HEPATITIS B

Konnatale Hepatitis B und C
23. März 2010
Stefan Wirth
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Wuppertal
Universität Witten/Herdecke
Schwangerschaftsscreening
• Screening: Hepatitis-B-Screening während der
32. und 36. SSW obligatorisch
Anti-HCV nicht im Programm
• Screening wird immer wieder vergessen oder
durch schlechte Compliance der Schwangeren
versäumt
• Ergebnis sollte vor Geburt, spätestens bei Geburt
bekannt sein
Stefan Wirth, 23. 03. 2010
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke
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Stefan Wirth
ZU ERWARTENDE HEPATITIS-B- UND C-ERKRANKUNGEN
NACH VERTIKALER TRANSMISSION
•
Jährliche Geburtenrate in Deutschland: 670 000
•
Hepatitis B
Bei 0,3% - 0,4% HBsAg-positiven Schwangeren 2000 – 2700
Risikomütter
Vertikale Infektion trotz Immunisierung 5%: 100 – 130 Fälle/Jahr
•
Hepatitis C
Bei 0,4% anti-HCV-positiven Schwangeren: 2700 Risikomütter
Zu erwartende vertikale Infektion: 2-6% = 50 – 150 Fälle/Jahr
Stefan Wirth, 23. 03. 2010
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PERINATALE INFEKTIONSVERMEIDUNG BEI HEPATITIS B UND C
•
Hepatitis B
Keine Sectio
Aktive und passive Immunisierung
- Schutz ca. 95%, in 5% intrauterin, Impfversager oder Mutante
Grundsätzlich: keine Stilleinschränkung, aber HBV-DNA in MM
nachweisbar
•
Hepatitis C
Keine Sectio
Keine Immunisierung möglich
Bei 2–6% perinataler Infektionswahrscheinlichkeit Stillen nicht untersagt,
kein Hinweis für MM-Übertragung
- HCV-RNA kann in MM nachweisbar sein
Daher: objektive Aufklärung der Mütter, Einbeziehung individueller
Faktoren, eher psychologische als medizinische Entscheidung?
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POSTPARTALE KONTROLLEN BEI
CHRONISCHER HEPATITIS B UND C DER MUTTER
•
Hepatitis B
- HBsAg/anti-HBs im Serum bei dritter Impfung (6 Monate)
- Weitere Kontrollen eventuell mit einem Jahr
- Therapie je nach Schwere der Erkrankung ab sofort mit Nukleosidanaloga möglich, mit Interferon ab 3 Jahren
•
Hepatitis C
- HCV-RNA im Serum mit (3 und mit) 6 Monaten, bei positivem Befund
Kontrolle mit Transaminasen drei Monate später
- Anti-HCV erst ab dem 15. Lebensmonat
- Therapie ab 3 Jahren möglich
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HEPATITIS B
- Vertikale Transmission -
• Infektion prä- oder perinatal, postnatal
• Abhängig von der Viruslast
- HBeAg positiv 90%
- Anti-HBe positiv 15 – 20%
• HBeAg passiert die Plazenta
• T-Zell-Toleranz gegenüber HBeAg und HBcAg
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Hepatitis-B-Immunisierung
Passiv:
•
Hepatitis-B-Immunglobulin: 0.06 – 0.1 ml/kg i.m.
oder 0.2 ml/kg i.v.
