cyclische
genannt.
erfindungsgemäßen
dann
nur
schwer
als
Basen
Niederalkyl-
vorzugsweise
Amine,
und/oder
Triäthylamin
sowie
Pyridin
tertiäre
Als
infrage.
Basen
beiden
die
Penicillins
in
kann
Beispielsweise
Formel
meinen
mit
II
der
setzung
in
einem
Der
der
sich
laßt
der
wegen
des
III
erreichen.
allgemeinen
in
Loslichkeit
guten
Aufarbeiten
beim
Mineralsauren
der
Zer-
Formel
allgemeinen
Reaktionspartner
0,3
geringere
Lösungsmittelgemisch
wasserhaltigen
II
Formel
der
Reaktionspartner
Ueberschuß
eine
dadurch
und
einsetzen
Moldquivalenten
bis
0,1
von
Ueberschuß
einem
allge-
der
Reaktionspartner
die
man
wäßrigen
leicht
Reaktionsgemisches
entfernen.
kann
Andererseits
aer
partner
von
Lesser
der
im U e b e r s c h u ß
Formel
die
III
als
zugesetzten
in
haltige
Heterocyclen
lassen,
wird
die
der
rasch
der
in
III
der
sich
II
ReaktionsDa
kompensiert.
die
allgemeinen
neutrale
die
Formel
wasserder
Zersetzung
in
umwandeln,
Reinheit
einsetzen.
allgemeinen
Nebenreaktion
Verbindungen
Wasser
Ueberachuß
Molaquivalenten
Formel
allgemeinen
sich
1,0
einem
mit
ablaufende
Lösungsmitteln
teilnehmer
III
Reaktiona-
die
Vorteil
mit
Reaktionspartner
und
ausgenutzt
haltigen
bis
0,1
die
werden
auch
Formel
allgemeinen
beispielsweise
Dadurch
aber
man
stickstoffentfernen
leicht
Antibiotica
hierdurch
kaum
beeinträchtigt.
der
Die
Menge
die
gewlinschte
legt.
Wo e i n e
wegen
des
Die
pH-Messung
Fehlens
von
nicht
der
Aufarbeitung
erfindungsgemäßen
in
und
Weise.
gemäßen
und
Einstellung
ausreichenden
möglich
ist
oder
der
bei
diesen
Auch
die
Isolierung
Verbindungen
sowie
und
nicht
zur
ihrer
B.
z.
oder
im V e r -
ainnvoll
ist,
zugesetzt.
Herstellung
Salze
allgemein
bekannten
und
Reinigung
der
Freisetzung
der
der
erfolgt
Körpern
die
durch
festge-
erfolgt
Wasser
nicht
Base
ist
pH-Wertes
Mengen
Reaktionsansätze
Verbindungen
Basen
bestimmten
2 Moläquivalente
vorzugsweise
durchweg
eines
Einhaltung
dünnungsmittel
werden
verwendeten
gegebenenfalls
Art
erfindugs-
freien
Säuren
aus
Salzen
werden
oder
nach
Alternativ
sind
den
geeignete
Bei
esterbildende
diesem
Verfahren
valenten
in
R'
der
Base,
isoliert
alkoxy
setzt
pharmazeutisch
diesem
verwendbare
Ester
Chloracetamid
mit
einer
verwendet.
einem
zwischen
(I)
in
in
ein
Formel
1 bis
etwa
der
zu
und
R Nieder-
Salz
werden
positives
in
inerten
vorheriger
Verfahren
wie
der
Xqui-
Base
der
Alkohols
in
2-10
Abspaltung
oder
einen
isoliert.
vorzugsweise
Verbindungen,
Alkali-
8-Lactam-Verbindung
nach
Oberführung
ent-
bezeichnet.
Wasserstoff
Formel
erfindungsgemäßen
übertragende
eines
N-Halogenierungsmittels
der
E
Acetoxymethylgruppe,
bezeichnet
gegebenenfalls
Halogenierungsmittel,
leicht
eine
bedeutet,
fügt
wobei
erhältlich,
wie
eines
um,
eines
Säureschutzgruppe,
ent-
B-Lactam-Verbindung
Verbindung
bedeutet,
der
eine
R Wasserstoff
Lösungsmittel
die
Alkoxylierung
vorzugsweise
oder
man
Niederalkyl
8 Äquivalente
etwa
denen
(R-H)
Uberschusses
eines
organischen
Bei
einer
Äquivalent
pro
Anwesenheit
R'OH,
der
in
(I),
bei
eine
Erdalkalimetallhydroxids
Formel
der
durch
Gruppe,
Rest
(I),
bedeutet
Schutzgruppe
kationischen
oder
auch
vorgenommen.
Formel
der
Verbindungen
Salze
organischen
sind,
geläufig
in
Säuren
der
Methoden
Wasserstoffderivate
sprechenden
fernbare
die
bedeutet
R Niederalkoxy
eine
üblichen
Fachmann
jedem
freien
der
Umwandlung
allgemein
welche
Chemie,
die
als
N-
Chlor
t-Butylhypochlorit
oder
Als
Basen
sich
eignen
einfache,
jedoch
organische
komplexe
Alkali-
Alkali-
bonate,
wie
oder
wie
Basen
wie
Amidine
Erdalkali-alkoholate
offenkettige
oder
oder
oder
-car-
-oxide
oder
andere
oder
cyclische
Aralkylamine
oder
R'OH.
sich
eignen
Äther,
cyclische
oder
Säurebindeorganische
cyclische
halten,
wie
in
sind
wasserhaltig,
antibakteriell
oder
I
wie
wie
in
amorph
beispielsweise
wirksame
und
sind
ihrer
die
sowohl
als
Hydrat,
zu
-45°C.
1 sind
und
in
in
Form
sowohl
gleicher
die
Salze,
und
0°C
unter
amorph
Hydratforsen
Form
Kohlen-
Tetrahydrofuran.
Formel
Ebenfalls
wirksam.
Formel
-70°C
allgemeinen
verschiedenen
kristallin
aromatische
möglichst
kristallin
sowohl
antibakteriell
allgemeinen
der
ist
geeignet
zwischen
vorzugsweise
Säure
und
offenkettige
Halogenkohlenwasserstoffe
Besonders
Verbindungen
beispielsweise
aliphatische
Reaktionstemperaturen
sowohl
Säurebinde-
bekannte
(DBU).
Alkohole
frei
beispielsweise
2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydro-pyrimido[1,2-a]
Lösungsmittel
freien
Als B e i s p i e l e
2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin
wasserstoffe
Die
andere
Natriumcarbonat
oder
metall-
Butyl-Lithium,
Erdalkali-bicarbonate
Trialkyl-
wie
azepin
Die
und
Borax
oder
(DBN)
oder
und
beispielsweise
mittel
Als
Alkali-
wie
Natriumhydrid,
Alkyl-Magnesiumbromid,
Methyl-Magnesiumbromid,
mittel
vorzugsweise
sowie G r i g n a r d - V e r b i n d u n g e n .
Lithiumhydrid,
Phenyl-Lithium,
einfache,
und Erdalkalihydride,
Verbindungen
seien genannt:
und
wasser-
Weise
Verbindungen
z.
B.
der
Natriumsalze,
wasserfrei
in
der
gleicher
wie
Weise
Als
neue
bis
(VII)
Wirkstoffe
seien
beispielhaft
genannt
(Formeln
(IV)
Die erfindungsgemäβen
Wirkstoffe
Toxizität
und
eine
samkeit
auf.
wendung
als
als
sowie
starke
Diese
Wirkstoffe
zur
Materialien,
Materialien
aller
Farben,
Fasern,
und
von
Wasser.
Die
erfindungsgemaßen
von
insbesondere
z.B.
Art,
Leder,
und
und
sind
Mikroorganismen
bekampft
reger
hervorgerufenen
Erkrankungen
und/oder
gegen
Sie
wirksam
Bakterien
sind
therapie
Human-
von
und
Beispielsweise
die
aureus,
tetragena
besonders
lokalen
diese
Er-
gebessert
zur
geeignet,
Wirkstoffe
Mikroorganismen.
Prophylaxe
systemischen
lokale
die
Erreger
wie
(Staph.
@-bzw.
und/oder
und/oder
oder
und
Chemo-
Infektionen
durch
diese
in
der
Erreger
verhindert
durch
Er-
systemische
werden,
Mischungen
der
die
durch
folgenden
werden:
Staphylokokken,
Staph.epidermidis,
z.B.
