PMP22 - Ruhr-Universität Bochum
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periphere Neuropathien (HMSN) Morbus Alzheimer Hered. motor. + sensorische Neuropathien (HMSN) - HMSN CMT - klinische Aspekte - (humane) Genetik - genetische Heterogenität ↔ Pleiotropie periphere Neuropathien • 2% der Bevölkerung, >55 J: 8% • häufige Ursachen: Diabetes mellitus, tox. Substanzen (Alkohol !), system. Erkrankungen, Tumore, Infektionen • erbliche Formen, Inzidenz 1:2500 Reflexbogen, NLG sensorisches Interneuron Neuron Rezeptor (Muskel) Strecker Beuger schnelle motorische Fasern: NLG N. medianus bis >100m/s < 38 m/s CMT1 / HMSNI > 38 m/s CMT2 / HMSNII Motoneuron Rückenmark Erkrankungen peripherer Nerven Myelinscheide demyelinisierend myelinisiert Axon-Degeneration HMSN ↔ CMT (M. Charcot-Marie-Tooth) Nervenleitgeschwindigkeit, demyel.; ad CMT1: CMT1A, CMT1B... HMSNI: HMSNIA, HMSNIB... Nervenleitgeschwindigkeit, axonal; ad, ar CMT2 (HMSNII) () Nervenleitgeschwindigkeit CMTdi – dominant intermediär; ad CMTX CMT4, demyelinisierend ar Lisa B. (7 J.) Anamnese: seit 2. Lj. Zehengang, Stolpern, Falltendenz, leicht ermüdbar, Schmerzen Unterschenkel-Muskeln (Atrophie), pes cavus, Fußstreckerschwäche, Fersengang, Fußreflexe, Berührungssinn + Schmerzen Labor: Neurographie: motor. + sensible NLG Familie B. CMT / HMSN CMT / HMSN Erbkrankheiten peripherer Nerven Manifestation: 1.-3. Dekade meist autosomal dominant Vererbung (1:2500) motor, sensor. + vegetative Defizienzen; distal; symmetrisch; variabel Sensibilität , Parästhesien, Schmerzen Muskelschwäche, Paresen atroph. Waden, Storchenbeine matchstick legs Fußdeformitäten, pes cavus Gehstörungen, Steppergang DD: Diabetes mellit., C2H5OH, Intox. (Pb, Arsen, Insektizide), Infektionen (Borreliose), Inflammation, Tumor etc. MyelinhüllenEntwicklung Myelinscheide + Axon Lamin A/C EGR2 MTRM NDR1 GDAP1 LITAF Schwann Zelle Mikrovilli Basallamina kompaktes Myelin unkompaktes Myelin kompaktes Myelin Schmidt-LantermanInzisur Zytoskelett MPZ Periaxin phosphoryliert hypophosphoryliert DRP2 Cx32 PMP22 Basallamina synaptische Vesikel Mikrotubuli Kinesin KIF1B RAB7-GTP Bindung Dystroglycan Laminin-2 Basallamina Shy 2004 PMP22-Gen, Protein-Modell Gen-Struktur - Exon 1a: Schwann-Zellen - Exon 2a: nicht-neuronale Zellen PMP22Mutationen nonsense missense Deletion Spleißen HNPP CMT1/DSS extrazellulär intrazellulär NH2 COOH Li 2013 PMP22 1.4 Mb PMP22 Rekombination MLPA Multiplex Ligation Probe Amplification vorwärts Primer 3‘ Ligation genomische Ziel-DNA reverse Primer 5‘ A hybridisieren ligieren PCR Kapillarelektrophorese B A: Deletion B: Kontrolle Duplikation Duplikation normales Chromosomenpaar PMP22 Gendosis 200% 150% 100% 50% 0% HNPP normal CMT CMT/DSS Punktmutation MPZ Form dominante, demyelinisier. Neuropathien axonale Neuropathien hereditäre Neuropathien demyelinisierende Neuropathien dominant intermediäre Neuropathien Déjérine-Sottas Syndrom CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D