Virus-Hepatitis kompakt: Welche Änderungen bescheren uns die

Virus-Hepatitis kompakt:
Welche Änderungen bescheren
uns die neuen Leitlinien?
Hepatitis B
HAG, 24.02.2010
Prof. Dr. Jörg Petersen
Leberzentrum Hamburg im
IFI Institut für Interdisziplinäre Medizin
an der Asklepios Klinik St. Georg Hamburg
Email: [email protected]
The “true love”
love” Prinzip - einmal HBV, immer HBV
Urban, Petersen
S Urban, J Petersen; J Hepatology 2010
Februar 2009
P Marcellin, G Dusheiko, F Zoulim, R Esteban, S Hadziyannis, P Lampertico, M Manns, D Shouval,
C Yurdaydin, A Craxi, X Forns, D Moradpour, JM Pawlotsky, H Wedemeyer, J Petersen
www.easl.eu – Leitlinie online frei erhältlich
“Lebensqualität und Überleben verbessern durch
Verhinderung der Progression Lebererkrankung in
Richtung Zirrhose, HCC und Tod”
Behandlungsindikation EASL guideline 2009:
Chronische Hepatitis B
• HBV DNA level >2000 IU/mL (>10,000 Kopien/mL)
und
• Serum ALT > ULN (Deutschland 2007 >2fach ULN)
und/oder
• Leberbiopsie (oder nichtinvasive Marker ?) ≥ A2F2
in Metavir
Therapie der chronischen Hepatitis B
Standard-Interferon alfa (-2a-2b)
oder
Peg-Interferon alfa-2a als
Fertigspritze 180µg 1x/Woche
Lamivudin (Zeffix ®) 100 mg als Tablette
Adefovir (Hepsra ®) 10 mg als Tablette
Entecavir (Baraclude ®) 0,5 mg oder 1 mg bei
Lamivudin-Resistenz als Tablette
Telbivudine (Sebivo ®) 600 mg als Tablette
Tenofovir (Viread ®) 300 mg
Welche Therapie bei der chronischen Hepatitis B?
JA
(Peg-)Interferon alfa ?
6-12 Monate PEG-IFN
NEIN
Keine Zirrhose
Zirrhose
Jedes zugelassene
Nucles(t)idanalogon
Auswahl nach: u.a. Viruslast, Komorbiditäten
Hohe Resistenzbarriere
oder Kombination
EASL 2009: Entecavir oder Tenofovir
DGVS 2010: weiterhin auch Lamivudin
DGVS Leitlinie 2007/2010
Therapieprinzipien PEG-IFN
Fakt 2009: 2-3% der therapierten Patienten
Begrenzte Therapiedauer
Immunologische Kontrolle der Erkrankung
Keine Resistenzproblematik
Weniger NW als bei Hepatitis C Kombitherapie
Besser definierte Endpunkte
Therapieprinzipien NUCs
Schnelle Reduktion der Viruslast
Dauerhaftes Ansprechen auf Primärtherapie
Rasches Erkennen von Resistenzen und
Therapieadaptation
Hohe langfristige Therapieadhärenz notwendig
Nebenwirkungen NUCs
Mitochondriale Toxizität, Hemmung der Polymerase g
Myopathien (Clevudine, Telbivudine, Lamivudin)
Fanconi Syndrom (Lam, case report)
Laktatazidose und Steatose: Lamivudin, Tenofovir (HIV, case report)
Entecavir, Adefovir (HBV, case report)
Brinkmann AIDS 1998;12:1735-44
Seoli Hepatology 2009;49:1080-86
Cohen J Clin Gastro 2009 epub
Lange Hepatology 2009; 50: 2001-6
HBeAg-positive Patienten – 1 Jahr Therapie