Staphylococcus
Staph.aerogenes
und
Gaffkya
= Staphylococcus);
wie
Streptokokken,
β-hämolysierende
(γ-)-hämolysierende
Streptokokken,
faecalis
(Enterokokken),
Str.equi,
Str.anaerobie
(Pneumokokken)
durch
erfindungsgemaßen
gut
und
können
Lactobacteriaceae,
pyogenes,
können
werden.
verursacht
Micrococcaceae,
Hilfe
bakterienahn-
verhindert,
bakterienähnliche
behandelt
folgenden
Erreger
die
Tiermedizin
hervorgerufen
krankungen
sind
und
daher
und
breites
werden.
geheilt
besonders
sehr
ein
ihrer
aie
sowie
Lebensmitteln
von
Mit
Bakterien
liche
organischen
gegen
wirksam.
grampositive
und
Schmiermitteln,
Holz,
Wirkstoffe
Mikroorganismen
Eramnegative
von
Polymeren,
Papier
Medizin
der
in
anorganischen
von
Konservierung
Ver-
ihre
ermöglichen
Eigenschaften
organischen
Spektrum
geringer
Wirkantimikrobielle
breite
chemotherapeutische
Stoffe
bei
weisen
(Str. =
z.B.
Streptokokken,
Str.viridans,
Str.agalactiae,
und
Streptococcus
Diplococcus
Streptococcus);
nicht
Str.
Str.lactis,
pneumoniae
gonorrhocea.
Neisseria
z.B.
wie N e i s s e r i e ,
Neisseriacsae,
(Conokokken), N.seningitidia (Meningokokken),
und
(N. =
N.flava
Neisseria);
wie
Corynebacteriaceae,
bacterium
çoryne-
C.diphtheroidea,
C.muri-
C.ovis,
C.renale,
C.bovis,
C.parvum,
z.B.
Corynebakterien,
C.pyogenes,
diphtheriae,
C.acnes,
N.catarrhalis
septicum.
wie
Mycobacteriaceae,
Mycobacterium
IV,
(M. =
M.leprae
wie
z.B.
z.B.
Klebsiella-Bakterien,
(E. =
marcescens
Proteus
Pr.morganii,
z.B.
Providencia,
Salmonellene:
S.typhimurium
Providencia
B,
(S. =
Salmonella,
Sh.
(Sh. =
Pseudomonadaceae,
wie
Aeromonas-Bakterien,
(A. =
z.B.
Pr.mirabilis,
Proteus),
z.B.
Salmonella
S.cholerae
z.B.
Shigella-Bakterien,
ambigua,
Sh.flexneri,
suis,
Sh.boydii,
Shigella);
Pseudomonas-Bakterien,
Pseudomonas aeruginosa,
hydrophila
(Pr. =
S.enteritidis,
S.typhi,
dysenteriae,
Sh.sonnei
Pr.rettgeri,
sp.
Klebsiella),
Proteus,
Proteus-Gruppe:
z.B.
Serratia,
spec.,
Salmonella-Bakterien,
A und
paratyphi
K.pneumoniae,
Enterobacter) (K. =
der
coli,
E.cloacae,
K.pneusoniae,
Proteae-Bakterien
Shigella
Escherichia
E.aerogenes,
Erwinia
z.B.
Erwiniae,
vulgaris,
und
Coli-
der
Escherichiae-Bakterien
Enterobacter-Bakterien,
Serratia
III
II,
I,
Runyon-Gruppen
Escherichia-Bakterien, z.B.
K.ozaenae,
sogenannte
M.avium,
Mycobacterium);
Enterobacteriaceae,
Gruppe:
der
z.B.
Mykobakteriosen,
M.bovis,
tuberculosis,
Mykobakterien
atypische
von
Erreger
Ps.pseudomallei
z.B.
Aeromonas
Aeromonas);
(Ps. =
z.B.
Pseudomonas),
liquefaciens,
A.
wie
Parvobacteriaceae,
multocida,
Past.pestis
Haemophilus-Bakterien,
H.suis,
H.canis,
Bakterien,
z.B.
z.B.
wie
Fusobacterium
(Sph. =
(H. =
influenzae,
Haemophilus),
(B. =
(B. =
Bacteroides),
fusiforme,
necrophorus,
H.ducreyi,
Bordetella-
Bordetella).
Bacteroides-Bakterien,
z.B.
Bacteroides
Fusiforme-Bakterien,
z.B.
Sphaerophorus-Bakterien,
Sph.necroticus,
Sph.pyrogenes
Sphaerophorus);
Bacillaceae,
wie
(B.subtilis,
B.cereus)
Chlostridien,
Cl.oedematien,
(C1. =
Past.pseudotuberculosis,
Haemophilus
B.bronchiseptica
B.serpens
Sphaerophorus
z.B.
H.aegypitcus
Bacteroidaceae,
fragilis,
(Yersinia),
Pasteurella
z.B.
Pasteurella-Bakterien,
z.B.
aerobe
Sporenbildner,
B. =
8acillus),
Clostridium
Cl.histolyticum,
Clostridium).
z.B.
Bacillus
Anaerobe
perfringens,
Cl.tetani,
anthracis
Sporenbildner-
Cl.septicium,
Cl.botulinum
Die
obige
haft
und
Als
Aufzahlung
die
verhindert,
seien
Erkrankungen
der
Infektionen.
Zur
Erfindung
reitungen,
die
geeigneten
Tragerstoffen
Wirkstoffe
enthalten
neben
Zur
vorliegenden
Zubereitungen
die
in
Zubereitungen
Dragees,
Kapseln,
können,
Rachenraumes;
Pyelonephritis;
Peritonitis;
Bronchitis;
pharmazeutische
gehören
inerten
nichttoxischen,
einen
oder
die
Wirkstoffen
dieser
des
Systeminfektionen;
Arthritis;lokale
Herstellung
werden
geheilt
Pneumonie;
Endocarditis;
findungsgemäβen
Wirkstoffe
erfindungsgemäßen
und
Atmungswege
vorliegendel.
aufzufassen.
genannt:
Pheryngitis;
Cystitis;
die
und/oder
gebessert
beispielsweise
Otitis;
durch
beispiel-
lediglich
ist
Erregern
beschrankend
keineswegs
Krankheiten,
von
aus
einem
bestehen
oder
sowie
pharmazeutisch
erfindungsgemäße
mehrere
oder
Zube-
mehreren
Verfahren
erzur
Zubereitungen.
Erfindung
gehören
auch
Diea
Doaierungaeinheiten.
in
Form
Pillen,
einzelner
pharmazeutische
Teile,
Suppositorien
und
bedeutet,
z.B.
daβ
Tabletten,
Ampullen
vor-
Vielfachen
einheiten
enthält
Einzeldosis
bei
einer
einer
Viertel
Unter
einer
sind
Tragerstoffen
Als
bevorzugte
Salben,
den
Gele,
oder
die
z.B.
(a)
neben
Füll-
und
Rohrzucker,
z.B.
Bindemittel,
Gelatine,
Kapseln,
(d)
üblichen
und
Natriumcarbonat,
Paraffin
und
(f)
(g)
Ammoniumverbindungen,
(e)
und
Bentonit
Gleitmittel,
und
Magnesiumstearat
der
unter
(i)
Kieselsäure,
und
(a)
bis
(i)
Calcium-
Agar-Agar,
z.B.
Adsorptionsmittel,
feate
Alginate,
Lösungsversögerer,
Netzmittel,
(h)
Stärken,
Feuchthaltemittl,
z.B.
Glycerinmonostearat,
Gemische
Mannit und
Resorptionsbeschleuniger,
und
z.B.
Carboxymethylcellulose,
carbonat
können
Trägerstoffen
Strecluittel,
Sprengmittel,
genannt.
Granulate
den
(c)
Pasten,
Sprays
und
Polyvinylpyrrolidon,
Glycerin,
und
Pillen
Glukose,
suppo-
Emulsionen,
Puder
Lotions,
Wirkstoffe
seien
Granulate,
und
Suspensionen
Cremes,
wie
Milchzucker,
(b)
Ver-
flüssige
Zubereitungen
Pillen,
Kapseln,
Dragees,
enthalten,
geeigneten
Formulierungshilfsmittel
und
pharmazeutische
Lösungen,
Tabletten,
oder
halbfeste
feste,
Tabletten, Dragees,
sitorien,
einem
oder
verstehen.
Art au
Jeder
gewöhnlich
Drittel
pharmazeutisch
inerten
Fullstoffe
dunnungsmittel,
die
und
entspricht.
Tagesdosis
nichttoxischen,
einem
oder
halten
einer
die
Wirkstoff,
Menge
wird
verabreicht
Applikntion
Lanzen,
die
vorzugsweise
Eine
enthalten.
Einzeldosis
oder
Einzeldosen
oder 4
2, 3
1,
einer
1/4
oder
1/3
1/2,
z.B.
können
Dosierungs-
Die
entsprechen.
Einzeldosis
einer
einem
oder
Bruchteil
einem
Wirkstoffgehalt
deren
liegen,
z.b.
z.B.
quarternäre
Cetylalkohol,
z.B. Kaolin
Talkum,
Calcium-
Polyäthylenglykole
aufgeführten
z.B.
oder
Stoffe.