Aktiv:
•
10 µg i.m., s.c., M deltoideus
•
0, 1, 6 Monate, Nebenwirkungen < 10%
•
Protektionsrate bei 90% nach 2 Impfungen
95% nach 3 Impfungen
•
Booster (3. Impfung) erhöht den Antikörpertiter um das 20-50fache
•
Schutz bei einer Antikörperkonzentration > 10 U/l
•
Non-Responder: 6 Impfungen maximal, Wechsel des Impfstoffes
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HBV-Infektion trotz postpartaler aktiver und passiver Immunisierung
• Immunologische Probleme: klassischer
„Impfversager“
• Intrauterine Infektion, keine Prävention möglich
(2-3%)
• Infektion durch eine Hepatitis-B-Virus-Mutante
(S-Gen-Mutation, Veränderung der aDeterminante)
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S-GEN MUTATIONEN
Pre-S2
HBsAg
Pre-S1
Surface
Escape-Mutanten
in a-Determinante
Core
Polymerase
Pre-C
X
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Entstehung einer S-Gen-Escape-Mutante
anti-HBs
anti-HBs
a-Determinante des S-Gens Wildtyp
Neutralisation durch Antikörper
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a-Determinante des S-Gens Mutante
Fehlende Neutralisation
der Antikörper
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Hepatitis B
Hepatitis C
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Drei Phasen der Hepatitis B
Chronischer Verlauf
Immuntolerante/ - reaktive Phase
Ausheilung
Inaktiver HBV-Träger/
HBeAg-negative CHB
HBsAg
Anti-HBc
HBeAg
Anti-HBe
Transaminasen
GPT
Anti-HBs
107-109 Virionen/ml Serum
HBV-DNA
(DNA-Hybridisierung)
hoch replikativ
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DNA-PCR
102-105 Virionen/ml Serum
gering replikativ
10% replizierende Viren
im Serum, 30-80% in Leber
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CHRONISCHE HEPATITIS B
- Spontanverlauf -
Kinder und Jugendliche
• Serokonversion zu anti-HBs
< 0,3% / Jahr
• Serokonversion zu anti-HBe
– postpartale Infektion
8-10% / Jahr
– vertikale Transmission
• Leberzirrhoserisiko (bis ca. 20 Jahre)
2,5% / Jahr
3 -10%
Erwachsene
• HBeAg-positiv: Progression zur Zirrhose 2 – 5,5%/Jahr,
kumulative 5-Jahresinzidenz 8 – 20%; Dekompensationsrate ca.
3%/Jahr, HCC-Inzidenz 0,4%/Jahr
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CHRONISCHE HEPATITIS B UND HCC-RISIKO BEI ERWACHSENEN
HCC
18%
16%
14%
12%
HBeAg +:
Relatives Risiko 60,2
10%
8%
Anti-HBe +:
relatives Risiko 9,6
6%
4%
2%
0%
5 Jahre
10 Jahre
15 Jahre
Infektionsdauer
Stefan Wirth, 23. 03. 2010
Ikeda et al. J Hepatol 1998;28:930
Hwai Yang et al. N Engl J Med 2002;347:168
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Therapiemöglichen bei chronischer Hepatitis B
Ziel: Serokoversion zu anti-HBe und Erhaltung
Replikationsmindernd
Immunstimulation
Nukleosid/Nukleotidanaloga
Interferon-α
Peg-Interferon-α
Lamivudin
Adefovir
Telbivudin
Entecavir
Tenofovir
Antiviral
T-Zell-Stimulation
Antiproliferativ
Antifibrotisch
Antiviral
Häufige Nebenwirkungen
Serokonversionsrate 25-35%
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für Erwachsene
und Kinder (U.S.A.)
zugelassen
Selten Nebenwirkungen
Serokonversionsrate 15-25%
Resistenzentwicklung
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ANTI-HBe-SEROKONVERSION
- Spontanverlauf und Behandlung HBeAg negativ
IF-Therapie
Spontanverlauf
Monate
Bortolotti F et al, Gut 1998; 46:715-718
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Für Erwachsene zugelassene Nukleos(t)id-Analoga
• Lamivudin (Zeffix): auch gute Erfahrung bei Kindern, sehr gute
Replikationsverminderung, hohe Resistenzrate, in den U.S.A. zugelassen
• Adefovir (t) (Hepsera): mäßige Erfahrung bei Kindern, weniger
ausgeprägte Replikationsverminderung vor allem unter 12 Jahren,
niedrigere Resistenzrate, in U.S.A. seit Januar 2008 zugelassen (12-17
Jahre)
• Entecavir (Baraclude): Studienstart bei Kindern 2010 geplant, starke
Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate
• Telbivudin (Sebivo): Pharmakokinetische Studie bei Kindern läuft, gute
Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate
• Tenofovir (t) (Viread): Studie bei Kindern läuft, gute
Replikationsverminderung, Alternative zu Adefovir, geringe Resistenzrate,
bekannt aus HIV-Therapie
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Stefan Wirth
Potenz der Nukleos(t)id Analoga
Entecavir
Tenofovir
Potenz
Telbivudin
Lamivudin
Adefovir
Genetische Barriere
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Kumulative Resistenzentwicklung unter Behandlung
mit Nukleos(t)idanaloga
70%
60%
50%
Adefovir
Lamivudin
Entecavir
Telbivudin
Tenofovir
40%
30%
20%
10%
0%
1 Jahr
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2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre
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Stefan Wirth
Spannungsfelder bei Kindern
• Patienten meist in immuntoleranter Phase (nach vertikaler Infektion):
Serokonversionsrate unter dieses Bedingungen enttäuschend
• Was ist dann der Benefit einer Therapie?
