Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt

Falk
Gastro-Kolleg
Oberer
GI-Trakt
Das Magenkarzinom
Zusammenfassung
Das Magenkarzinom ist trotz abnehmender Inzidenz eine häufige Krebsart in Deutschland. Zumeist werden die Karzinome erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt.
Dieser Beitrag orientiert sich hauptsächlich an der aktuell gültigen S3-Leitlinie. Abgehandelt werden sollen allgemeine Aspekte zu Risikofaktoren, zur Diagnostik sowie zur
Therapie, inklusive neuer Therapieoptionen.
Schlüsselwörter
Risikofaktoren | Helicobacter-pylori-Infektion | Klassifikation | Staging |
Resektion
Dr. N. Schulte
Dr. Nadine Schulte*
Prof. Dr. Matthias Ebert
II. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer –
 Mannheim
*Korrespondierende Autorin
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Titelbild: Endoskopisches Bild eines exulcerierten Karzinoms auf der Angulusfalte
Falk Gastro-Kolleg
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Das Magenkarzinom
Einleitung
Karzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs zählen weltweit zu den
häufigsten tumorbedingten Todesursachen. Die Angaben zur Inzidenz schwanken und
liegen für Männer bei 27,7/100.000 Einwohner/Jahr und für Frauen bei 19,6/100.000 Einwohner/Jahr. Die 5-Jahres-Überlebensrate in Bezug auf Magenkarzinome beträgt für
alle Stadien etwa 30%. Zumeist sind die Patienten zu Beginn der Erkrankung asymptomatisch. Die Diagnose wird daher häufig in Stadium IV gestellt. Auch bei Operation
mit kurativer Intention zeigen sich bereits in den Stadien II und III schlechte 5-JahresÜberlebensraten. Mehr als 90% der Tumoren des Magens sind Adenokarzinome, wobei
histologisch diffuse und intestinale Typen unterschieden werden können.
Risikofaktoren
Helicobacter-pylori-Infektion
Einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung eines Adenokarzinoms des Magens
ist eine Helicobacter-pylori-Infektion. Diese Infektion gehört zu den häufigsten bakteriellen Infektionen beim Menschen. Durch den verbesserten sozioökonomischen Status in entwickelten Ländern nehmen die Infektionsraten und damit auch die Inzidenz
des Magenkarzinoms ab. In Ländern mit hohen Infektionsraten wie Asien, Südamerika
und Osteuropa ist die Inzidenz weiterhin hoch.
P In entwickelten Ländern nehmen
die Helicobacter-pylori-Infektionsraten
und damit auch die Inzidenz des
Magenkarzinoms ab.
Die EUROGAST-Studie fand ein 6-fach erhöhtes Risiko bei infizierten Patienten im Vergleich zu nicht-infizierten [1]. Dabei scheint ein Unterschied in der Lokalisation zu bestehen: Distale Karzinome treten deutlich häufiger auf als Karzinome des gastro­öso­
phagealen Übergangs [2].
Eine H. pylori-Infektion führt zu einer chronisch aktiven Gastritis. Aus prospektiven
Daten konnte im Fall einer Atrophie mit intestinaler Metaplasie ein 5- bis 6-fach
erhöhtes Risiko ermittelt werden, im Fall einer Pangastritis ist das Risiko 15-fach erhöht,
bei corpusdominanter Gastritis sogar 34-fach [3]. Die intestinale Metaplasie und die
atrophische Gastritis gelten als Präkanzerosen. Karzinome vom intestinalen Typ sind
dabei häufig mit Metaplasien assoziiert, während der diffuse Typ auch in nicht-metaplastisch veränderten Arealen gefunden wird [4].
Risikofaktoren und protektive Faktoren bezüglich der Entwicklung
eines Magenkarzinoms
P Die intestinale Metaplasie und
die atrophische Gastritis gelten als
Präkanzerosen des Magenkarzinoms.
Tab. 1
Protektive Faktoren
Risikofaktoren
– Vitamin-C-, Vitamin-E- und
– Nitrathaltiges Trinkwasser
β-Carotin-reiche Kost
– Pökelfleisch, rotes Fleisch
– Hoher Eiweißkonsum
– Geräucherte Nahrungsmittel
– Nitratarmes Trinkwasser
– Vitaminarme Ernährung
– Selen
– Salzreiche Ernährung
– Nikotinkonsum (für Kardiakarzinome)
– Alter
– Niedriger sozioökonomischer Status
(unterschiedliche Studienergebnisse)
– Alkoholkonsum (nur für starken Alkoholkonsum
> 60 g/Tag als unabhängiger Risikofaktor gesichert)
– Familiäre Belastung
– Vorausgegangene Magenoperation
–P
erniziöse Anämie
– Ü
bergewicht (nur für Karzinome
des gastroösophagealen Übergangs,
nicht für distale Karzinome)
2
Trotz der klaren Assoziation zwischen Infektion und Entwicklung eines Karzinoms erkrankt nur ein geringer Anteil der infizierten Patienten an einem Karzinom. In der Karzinogenese sind daher weitere Risikofaktoren bedeutsam (Tab. 1) [5].