Die
Tabletten,
den
Kapseln,
üblichen
begebenenfalls
können
mit
mittel
enthaltenden
und
auch
Wirkstoffe
oder
nur
wobei
als
Wachse
Der
Wirkstoffe
die
oder
werden
mehreren
z.B.
konnen
mikroverkapselter
Form
vorliegen.
ablichen
enthalten,
z.b.
und
Ester
hohere
Gemische
Salben,
und
dem
oder
mit
Wirkstoffen
den
oder
wasserunlöslichen
C14-Alkohol
Fette,
mit
einem
auch
Tragerstoffen
Polyathylenglykole,
(z.B.
abgeben,
verzögert
in
die
Trägerstoffe
Kakaofett
z.B.
C16-Fettsaure)
oder
neben
oder
den
z.B.
tierische
dieser Stoffe.
Pasten,
Wirkstoffen
und
neben
wasserloslichen
Teil
testimmten
gegebenenfalls
angegebenen
konnen
die
oder
den
können.
oben
Puppositorien
sein
versehen
Polymersubstanzen
der
oder
sie
einem
gegebenenfalls
Fintettungsmassen
verwendet
in
bevorzugt
Intestlnaltraktes
des
daβ
sein,
zusammengesetzt
so
Opakisierungs-
Hüllen
und
Ueberzügen
Granulate
und
Pillen
Dragees,
die
pflanzliche
Cremes
üblichen
Fette,
Cellulosederivate,
Kieselsaure,
und
Gele
können
Trägerstoffe
Wachse,
enthalten,
Paraffine,
Polyathylenglykole,
Talkum
und
Zinkoxid
dem
oder
Starke,
Silicone,
Gemische
Tragant,
Bentonite,
dieser
Stoffe.
Puder
und
üblichen
Sprays
Trügerstoffe
Kieselsäure,
pulver
lich
stoffe
oder
die
können neben
üblichen
enthalten.
dieser
Treibmittel
oder
z.b.
enthalten,
Aluminiumhydroxid,
Gemische
dem
den
Wirkstoffen
Milchzucker,
Calciumsilikat
Stoffe.
z.b.
Sprays
und
können
die
Talkum,
Polyamidzusätz-
Chlorfluorkohlenwasser-
stoffen
die
üblichen
Isopropylalkohol,
Aethylcarbonat,
benzylbenzoat,
Butylenglykol
Dimethylformamid,
Erdnußol,
Sesamol.
und
Gemische
Zur
dieser
parenteralen
Emulsionen
in
Tetrahydrofurfurylalkohol,
des
Sorbitans
oder
enthalten.
konnen
applikation
auch
Baumwollund
Ricinusöl
Olivenöl,
Fettsaureester
Stoffe
1,3-
insbesondere
Oele,
Clycerinformal.
Polyathylenylykole
Aethyl-
Aethylacetat,
Propylenglykol,
Maiskeimol,
Glycerin,
Lösungsmittel,
z.B. .asser,
Emulgatoren,
Benzylalkohol,
saatol.
wie
Wirk-
den
oder
dem
neben
Tragerstoffe
und
Losungsvermittler
alkohol,
konnen
Emulsionen
und
Losungen
steriler
und
die
und
Lösungen
blutisotonischer
Form
vor-
liegen.
Suspensionen
Ublichen
konnen
neben
Tragerstoffe
z.B.
Wasser,
z.B.
athoxylierte
und
Sorbitanester,
wie
enthalten.
Zusätze,
Süßmittel,
Die
z.B.
therapeutisch
aufgeführten
in
von
einer
handen
sowie
z.B.
0,5
sein.
von
Aluminium-
Tragant
können
und
auch
oder
Gemische
Färbemittel,
geachmacksver-
und
Eukalyptuaöl
und
enthalten.
wirksamen
95
und
geruchs-
Verbindungen
pharmazeutischen
bis
Suspendiermittel,
Polyoxyäthylensorbit-
Pfefferminzöl
Saccharin,
Konzentration
etwa
Agar-Agar
die
Verdünnungamittel,
Propylenglykol,
Formulierungsformen
Konservierungsstoffe
bessernde
..irkstoffen
mikrokristallineCellulose,
dieser
genannten
den
Isostearylalkohole,
Bentonit,
Stoffe
oder
flüssige
Aethylalkohol,
metahydroxid,
Die
dem
sollen
Zubereitungen
etwa
in
den
oben
vorzugsweise
0,1
bis
99,5 ,
Gewichtsprozent
der
Cesamtmischung
vorzugsweise
vor-
Die
oben
den
außer
Die
der
Herstellung
bereitungen
durch
z.B.
oben
des
bekannten
nach
Weise
dem
mit
Wirkstoffe
der
oder
Zu-
pharmazeutischen
aufgeführten
üblicher
in
erfolgt
Mischen
pharma-
enthalten.
Wirkstoffe
zeutische
weitere
auch
wirkstoffen
erfindungsgemäßen
können
Zubereitungen
pharmazeutischen
aufgeführten
Methoden,
oder
den
Tragerstoffen.
Zur
vorliegenden
Erfindung
Wirkstoffe
erfindungsgemaßen
die
Hereitunden,
stoffe
einen
in
enthalten,
Verhutung;
sowie
oder
der
Human-
die
von
und
der
Verwendung
Zu-
pharmazeutischen
erfindungsgemäße
Wirk-
Veterinarmedizin
zur
mehrere
und/oder
besserung
auch
gehört
oben
der
Heilunt
angeführten
Erkrankungen.
Die
Wirkstoffe
können
lokal,
rectal,
oder
Im
oral,
etwa
24
1000,
Stunden,
gaben,
zur
reichen.
hat
etwa
kann
in
in
20
gegebenenfalls
bis
in
200
Form
in
erforderlich
und
Art
und
dem
Körpergewicht
Art
und
der
Schwere
der
100
mg/kg
sein.
zwar
des
zu
Mengen
von
in
5
zu
verab-
erfindungsetwa
1
bis
Körpergewicht.
den
genannten
Do-
Abhängigkeit von
der
der
die
Einzel-
von
behandelnden
Erkrankung,
oder
in
Körpergewicht
mehrerer
die
auch
etwa
von
mg/kg
oder
als
den
Ergebnisse
den
vorzugsweise
bis
Human-
Gesamtmengen
enthält
10
intravenös
erwiesen,
der gewünschten
abzuweichen,
der
vorteilhaft
Einzelgabe
wie
parenteral
sowohl
Wirkstoffe
insbesondere
jedoch
sierungen
als
und/oder
werden.
vorzugsweise
..irkstoffe,
250,
sich
es
Zubereitungen
intraperitoneal
oder
appliziert
Erzielung
Eine
gemäßen
Es
oral
Veterinärmedizin
bis
pharmazeutischen
parenteral,
intramuskular
erfindungsgemaßen
je
die
vorzugsweise
allgemeinen
der
oder
Art
Objekts,
der
der
Zubereitung
und
der
mit
kann
So
erfolgt.
als
weniger
Im F a l l e
der
Verbindungen
kann
ebenso
und
der
Verbesserung
vitro
wurden,
geprüft
Die
erfindungsgemäßen
zum
Zwecke
eine
der
Bakterien
stoffen
zu
z.B.
fest
sind,
z.B.
die
erzielen
mit
mit
Oxacillin
gramgeheilt
und
in
eine
werden.
zeichnen
die
Da-
sich
vivo
und
aus.
und
Penicilline
des
bei
mit
anderen
werden.
oder
die
Eine
können
Cephilosporine
Wirkungespektrums
speziell
Penicillinen,
kombiniert
oder
erreicht
Futters
Wirkungen,
Futterzu-
werden.
wachstums
Cephalosporine
Erweiterung
Wirkungssteigerung
des
die
und
und/oder
gebessert
des
antibakterielle
starke
durch
und
gegeben
gramnegative
Förderung
Verwertung
Penicilline
neuen
durch
mit
bzw.
Futter
dem
verhindert,
eine
auf-
können
Konzentrationen
Trinkwasser
dem
Appli-
Fachmann
jeden
Futterzusatzmittel
mit
Infektion
eine
Bakterien
positive
werden
mit
oder
bereitungen
und
erfolgen.
üblichen
den
in
zusammen
Zubereitungen
durch
leicht
als
Anwendung
durch
kann
der
Festlegung
Die
Dosierung
optimalen
Fachwissens
seines
muß.
werden
Wirk-
angeführte
oben
die
Fallen
Wirkstoffe
der
kationsart
in
anderen
erforderlichen
jeweils
Die
in
auszu-
Wirkstoff
Menge
genannten
überschritten
stoffmenge
neuen
oben
sein,
ausreichend
Fällen
einigen
der
während
kommen,
in
es
Verabreichung
die
welchem
innerhalb
Intervall,
bzw.
raum
Zeit-
dem
sowie
Arzneimittels
des
Applikation
und
um
β-lactamassebildenden
antimikrobiellen
besonders
solche
Dicloxacillin.
Wirk-
penicillinase-
Kombination
wäre
Die
erfindungsgemäßen
können
und
zum
um e i n e
Zweck
der
Penicilline
Erweiterung
Wirkungssteigerung
Aminoglykosidantibiotica,
Sisomicin,
Amikacin
oder
wie
zu
z.
und
des
Cephalosporine
Wirkungespektrums
erreichen
B.