• Jahrestherapie mit NUC an sich wenig sinnvoll
• Begrenzte Dauertherapie mit NUC könnte die Situation verändern,
aber: Compliance, Resistenzentwicklung?
• Dauertherapie wie bei Erwachsenen unrealistisch
• Unerwünschte Wirkungen einer Dauertherapie nicht bekannt
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Stefan Wirth
Anti-HBe Serokonversion unter
Nukleos(t)idbehandlung
(bis 5 Jahre)
40%
35%
30%
25%
Lamivudin
20%
15%
10%
5%
60%
0%
1
2
3
4
5
50%
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
40%
Telbivudin
30%
Adefovir
20%
HBsAg neg. in 6%
nach 3 Jahren,
2% anti-HBS
10%
0%
1
1
2
3
4
5
2
3
4
5
30%
40%
35%
25%
30%
20%
25%
Tenofovir
15%
20%
Entecavir
15%
10%
10%
HBsAg neg. in 6%
nach 2 Jahren
5%
5%
0%
0%
1
2
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3
4
5
1
2
3
4
5
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Behandlungsempfehlungen für Kinder- und Jugendliche
Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion
„Upgrade“ der Leitlinie AWMF-Register-Nr.:021/011, Z Gastroenterol 2007;45:1-50
•
Keine Therapie der akuten Hepatitis, Ausnahme: fulminante
Verlaufsform
•
Chronische Hepatitis (erfahrener Kindergastroenterologe):
Therapieziel ist die Serokonversion zu anti-HBe
Bei HBeAg und erhöhten Transaminasen (nicht in der
immuntoleranten Phase)
Alpha-Interferon: 5 Mio U/m², dreimal pro Woche, PEG-alphaInterferon: 1,5 µg/kg, einmal pro Woche, Therapiedauer: 24 Wochen
(bevorzugt) oder Nukleotidanalogon (Adefovir), Nukleosidanalogon
Lamivudin, Dauer: 1 - 2 Jahre (?)
Anti-HBe-positiv und erhöhte Transaminasen: Nukleos(t)idanalogon
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Hepatitis B
Hepatitis C
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Chronische Hepatitis C bei Kindern
Diagnose
Verteilung der Genotypen bei deutschen Kindern
• Transaminasen
80 %
• Anti-HCV
5,5 %
• HCV-RNA (quantitativ)
• Genotypisierung
• (Histologie nur im Rahmen von
Studien)
• Heute fast ausschließlich
vertikale Transmission (2 - 6 %)
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Genotyp 1
Genotyp 2
Genotyp 3
Genotyp 4
1,8 % 12,7 %
N = 109
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23
Mortalität bei unbehandelten und behandelten Patienten mit
chronischer Hepatitis C
Butt et al, Hepatology 2009;50:387-392
Stefan Wirth, 23. 03. 2010
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24
Chronische Hepatitis C bei Kindern - Spontanverlauf
Heute: vertikale Transmission (2 - 6 %)
• Meist histologisch milde Erkrankung mit geringer klinischer
Symptomatik in der Kindheit aber progressive Fibrose möglich*
• Risiko der sozialen Desintegration und eingeschränkte
Lebensqualität (Beeinträchtigung der intellektuellen Entwicklung ?)
