Konnatale Hepatitis B und C 23. März 2010 Stefan Wirth Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin HELIOS Klinikum Wuppertal Universität Witten/Herdecke Schwangerschaftsscreening • Screening: Hepatitis-B-Screening während der 32. und 36. SSW obligatorisch Anti-HCV nicht im Programm • Screening wird immer wieder vergessen oder durch schlechte Compliance der Schwangeren versäumt • Ergebnis sollte vor Geburt, spätestens bei Geburt bekannt sein Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 1 Stefan Wirth ZU ERWARTENDE HEPATITIS-B- UND C-ERKRANKUNGEN NACH VERTIKALER TRANSMISSION • Jährliche Geburtenrate in Deutschland: 670 000 • Hepatitis B Bei 0,3% - 0,4% HBsAg-positiven Schwangeren 2000 – 2700 Risikomütter Vertikale Infektion trotz Immunisierung 5%: 100 – 130 Fälle/Jahr • Hepatitis C Bei 0,4% anti-HCV-positiven Schwangeren: 2700 Risikomütter Zu erwartende vertikale Infektion: 2-6% = 50 – 150 Fälle/Jahr Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 2 PERINATALE INFEKTIONSVERMEIDUNG BEI HEPATITIS B UND C • Hepatitis B Keine Sectio Aktive und passive Immunisierung - Schutz ca. 95%, in 5% intrauterin, Impfversager oder Mutante Grundsätzlich: keine Stilleinschränkung, aber HBV-DNA in MM nachweisbar • Hepatitis C Keine Sectio Keine Immunisierung möglich Bei 2–6% perinataler Infektionswahrscheinlichkeit Stillen nicht untersagt, kein Hinweis für MM-Übertragung - HCV-RNA kann in MM nachweisbar sein Daher: objektive Aufklärung der Mütter, Einbeziehung individueller Faktoren, eher psychologische als medizinische Entscheidung? Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 3 POSTPARTALE KONTROLLEN BEI CHRONISCHER HEPATITIS B UND C DER MUTTER • Hepatitis B - HBsAg/anti-HBs im Serum bei dritter Impfung (6 Monate) - Weitere Kontrollen eventuell mit einem Jahr - Therapie je nach Schwere der Erkrankung ab sofort mit Nukleosidanaloga möglich, mit Interferon ab 3 Jahren • Hepatitis C - HCV-RNA im Serum mit (3 und mit) 6 Monaten, bei positivem Befund Kontrolle mit Transaminasen drei Monate später - Anti-HCV erst ab dem 15. Lebensmonat - Therapie ab 3 Jahren möglich Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 4 HEPATITIS B - Vertikale Transmission - • Infektion prä- oder perinatal, postnatal • Abhängig von der Viruslast - HBeAg positiv 90% - Anti-HBe positiv 15 – 20% • HBeAg passiert die Plazenta • T-Zell-Toleranz gegenüber HBeAg und HBcAg Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 5 Hepatitis-B-Immunisierung Passiv: • Hepatitis-B-Immunglobulin: 0.06 – 0.1 ml/kg i.m. oder 0.2 ml/kg i.v. Aktiv: • 10 µg i.m., s.c., M deltoideus • 0, 1, 6 Monate, Nebenwirkungen < 10% • Protektionsrate bei 90% nach 2 Impfungen 95% nach 3 Impfungen • Booster (3. Impfung) erhöht den Antikörpertiter um das 20-50fache • Schutz bei einer Antikörperkonzentration > 10 U/l • Non-Responder: 6 Impfungen maximal, Wechsel des Impfstoffes Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 6 HBV-Infektion trotz postpartaler aktiver und passiver Immunisierung • Immunologische Probleme: klassischer „Impfversager“ • Intrauterine Infektion, keine Prävention möglich (2-3%) • Infektion durch eine Hepatitis-B-Virus-Mutante (S-Gen-Mutation, Veränderung der aDeterminante) Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 7 S-GEN MUTATIONEN Pre-S2 HBsAg Pre-S1 Surface Escape-Mutanten in a-Determinante Core Polymerase Pre-C X Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 8 Entstehung einer S-Gen-Escape-Mutante anti-HBs anti-HBs a-Determinante des S-Gens Wildtyp Neutralisation durch Antikörper Stefan Wirth, 23. 