Tobramicin,
auch
Gentamicin,
mit
Kanamicin,
kombiniert.werden.
Die
kann
die
durch
In
werden:
der
werden
können,
Zusatz
von
diesem
Ansatz
heit
gibt
waren
die
(sp.=
apecies) :
Shigella
Bei
sich
Milliliter.
Die
24
Proteus,
der
pseudotuberculosis;
influenzao;
Bordetella
Streptococcus
ap.;
Corynebacterium
pyogenes
M;
W.;
ap.;
Cloatridium
tetani;
µg/ml
1 x 105
Röhrchen
bebrütet
von
mit
und
an-
Trubungsfrei100
µg/ml
sp.;
Salmonella
und
Brucella
gravia;
Providen-
ap.;
indolpoaitiv;
sp.;
Haemophilua
Staphylococcua
Diplococcus
Enterococcus
diphteriae
100
aerogenea
bronchiaeptica;
pyogenes
unter
trübungstrei
BE;
indolnegativ
catarrhalia
betrachtet
jeweils
bestimmt.
Dosierung
E.coli
Pasteurella
Neisseria
Stunden
Enterobacter
marcescens;
von
befanden
Bakterienkulturen
pneumoniae;
ap.;
Gehalt
Trübungsgrad
an.
folgenden
Serratia
Verbindungen
einen
jeweils
der
Wirkung
Klebsiella
pro
wurden
wurde
schließend
auf
Nährlösung
Bakterien
typische
Müller-Hinton-Nährbrühe
mit
Clucose
der
x 105
bis ?
wurden
als
welche
3.1,
erfindungsgemäßen
0,1%
In
verdünnt.
und
2.3
Beispiele
Vertreter
133;
bei-
vivo-Verauche
in
und
vitro-
in
folgenden
vitro-Versuche
Die
cia;
ß-Lactamantibiotika
erfindungsgemäßen
demonstriert
spielhaft
1.
der
Wirksamkeit
sp.;
aureus
pneumoniae
sp.;
Lactobacillus
Corynebacterium
Pseudomonas
aeruginosa
sp.
Bei
den
bedeuten
NMR-Spektren
die
Erläuterung
Die
erfindungsgemäßen
Verbindungen
Bezeichnungen:
der
in
Ausbeuteangaben
Theorie.
der
den
Beispielen
in %
bedeuten
verwendeten
Ausbeuten
Abkürzungen:
in %
der
1
Beispiel
2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure
5,0
Gew.Tle.
Neth.Appl.
Dioxan
8,0
zu
werden
100
in
66,07754)
Vol.Tln.
8
pH
Haas,
wäßrigem
80-proz.
auf
4N N a t r o n l a u g e
mit
und
(Röhm
2-Amino-furfurylessigsäure
Man
gebracht.
gibt
Gew.Tle.2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril
und
erwärmt
Zugabe
von
Danach
werden
zogen
und
Phase
wird
2 Stdn.
auf
der
4N Natronlauge
80
Vol.Tle.Wasser
mehrere
mit
Male
10-proz.
mit
Kochsalz
Die
Essigesterphasen
und
eingeengt.
kohlenstoff
gesättigt
Der
mit
mit
auf
Rückstand
wird
umkristallisiert.
Man
4
pH
Natriumsulfat
aus
erhält
Tetrachlor-
abs.
wenig
4,3
Gew.Tle.
cm-1.
NMR(CD3OD):
pseudo-s
s
1.45(9H)
7.42(1H),
ppm
1154,
1513,
paeudo-s
(i) .
747
99-101°.
Fp.
IR(KBr):
1686,
wäßrige
getrocknet
vom
1720,
Die
abge-
gebracht,
2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure
3357,
durch
ausgeschüttelt.
Essigester
über
Dioxan
extrahiert.
Essigester
werden
das
zugegeben,
Zitronensäure
und
wird
aufrechterhalten.
pH
obige
Zeit
dieser
Während
70°.
6.35(2H),
s
5.30(1H),
2.1
Beispiel
7-[@-(t-Butyloxycarbonylamino)-furfurylacetamid]3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
Zu
einer
Lösung
Triäthylamin
Es
auf
wird
sowie
-25°
60
in
furfurylessigsäure
Gew.Tln.
3,7
von
0,1
Vol.Tln.
Gew.Tle.
gekühlt,
15
Min.
auf
-20°
bei
dieser
vorgekühlte
cephalosporansäure
5,0
Gew.Tln.
acetamid
und
auf
RT k o m m e n
wäßrige
angesäuert
letzteren
auf
pH
Phase
und
abs.
THF
Temperatur
gerührt.
Dann
wird
als
Schaum,
gelben
Vol.Tln.
Gew.Tln.
5,6
zugegeben,
gelassen.
mit
mit
eingeengt.
der
Es
gestellt
Essigesterauszüge
und
40
Min.
werden
direkt
THF
abs.
bei
-20°
Vol.Tle.
THF
(aus
extrahiert
über
erhält das
weiter
gerührt
Eiswasser
abgezogen.
extrahiert.
Essigester
Man
80
das
Essigester
werden
eine
Bistrimethylsilyl-
10
und
zugefügt
7-Amino-
silylierter
von
und
wird
gegeben.
Gew.Tln.
1,8
von
Gew.Tle.
1,7
Vol.Tln.
in
7,3
werden
10
(7-ACS)
erneut
getrocknet
Lösung
in
Lösung
hergestellt)
zugegeben,
Die
7-ACS
THF
abs.
N-Methylmorpholin
eine
Chlorameisensäureäthylester
und
2-t-Butoxycarbonylamino-
bei
0-5°
Die
Magnesiumsulfat
Produkt
verarbeitet
(7,5
wird.
Gew.Tle.)
2.2
Beispiel
7-[(@-Amino)-furfurylacetamido]-3-acetoxymethyl-CephTrifluoracetat
3-em-4-carbonsäure,
Gew.Tle.
7,5
7-[@-(t-Butyloxycarbonylamino)-furfuryl-
acetamid]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
werden
in
30
und
15
Min.
120
Vol.Tln.
bei
das
Petroläther
mit
als
Aether
Kaliumhydroxid
Beispiel
Trifluoressigsäure
Die
gerührt.
Produkt
abgesaugt,
und
0°
Vol.Tln.
wobei
eiskalter
Lösung
und
60
Vol.Tln.
Trifluoracetat
gewaschen
getrocknet.
wird
und
5,8
in
gelöst
ein
Aether
ausfällt.
über
Gemisch
aus
gegossen,
Es
wird
Phoaphorpentoxid
Gew.Tle.
vom
Zers.p.115-12:
2.3
Natrium-7-{@-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)carbonylamino]-furfurylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph3-em-4-carboxylat
Eine
Lösung
von
5,8
Gew.Tln.
7-[(@-Amino)-furturylacetamido]7-
3-acetoxymothyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
als
Trifluoracetat
in
und
100
Vol.Tln.
1N
mit
THF
wäßrigem
80-proz.
auf
Natronlauge
8
pH
wird
gebracht.
auf
5°
2,8
Gew.Tle.
gekühlt
werden
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol
portionsweise
Natronlauge
auf
7,5
werden
100
Vol.Tle.
ist,
Die
abgezogen.
auf
5°
und
mit
mit
ausfällt
mit
Zers.p.
IR
(KBr):
wobei
Sie
in
Natronlauge
erhält
3,0
pH-Wert
und
die
extrahiert,
Produkt-Säure
und
gelöst
THF
das
Vol.Tln.
35
Wasser
diese
Lösung
Natriumsalz
Gew.Tle.
konstant
überschichtet
Essigester
wird
0,5 N
Essigester
angesäuert,
0,5 N
Man
lyophilisiert.
mit
Vol.Tln.
Gew.Tle.).
suspendiert,
zugegeben
Lösung wird
150
1N S a l z s ä u r e
(3,5
Wasser
pH m i t
der
Wenn
wird.
gehalten
wäßrige
gekühlt,
der
währenddessen
zugefügt,
vom
170-180°.
1765,
3420,
NMR(CD3OD):
s
7.75(1H),
d 6.8.9(1H),
5.0(teilweise
baren
und
s
1675,
1725,
pseudo-a
verdeckt
ppm
vom
s(breit)
(verdeckt
2.02(3H)
7.64(1H),
m um 6 . 5 ( 3 H ) , m
Protonen),
3.6
1415,
1605,
vom
(
um
cm-1.
1235
7.50(1H),
pseudo-s
5.65(2H),
Signal
3.93(4H),
der
m um
austausch-
AB b e i
Lösungsmittelsignal),
δ
)
.
3.4
Beispiel
3.1
Natrium-6-{@-[2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)carbonylamino]-furfurylacetamido}-penicillanat
2,4
Gew.Tle.
@-Amino-furfurylacetamido-penicillansäure
USP
(Beecham,
und
3.120.514)
Gew.Tle.