Eine frühzeitige und erfolgreiche Eradikation des Keims bleibt Hauptpfeiler der Prä­ven­
tion von Magenkarzinomen [6]. Diese sollte vor Entwicklung einer präneo­plas­tischen
Veränderung erfolgen (Tab. 2) [8].
Maastricht-IV-/Florenz-Konsensusbericht zur Indikation
einer präventiven Eradikation
P Die frühzeitige und erfolgreiche
Eradikation des Keims ist der
Haupt­pfeiler der Prävention von
Magen­karzinomen.
Tab. 2
– Verwandte ersten Grades von Patienten mit Magenkarzinom
–P
atienten mit bereits behandelter Neoplasie (endoskopische oder
subtotale Gastrektomie)
–P
atienten mit hohem Risiko: Pangastritis, corpusdominante Gastritis
–P
atienten mit chronischer Gastritis und Säuresuppression für > 1 Jahr
–P
atienten mit Risikofaktoren (Rauchen, Exposition gegenüber Noxen)
– ( Patienten mit H. pylori-Infektion und Angst vor einem Magenkarzinom)
Zu den präkanzerösen Veränderungen, die eine endoskopische Verlaufskontrolle erforderlich machen, zählen eine perniziöse Anämie mit Nachweis einer atrophischen
Typ-A-Gastritis, eine atrophische Gastritis (mit Hypo- oder Achlorhydrie, die klinisch
kaum gemessen wird) und Magenadenome.
Die Verlaufsuntersuchungen sollten bei Atrophie in einem Intervall von 2–3 Jahren erfolgen. Bei Nachweis einer Dysplasie wird ein Intervall von 3–6 Monaten empfohlen [7].
P Verlaufsuntersuchungen werden bei
Atrophie alle 2–3 Jahre und bei einer
Dysplasie alle 3–6 Monate empfohlen.
Genetische Faktoren
Familiäre Belastung
Bei Verwandten ersten Grades, also Eltern, Geschwistern und Kindern von Patienten
mit Magenkarzinom, steigt das Magenkarzinomrisiko um das 2- bis 3-Fache. Falls mehr
als 1 Verwandter ersten Grades an einem Magenkarzinom erkrankt ist, ist das Risiko
10-fach erhöht [9]. Nach aktuellen Leitlinien kann ein gastroskopisches Screening im
genannten Personenkreis bislang nicht empfohlen werden, da ein Nutzen dieser speziellen Vorsorgemaßnahme nicht belegt ist.
P Bei Verwandten ersten Grades
von Patienten mit Magenkarzinom
wird ein gastroskopisches Screening
bislang nicht empfohlen.
CDH1-Mutation
In weniger als 1% der Fälle liegt ein hereditäres diffuses Magenkarzinom vor. Bei Erkrankung im frühen Alter, Bestehen eines diffusen Magenkarzinoms und familiärer Häu­
fung sollte an diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung gedacht werden. Dem
hereditären diffusen Magenkarzinom liegt eine heterozygote inaktivierende Keimbahnmutation in CDH1 zugrunde, dem Gen für E-Cadherin, einem Adhäsions­molekül epithelialer Zellen und Tumorsuppressorprotein. Das Lebenszeitrisiko von Patienten mit
einer Mutation von CDH1 liegt bei 40–70% für Männer und 60–80% für Frauen [10].
Das Vorgehen nach dem Nachweis einer Mutation ist nicht abschließend geklärt. Nach
Expertenmeinung kann eine halbjährliche bis jährliche Chromoendoskopie ab dem
16. Lebensjahr oder alternativ 10 Jahre vor Erkrankung des jüngsten angehörigen Indexpatienten erfolgen [11, 12]. Eine prophylaktische Gastrektomie ist indiziert, wobei der
zeitliche Ablauf noch nicht geklärt ist [13]. Hier wird empfohlen, den Eingriff in der dritten
Lebensdekade oder 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter des jüngsten angehörigen Indexpatienten vorzunehmen.
P Bei Vorliegen einer CDH1-Mutation
ist eine prophylaktische Gastrektomie
indiziert.
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Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom
(HNPCC, Lynch-Syndrom)
Das Risiko, ein Magenkarzinom zu entwickeln, liegt bei Patienten mit HNPCC zwischen
2 und 30% [14]. In Ländern mit relativ niedriger Inzidenz beläuft sich das Risiko für
Mutationsträger auf 2–9% [15], während es in Ländern mit hohem Magenkarzinomrisiko
30% beträgt [16]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 47 und 56 Jahren [14].
Histologisch zeigt sich häufig ein intestinaler Typ mit Mikrosatelliteninstabilität. Ob eine
Vorsorgegastroskopie sinnvoll ist, konnte noch nicht abschließend geklärt werden.