03. 2010 a-Determinante des S-Gens Mutante Fehlende Neutralisation der Antikörper Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 9 Hepatitis B Hepatitis C Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 10 Drei Phasen der Hepatitis B Chronischer Verlauf Immuntolerante/ - reaktive Phase Ausheilung Inaktiver HBV-Träger/ HBeAg-negative CHB HBsAg Anti-HBc HBeAg Anti-HBe Transaminasen GPT Anti-HBs 107-109 Virionen/ml Serum HBV-DNA (DNA-Hybridisierung) hoch replikativ Stefan Wirth, 23. 03. 2010 DNA-PCR 102-105 Virionen/ml Serum gering replikativ 10% replizierende Viren im Serum, 30-80% in Leber Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 11 CHRONISCHE HEPATITIS B - Spontanverlauf - Kinder und Jugendliche • Serokonversion zu anti-HBs < 0,3% / Jahr • Serokonversion zu anti-HBe – postpartale Infektion 8-10% / Jahr – vertikale Transmission • Leberzirrhoserisiko (bis ca. 20 Jahre) 2,5% / Jahr 3 -10% Erwachsene • HBeAg-positiv: Progression zur Zirrhose 2 – 5,5%/Jahr, kumulative 5-Jahresinzidenz 8 – 20%; Dekompensationsrate ca. 3%/Jahr, HCC-Inzidenz 0,4%/Jahr Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 12 CHRONISCHE HEPATITIS B UND HCC-RISIKO BEI ERWACHSENEN HCC 18% 16% 14% 12% HBeAg +: Relatives Risiko 60,2 10% 8% Anti-HBe +: relatives Risiko 9,6 6% 4% 2% 0% 5 Jahre 10 Jahre 15 Jahre Infektionsdauer Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Ikeda et al. J Hepatol 1998;28:930 Hwai Yang et al. N Engl J Med 2002;347:168 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 13 Therapiemöglichen bei chronischer Hepatitis B Ziel: Serokoversion zu anti-HBe und Erhaltung Replikationsmindernd Immunstimulation Nukleosid/Nukleotidanaloga Interferon-α Peg-Interferon-α Lamivudin Adefovir Telbivudin Entecavir Tenofovir Antiviral T-Zell-Stimulation Antiproliferativ Antifibrotisch Antiviral Häufige Nebenwirkungen Serokonversionsrate 25-35% Stefan Wirth, 23. 03. 2010 für Erwachsene und Kinder (U.S.A.) zugelassen Selten Nebenwirkungen Serokonversionsrate 15-25% Resistenzentwicklung Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 14 ANTI-HBe-SEROKONVERSION - Spontanverlauf und Behandlung HBeAg negativ IF-Therapie Spontanverlauf Monate Bortolotti F et al, Gut 1998; 46:715-718 Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 15 Für Erwachsene zugelassene Nukleos(t)id-Analoga • Lamivudin (Zeffix): auch gute Erfahrung bei Kindern, sehr gute Replikationsverminderung, hohe Resistenzrate, in den U.S.A. zugelassen • Adefovir (t) (Hepsera): mäßige Erfahrung bei Kindern, weniger ausgeprägte Replikationsverminderung vor allem unter 12 Jahren, niedrigere Resistenzrate, in U.S.A. seit Januar 2008 zugelassen (12-17 Jahre) • Entecavir (Baraclude): Studienstart bei Kindern 2010 geplant, starke Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate • Telbivudin (Sebivo): Pharmakokinetische Studie bei Kindern läuft, gute Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate • Tenofovir (t) (Viread): Studie bei Kindern läuft, gute Replikationsverminderung, Alternative zu Adefovir, geringe Resistenzrate, bekannt aus HIV-Therapie Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 16 Stefan Wirth Potenz der Nukleos(t)id Analoga Entecavir Tenofovir Potenz Telbivudin Lamivudin Adefovir Genetische Barriere Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 17 Kumulative Resistenzentwicklung unter Behandlung mit Nukleos(t)idanaloga 70% 60% 50% Adefovir Lamivudin Entecavir Telbivudin Tenofovir 40% 30% 20% 10% 0% 1 Jahr Stefan Wirth, 23. 