2,4
werden
2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol
und
umgesetzt
Zers.p.
IR(KBr):
180-185°
1760,
NMR(CD3OD):
β-Lactamgehalt
1715,
1660,
1605
d
6.85(1H), m
5.38
und
um
im
Beispiel
Gew.Tle.
von
82
vom
%.
cm-1.
d 7.70(1H),
7.72(1H,
wie
3,3
einem
3.80(4H), s
Beispiel
erhält
mit
s
AB
Man
aufgearbeitet.
1-Chlorcarbonyl-
pseudo-s
6.60(3H),
a
7.50(1H),
5.55(1H),
5.42(2H), s
4.12(1H),
s(breit)
1.53(3H), s
1.48(3H)
ppm
(δ).
4
Natrium-6-{δ[(-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)carbonylamino7-thiazolyl-4-acetamido}-penicillanat .
2.3
Gew.-Teile
4,3
säure
(Rohprodukt;
sigen
16
1973,
Chemistry
80
δ-Amino-thiazolyl-4-acetamido-penicillan-
Mischung
von
Triäthylamin
3,3
Gew.-Tle
imidazol
S.
978-84)
durch
konstant,
auf
7,5
und
der
gehalten.
wird
mit
100
Essigester
wird
Pnicillin
120
Vol.-Tln.
und
der
pH
entsprechenden
Menge
werden
Dann
durch
Natrium-2-äthylhexanat
Triäthyl-
Bleibt
pH von
2n
mit
Ein
fällt
der
Wasser
als
einer
in
Öl
frischem
mit
auf
in
der
Die
das
1-molaren
pH
1,5
Freiheit
aus.
daraus
alleine
verdünnt,
bis
HC1
Teil
und
getrocknet
Zugabe
pH m i t t e l s
ausgeschüttelt,
angesäuert.
Pnicillinsäure
esterphase
etwa
gelöst
VoL-Teilen
überschichtet,
Rühren
setzten
in
werden
Medicinal
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino7,5
Essigester
J.
Ishimaru,
eingestellt.
bei
zweimal mit
T.
einer
Zugabe
eingetragen
aminzugabe
unter
Hatanaka,
Tetrahydrofuran
wäßrigen
der
M.
ge-
Essig-
gesuchte
Lösung
methanol-haltigen
von
Äther
ausgefällt.
Ausbeute:
1,1
Gew.-Teile
Zers.
ca.
215°C
p.:
ß-Lactamgehalt
IR
(Nujol,
NMR
s
m 6,5
145
Carbonylbereich):
(CD3OD):
(2H)
(Furan,
(1H,
(6H)
74 %
δ 8,9
(1H,
Thiazol
1765,
Thiazol),
und
Furan) m 5 , 6 - 5 , 3 5
ppm ( δ ) .
-CN-N-),
(3H),
1715
s
7,7
m 6,85
m 3,8
cm-1.
1665
(18)
und
(1H,
(4H)
Furan),
1,70-
Beispiel
5
Natrium-6- { @ - [ ( 2 - o x o - 3 - f u r f u r y l i d e n a m i n o - i m i d a z o l i d i n 1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}
0,6
-penicillanat
Gew.-Teile δ-Amino-thienyl-(2)-acetamido-penicillan-
säure
(M.Hatanaka,
1973,
16,
wäßrigen
S.
T.
978-84)
J.
Ishimaru,
werden
Tetrahydrofuran
in
Medicinal
40 Vol.-Tln.
durch
der
Zusatz
Chemistry
80-%igem
gerade
eben
n ö t i g e n Menge T r i ä t h y l a m i n bei pH 7 , 5 - 8 , 0 g e l ö s t . A n s c h l i e ß e n d wird mit 0,42 G e w . - T l n . 1 - C h l o r c a r b o n y l - 2 o x o - 3 - f u r f u r y l i d e n a m i n o - i m i d a z o l in der im B e i s p i e l 2 . 3
beschriebenen
Weise
Ausbeute: 0,7
Gew.-Tle.
ß-Lactamgehalts :
IR
(Nujol:
und a u f g e a r b e i t e t .
umgesetzt
85 %
(Substanz
enthält
offenes
Produkt)
1760
Carbonylbereich):
(Schulter),
1655,
NMR (CD3OD/D2O)s
7,7-6,9
6,8
d
5,8 s
m (5H,
+) Aufgrund
1750, 1 7 1 5 ,
1520-10 c m - 1 .
1595,
Furan,
Thiophen,
(1H,
Furan),
(1H,
@N-CH-CO-),
5,6-H), 4,2 s
)( 4 , H ,
ppm .
6 % ß-Lactam-
ca.
(1H,
6,5 m
5,5
(18,
-CH-N-),
Furan),
pseudo-s
3 , 9 - 3 , 6 s,
(3H) und 1,45
3-8),
1,55 s
(2H,
breit
s (3H)
NMR-Spektrums und der g u t e n W i r k s a m k e i t
muß man annehmen, daß d i e D-Form v o r l i e g t . Da vom R a c e m a t
der @ - A m i n o - t h i e n y l e s s i g s ä u r e a u s g e g a n g e n wurde, muß
auf
der
des
Stufe
des
@-Amino-thienylmethylpenicillins
Diastereomerentrennung
eingetreten
sein.
eine
Nach
dem
NMR-Spektrum
valente
etwa
und
Natrium-2-äthylhexanoat
äquivalente
etwa
Substanz
die
enthält
0,08
3,2
Mol-
Moläqui-
Wasser.
Beispiel
6
Natrium-6-}@-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin1-yl)-carbonylamino]-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamido}penicillanat
Die
IR
Darstellung
(KBr):
1770,
1235
NMR
(CD3OD):
analog
erfolgt
1675,
1725,
cm-1.
Beispiel
1525,
1475,
(1H),
d
7.71
(1H),
d 7.62
dd
6.54
(1H),
breites
5.7
s
3.90
(4H), s
s
1.56
(3H)
ppm
und
5.3
6.22
205-210°C.
Zp.
1605,
s.
m zwischen
3;
1410,
6.89
(1H),
(1H),
(3H), s 4.2 2
2,37
(2H), s
( δ ) .
1270,
1.62
(1H),
(3H),
7.1
Beispiel
2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-aminoessigsäure
Eine
5 Gew.-Tle.
aldehyd,
Vol.Tle.
lösung,
30
5 Stdn.
bei
60°C
Umschwenken
legentlichem
Dann
gibt
die
man
konzentrierte
schließend
mit
100
über
(zur
Entfernung
lösten
auf
ab,
und
(Dowex
Dann
gut
verrührt
der
saugt
mit
mit
Serva,
man
den
nach
Der
Rückstand
Mutterlaugen
erhalten.
ca.
wird
7,4
mit
eiskalte
und
nach
die
ein,
Nach
in
l e i t e t
man
an-
Verdünnung
Rückflußkochen
Wasser
Aethanol
auf,
nimmt
ein,
50
saurem
g
einer
und
Einenge
Porzellanschal
(5
Lösung
filtriert
vom
wieder
Wasser
Stunden).
schließlich
wird
Aethanol
(40 %)
zur
ab,
mit
Trockne
gewaschen
der
in
Unge-
Ionenaustauscher
Ionenaustauscher
eluiert
Gew.Tle.
ge-
abgeraucht.
beladenen
und
Wasser
(Abzug).
Heidelberg)
Diese
carbonatlösung.
mit
Trockne
Fa.
Wasser
in
man
unter
Vol.Tle.
80
Lösung
Stdn:
2,5
HCl)
zur
engt
die
stehenläßt
zweimal
von
nimmt
Schließlich
in
Wasser,
Rückstand
der
mit
spült
0-5°C
Nacht
Vol.Tln.
wird
in
Reaktionslösung
bei
Kolben
werden
stehengelassen.
Salzsäure,
g HC21-Gas
50-60
Aethanol
Vol.Tle.
30
verschlossenen
einem
Ammoniak-
konzentrierte
Vol.Tle.
Wasser und
in
Gew.-Tle.
5,9
Natriumcyanid,
13,4
Ammoniumchlorid,
1,3,5-Trimethylpyrazol-4-
Gew.-Tln.
13,8
aus
Mischung
und
wäscht
Ammonium-
eingeengt.
aus
gewünschten
den
Aminosäure
60 MHz-NMR-Spektrum
2,05
(D20):
3,6
s
(3H),
4,9
s
(1H).
ml
200
n-Butylacetat,
(behandelt
Essigsäure
36
2,15
(3H),
Rf =
ml
(3H),
O.
n-Butanol,
150
mit
s
(Wasser),
4,8
einheitlich
Dünnschichtchromatographisch
(Laufmittel:
ppm s
ml
100
ml
Phosphatpuffer
6)).
pH
7.2
Beispiel
2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoessigsäure
Eine
Mischung
Gew.-Tln.
16,1
aus
Gew.-Tln.