Das deutsche HNPCC-Konsortium empfiehlt eine jährliche Untersuchung ab dem
35. Lebensjahr [17]. Falls eine Vorsorgegastroskopie durchgeführt wird, sollte diese bis
zum Treitz-Band erfolgen, da HNPCC-assoziierte Dünndarmtumoren zu 50% im Duodenum lokalisiert sind. Wird zusätzlich eine H. pylori-Infektion nachgewiesen, sollte
eine Eradikation erfolgen [14].
P Das deutsche HNPCC-Konsortium
empfiehlt bei Patienten mit HNPCC
eine jährliche Untersuchung
ab dem 35. Lebensjahr.
Stadieneinteilung
TNM-Klassifikation (UICC)
Die Aktualisierung der TNM-Klassifikation von der 6. zur 7. Auflage brachte für Tu­
moren des Ösophagus und Magens erhebliche Änderungen mit sich. Tumoren des
ösophagogastralen Übergangs inklusive derer in den oberen 5 cm des Magens werden nach der neuen TNM-Klassifikation zu den Ösophaguskarzinomen gezählt [18].
Auch die Definitionen der T- und N-Stadien der Magentumoren wurden geändert.
Daten aus älteren Publikationen sind daher nur mit Einschränkung auf die nun vorliegenden Verhältnisse übertragbar, da diesen Studien die alte Klassifikation zugrunde
liegt. Eine Neuerung in der 7. Auflage der TNM-Klassifikation ist die Unterteilung von
T1 in T1a und T1b bei Magenkarzinomen, um analog zu den Ösophaguskarzinomen
lokale und radikale Therapieoptionen zu berücksichtigen. Die bisherige Unterteilung
in T2a und T2b wurde im klinischen Alltag und auch in Studien kaum beachtet, wobei
darunter sowohl Tumoren mit einer beginnenden Invasion der Muscularis propria als
auch bis in die Subserosa reichende Tumoren fallen. Die in der 7. Auflage vorgenommenen Modifikationen berücksichtigen neue prognostische Aspekte, wobei die Überlebenskurven ähnlich verlaufen [19]. Die Unterteilung der T-Klassifikation entspricht nun
der der übrigen Tumoren des Verdauungstrakts. Die Zahl der notwendigen Lymphknoten zur pN0-Klassifizierung wurde auf 16 festgelegt. Darüber hinaus wurde die
N-Klassifikation an die des Ösophagus angepasst. Weiterhin ist anzumerken, dass es
zwischen 6. und 7. Auflage bei 32–65% der Patienten zu einer Stadienmigration kommt.
In beiden Versionen werden Tumoren mit unterschiedlichem biologischen Verhalten
zusammengefasst. Zum Beispiel liegt nach Warneke et al. [19] das mediane Überleben
für Stadium IIA bei 35,8 Monaten für pT3pN0-Tumoren, bei 21,9 Monaten für pT2pN1Tumoren sowie bei 16,0 Monaten für pT1bpN2-Tumoren. Magenkarzinome mit 6 Lymphknoten können abhängig von der T-Klassifikation in 5 Stadien gruppiert werden (Stadium IIA, IIB, IIIA, IIIB, oder IIIC). Die Evaluation weiterer Stagingsysteme erscheint daher
sinnvoll.
P Die Unterteilung der T-Klassifikation
entspricht nun der der übrigen Tumoren
des Verdauungstrakts.
Diagnostik
Primärdiagnostik
Die Diagnose von Adenokarzinomen des Magens wird weiterhin hauptsächlich endoskopisch gestellt. Nicht selten ergibt sich das Problem der fehlenden histologischen
Sicherung trotz eines hochsuspekten klinischen Befunds. In diesem Fall sollte sich das
weitere Vorgehen nach der Unterscheidung zwischen frühen und fortgeschrittenen
oder symptomatischen Läsionen richten. Bei frühen Läsionen empfiehlt sich eine erneute Biopsieentnahme binnen 1–2 Wochen. Ist das Ergebnis erneut negativ, besteht
eine Indikation zur endoskopischen Resektion. Im Fall von großen Läsionen ist sowohl
eine endoskopische Resektion als auch ein kombiniertes endoskopisch-laparoskopisches oder chirurgisches Vorgehen möglich [20]. Sinnvoll kann in den genannten Kon­
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stellationen auch die Endosonografie sein. So spricht eine echoarme Verdickung der
tiefen Schichten der Magenwand für Malignität, eine Verdickung der mukosalen Schichten eher für eine benigne Ursache. Eine endosonografische Verdickung der tiefen Schichten hat eine Sensitivität von 95% und eine Spezifität von 97%.
Staging-Untersuchungen
Sonografie
Zur Evaluierung einer Fernmetastasierung werden die Sonografie und die Computertomografie (CT) des Thorax und Abdomens eingesetzt. Nach der S3-Leitlinie ist die
Sonografie das erste bildgebende Verfahren zur Beurteilung von Lebermetastasen.
Die Sensitivität liegt bei 53–81%, die Spezifität bei 59–98% [20]. In neueren Studien konnte dank einer verbesserten Sonografie sogar eine höhere Sensitivität und Spezifität
erreicht werden, sodass diese in Bezug auf Lebermetastasen der CT gleichgestellt ist
[21]. Neuere Ergebnisse zeigen, dass die kontrastverstärkte Sonografie auch mit der
Magnetresonanztomografie (MRT) vergleichbar ist [22].