CMT1E CMT1F CMTX1 CMTX2-3 CMTX4 CMTX5 CMTX6 HNPP CMT2A1/2 CMT2B CMT2B1 CMT2B2 CMT2C CMT2D CMT2E CMT2F CMT2G CMT2H/-2K CMT2I CMT2J CMT2L CMT2M CMT2N CMT2O CMT2P CMT2Q CMT2R CMT2S CMT2T CMT2U CMT2V CMT2W CMT2X CMT2Y CMT2Z CMT4A CMT4B1 CMT4B2 CMT4C CMT4D CMT4E CMT4F CMT4G (Russe) CMT4H CMT4J CMT4K CMTdiA CMTdiB CMTdiC CMTdiD CMTdiE CMTdiF DSS – HMSN3 DSS – HMSN3 DSS – HMSN3 DSS – HMSN3 Gen PMP22 MPZ LITAF EGR2 PMP22 NEFL GJB1 ? AIFM1 PRPS1 PDK3 PMP22 KIF1B/MFN2 RAB7 LMNA MED25 TRPV4 GARS NEFL HSPB1 LRSAM1 GDAP1 MPZ MPZ HSPB8 DNM2 AARS DYNC1H1 LRSAM1 DHTKD1 TRIM2 IGHMB2 DNAJB2 MARS NAGLU HARS SPG11 VCG MORC2 GDAP1 MTMR2 SBF2 SH3ZC2 NDRG1 EGR2 PRX HK1 FGD4 FIG4 SURF1 ? DNM2 YARS MPZ INF2 GNB4 PMP22 MPZ PRX EGR2 Expression Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Neuron Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Schwann Zelle Neuropathie Typ demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal axonal demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend cong. hypomyel. demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend intermediär intermediär intermediär intermediär intermediär intermediär demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend demyelinisierend Vererbung dominant dominant dominant dominant dominant dominant (dominant) X rezessiv X rezessiv X rezessiv X dominant dominant dominant dominant rezessiv rezessiv rominant dominant dominant rezessiv rezessiv rezessiv dominant/intermed. dominant dominant dominant/intermed. dominant dominant rezessiv dominant rezessiv rezessiv rezessiv dominant dominant dominant dominant dominant dominant rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv rezessiv dominant dominant dominant dominant dominant dominant dominant dominant dominant/rezessiv dominant NLG () () () () () entrapment () () () () () () CMT2CC NEFH 60 Gene demyelinisier. CMT CMTPhänotypen + Gene CMT1 ad CMT4 ar CMTX diCMT axonale CMT CMT2 ad HSAN dhMN, distale hereditäre Motoneuropathien HSAN, hered. sens. autonome Neuropathie HMSN V, hereditäre spastische Paraplegie HMSNVI, HMSN mit Opticus-Atrophie HMSN V CMT2 ar HMSN VI dhMN Gen(e) ↔ Phänotype(n) Mutation(en) Gen 1 KrankheitsEntität A B PLEIOTROPIE C Gen(e) ↔ Phänotype(n) Mutation(en) Gen KrankheitsEntität 1 2 3 A GENETISCHE HETEROGENITÄT Fall OS • Cousin / Cousine 1.° (Türkei) • 3j. Pat., Fieberepisoden, Neigung zu Verletzung / Selbstverstümmelung, chron. Hautulcera, schwitzt nicht, Entwicklungsverzögerung • 2 Cousinen ebenfalls betroffen, Eltern jeweils blutsverwandt ⇨ CIPA (congenital insensitivity to pain with anhidrosis) = hereditäre sensorische und autonome Neuropathie HSAN IV • autosomal-rezessiv, Mutationen NTRK1 • 35 Familien Tiermodelle • CMT Mausmodelle Trembler mouse (verschiedene Stämme) PMP22-transgene Mäuse • CMT Ratte transgene Ratte Therapieansätze in Tiermodellen • Progesteronantagonisten Progesteron: PMP22-, MPZ-, P0Transkription in Schwann-Zellen • Ascorbinsäure (Vitamin C) Vitamin C erforderlich für Myelinisierung (Kollagensynthese der Extrazellulärmatrix) Therapie - Kausaltherapie - Physiotherapie, orthopäd. Hilfen - periphere Neuropathien (HMSN) - Morbus Alzheimer Aducanumab Entzünd.Reaktion Aß42 Monomere Aß42 Oligomere Aß42 Fibrillen +Plaques Entzünd.Reaktion TauAggregate +Bündel Synapsen- + Neuronenverlust Kognition ↓ Gebrechen Nature 537: 36, 2016 Diagnose-Kriterien: M. Alzheimer spezifisches klinisches Erscheinungsbild • frühe Störung des episodischen Gedächtnis (milde cognitive Störung) mit - veränderter Gedächtnisleistung über 6 Monate und länger - amnestischem Syndrom vom Hippocampus Typ in-vivo Evidenz (eine der nachfolgenden) - Liquor: Aβ1–42 ↓, T-tau / P-tau ↑ - Tracer-Retention im Amyloid-PET - Mutation PSEN1, PSEN2, APP Ausschlusskriterien Anamnese - plötzlicher Beginn - frühe Symptome: Gangstörungen, Krämpfe, starke Verhaltensänderungen Klinik - neurologischer Fokus - frühe extrapyramidale Zeichen - frühe Halluzinationen - cognitive Fluktuation andere Gründe - non-AD Demenz - schwere Depression - cerebrovaskuläre Erkrankungen - Intoxikationen, Entzündungen, metabolische Erkrankungen - MRI FLAIR oder T2 Signalveränderungen im medialen Temporallappen (Infektion / Gefäß-Ursachen) Lancet Neurol. 2014:614-629. IWG-2 criteria M. Alzheimer neurodegenerative Erkrankung fortschreitende Hirnatrophie Ausschlussdiagnose, keine simplen (Labor-)Marker Demenz: progressiver intellektueller Abbau Gedächtnisstörungen Wortfindungsstörungen Desorientiertheit (Zeit, Ort, Person) Wesensveränderung M. Alzheimer Epidemiologie Symptome/ Verlauf Diagnostik >50% der Demenzen >65J. >4% (>90J. 22%) 30% familiäre Häufung 2001: 24 Mio; 2021: 48 Mio neuropsychiatrische Ausfälle Aphasie, Alexie, Apraxie, Agnosie, sprachliche + motorische Stereotypien Bettlägerigkeit Tod neuropsychiatr. Tests, CT, NMR, PET (diffuse Hirnatrophie) DD: vaskulär, infektiös, toxisch, metabolisch „Alzheimer“ „Syndrome“ „Lewy body“ Alzheimer „Parkinson mit Demenz“ „sekund. Formen“ Huntington SCA17 Parkinson ALS „M. Pick“ „gefäßbedingt“ „Prionen“ Creutzfeld-Jacob Alzheimer-Demenz Spätform Frühform >65J. <65J. häufig! multifaktoriell: sporadisch / famil. Häufung (<80%) monogen: selten! autos. dominant, Penetranz zu 70% genetisch bedingt M. Alzheimer: autosomal dominant Gen Chromosom % Fälle Manifest. APP* Presenilin1 21 14 <1 5-10 55J. 45J. Presenilin2 1 5-20 55J. *Amyloid-Precursor-Protein 3 Gene: 30-50% autosomal dom. Fälle; 5% aller Fälle Synopse Alzheimer - Genetik Phänotyp Gen / Locus Chromosom M. Alzheimer 1, familiär M. Alzheimer 2, APOE*4 assoziiert M. Alzheimer 3 M. Alzheimer 4 M. Alzheimer 5 M. Alzheimer 6 M. Alzheimer 7 M. Alzheimer 8 M. Alzheimer 9, spät, Suszeptibilität M. Alzheimer 10 M. Alzheimer 11 M. Alzheimer 12 M. Alzheimer 13 M. Alzheimer 14 M. Alzheimer 15 M. Alzheimer 16 M. Alzheimer 17 M. Alzheimer 18 APP APOE PSEN1 PSEN2 AD5 AD6 AD7 AD8 AD9 AD10 AD11 AD12 AD13 AD14 AD15 AD16 