3,52
wird
O°C m i t
bei
langsam
Vol.-Tln.
t-Butanol
9
Vol.-Tln.
Wasser
Gew.-Tln.
noch
aus
Beispiel
Di-t-butyl-dicarbonat
weitere
18
Vol.-Tle.
t-Butanol
h i n z u g e f ü g t und 14 S t u n d e n b e i 2 5 ° C , d a n n
b e i 50°C n a c h g e r ü h r t .
Man v e r d ü n n t m i t 50
Vol.-Tln.
wäscht
säuert
an.
über
je
Nach
3mal
mit
Extraktion
Na2SO4
und
n-Pentan
mit
Einengen
und
Xhter
und
12
Essigsäureäthylester
wird
7.1.
Natriumhydroxid
18
20,3
versetzt,
Aminosäure
im H o c h v a k u u m
Stunden
auf
(4 m l ) ,
Wasser,
pH
2,4
Trocknen
getrocknet.
60 M H 2 - N M R - S p e k t r u m
2,45 s
5,8
15
Ausbeute:
1,4
(CDCl3):
Gew.-Tle.
d
(63
(3H),
(1H),
t)
ppm s
(9H),
2,4 s
3,7
s
(3H),
5,1
12,6
s
(1H).
(3H),
d
(1H),
2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-
yl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoessigsäure.
7.3
Beispiel
7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-t-butoxycarbonylamino-acetamido7-cephalosporansäure
5,36
150
Gew.-Tle.
Vol.-Tln.
bei
gelöst,
aus
Beispiel
7.2
werden"
in
versetzt
und
1,5
Std.
bei
-10°C
nachgerührt
A).
(Lösung
5,44
Verbindung
2 Gew.-Tln. T r i ä t h y l a m i n
Tetrahydrofuran,
-15°C mit 2,75 G e w . - T l n .
Chlorameisensäure-
iso-butylester
Lösung
der
B:
Gew.-Tle.
Vol.-Tln.
80
Triäthylamin
7-Aminocephalosporansäure
tigem
gelöst
wäßrigen
und
auf
werden
in
100
T e t r a h y d r o f u r a n und 2 G e w . - T l n .
-10°C g e k ü h l t .
Hierzu t r o p f t
man
Lösung
und
noch
kommen
-10°C.
A bei
2 Stdn.,
weitere
läßt,
Reaktionslösung
mit
Essigester
mit
gesättigter
Std.
wobei
man
auf
in
wird
100
-1O°C
bei
Raumtemperatur
Vol.-Tle.
und
diese
und
der
gegeben,
1,8),.extramit
Essigesterlösung
dem
Nach
gewaschen.
eingeengt
Wasser
(pH
angesäuert
gewaschen,
NaCl-Lösung
MgSO4
Hochvakuum
Ausbeute:
wird
Essigester
über
1,5
nachgerührt.
Die
hiert
wird
Es
Trocknen
Rückstand
im
getrocknet.
7,5
Gew.-Tle.
(70
%)
der
oben
bezeichneten
Verbindung.
Dünnschichtchromatogramm
(Laufmittelgemisch
100
wie
MHz-NMR-Spektrum
in
einheitlich
1,4
ppm
2,3
m (6H),
3,7
m(3H),
s
(9H),
4,95
d
(1H)
(I=3Hz) .
d
(1H)
(1H),
2,1
3,4
5,05
7,3
Beispiel
7.1)
Beispiel
(CDC13):
0,3
Rf-Wert
(3H)
a,b (2H)
a,b
(I=3Hz),
d
5,8
10,8
s
s
(2H),
5,3
d
(1H),
(1H) .
7.4
7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-amino7-acetamidocephalosporansäure
Vol.-Tle.
12,3
Anisol
der
der
und
20
Min.
1:1
Ligroin
in
und
Oberschichten
Nach
(flüssiger
Gegenion)
auf
Phase
wäßrige
Phase
wird
Vol.-Teile
Ather/
100
30
Min.
in
ihn
die
Phasen
mit
gründlich
nach,
stellt
man
Chlorid
als
wäscht
und
Ähter.
saugt
auf.
Wasser
Essigester/Ather
trennt
Die
mit
die
wäßrige
gefriergetrocknet.
3 Gew.-Tle.
Ausbeute:
gelöst
Ionenaustauscher,
pH 7,
sehr
nimmt
Hochvakuum)
Methylenchlorid
man
weitere
und
mit
Amberlite
weitgehend
gekühlt,
1O V o l . - T l n .
gibt
4 Gew.-Tle.
Rühren
unter
zugegeben.
-70°C
auf
rührt
ab
Niederschlag
Vol.-Tle.
1,4
Trifluoressigsäure
Dann
gerührt.
zu
7.3
Beispiel
(Vorlage
Rückstand
und
gekühlt
die
wird
abdestilliert
den
aus
Verbindung
und
OoC
auf
werden
Anschließend
und
Trilfuoressigsäure
7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-
2-amino7-acetamidocephalosporansäure.
ein
IR
Substanzfleck
(KBr)
1064,
100
3422,
1026,
siehe
(Laufmittel
Dünnschichtchromatogramm
Beispiel
7.1)
am S t a r t p u n k t .
2923,
1763,
1689,
1599,
1383,
1235,
739.
MHz-NMR-Spektrum
(D2O) :
3H
2,1
2 s
ppm
(Verhältnis
(Abstand
1:1 ) ,
2,3 m
(3H),
3,4
u
3,6
3,7
(3H),
4,7
s
(4
s
H + 1 x H2O),
5,15 m
2,2 m
a,b
0,5
Hz)
(3H)
(2H),
ausgetauschte
(3H),
5,7 m
(1H).
Beispiel
7.5
a±rium-7-{2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-[(2-oxo-3furfurylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino]acetamido}-cephalosporanat
1 Gew.Tl.
in
80
und
des
vorstehend
Vol.Tln.
0,53
80
Gew.Tle
beschriebenen
%-igem
und
wäßrigen
3-furfurylidenamino-imidazol
NaOH
auf
7-8
pH
wie in
Aufarbeitung
Ausbeute:
hält;
(78
wobei
%)
man
mit
5°C.
2.3.
Beispiel
gelöst
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-
zugesetzt,
Temperatur
Gew.Tle.
1,2
Tetrahydrofuran
Gew.Tle.
0,53
wird
Cephaloaporins
beschrieben.
der
oben
bezeichneten
Ver-
bindung.
IR-Spektrum
(Nujol)
Dünnschichtchromatogramm
Rf-wert :
100
0, 2
bei
ß-Lactambande
(Laufmittel
1765.
wie
7.1.)
Beispiel
( einheitlich) .
(CD3CD+D2O)2:1,5 p p m :
2,3 m
3,4
(3H)
(3H),
2,45 =
(verdeckt
a,b
(3H),
durch
Lösugsmittelsignal
und
fol-
gende
Signale)
(2H),
3,8 s
(3H),
s(breit)(4H),
4,9-5,2 m
durch
stoffe)
(1H),
7,8
(teihweise
ausgetauschte
(48),
6,65.
d
4,0
(1H),
q (1H),
7,85
Wasserd
5, 5
verdeckt
(J=0,5Hz)
7,0
a
d
(1H).
(1H),
Beisipiel-
8
Natrium-6@-methoxy-6β-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido]penicillinat
Gew.Tle.
1,9
6-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidinin
1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}-penicillansäure
40
absolutem
Vol.Tln.
Gew.Tln.
0,067
anschließend
rührt
Die
2 Stdn.
-60°C
bei
Lösung
und
gegeben
verdünnter
und
abdestilliert,
Dann
gibt
unter
10
man
Rühren
man
ab
Natronlauge
den
die
in
Das
wäßrige
ihn
in
unter
Phase
und
zu
Ammoniumchlorid-
weiterer
zu
mit
Wasser
wird
stellt
Salzsäure
aus.
unter
Lösung
Zugabe
Essigester
und
langsam
Die
7.
10%-ige
Tetrahydrofuran
verdünnter
kristallisiert
pH-Wert
eine
Aceton
mit
löst
versetzt;
t-Butylhypochlorit
pH-Wert
7.
Vol.Tle.
und
bei
dann
bei
langsam
Penicillansäure
saugt
hält
Salzsäure
Methanol
mit
nach.
wird
Reaktionslösung
ml
Gew.Tle.
0,4
man
gibt
20
in
Lithiumhydrid
-80°C
bei
werden
Tetrahydrofuran
wird
den
auf
Den
Zugabe
im
von
Vakuur
gewaschen,
pH-Wert
4.
Die
Niederschlag
von
1N
schließlich
lyophilisiert.
Man
erhält
1,8
Gew.Tle.
(86
%)
der
oben
bezeichneten
Verbindung.
Dünnschichtchromatogramm:
IR-Spektrum
(KBr):
Rf-wert
0,6
einheitlich.
3436,
1762,
1726,
1674,
1604,
1413,
1270,
1235,
1136,
740.