Endosonografie
Besteht eine kurative Therapieoption, sollte das Staging des Primärtumors die Endosonografie zur Evaluation des T-Stadiums beinhalten. Die Genauigkeit des T-Stagings
wird in verschiedenen Studien mit 65–92% angegeben [23]. Die Sensitivität und Spezi­
fi­tät in Bezug auf lokoregionäre Lymphknoten ist dagegen unbefriedigend. Eine Metaanalyse ergab eine Sensitivität und Spezifität von 58 bzw. 92% im N1-Stadium und
65 bzw. 92% im N2-Stadium [24].
P Bei kurativer Therapieoption sollte
das Staging des Primärtumors die
Endosonografie zur Evaluation des
T-Stadiums beinhalten.
Computertomografie (CT)
Bei kurativem Therapieansatz sollte zur Beurteilung des T-Stadiums eine CT des Thorax
und des Abdomens mit i.v. Kontrastmittel erfolgen. Vorbereitend wird eine Distension
des Magens mit oralem Kontrastmittel oder Wasser durchgeführt. Weiterhin ist zur
adäquaten Beurteilung von Thorax und Abdomen eine kontrastmittelverstärkte CT
notwendig. Ein korrektes Staging wird mittels CT in 77–89% der Fälle erreicht [25].
Bezüglich des Lymphknotenbefalls kann aber auch die CT keine abschließenden Informationen liefern [23]. Bei der Beurteilung von Fernmetastasen liegt die Sensitivität
der CT bei insgesamt 70%, die Spezifität bei 72% [21]. Aufgrund der hohen Sensitivität
bezüglich der Detektion pulmonaler Filiae wird ein Thorax-CT empfohlen.
P Bei kurativem Therapieansatz sollte
zur Beurteilung des T-Stadiums eine CT
des Thorax und des Abdomens mit
i.v. Kontrastmittel erfolgen.
Magnetresonanztomografie (MRT)
Die MRT sollte Patienten vorbehalten sein, bei denen keine CT durchgeführt werden
kann.
Knochenszintigrafie
Eine Knochenszintigrafie ist bei fehlender klinischer Symptomatik nicht indiziert.
Positronenemissionstomografie-Computertomografie (PET-CT)
Bei lokal sehr ausgedehnten Tumoren vom intestinalen Typ und Unsicherheit über eine
kurative Therapieoption kann eine PET-CT erwogen werden. Bei Karzinomen vom diffusen Typ und Siegelringkarzinomen hingegen fällt die PET-CT häufig negativ aus. Daher
ist sie nicht indiziert.
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Laparoskopie
Die Laparoskopie sollte in fortgeschrittenen Stadien wie T3 und T4 – nach der neuen
Klassifikation T4a und T4b – zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose erwogen werden, insbesondere zur Evaluation einer kurativen Therapieoption vor neoadjuvanter
Therapie [26]. Auch bei wiederholt negativen Biopsien und negativem Endosonografiebefund kann eine Laparoskopie zur Diagnosesicherung sinnvoll sein. In 20% der
Fälle führt die Laparoskopie zu einer Änderung der Therapiestrategie.
Histopathologie
Pathologie
Prognostisch relevante Faktoren des Magenkarzinoms sind die Tumorlokalisation, das
T-Stadium und das N-Stadium. Zur Beurteilung des Nodalstatus gehört die Bestimmung
der Anzahl befallener Lymphknoten im Verhältnis zur Anzahl der untersuchten Lymphknoten. Für die vollständige Klassifikation sollen beim Magenkarzinom 16 Lymphknoten
geprüft werden. Postoperativ ist weiterhin eine Angabe bezüglich des Resektionsrands
unerlässlich (R0, R1, R2). Prognostisch relevant ist auch eine etwaige Gefäßinvasion, die
daher ebenfalls erhoben werden muss [27]. Optional ist die Angabe der Lymphgefäß-,
Venen- und Perineuralscheideninvasion sowie nach neoadjuvanter Therapie ein Regressions-Grading. Es existieren verschiedene Scores zur Bewertung der Regression, eine
offizielle Klassifikation gibt es bislang aber nicht.
P Zur Beurteilung des Nodalstatus
gehört die Bestimmung der Anzahl
befallener Lymphknoten im Verhältnis
zur Anzahl untersuchter Lymphknoten.
Humaner epidermaler Wachstumsfaktor (HER2) und HER2/neu-Testung
Die Testung von HER2/neu gehört in der Palliation inzwischen zum Standard. In der
kurativen oder neoadjuvanten Situation wird die Bedeutung gerade im Rahmen von
Studien untersucht. HER2 gehört zu den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren
(EGFR-Familie) [28]). Bei Magenkarzinomen findet sich eine Überexpression in 6–35%
der Fälle [28, 29]. Die Überexpression ist bei Karzinomen des ösophagogastralen
Übergangs und bei Karzinomen vom intestinalen Typ häufiger als bei diffusen oder
anaplastischen Tumoren [29]. Die ToGA-Studie ergab, dass der Nutzen nach Trastuzumab-Zugabe bei Patienten mit hoher HER2-Expression am größten war (Immunhistochemie 3+ oder 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung positiv) [30]).