AD17 ADAM10 21q21.3 19 14q 1q31 12p11.23-q13.12 10q24 10p13 20p 19p13.2 7q36 9q22 18p12-q22 1q21 1q25 3q22-q24 Xq21.3 6p21.2 15q21.3 M. Alzheimer 19 PLD3 19q13.2 M. Alzheimer, spät, Suszeptibilität M. Alzheimer, Suszeptibilität M. Alzheimer, Suszeptibilität M. Alzheimer, Suszeptibilität M. Alzheimer, Suszeptibilität NOS3, PLAU 7q36.1, 10q22.2 HFE, PACIP1, SORL1, A2M, BLMH, MPO, ACE, LRP1, TF VEGF, ABCA2, TNF, APBB2 mitochondriale Mutationen aktual. 8.6.‘16 M. Alzheimer: Therapie symptomatisch Cholinesterase-Inhibit. (Donezipil…) NMDA-Rezeptorantagonist (Memantine) bei neuropsych. Symptomen atypische Antipsychotika (Risperidone…) Antidepressiva (Citalopram) Antikonvulsiva AD-modifiz. Behandlung Immuntherapie Secretase-Inhibitor Kupfer-/Zink-Modulator Tau-Aggregationsinhibitor GSK3-Inhibitor M. Alzheimer Sulcus Sulcus Gyrus Gyrus Ventrikel Sprache Sprache Gedächtnis normal Gedächtnis Alzheimer Plaques/Neurofibrillenbündel bei M. Alzheimer normales Neuron Plaques Fibrillenbündel Plaques: ß-Amyloid + Apo-E + weitere Komponenten Aβ ↔ senile Plaques Neuronen- → kognitive + VerhaltensProbleme senile Plaques Aβ-Oligomerisierung Aβ-Aggregation APP β-Sekretase Zellmembran α-Sekretase Aβ γ-Sekretase extrazellulär intrazellulär Gandy, J Clin Invest, 2005 Amyloid-Vorläufer Protein Amyloid Precursor Protein ß-Sekretase Aß-Peptid γ-Sekretase Ala → Thr: protektiv Ala → Val: kausal Jonsson, T. et al. Nature 488, 96 (2012) Presenilin-Mutationen → Alzheimer C-Terminus N-Terminus Hardy, EMBO reports (2007) 8, 134 M. Alzheimer: Risikogene Gen APOE GSK3 x-fach 3-10 1,7 DYRK1A Tau TOMM40 0,66 CLU 0,87 PICALM 0,87 Apolipoprotein E, ApoE Beitrag bei 30-50% (LOAD) ApoE3 ApoE4 ApoE2 Allelfrequenz 77% 15% 8% Genotyp Odds ratio E3/E3 1 E2/E3 0,6 E2/E2 0,6 LOAD 42% (Risiko) 3% (Schutz) Genotyp Odds ratio E2/E4 2,6 E3/E4 3,2 E4/E4 14,9 2/3 Anteil Gesunder Anteil Gesunder / ApoEStatus 2/4 3/3 3/4 4/4 Erkrankungsbeginn in J. Grosman et al., EPMA J, 2010 2/3 L4/S3 VL3/L4 Anteil Gesunder Anteil Gesunder / TOMM40 + ApoEStatus S3/S3 2/3 3/3 VL3/VL3 3/4 VL3/S3 4/4 50 55 60 L4/L4 65 70 75 80 Erkrankungsbeginn in J. 85 Grosman et al., EPMA J, 2010 Nature 5.6.2014 Late onset Alzheimer disease (LOAD): Einflussfaktoren Nature 2013;500:45 Integrative genomics identifies APOE ε4 effectors in Alzheimer's disease genetische Risikofaktoren für M. Alzheimer mehrere pathogenetisch relevante Gene sind an verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligt → komplex Fetttransport Synapse Immunantwort Entzündung CholesterinMetabolismus Endozytose Eisenstein - Nature 475:820, 2011 M. Alzheimer Alzheimer-Gene APP, PSEN1, PSEN2 dom. + rez. Mutationen regulator. Mutationen Frühform Epigenomik + Umwelt Alzheimer-Risikogene APOE, CLU, PICALM, SORL1… Polymorphismen seltene Varianten CNVs struktur. Variationen Spätform neurodegener. Risikogene PGRN … M. Alzheimer: meist multifaktoriell Gen Gene + Umwelt Umwelt genetisch Umwelt-bed. Frühform Spätform
