Muskeldystrophien Therapie

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Neuropädiatrie
Teil 2:
-Neuralrohrdefekte / Spina bifida
-Spinale Muskelatrophie
-Muskeldystrophie und andere Muskelerkrankungen
J. Denecke - Uniklinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin - Rostock
Neuralrohrdefekte:
•Anenzephalus
•Enzephalozele
•Spina bifida aperta (Meningozele, Myelomeningozele)
•Dermalsinus
•Spina bifida occulta
•Inzidenz gesamt: 0,7-0,8/1000
•Hemmungsfehlbildung am 19. – 28. Tag post conceptionem >Spaltbildung
•Störung 4.-7. Gestationswoche ->MC
•Ursachen: Genetisch, Medikamente, Folsäuremangel, …
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Anenzephalus:
•Fehlen der Schädelkalotte
•Aplasie oder Hypoplasie des Großhirns, Kleinhirns und des
Hypothalamus
•Häufig mit dem Leben nicht vereinbar
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Enzephalozele:
•Vorwölbung in der Mittellinie des Schädels
•Meist okzipital
•Können verschiedene Anteile des ZNS enthalten (Meningen, Großhirn,
Zerebellum)
•Gelegentlich mit einer Grunderkrankung vergesellschaftet
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Spina bifida aperta:
•Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit Ausstülpung
Rückenmarksanteilen durch einen Wirbelbogendefekt
•Myelomeningozele (MMC) oder Meningozele (MC) betreffen in 90% den
lumbosakralen Bereich, 7% thorakal.
•Meningozele: Vorwölbung einer liquorgefüllten meningealen Aussackung,
in der Regel von Haut überzogen, neurologische Ausfälle diskret bis
fehlend
•Myelomeningozele: Beinhaltet fehlgebildete Myelonanteile, mehr oder
minder ausgeprägte Querschnittsymptomatik mit motorischen und
sensiblen Ausfällen und Störungen der Blasen und Mastdarmfunktion
•Gelegentlich nur Klumpfußentwicklung
•In 80 % der Fälle sekundärer Hydrozephalus (Arnold-Chiari-Malformation)
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Spina bifida aperta:
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Arnold-Chiari-Malformation:
•Bei ca. 80-90% der Patienten mit MMC vorhanden
•Verlagerung der Medulla oblongata, des 4. Ventrikels
und Anteilen des Kleinhirns in das Foramen magnum
•Sekundärer Hydrozephalus durch Abflussbehinderung
aus dem 4. Ventrikel
•Ggf. progredienteSymptomatik (Apnoe, Schluckstörung,
•Spastik, Muskelschwäche etc.)
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Dermalsinus:
•Spaltförmige Öffnung von der Haut
bis in den intraspinalen Raum
•Einziehung, Erythem, vermehrte
Behaarung
•Gefahr der aszendierenden Infektion
•Operative Sanierung
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Tethered cord:
•
Verhindert das Aufsteigen des Conus während des
Wachstums
•
Verdicktes Filum terminale
•
Mögliche Ursachen:
Lipom
Dermalsinus
MMC
•
Verursacht Zug auf dem Rückenmark
•
Spinale Symptomatik, Frühsymptom Spastik,
Fußdeformität, Störung der Blasen- und
Mastdarmfuktion
•
Häufig diskrete Zeichen oberhalb der Läsion
(vermehrte Behaarung …)
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Tethered cord:
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Therapie:
•Tethered cord: Adhäsiolyse wenn möglich und nötig
•MMC: Deckung mit Haut, Lyse von Verwachsungen, Shunt bei
Hydrozephalus
•Dermalsinus: Entfernung des Sinus, ggf. Adhäsiolyse
•Vesikulo-renale Probleme: Selbstkatheterisierung, Anti-Reflux-OP,
Antibiotikaprophylaxe
•Arnold-Chiari-Malformation: Shunt-Anlage, Dekompression
•Krankengymnastik
•Hilfsmittelversorgung
•Multidisziplinäre Therapie: Kinderarzt, Kinderneurologe, Kindernephrologe,
Urologe, Orthopäde, Neurochirurg, Krankengymnastik
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Häufige klinische Auffälligkeiten:
•Spastik
•Gangstörung
•Störung der Sensibilität und Motorik