P Die Testung von HER2/neu gehört in
der Palliation inzwischen zum Standard.
Therapie
Lokale endoskopische Resektion (uT1a uN - cM0)
Ein Problem bei der endoskopischen Therapie des Magenfrühkarzinoms ergibt sich aus
der fehlenden Möglichkeit einer sicheren prätherapeutischen Aussage über die Tiefeninfiltration. Weiterhin ist, wie bereits erwähnt, weder mit der CT noch mit der Endosonografie eine sichere Festlegung hinsichtlich der Lymphknotenmetastasierung möglich.
Als Indikationen für eine endoskopische Mukosaresektion (EMR) sind zu nennen [31]:
– hochgradige intraepitheliale Neoplasien,
– auf die Mukosa begrenzte Karzinome,
wenn es sich um G1- und G2-Tumoren mit intestinalem Wachstumsmuster ohne
Lymph- und Gefäßinvasion handelt, die nicht ulzeriert sind und eine Tumorgröße
< 2 cm aufweisen.
Bei strikter Einhaltung dieser Kriterien ist das Überleben ausgezeichnet (in Japan 99%)
bei einer eventuell erhöhten Rate lokaler Rezidive [32]. Als Alternative zur EMR wird
zunehmend auch die endoskopische Submukosadissektion (ESD) propagiert. Die
endoskopische Resektion des Magenfrühkarzinoms sollte auf jeden Fall als komplette
En-bloc-Resektion erfolgen, damit eine vollständige histologische Beurteilung der
Resektionsränder möglich ist. Die lokale Rezidivrate nach Piecemeal-EMR liegt bei
10–15%, während sie nach ESD weniger als 1% beträgt [33]. Auf das Gesamtüberleben
P Die endoskopische Resektion
des Magenfrühkarzinoms sollte
auf jeden Fall als komplette
En-bloc-Resektion erfolgen.
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schlägt sich dies jedoch aufgrund endoskopischer und chirurgischer Salvage-Therapien nicht nieder.
Liegen residuale Tumorgewebe bzw. eine Submukosa-, Lymph- oder Blutgefäßinvasion
vor, wird eine chirurgische Resektion empfohlen [34]. In Ausnahmefällen kann bei endoskopischer R1-Resektion eine erneute endoskopische Abtragung mit dem Ziel der
R0-Resektion erwogen werden. Rezidive treten nach endoskopischer Abtragung vornehmlich im ersten Jahr auf, sodass zur Nachsorge Endoskopien alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr und danach in jährlichen Abständen empfohlen werden.
P Rezidive treten nach endoskopischer
Abtragung vornehmlich im ersten
Jahr auf.
Lokal begrenzte Karzinome
Chirurgische Resektion (uT1b/2 uNx cM0)
Bei allen lokal begrenzten Karzinomen ist die Operation Therapie der Wahl. Meist wird
eine totale Gastrektomie inklusive Omentum-majus/minus-Resektion durchgeführt.
Die Splenektomie ist heute nur noch in Ausnahmefällen notwendig, so etwa bei
Milzinfiltration oder Metastasen im Milzhilus. Die am häufigsten durchgeführte Operation ist dabei eine Y-Roux-Rekonstruktion ohne Pouch.
P Bei lokal begrenzten Karzinomen
wird meist eine totale Gastrektomie
inklusive Omentum-majus/minusResektion durchgeführt.
Eine subtotale Gastrektomie kommt infrage, wenn der Tumor im mittleren (intestinaler
Typ) oder distalen Drittel (intestinaler und diffuser Typ) liegt und ein adäquater Sicherheitsabstand garantiert ist. Dieser umfasst beim intestinalen Typ 5 cm, beim diffusen
Typ 8 cm aufgrund einer möglichen diskontinuierlichen Ausbreitung [23]. Eine proximale Gastrektomie nach Merendino kann im Ausnahmefall bei sehr kleinen proximalen Tumoren erfolgen. Die D2-Lymphknotendissektion ist der Standard.
Lokal fortgeschrittene Karzinome
Perioperative Konzepte (kann T2, sollte T3/T4 uNx cM0)
Ein weltweiter Standard kann in dieser Indikation nicht definiert werden. Somit sind in
Europa, Nordamerika und Asien unterschiedliche Behandlungsstrategien führend. In
Europa überwiegt die perioperative Chemotherapie, in Asien die adjuvante Chemotherapie, in Amerika die adjuvante Radiochemotherapie.