• Spontanelimination bis zum Erwachsenenalter nicht klar definiert:
• Etwa 20 - 45 % (?) bei parenteraler Infektion
• < 10 % bei vertikaler Infektion (Genotyp 3 > Genotyp 1)**
* Guido et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 660-663, ** Bortolotti et al. Gastroenterology 2008; 134:1900-1907
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Chronische Hepatitis C bei Kindern
- Prognose des Spontanverlaufs -
• Langzeitprognose (> 30 Jahre) in Bezug auf Zirrhose und HCC
unbekannt, aber häufig reduzierte Lebenserwartung:
• Leberzirrhose-Rate bei Erwachsenen: 25 % nach 20 Jahren
chronischer Infektion
• Theoretisch kalkuliertes Alter für die Entwicklung einer
manifesten Leberzirrhose für Patienten, die zum Zeitpunkt der
Infektion < 20 Jahre alt waren: 65,4 Jahre
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Behandlungsmöglichkeiten
für Kinder und Jugendliche
• Alfa-Interferon mit Ribavirin:
Therapie zugelassen mit IF-alfa-2b, Ribavirin als Kapseln
oder als Saft (obsolet)
• Peg-Interferon-alpha-2b mit Ribavirin,
Zulassung für Europa seit September 2009
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Response - Rate
Patienten %
Woche 12 Response
Sustained Virologic Response*
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
End-of-Treatment Response
< 600.000 U/l
> 600.000 U/l
87 87
72
93
80 80 80
60 60
53
29
G1
G2/3**
G4
• Relaps nur bei G1 - Patienten: n = 5 (12%)
• G3 - Patienten mit hoher Viruslast mit hoher SVR-Rate nach 24 Wochen Therapie
•*24 Wochen nach Therapie
•**incl. 8 Patienten mit HVL und 24 Wochen Therapie
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PEG-IFN-α2b (PegIntron®) und Ribavirin (Rebetol®) (15 mg/kg x Tag)
PEG-IFN-a2a (Pegasys®) und Ribavirin (Rebetol®) (15 mg/kg x Tag)
SVR
Wirth 2005
Jara 2008
Wirth 2010*
Dosis
1,5 µg/kgxWo
1,0 µg/kgxWo
60 µg/m²xWo
Gesamt
36/61 (59%)
15/30 (50%)
70/107 (65,4%)
1
22/46 (48%)
12/26 (46%)
2/3
13/13 (100%)
4
1/2
* Wirth S et al, J Hepatol April 2010
Gesamt
Schwartz 2008
Sokal 2009
180 µg/1,73
m²/Woche
100 µg/m²
121/198 (61,1%)
29/55 (53%)
43/65 (66,1%)
38/72 (53%)
72/144 (50%)
21/45 (47%)
26/45 (58%)
3/3 (100%)
28/30 (93%)
44/46 (96%)
8/10 (80%)
16/17 (94%)
0/1
4/5 (80%)
5/8 (62%)
Genotyp
1/2
ALT-Werte
Erhöht
12/25 (48%)
27/44 (61%)
Normal
24/36 (67%)
42/63 (67%)
Infektionsweg
Parenteral
19/27 (70%)
Genotyp 1
13/21 (62%)
Vertikal
12/25 (48%)
Genotyp 1
7/20 (35%)
Break through
9,8%
Relaps
7,7%
Stefan Wirth, 23. 03. 2010
7/9 (78%)
5/5 (100%)
31/41(76%)
1/1
8/21 (38%)
46/75 (61%)
66/121 (55%)
26/52 (50%)
33/72 (46%)
6/41 (15%)
8%
6/35 (17%)
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke
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Aktuelle Empfehlung für Kinder und Jugendliche
Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion
„Upgrade“ der AWMF-Leitlinie, Z Gastroenterol 2010, im Druck
• Therapie ab vollendetem 3. Lebensjahr möglich, unabhängig
von Transaminasen
• Interferon-alpha2b: 3 Mio U/m², dreimal pro Woche mit
Ribavirin 15 mg/kg x Tag
• PEG-Interferon-alpha2b: 60 µg/m² x Wo mit Ribavirin 15
mg/kg x Tag
• Therapiedauer: Genotyp 1: 48 Wochen, Genotyp 2 und 3: 24
Wochen;
nach 3-4(-6) Monaten Bestimmung der HCV-RNA: wenn
positiv: non-Responder und Therapie beenden
• Überwachung: BB, Leberwerte, Krea, TSH (und SD-AK), BZ;
HCV-RNA, SD-Ak alle drei Monate
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