HBe
Serokonversion
HBV DNA
Negativ (PCR)
67%
Normale
ALT
77%
74%
68%
66%
60%
69%
48%
39%
30%
22% 26% 21%
22%
25%
39%
21%
12%
F
T
V
V
N
M
-IF LA AD ET Ld TD
G
PE
T
F
V
V
N
M
-IF LA AD ET Ld TD
G
PE
Keine head to head Daten
T
F
V
V
N
M
-IF LA AD ET Ld TD
G
PE
HBeAg-negative Patienten – 1 Jahr Therapie
HBV DNA negativ (PCR)
Normale ALT
90% 88% 92%
74%
72%
63%
78%
72%
74% 77%
51%
38%
T
F
V
V
N
M
-IF LA AD ET Ld TD
G
PE
Keine head to head Daten
T
F
V
V
N
M
-IF LA AD ET Ld TD
G
PE
Entecavir Distribution
Triplebiopsien
und Reversibilität
von
of Ishak
Fibrosis
Fibrose
beiatlangjähriger
HBV
Scores
Baseline, Year
1, Negativität
and Years 3–7
60
Patients (n)
50
Ishak Fibrosis Score
6
40
5
4
30
3
2
20
1
0
10
Missing
n=57
0
Baseline
Week 48
Long-term
15
Ersttherapie und dauerhaftes Therapieansprechen
Inkomplettes Ansprechen
HBV-DNA
107 IU/ml
50 IU/ml
Hohes Resistenzrisiko
Adhärenz und Hepatitis B
Study 106: HBV DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) by adherence (both arms)
100
90
Percentage (%)
80
87%
70
60
71%
High adherence
50
P=0.150
40
Low adherence
30
20
10
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Weeks on Study
Adherence
>94%
N= 37
37 36 37
37
37
37
37
<=68%
N= 34
34 29 31
34
34
32
34
Berg T, et al., EASL 2008; # 1219.
* # pills taken / # pills dispensed
Wann kann eine Therapie beendet werden?
HBeAg+
Serokonversion
Serokonversion
HBeAg-/anti-HBe+
HBeAg-/anti-HBe+
Nach
Nach Serokonversion
Serokonversion
Noch
Noch 6-12
6-12 Monate
Monate [A]
[A]
HBeAgKeine
Keine
Serokonversion
Serokonversion
Therapie
Therapie
fortsetzen
fortsetzen
Langzeittherapie
Langzeittherapie
[B]
[B]
Therapieende
Therapieende bei
bei HBsAg-Serokonversion
HBsAg-Serokonversion (anti-HBs>100
(anti-HBs>100 IU/l)
IU/l) [A]
[A]
Ansprechraten nach HBsAg-Wert zu Woche 12
in der Langzeit-Nachbeobachtung (n=156)
Patienten mit HBsAg > 1500 IU/ml
zu Woche 12 (n=95)
Patienten mit HBsAg ≤ 1500 IU/ml
zu Woche 12 (n=61)
60
6 Monate nach Therapie
59
4 Jahre nach Therapie
4 Jahre nach Therapie
50
50
40
6 Monate nach Therapie
60
39
39
40
31
30
23
34
30
20
20
12
7
10
10
8
2
4
0
0
PPV:
9
HBVDNA
≤ 10,000
39%
HBVDNA
≤ 400
31%
HBsAg
Clearance
23%
PPV:
HBVDNA
≤ 10,000
88%
HBVDNA
≤ 400
92%
HBsAg
Clearance
96%
Marcellin et al. AASDL 2008 Poster 919, Mucari et al Hepatology 2009; 49:1151-57, Brunetto et al, Hepatology 2009;49:1141-50
Fall 1
19 jährige türkische Patientin, Mutter und Bruder auch mit Hepatitis B
HBeAg negative chronische Form
Hepatitis D negativ
Transaminasen normal, ebenso Lebersyntheseleistung
Sonographie und ARFI unauffällig
HBV DNA 2 x 109 IU/ml
THERAPIE ???
BIOPSIE ???