Perioperative Chemotherapie
Eine wichtige Studie zur multimodalen Behandlung des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms ist die sogenannte MAGIC-Studie von Cunningham et al. [35]. Bei 14%
der insgesamt 503 Patienten lag ein distales Ösophaguskarzinom vor, 11% hatten ein
Karzinom des ösophagogastralen Übergangs und 74% ein Magenkarzinom. Die Pa­
tienten des Interventionsarms mit Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF) hatten
ein besseres 5-Jahres-Überleben als die Gruppe mit alleiniger Operation (36 vs. 23%).
Eine erhöhte perioperative Morbidität oder Mortalität im Interventionsarm war nicht
feststellbar.
Ähnliche Ergebnisse zeigte die FNLCC-Studie. Hier wurde ebenfalls eine perioperative
Chemotherapie, in diesem Fall Cisplatin und 5-Fluorouracil (CF), mit der alleinigen
Operation verglichen. Das 5-Jahres-Überleben lag in der Operationsgruppe bei 24%
gegenüber 38%, was die Daten von Cunningham voll bestätigt [36].
Auch eine Studie des Medical Research Council (MRC) stützt diese Daten [37]. Der
Interventionsarm erhielt 2 Zyklen einer Kombination aus Cisplatin und 5-Fluorouracil
gefolgt von der Resektion. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des 2-JahresÜberlebens. Bei alleiniger Operation betrug es 34%, bei zusätzlicher neoadjuvanter
Therapie 43%. Eine spätere Analyse mit Follow-up nach 6 Jahren bestätigte die Ergebnisse der ersten Analyse.
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Eine vierte Studie, die sich mit dem Thema der neoadjuvanten Therapie befasst, ist die
EORTC-Studie. Aufgrund der langsamen Rekrutierung wurde sie nach Einschluss von
144 Patienten frühzeitig beendet. Es zeigte sich ein Trend zugunsten der präoperativen
Chemotherapie, wobei jedoch keine Signifikanz erreicht werden konnte (Hazard-Ratio:
0,84; p = nicht signifikant) [38].
Aufgrund der Datenlage wurde diese multimodale Therapie an vielen Zentren in Europa
zum Therapiestandard. So ist auch der neuen S3-Leitlinie zu entnehmen, dass „beim
lokalisierten Magenkarzinom der Kategorie uT2 eine präoperative Chemotherapie mit
anschließender postoperativer Therapie durchgeführt werden kann, bei Stadium uT3
und resektablen uT4 erfolgen soll/sollte“ [20].
P Beim lokalisierten Magenkarzinom
der Kategorie uT2 ist eine präoperative
Chemotherapie mit anschließender
postoperativer Therapie möglich,
bei uT3/4 sollte sie erfolgen.
Mithilfe modernerer taxanhaltiger Therapieschemata kann die Rate der kompletten
Remissionen weiter erhöht werden. Abzuwarten bleiben die Ergebnisse der FLOT4Studie (perioperativ 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Docetaxel vs. ECF) sowie der HerFLOTStudie (zusätzlich zu FLOT perioperativ Trastuzumab bei Her2/neu-positiven Tumoren).
Präoperative Radiochemotherapie
Die Interpretation der Studienlage ist in diesem Punkt erschwert, da keine sichere
Differenzierung zwischen den vormaligen AEG-Tumoren und den Plattenepithelkar­
zinomen oder Adenokarzinomen des oberen Ösophagus möglich ist. Die POET-Studie
verglich die neoadjuvante Chemotherapie gegen Radiochemotherapie (RCT) bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs [39]. In einem
Arm wurden 2 Zyklen PLF (Cisplatin, Leucovorin, 5-Fluorouracil), gefolgt von 3 Wochen
kombinierter Radiochemotherapie (30 Gy mit Cisplatin/Etoposid), gegen 2,5 Zyklen
PLF mit anschließender Chirurgie verglichen. Die Studie wurde vorzeitig geschlossen
und zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Überlebensrate: 33,1 vs. 21,1 Monate
zugunsten der Radiochemotherapie, aber mit einer höheren Sterblichkeit im RCT-Arm
(10,2% vs. 3,8%; p = 0,26). Ergebnisse bezüglich des 3-Jahres-Überlebens zeigten eine
Verbesserung von 28% auf 48% im RCT-Arm.
In der CROSS-Studie wurden Patienten mit Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des
gastroösophagealen Übergangs mit Radiochemotherapie (Carboplatin, Paclitaxel und
41,4 Gy Strahlentherapie), gefolgt von einer Operation, gegen eine alleinige Operation
verglichen [40]. Die mediane Überlebenszeit betrug 49,4 Monate (p = 0,003) und das
5-Jahres-Überleben verbesserte sich von 34% auf 47%. Der Vorteil bestand für Platten­
epithelkarzinome und in kleinerem Ausmaß auch für Adenokarzinome des Ösophagus
und des gastroösophagealen Übergangs. Magenkarzinome wurden in dieser Studie
nicht untersucht.