1529,
1476,
100 MHz-NMR-Spektrum
(CD3CD)
(3H),
s
(3H),
s
1,5
1,3
ppm
3,6
s
(3H),
4,0
4,3
s
(1H),
5,65
s
(1H),
6,0
7,0
d
(1H),
7,1-7,5
6,65
(1H),
q
(5H),
d
7,75
(4H),
(breit)
s
(1H),
(1H).
s
7,8
d
9.1
Beispiel
2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2(syn-Form):
methoxyiminoessigsäureäthylester
Zu d e r
50 g
von
45°C
40 -
auf
und
erwärmten
gerührten
Mischung
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessig(syn-Form)
säureäthylester
und
150
ml
tert.-Butanol
65
wird
zugetropft,.ang Di-tert.-Butylpyrocarbonat
40°C
30 M i n u t e n b e i
schließend
n a c h g e r ü h r t und d a n n
das
Lösungsmittel
wird
dann
Salzsäure
material
etwas
dann
einer
und
inAether
gelöst,
gewaschen,
wobei
ausfällt.
Petrolaether
material
ausfällt.
wieder
gesuchte
eine
von
wird
entfernt.
diese
Lösung
worauf
Petrolaether
Kieselgelsäule
noch
dieser
der
eingedampft,
wird
Substanz
mit
das
abgesaugt,
Filtrat
Das
Die
verdünnter
13 g u n u m g e s e t z t e s
versetzt,
Verbindung
Schmelzpunkt
NMR
Es
im Vakuum
Mischung
über
Vakuum
im
und
Ausgangs-
Filtrat
4,5
g Ausgangs-
Fällung
wird
Rückstand
Aceton
(9:1)
CC14)
in
gelöst
chromatographiert. Die
als
zweite
Substanz
122-24°C
(60 MHz; δ in
mit
7,05
(s:
Thiazolin
5-H)
eluiert.
(1H),
m
9.2
Beispiel
2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-aminoessigsäureäthylester-hydrochlorid:
Zur
Substanz
dargestellten
säure
gibt
saugt
dann
wäscht
5,6
man
gut
Filtrat
in
Mischung
eisgekühlten
mit
vom
50
%iger
90
Zinkstaub
eingedampft.
pH-Wert
8 suspendiert,
Essigester
extrahiert.
Wasser
pH
und
Die
3 ausgerührt
(1,6
Essigsäure
wäßriger
abgesaugt
40 M i n .
ab
das
Der
g)
Eisbad,
und
nach.
bei
wäßrige
pH
Das
wird
10 m i t
wird
mit
Lösung
gefriergetrocknet.
Ausbeute
4,15
g
1730;
1710;
Carboxylbereich)
ab e t w a 130°C Z e r s .
Schmelzpunkt:
IR(Nujol:
Beispiel
1540
cm-1 .
9.3
2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2aminoessigsäure:
9.1
Essig-
Schwefelwasserstoff
Filtrat
diese
im
Rückstand
Essigesterlösung
und
Beispiel
wäßriger
%iger
rührt
im Vakuum
durchgeleitet,
vom
80 ml
Zinkstaub,
unumgesetzten
wird
Wasser
g
und
nach
g einer
7,0
von
Die
Substanz
80 ml
in
auf
Natronlauge
halten,
Dann
bis
die
Lösung
aus
der
pH m i t
gebracht
dieser
auf
7,5
1715;
2 n
15-20
geMin.).
und
eingestellt
vermischt
Carbonylbereich)
mit
solange
Rückstand
Der
eingedampft.
pH
(etwa
dargestellten
wird
Aethanol
ändert
Salzsäure
Substanz,
gesuchten
und
mehr
nicht
9.2
Beispiel
wäßrigem
%igem
pH 13
sich
nach
g einer
50
im Vakuum
IR(Nujol;
Beispiel
er
der
wird
4,15
von
Lösung
besteht
mit
NaCl.
1545 c m - 1 .
1600;
9.4
2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-essigsäure:
5,0
g einer
(enthält
2,0
nach
g NaCl)
Tetrahydrofuran
mittels
9.3
Beispiel
werden
suspendiert
2 n Natronlauge
auf
in
hergestellten
70
bzw.
ml
60
gelöst
pH 7 , 5
Substanz
%igem
und
gebracht.
wäßrigem
die
Mischung
Dann
werden
2,72
1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin
g
und
eingetragen
halten.
Wenn
der
2,3
pH
in
wird
und
mit
heißem
sich
mehr
nicht
Vakuum
entfernt,
der
Wasser
wäßrigem
3,8
Schmelzpunkt
g
226°C
NMR(60
in
Furan
MHz;
5-H;
(m;
-CH2-CH2)
Beispiel
7-
Natronlauge
Aethanol
7,5
ge-
ändert,
wird
mit
Salzsäure
ausgefallene
gewaschen.
auf
Der
2 n
das
Niederschlag
Niederschlag
suspendiert,
abgekühlt
abgesaugt.
Ausbeute
6,5
pH m i t t e l s
angesäuert,
und
abgesaugt
pH
im
Tetrahydrofuran
bis
der
(s
7,55-7,8
d6-DMSO-CD3OD)
(s;Thiazolin 5-H)
-N=CH-) 7 , 0 5
Furan 4-H)
1,45
(s;
5,4
(s;
-C(CH3)3)
CH-N)
3,75
(s
breit;
6,75
(d;
Furan
breit;
ppm.
9.5
{2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-
[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-acetamido} -cephalosporansäure:
3-H)
A):
(Mischung
1,0
g der
wird
in
nach
30 ml
-40°C
auf
Lösung
3-Dimethylaminopropanol
und
äthylester
Min.
weitere
gerührt,
0,15
ml
60
versetzt,
ml
0,13
Triäthylamin
Substanz
hergestellten
Dichlormethan mit
die
versetzt,
9.4
Beispiel
ml
0,29
Triäthylamin
mit
abgekühlt,
0,26
bei
0,02
Chlorameisensäure-
ml
der
gleichen
Temperatur
und
Chlorameisensäureester
und
zugegeben
ml
30 M i n .
nach
dieses
wiederholt.
B) :
(Mischung
Zur
Eisbad
im
cephalosporansäure
und
Triäthylamin
Mischung
wird
Mischung
A und
rührt.
Nach
2 Stunden
gebracht,
und
die
wäßrige
mit
Essigester
Ausbeute
1,05
auf
mit
mit
im Exsiccator
g
und
Wasser
ohne
man
2,0
ml
Die
Aceton.
über
Es
vereinigten
im Vakuum
P4O10
der
gepH
ausgeschüttelt
2 angesäuert.
die
Kältebad
verdünnt,
Essigester
pH
Phasen
gibt
gekühlt.
ausgeschüttelt,
organischen
Rückstand
wird
g 7-Amino-
0,77
vorgekühltes
vereinigt
zweimal
Phase
-10°C
-20°C
auf
von
Dichlormethan
ml
auf
B werden
7,5
der
20
in
20 ml
dann
auf
trockneten
Suspension
gerührten
wird
und
eingedampft
getrocknet.
dreimal
geund
9.6
Beispiel
7-
{(2-Aminothiazol-4-yl) -2-[(2 oxo-3-furylidenamino-
imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-acetamido-cepholosporansäure:
0,7
g der
nach
werden
in
kühlt,
mit
Mischung
wird
mit
2,8 ml
14 ml
über
dann
Aether
9.5
Beispiel
Anisol
im Vakuum
bei
4°C
bei
-250C
verrieben,
in
suspendiert,
Trifluoressigsäure
Nacht
Substanz
dargestellten
Eis/Wasser
stehengelassen.
eingedampft,
abgesaugt
und
die
und
versetzt
Die
der
ge-
Lösung
Rückstand
im E x s i c c a t o r
über
P4010 g e t r o c k n e t .
A u s b e u t e 0, 6 g
IR-Spektrum(Carbonylbereich)
1740,
1715,
1520-1500
1660
und
cm-1 (Nujol) .
1.