Fall 2
67 jähriger Maler mit Hepatitis B und C2 in der Vorgeschichte
HBeAg negative chronische Form
Hepatitis D negativ
Transaminasen minimal erhöht, GGT stärker erhöht
Child Pugh B Zirrhose
HBV DNA 2 x 104 IU/ml
THERAPIE ???
Weitere Diagnostik zuvor ?
Fall 3
26 jährige RTA
HBeAg positve chronische Form
Hepatitis D negativ
Transaminasen 2 x ULN, GPT führt, GGT normal
Sono mit Hinweisen für Leberparenchymschaden
ARFI mit Hinweisen für Fibrose
HBV DNA 2 x 105 IU/ml
BIOPSIE ?
THERAPIE ??? Und womit?
Fall 4
Anruf des Nephrologen aus der Dialysepraxis:
Herr W., 67 Jahre alt, seit 7 Jahren dialysepflichtig, soll
demnächst eine neue Niere bekommen. Er hat seit vielen
Jahren eine chronische Hepatitis B ohne jegliche Aktivität.
Die Transaminasen sind seit Jahren normal
Virus DNA lässt sich wiederholt nicht nachweisen
Als einziger Marker ist lediglich das HBs Ag positiv
Und nun ?
Schutz vor HBV Reaktivierung
Vor Immunsuppression sollte ein Patient auf HBsAg und Anti HBc (KM-Tx!)
getestet werden !
- Chemotherapien (z.B. Steroide +Anthrazykline)
- Lymphome
- TNF alpha Antikörpertherapie
- Transplantation
- TACE
Die Datenlage zur Steroidmonotherapie ist unzureichend
Lamivudin schützt präventiv (Adefovir) und kann verzögert nach
Ende der Immunsuppression abgesetzt werden (ETV?TDF?).
Hepatitis B - Impfen nicht vergessen !!!
- sicher
- effektiv
- Umgebungsimpfung Haushalt
kostenlos
- alle Kinder unter 18 Jahre
Zusammenfassung
Leitlinien empfehlen frühere Therapie und erweiterte Therapieindikation,
Viruspersistenz plus Hepatitis als Indikation zur antiviralen Therapie
HBsAg Quantifizierung und Studien zur Negativierung werden uns
die nächsten Jahre begleiten
Langfristig vermutlich zwei gleichrangig potente Medikamente mit
Entecavir und Tenofovir in der HBV Therapie, aber IFN nicht vergessen
Bei Adhärenz werden die meisten Patienten mit NUC HBV DNA negativ
Fibrose erscheint (zum Teil) reversibel
Ein „Z.n. Hepatitis B“ sollte nie als Diagnose vom Arztbrief verschwindenden Schutz vor Reaktivierung nicht vergessen
Impfraten gegen Hepatitis B sind weiterhin verbesserungswürdig
Virus-Hepatitis kompakt:
Welche Änderungen bescheren
uns die neuen Leitlinien?
Hepatitis B
HAG, 24.02.2010
Prof. Dr. Jörg Petersen
Leberzentrum Hamburg im
IFI Institut für Interdisziplinäre Medizin
an der Asklepios Klinik St. Georg Hamburg
Email: [email protected]
Klinischer Fall
Ärztlicher Kollege, Internist, 52 Jahre
Vorstellung mit Vollbild einer Hepatitis:
Bilirubin 5,2 mg/dl, GPT 358 U/l, GOT 257 U/l, GGT 367
Syntheseleistung ok (Albumin, Quick, Cholesterin, Thrombozyten)
Sonographie und MRT ohne wegweisenden Befund
HAV, HBV, HCV neg,, Fe, Cu oB
Keine Antikörper
Reiseanamnese leer
Prävalenz
Prävalenz der
der Hepatitis
Hepatitis E
E
CDC 2001
Hepatitis
Hepatitis E
E -Situation
-Situation in
in
Deutschland
Deutschland
Reservoir
Reservoir in
in Deutschland:
Deutschland:
53%
53% Konsum
Konsum von
von Innereien
Innereien und
und Wildschwein
Wildschwein
Weitere
ögliche Infektionsquellen:
Weitere m
mögliche
Infektionsquellen: nicht
nicht gegartes
gegartes
Schweinefleisch
ächenwasser
Schweinefleisch und
und kontaminiertes
kontaminiertes Oberfl
Oberflächenwasser
Quelle: RKI Epidemiologisches Bulletin 49/2008
Akute
Akute Hepatitis
Hepatitis E
E
Vorkommen:
Afrika, Asien,
Mittelamerika
Prävalenz:
4.4 - 34%
Inkubationszeit:
19 - 75 Tage
Fulminante Hepatitis:
Normalbevölkerung:
Schwangere Frauen:
1%
10 - 20%
Chronischer Verlauf:
???