•Fußdeformitiät / Klumpfüße
•Störung der Blasenfunktion (Blasenentleerunsstörung, Vesiko-ureteraler
Reflux, HWI, Niereninsuffizienz)
•Störung der Mastdarmfuktion
•Rollstuhlpflichtigkeit (komplette / inkomplette Lähmung)
•Hirndrucksymptomatik
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Spinale Muskelatrophie:
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Spinale Muskelatrophie: Genetik
•Autosomal rezessiv vererbte Erkrankung
•Degeneration der alpha-Motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks,
gelegentlich auch der Motoneurone bulbärer Kerne
•Häufigkeit 1:6.000-1:10.000
•Heterozygotenfrequenz 1:60-1:80
•Genetik kompliziert durch Vorhandensein von funktionsarmen GenKopien, deren Anzahl für die Schwere der Erkrankung ausschlaggebend
ist
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Spinale Muskelatrophie: Klinik
•Generalisierte muskuläre Hypotonie
•Proximal betonte symmetrische Muskelschwäche mit Atrophie
Verlaufsformen:
Typ 0: Ateminsuffizienz ab der Geburt, fast keine Spontanmotorik, Tod mit
0-2 Monaten, Gelenkkontrakturen
Typ 1 (Werdnig-Hoffman): Sitzen nicht möglich, Tod mit 1-2 Jahren,
leichte Gelenkkontrakturen, Schwäche der Gesichtsmuskulatur,
Schluckstörungen, Faszikulieren der Zunge
Typ 2: Sitzen möglich, kann aber nicht stehen, 70% werden älter als 25
Jahre, Fingertremor
Typ 3 (Kugelberg-Welander): Stehen und gehen möglich,
Lebenserwartung fast normal, Fingertremor, 40% Begin vor dem 3.
Lebensjahr, später Rollstuhpflicht
Typ 4: Krankheitsbeginn nach dem 30. Lebensjahr
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Spinale Muskelatrophie III:
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Spinale Muskelatrophie: Diagnostik
•Hypotones Neugeborenes
•Bei Typ 0 und 1 meist Faszikulationen der Zunge, ggf. des Daumens
•Typ 2 gelegentlich Faszikulationen der Zunge häufig des Daumens
•Normale oder leicht erhöhte CK (Ausschluß Myopathie)
•EMG mit typischem Muster
•Genetik
•Selten notwendig: Muskelbiopsie
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Spinale Muskelatrophie: Therapie
•Symptomatische Therapie (Krankengymnastik,
Logopädie, Atemtherapie etc.)
•Keine wirksame medikamentöse Therapie
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Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
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Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
•Verzögerte motorische Entwicklung (Laufen >18 Monate)
•Progrediente Skelettmuskelschwäche
•Rasche Ermüdbarkeit und motorische Ungeschicklichkeit
•Watschelndes Gangbild
•Hyperlordose, häufig sekundär Skoliose
•Kardiomyopathie möglich und häufig dann progredient
•Mentale Beeinträchtigung häufig
•Hypertrophie der Waden durch Pseudohypertrophie der Muskulatur
(Verfettung und Fibrosierung der Muskulatur)
•Ab 7.-9. Lj rasche Progredienz, häufig Kontrakturen (Spitzfuß)
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Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
•Rollstuhlpflicht meist ab dem 10.-13. Lj
•Nächtliche Hypoventilation
•Tod an der Kardiomyopathie oder der Hyperventilation meist vor dem
20.-25. Lj (bei fehlender Intervention in Form einer Heimbeatmung)
•Deutliche CK-Erhöhung (2.000-20.000 bei Normwert <130-200)
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Muskeldystrophie Duchenne (DMD):
•X-chromosomal rezessive vererbt
•Progrediente Muskel-Schwäche und Atrophie mit histologisch distinkten
Auffälligkeiten und ohne Hinweis auf eine spinale oder peripher nervale
Beteiligung
•1959-60
Serum-CK - Erhöhung bei Patienten und Konduktorinnen
•1978-83
DMD-mapping auf Xp21 (X/A-Translokationen)
•1983-84
BMD und DMD allelisch
•1985
spezifische DNA-Proben, Punktmutationen
•1987-88