Formel
der
Verbindungen
in
welcher
R
für
Wasserstoff
Z
für
die
oder
(I)
steht,
Niederalkoxy
Gruppen
worin
steht,
R1
und
R2
oder
gleich
verschieden
substituiertes
gegebenenfalls
substituiertes
gebenenfalls
Cycloalkadienyl,
Alkyl
stituiertes
Äthoxycarbonyl,
Cyano,
Aryl,
Carboxy,
-CONHCH3, C O N ( C H 3 ) 2 ,
-SO2H(CH3)2 b e d e u t e n
Alkenyl,
geund
Cycloalkenyl
Aralkyl,
gegebenenfalls
sub-
Methoxycarbonyl,
Niedrigalkylcarbonyl,
Nitro,
-CONH2,
Wasserstoff,
substituiertes
gegebenenfalls
Heterocyclyl,
oder
Cycloalkyl,
gegebenanfalls substituiertes
und
sind
-SO2NH2,
-SO2-NHCH3 oder
und
R
und
R2 g e m e i n s a m
sie
gebunden
ten
oder
kann:
Ring
dem
einen
ungesättigten
cyclischen
sein
sind,
mit
bilden
3-
welches
Kohlenstoffatom,
an
bis
gesättig-
7-gliedrigen
carbocyclischen
können,
welcher
oder
hetero-
substituiert
A
für
n
1 und
B
für
-CH2-CH2-CH2-
-CH2-CH2-,
ist
2
einen
für
S,
Y
für
die
oder
gesättigten
substituierten
X
steht,
oder
O,
SO2
oder
steht;
-CH2-
steht,
Ring
heterocyclischen
SO,
gegebenenfalls
ungesättigten
und
Gruppen
steht,
in
welchen
ist
T
Alkyl-CO-O-,
die
Hydroxy,
kann,
E
oder
einen
oder
Gruppe
die
-COOE
gebunden
Gruppe
6-gliedrigen
-S-Het
wobei
für
Wasserstoff,
gruppierung
Kation
eine
Ring
4-CarboxamidoAzido,
Carbamoyloxy,
-S-Phenyl,
gegebenenfalls
und
des
Gruppe
ß-Lactamringes
Pyridinium,
Aminopyridinium,
pyridinium,
5-
des
die
und
Wasserstoff,
für
Stickstoffatom
das
an
trägt,
welchen
Kohlenstoffatom,
das
welche
Cyano,
substituiert
in
bedeutet,
substituierten
sein
welcher
Het
heterocyclischen
stehts;
pharmazeutisch
wie
z.B.
die
oder
eine
geeignete
verwendbare
Pivalcylgruppe,
Ester-
ein salzbilden-
Schutzruppe
steht;
wobei
diese
Verbindungen
Chiralitätszentrums
die
Diastereomeren
steht
der
2.
den
beiden
möglichen
sowohl
und
in
I
auch
in
den
R2
resulwobei
Z für
die
Gruppe
syn-Form
und
daraus
und
und
verschieden
der
R-
können,
falls
I.
des
bezüglich
der
Gemische
vorliegen
vorliegen können
Formel
liegen
I
Formel
R1
und
Iminogruppe
anti-Form
der
der
Verbindungen
Formel
als
sowie
S-Konfigurationen
tierenden
C in
der
wobei
als
diese
verschiedenen
sind,
auch
bezüglich
in
der
Verbindungen
Hydratformen
vor-
können,
der
Verbindungen
Formel
R
für
Wasserstoff
Z
für
die
(I),
oder
in
der
Methoxy
steht
Gruppen
steht,
R1
Wasserstoff
R2
gegebenenfalls
Chlor
und
bedeutet;
durch
Brom),
(insbesondere
stoffatomen,
und
Halogen
Alkyl
Methyl),
worin
mit
1 bis
Alkoxy
(insbesondere
(insbesondere Fluor,
mit
4 Kohlenstoffatomen
1 bis
Methoxy),
4 Kohlen-
Nitro,
Cyano,
CH3OOC-, s u b s t i t u i e r t e s
durch H a l o g e n
gegebenenfalls
oder
bedeutet
(insbe-
oder
Methylsulfonyl)
sondere
Phenyl
4 Kohlenstoffatomen
1 bis
mit
Alkylsulfonyl
(insbesondere
Chlor
oder
Alkoxycarbonyl
mit
1 bis
Brom),
HO2, A l k y l o d e r
4 Kohlenstoffatomen
oder
i n d e r 4- o d e r 5 - S t e l l u n g
CH3COOCH2-, v o r z u g s w e i s e
Furyl oder Thienyl b e d e u t e t ,
wobei
substituiertes
der
und
Furyl-
mit
mit
Alkenyl
für
bis
bis
oder
und
und
tuenten
Halogen
atomen,
insbesondere
A
steht
für
-CH2CH2-;
B
steht
für
Furyl,
oder
1 und
2 ist,
Y
steht
für
die
als
Alkoxy
Alkyl
substituiertes,
oder
Alkyl
in
insbe-
Alkenyl
wobei
die
gegebenenfalls
vorzugsweise
1 bis
3-
Substi-
4 Kohlenstoff-
Frage
kommen:
und
und
Thienyl,
Gruppen
und
(vorzugsweise
steht,
mit
Methoxy,
Isothiazolyl,
n
2-
cyclisches
Alkenylgruppen
wobei
sind,
substituiert
in
7 Kohlanstoffatomen,
4 Kohlenstoffatomen
Alkyl-
Thiazolyl,
zu
Cyclohexenyl
zu
genannten
Pyridyl
gegebenenfalls
verzweigtes
geradkettiges,
sondere
für
oder
Pyridyl-3):
bevorzugt
oder
ist
gebunden
Stellung
oder
Thienylring
Pyrrolyl,
Isoxazolyl,
Imidazolyl,
Thiadiazolyl
und
wobei
T
für
Wasserstoff,
benenfalls
oder
durch
zolylthio
+
C
in
liegt
sowie
die
Alkyl
substituiertes
CF3
mit
1 bis
oder
für
gege-
4 Kohlenstoffatomen
Thiadiazolylthio
oder
Tetra-
dieser
Ver-
und
steht;
der
Hydroxyl
-O-CO-CH3,
D- =
R-Konfiguration
pharmazeutisch
verwendbaren
vor;
Salze
bindungen.
3. Verfahren
in
zur
Herstellung
und
Y oder
Verbindungen
der
Formel
der
2,A,n,C,B,R,X
Bedeutung
besitzen,
bindungen
der
in
von
deren
dadurch
Formel
Salze
die
oben
gekennzeichnet,
angegebene
daß
man
Ver-
II
welcher
R,B,C,
deren
X und
Y die
Salze,
mit
Verbindungen
der
oben
Formel
angegebene
III
Bedeutung
haben
oder
I
in
welcher
Z,n und A
W
die
oben
für
Halogen,
Azid
Gegenwart
ka
+50°C
umsetzt
wendbaren
Ester
gewünschtenfalls
Verfahren
in
und
in
gegebenenfalls
eine
nukleofuge
die
erhaltenen
ihre
Salze
oder
freien
zur
Herstellung
und
X die
gegebenenfalls
Temperaturen
überführt
die
andere
und
Lösungsmittels
Säurebindemittels bei
eines
etwa
eines
oder
und
steht,
Abgangsgruppe
in
haben
Bedeutung
angegebene
oder
aus
Säuren
von
von
etwa
-20
bis
ß-Lactam-Antibiotipharmazeutisch
den
erhaltenen
verSalzen
herstellt.
Verbindungen
der
Formel
d e r
Z,A,n,C,B
oben
angegebene
R
für
Niederalkoxy
Y
für
die
Gruppen
Bedeutung
steht
und
besitzen,
und
denen
in
steht,
T die
den
Acetoxymethylgruppe,
oder
der
in
Anwesenheit
Rest
Formel
Überschusses
eines
einer
Äquivalenten
der
eine
Gruppe,
Base
pro
(VIII)
eines
einer
Alkohols
Formel
der
R'
bedeutet
Niederalkyl
und
eines
organischen
N-Halogenierungsmittels
die
Verbindung
der
Formel
vorheriger
Abspaltung
der
Schutzgruppe,
umsetzt
nach
inerten
einem
in
Zusatz
unter
Lösungsmittel
in
2-10
B-Lactam-Antibiotikum
Äquivalent
in
esterbildende
mit
besitzt
Bedeutung
kationischen
bedeutet
Wasserstoff
Base
angegebene
entfernbare
leicht
E eine
oben
ein
Salz
oder
einen
I
gegebenenfalls
Überführung
verwendbaren
pharmazeutisch
Ester
isoliert.
5.
Arzneimittel,
Verbindung
6.
Verfahren
zur
daß
und/oder
Zusatzstoffen
zur
Tieren
der
gemäß
von
einer
8.
Verbindung
durch
von
dadurch
dadurch
den
gemäß
geeigneten
Bakterien
gekennzeichnet,
den
Ansprüchen
die
an
von
an
An-
Träger-
vermischt.
Verbindungen
Bekämpfung
Gehalt
Arzneimittels,
pharmazeutisch
Behandlung
appliziert,
Verwendung
bei
8 mit
Erkrankungen,
Verbindungen
eine
man
1 bis
Verfahren
eines
Herstellung
einen
1 bis
Ansprüchen
sprüchen
rufenen
8.
den
gemäß
gekennzeichnet,
7.
durch
gekennzeichnet
diesen
gemäß
1 bis
8
Erkrankungen.
daß
man
Menschen
Erkrankungen
den
hervorgeoder
leiden.
Ansprüchen
1 bis
8
9.
Futterzusatzmittel,
einer
Verbindung
10. V e r w e n d u n g
zur
von
Förderung
Verwertung
des
gemäß
den
Verbindungen
des
durch
gekennzeichnet
Wachstums
Futters
bei
Ansprüchen
gemäß
und
den
zur
Tieren.
einen
1 bis
Gehalt
an
8.
Ansprüchen
Verbesserung
1 bis
der
8