03. 2010 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 18 Stefan Wirth Spannungsfelder bei Kindern • Patienten meist in immuntoleranter Phase (nach vertikaler Infektion): Serokonversionsrate unter dieses Bedingungen enttäuschend • Was ist dann der Benefit einer Therapie? • Jahrestherapie mit NUC an sich wenig sinnvoll • Begrenzte Dauertherapie mit NUC könnte die Situation verändern, aber: Compliance, Resistenzentwicklung? • Dauertherapie wie bei Erwachsenen unrealistisch • Unerwünschte Wirkungen einer Dauertherapie nicht bekannt Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 19 Stefan Wirth Anti-HBe Serokonversion unter Nukleos(t)idbehandlung (bis 5 Jahre) 40% 35% 30% 25% Lamivudin 20% 15% 10% 5% 60% 0% 1 2 3 4 5 50% 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 40% Telbivudin 30% Adefovir 20% HBsAg neg. in 6% nach 3 Jahren, 2% anti-HBS 10% 0% 1 1 2 3 4 5 2 3 4 5 30% 40% 35% 25% 30% 20% 25% Tenofovir 15% 20% Entecavir 15% 10% 10% HBsAg neg. in 6% nach 2 Jahren 5% 5% 0% 0% 1 2 Stefan Wirth, 23. 03. 2010 3 4 5 1 2 3 4 5 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 20 Behandlungsempfehlungen für Kinder- und Jugendliche Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion „Upgrade“ der Leitlinie AWMF-Register-Nr.:021/011, Z Gastroenterol 2007;45:1-50 • Keine Therapie der akuten Hepatitis, Ausnahme: fulminante Verlaufsform • Chronische Hepatitis (erfahrener Kindergastroenterologe): Therapieziel ist die Serokonversion zu anti-HBe Bei HBeAg und erhöhten Transaminasen (nicht in der immuntoleranten Phase) Alpha-Interferon: 5 Mio U/m², dreimal pro Woche, PEG-alphaInterferon: 1,5 µg/kg, einmal pro Woche, Therapiedauer: 24 Wochen (bevorzugt) oder Nukleotidanalogon (Adefovir), Nukleosidanalogon Lamivudin, Dauer: 1 - 2 Jahre (?) Anti-HBe-positiv und erhöhte Transaminasen: Nukleos(t)idanalogon Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 21 Hepatitis B Hepatitis C Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 22 Chronische Hepatitis C bei Kindern Diagnose Verteilung der Genotypen bei deutschen Kindern • Transaminasen 80 % • Anti-HCV 5,5 % • HCV-RNA (quantitativ) • Genotypisierung • (Histologie nur im Rahmen von Studien) • Heute fast ausschließlich vertikale Transmission (2 - 6 %) Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 4 1,8 % 12,7 % N = 109 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 23 Mortalität bei unbehandelten und behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Butt et al, Hepatology 2009;50:387-392 Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 24 Chronische Hepatitis C bei Kindern - Spontanverlauf Heute: vertikale Transmission (2 - 6 %) • Meist histologisch milde Erkrankung mit geringer klinischer Symptomatik in der Kindheit aber progressive Fibrose möglich* • Risiko der sozialen Desintegration und eingeschränkte Lebensqualität (Beeinträchtigung der intellektuellen Entwicklung ?) • Spontanelimination bis zum Erwachsenenalter nicht klar