Verlauf
Verlauf der
der akuten
akuten Hepatitis
Hepatitis E
E
Symptom
Symptom
ss
IgG
IgG anti-HEV
anti-HEV
Titer
IgM
IgM anti-HEV
anti-HEV
Virus
Virus in
in stool
stool
ALT
ALT
0
1
2
3
4
5
6
Weeks after
Exposure
7
8
9
1
0
1
1
1
2
1
3
Hepatitis
Hepatitis E:
E: Chronifizierung?
Chronifizierung?
14
14 Pat.
Pat. mit
mit akuter
akuter HEV
HEV Infektion
Infektion
33 LTx,
LTx,
99 NTx,
NTx,
22 NTx+
NTx+ Pankreas
Pankreas
positive
positive Serum
Serum HEV
HEV RNA
RNA
88 Pat.
Pat. entwickeln
entwickeln chronische
chronische Hepatitis:
Hepatitis:
Persistent
Persistent erhöhte
erhöhte TA
TA
Serum
Serum HEV
HEV RNA
RNA
Histologische
Histologische Zeichen
Zeichen einer
einer chronischen
chronischen
Hepatitis
Hepatitis
CD2,
CD2, CD3,
CD3, und
und CD4
CD4 T
T Zellen
Zellen waren
waren signifikant
signifikant
niedriger
niedriger in
in
Patienten,
Patienten, die
die chronifizierten
chronifizierten
Kamar N. NEJM 2008; 358: 811
Akute
Akute Hepatitis
Hepatitis E:
E: Vakzinierung
Vakzinierung
In high-risk Populationen, rHEV Vakzine ist effektiv in der Prävention von
HEV
Shrestha et al. NEJM 2007;
356:895
Therapiemonitoring NUCs
Biochemisches und virologisches Ansprechen nach 6 -12 Monaten ?
Therapie
weiter
JA
NEIN
HBV-DNA
< 200 IU/ml
HBV-DNA
> 200 IU/ml
Monitoring
alle
3-6 Monate
Bei HBV-DNA
Anstieg
>1log über Nadir
Anpassung je nach
Substanz und Biochemie
‡
Laktazidose bei Patienten mit Leberzirrhose und
MELD >20 unter ETV Therapie Zeuzem et al, #217
oral
• Erwachsene Patienten n=16 mit
Leberzirrhose erhielten Entecavir, 13 mit 0.5,
3 mit 1.0 mg täglich.
• Alle Patienten hatten MELD scores zwischen
6 und 38.
• Studie in Hepatology 2009 publiziert
Ausblick: Klinische Studien 2010 Hep B am IFI
Pegyliertes Interferon alpha 2a: S-Collate: die Rolle von
HBsAg Quantifizierung für das Therapieansprechen
Entecavir und Tenofovir bei Therapieversagern
PEG-Interferon alpha und Entecavir – können wir die klinische
Heilungsrate verbessern und HBsAg häufiger zum Verschwinden bringen ?
Kontakt:
Leberzentrum im IFI Institut:
Tel: 040-181885-3780
email: [email protected]