cDNA kloniert und sequenziert, Dystrophin
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Gulliaume Benjamin Amand
Duchenne de Boulogne
(17.9.1806-17.9.1875)
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Erb´s Originalzeichnung
(Dtsch Z Nervenheilkd 1:13, 1891)
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Gowers’ Zeichen
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Muskeldystrophie
Typ Duchenne
Serum-CK Werte
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Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD):
•X-Chromosomal rezessiv
•Dystrophin-Mutationen als Ursache der Erkrankung (Wie
DMD)
•Beginn der Symptomatik mit etwa 5 Jahren
•Langsamere Progredienz und großen klinische Variabilität
•Wadenhypertrophie
•Muskelkrämpfe, Kontrakturen, Hohlfußbildung
•Gelegentlich mentale Retardierung
•Kardiomyopathie möglich (häufig Lebenslimitierend)
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Muskeldystrophien
Duchenne
Becker
1:3.500
1:18.000
Symptombeginn
2,4 (<7,8)
11 (>2,5)
Gehverlust
8,5 (<13,2)
27 (>12)
Tod
15,5 (<25)
42 (>23)
<5%
>20%
häufig
(stationär)
häufig
(schwerer)
Inzidenz
Dystrophingehalt
Herzbeteiligung
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Molekulare Bestandteile der
Muskelzellmembran
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Das Dystrophin-Gen
•Genort: Xp21
•Gen: 2 Mio Basenpaare, 79 Exons
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Das Dystrophin-Gen
•Mutationen
•Deletionen (60%)
•Duplikationen (5-10%)
•Punktmutationen/Mikrodeletionen
•Was unterscheidet die
Muskeldystrophie Duchenne von der
Muskeldystrophie Becker-Kiener?
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Das Dystrophin-Gen
•Drei Basen kodieren für eine Aminosäure
•Deletionen oder Insertionen die den Leserahmen
verschieben werden Frame-shift (Leseraster)Mutationen genannt
Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988)
in frame: Leseraster erhalten: BMD
GIB-MIR-MAL-DEN-TEE
GIB-MIR-DEN-TEE
GIB-MIR-TEE
GIB-TEE
TEE...
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Das Dystrophin-Gen
Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988)
out of frame: Leseraster gestört: DMD
GIB-MIR-MAL-DEN-TEE
GIB-MRM-ALD-ENT-EE
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Das Dystrophin-Protein
Genprodukt: Dystrophin
0,002% des Muskelproteins
5 Unterformen mit eigenen Promotoren werden
z.B. in Muskel und Gehirn exprimiert
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Muskeldystrophien
Therapie
• Krankengymnastik
– Kontrakturprophylaxe
– Belastung?
• Vermeidung von Immobilisation!
• Orthesen/Hilfsmittel
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Muskeldystrophien
Therapie
•Operationen
•WS (>30-40° Cobb)
•Extremitätenkontrakturen
•Beatmung
•Medikamente
•(Gentherapie)
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Duchenne
Muskeldystrophie
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Muskeldystrophien
therapeutisch eingesetzte Substanzen
• erfolgreich
–
–
–
–
• nicht erfolgreich
Prednison (1974)
Deflazacort
Dantrolen (nur CK ↓)
Azathioprin (mindert
lediglich entzündliche
Rkt.)
– Cyclophosphamid (kurzer
Kraftzugewinn, 2Mo)
– Kreatin ??
–
–
–
–
–
–
–
Vitamine
Allopurinol
Ca-Antagonisten
Superoxid Dismutase
Antiserotoninergika
Leucin
usw.
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Dystrophinopathien
Heterozygotie/Konduktorinnen
•
8% milde Symptome (Lyon Hypothese, monozygote Zwillinge
unterschiedlich betroffen)
•
CK in 45-70% erhöht (abfallend!)
•
Muskelbioptisch Dystrophin-Mosaik (fehlendes Mosaik kein
Ausschluss!)
•
Gonadenmosaike in ca. 20% bei neu aufgetretener DMD,
Wiederholungsrisiko bei 7%
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