In einer Metaanalyse von 2007 wurden 10 randomisierte Studien (n = 1209) zur Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Resektion bei Patienten mit Ösophagus­
karzinomen zusammengefasst. Für die Radiochemotherapiegruppe konnte ein signifi­
kanter Vorteil von 13% im 2-Jahres-Überleben gezeigt werden. Dieser Vorteil war bei
Plattenepithelkarzinomen und Adenokarzinomen ähnlich [41]. Wenngleich die neoadjuvante Chemotherapie in Deutschland sicherlich häufiger durchgeführt wird, stellt
die kombinierte Radiochemotherapie in der Behandlung von Adenokarzinomen des
gastroösophagealen Übergangs doch eine Alternative dar. Auch in der S3-Leitlinie
schlägt sich das in einer „soll/sollte“-Empfehlung nieder. Beim Magenkarzinom hingegen gibt es für die präoperative Radiochemotherapie keine ausreichende Evidenz.
P Beim Magenkarzinom gibt es für
die präoperative Radiochemotherapie
keine ausreichende Evidenz.
Adjuvante Radiochemotherapie
Die MacDonald-Studie konnte 2001 einen signifikanten Nutzen der adjuvanten Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil, Leucovorin und einer Energiedosis von 45 Gy im
Vergleich zur alleinigen Chirurgie zeigen [42]. Das mediane Überleben betrug dabei
27 Monate in der Operationsgruppe gegenüber 36 Monaten in der Gruppe mit adjuvanter Radiochemotherapie. Lediglich 64% erhielten die intendierte Therapie voll­stän­
dig. Zu kritisieren ist an dieser Studie die inadäquate Lymphknotendissektion. Die
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empfohlene D2-Dissektion erfolgte lediglich in 10% der Fälle, 36% erhielten eine D1Dissektion und 54% weniger als eine D1-Dissektion.
Eine Adjuvansstudie von Kim et al. [43] zeigte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens
nach Radiochemotherapie von 95 Monaten gegenüber 63 Monaten auch nach D2Dissektion. Dieser Unterschied war signifikant, jedoch fand keine Randomisierung statt,
sodass von einem eventuellen Selektionsbias ausgegangen werden muss. In der ARTISTStudie, einer kontrollierten Phase-III-Studie zur postoperativen Strahlentherapie bei
Patienten mit R0-resezierten Magenkarzinomen einschließlich D2-Lymphknotendissektion, wurde die adjuvante Capecitabin- und Cisplatintherapie (XP) mit XP und
Strahlentherapie verglichen [44]. Durch die hinzugefügte Strahlentherapie konnte das
krankheitsfreie Überleben nicht verbessert werden (p = 0,862). In einer Subgruppe mit
positivem Nodalstatus zeigte sich ein Vorteil der zusätzlichen Strahlentherapie (n = 396;
p = 0,0365). Die ARTIST-II-Studie untersuchte den Effekt der Chemotherapie versus
Radiochemotherapie bei nodal-positiven Tumoren.
In Deutschland ist die adjuvante Radiochemotherapie kaum von Bedeutung. Die S3Leitlinie äußert sich diesbezüglich folgendermaßen: „Bei einer Lymphadenektomie
< D2 oder in begründeten Risikosituationen kann eine adjuvante Radiochemotherapie
bei nicht neoadjuvant behandelten Patienten nach interdisziplinärer Entscheidung im
Tumorboard durchgeführt werden.“
Adjuvante Chemotherapie
Eine adjuvante Therapie beim Magenkarzinom wird in der S3-Leitlinie nicht empfohlen.
Ein Problem dabei ist, dass die alleinige adjuvante Therapie aufgrund des postoperativ
reduzierten Allgemeinzustands viel seltener durchgeführt werden kann. Weiterhin ist
anzumerken, dass der Nutzen einer perioperativen Therapie durch Einzelstudien besser belegt ist. Auch scheint die Überlebensverbesserung durch ein perioperatives Konzept größer zu sein (13% vs. 5,8%), bei eingeschränkter Aussagekraft aufgrund fehlender
Head-to-Head-Studien.
P Eine adjuvante Therapie beim
Magenkarzinom wird in der S3-Leitlinie
nicht empfohlen.
Als Sondervotum ist der S3-Leitlinie zu entnehmen, dass bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom und ohne neoadjuvante Therapie eine adjuvante
Therapie erwogen werden kann. Welche Art von adjuvanter Therapie sinnvoll ist,
konnte noch nicht abschließend geklärt werden.
P Bei Patienten mit lokal fortgeschrit­
tenem Magenkarzinom und ohne
neoadjuvante Therapie kann eine
adjuvante Therapie erwogen werden.
Im Rahmen der ITACA-S-Studie wurde eine adjuvante Monotherapie mit einer Polychemotherapie verglichen. Die Polychemotherapie bestand aus Irinotecan und 5-Fluoro­
uracil/Folinsäure gefolgt von Docetaxel und Cisplatin. Die Monotherapie erfolgte mit
5-Fluorouracil/Folinsäure. Diese Studie ergab keinen signifikanten Vorteil der Polychemotherapie bezüglich des krankheitsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens [45].