definiert: • Etwa 20 - 45 % (?) bei parenteraler Infektion • < 10 % bei vertikaler Infektion (Genotyp 3 > Genotyp 1)** * Guido et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 660-663, ** Bortolotti et al. Gastroenterology 2008; 134:1900-1907 Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 25 Chronische Hepatitis C bei Kindern - Prognose des Spontanverlaufs - • Langzeitprognose (> 30 Jahre) in Bezug auf Zirrhose und HCC unbekannt, aber häufig reduzierte Lebenserwartung: • Leberzirrhose-Rate bei Erwachsenen: 25 % nach 20 Jahren chronischer Infektion • Theoretisch kalkuliertes Alter für die Entwicklung einer manifesten Leberzirrhose für Patienten, die zum Zeitpunkt der Infektion < 20 Jahre alt waren: 65,4 Jahre Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 26 Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche • Alfa-Interferon mit Ribavirin: Therapie zugelassen mit IF-alfa-2b, Ribavirin als Kapseln oder als Saft (obsolet) • Peg-Interferon-alpha-2b mit Ribavirin, Zulassung für Europa seit September 2009 Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 27 Response - Rate Patienten % Woche 12 Response Sustained Virologic Response* 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 End-of-Treatment Response < 600.000 U/l > 600.000 U/l 87 87 72 93 80 80 80 60 60 53 29 G1 G2/3** G4 • Relaps nur bei G1 - Patienten: n = 5 (12%) • G3 - Patienten mit hoher Viruslast mit hoher SVR-Rate nach 24 Wochen Therapie •*24 Wochen nach Therapie •**incl. 8 Patienten mit HVL und 24 Wochen Therapie Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 28 PEG-IFN-α2b (PegIntron®) und Ribavirin (Rebetol®) (15 mg/kg x Tag) PEG-IFN-a2a (Pegasys®) und Ribavirin (Rebetol®) (15 mg/kg x Tag) SVR Wirth 2005 Jara 2008 Wirth 2010* Dosis 1,5 µg/kgxWo 1,0 µg/kgxWo 60 µg/m²xWo Gesamt 36/61 (59%) 15/30 (50%) 70/107 (65,4%) 1 22/46 (48%) 12/26 (46%) 2/3 13/13 (100%) 4 1/2 * Wirth S et al, J Hepatol April 2010 Gesamt Schwartz 2008 Sokal 2009 180 µg/1,73 m²/Woche 100 µg/m² 121/198 (61,1%) 29/55 (53%) 43/65 (66,1%) 38/72 (53%) 72/144 (50%) 21/45 (47%) 26/45 (58%) 3/3 (100%) 28/30 (93%) 44/46 (96%) 8/10 (80%) 16/17 (94%) 0/1 4/5 (80%) 5/8 (62%) Genotyp 1/2 ALT-Werte Erhöht 12/25 (48%) 27/44 (61%) Normal 24/36 (67%) 42/63 (67%) Infektionsweg Parenteral 19/27 (70%) Genotyp 1 13/21 (62%) Vertikal 12/25 (48%) Genotyp 1 7/20 (35%) Break through 9,8% Relaps 7,7% Stefan Wirth, 23. 03. 2010 7/9 (78%) 5/5 (100%) 31/41(76%) 1/1 8/21 (38%) 46/75 (61%) 66/121 (55%) 26/52 (50%) 33/72 (46%) 6/41 (15%) 8% 6/35 (17%) Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 29 Aktuelle Empfehlung für Kinder und Jugendliche Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion „Upgrade“ der AWMF-Leitlinie, Z Gastroenterol 2010, im Druck • Therapie ab vollendetem 3. Lebensjahr möglich, unabhängig von Transaminasen • Interferon-alpha2b: 3 Mio U/m², dreimal pro Woche mit Ribavirin 15 mg/kg x Tag • PEG-Interferon-alpha2b: 60 µg/m² x Wo mit Ribavirin 15 mg/kg x Tag • Therapiedauer: Genotyp 1: 48 Wochen, Genotyp 2 und 3: 24 Wochen; nach 3-4(-6) Monaten Bestimmung der HCV-RNA: wenn positiv: non-Responder und Therapie beenden • Überwachung: BB, Leberwerte, Krea, TSH (und SD-AK), BZ; HCV-RNA, SD-Ak alle drei Monate Stefan Wirth, 23. 03. 2010 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal, Universität Witten/Herdecke 30