Metastasierte Situation
Im Rahmen der palliativen Chemotherapie sind in der Erstlinientherapie 5-Fluorouracilund Platin-basierte Regime etabliert. Im Rahmen der REAL2-Studien konnte gezeigt
werden, dass ein Austausch von Cisplatin gegen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil gegen
Capecitabin keinen Nachteil mit sich bringt [46]. Der Trend geht daher zu einer Applikation besser verträglicher Regime. Für den Zusatz von Docetaxel konnte ein zusätzlicher
Nutzen zu 5-Fluorouracil und Cisplatin gezeigt werden. Ein möglicher Standard in
Abhängigkeit von der Komorbidität ist daher inzwischen eine Therapie mit FLOT oder
FLOX [47]. Allerdings ist hierbei der Nutzen mit der Einschränkung der Optionen in der
Zweitlinientherapie abzuwägen. Des Weiteren wird standardmäßig der Her2/neu-Status bestimmt und im Fall einer Überexpression zusätzlich Trastuzumab appliziert [30].
Die bereits erwähnte ToGA-Studie konnte einen Überlebensvorteil von 11,1 auf 13,8
Monate zeigen. In der Subgruppe mit IHC 3+ sowie IHC 2+ und positiver FISH-Analyse
zeigte sich sogar eine Vorteil mit Verlängerung des Überlebens auf 16 Monate.
P In der metastasierten Situation wird
standardmäßig der Her2/neu-Status
bestimmt und im Fall einer Über­
expression zusätzlich Trastuzumab
appliziert.
9
In mehreren Phase-III-Studien wurden weitere „targeted therapies“ untersucht. Die
AVAGAST-Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Kombination von Capecitabin und
Platin-haltiger Therapie mit Bevacizumab/Placebo in der Erstlinie. Dabei wurde der
primäre Endpunkt einer Lebenszeitverlängerung um 2,7 Monate nicht erreicht, jedoch
war das Überleben in der Bevacizumabgruppe 2 Monate länger (nicht signifikant).
Weiterhin zeigte sich für die europäische Subpopulation ein Überlebensvorteil von
4 Monaten, sodass die Bedeutung von Bevacizumab ggf. im Verlauf weiter untersucht
werden muss [48].
In der Zweitlinientherapie hat sowohl Irinotecan als auch Docetaxel einen Stellenwert
[20]. Das mediane Überleben im metastasierten Stadium ohne Chemotherapie beträgt
3–5 Monate. Verschiedene Studien zeigten eine Verbesserung des Gesamtüberlebens
auf 5–9 Monate mit Chemotherapie.
In diesem Jahr führten 2 Studien in der Zweitlinie des Magenkarzinoms zu einer Zulassung von Ramucirumab. Die REGARD-Studie untersuchte den Effekt der Monotherapie mit Ramucirumab gegenüber Placebo. Dabei zeigte sich ein signifikanter Effekt im
Gesamtüberleben von 3,8 auf 5,2 Monate [49]. Die RAINBOW-Studie untersuchte Ramucirumab/Placebo in Kombination mit Paclitaxel. Dabei konnte eine Verlängerung
des Gesamtüberlebens um 2,3 Monate gezeigt werden [50]. In einem Cross-over-Vergleich scheinen daher in der Zweitlinie antikörperhaltige Therapien ähnlich effektiv zu
sein wie konventionelle Chemotherapien bei insgesamt gutem Nebenwirkungsprofil.
P Ramucirumab wurde in der Zweitlinie
aktuell zugelassen.
In der Drittlinie wurde Apatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor selektiv für VEGFR-2 ge­
testet [51]. Eine randomisierte Phase-II-Studie untersuchte Apatinib bei 144 Patienten
mit fortgeschrittenem Magenkarzinom. Die Patienten wurden randomisiert in einen
Placeboarm, Apatinib 850 mg einmal oder 425 mg zweimal täglich. Das mediane Gesamtüberleben betrug 2,5 Monate, 4,8 Monate und 4,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,4 Monate, 3,7 Monate und 3,2 Monate. Zwischen den
Apatinibgruppen und der Placebogruppe gab es sowohl für das progressionsfreie Überleben (p < 0,001) als auch für das Gesamtüberleben (p < 0,001 und p = 0,0017) statistisch signifikante Unterschiede. Eine randomisierte Phase-III-Studie untersucht aktuell
die Wirksamkeit von Apatinib gegenüber Placebo.
P Weitere „targeted therapies“
werden in Studien untersucht mit teils
vielversprechenden Ergebnissen.
Bei der diesjährigen Jahrestagung der ASCO (American Society of Clinical Oncology)
wurden vielversprechende Phase-Ib-Daten für Pembrolizumab vorgestellt. Dabei handelt es sich um einen Anti-PD-1-Antikörper, welcher die Inhibierung der T-Zellen durch
PD-L1 auf Tumorzellen moduliert. Eingeschlossen wurden unter anderem Patienten mit
Magenkarzinom unabhängig der Vortherapien mit positiver PD-L1 Expression. Bei 53%
der Patienten zeigte sich dabei eine Reduktion der Tumorgröße. Weitere Studien dies­
bezüglich folgen.
10
Aktuelles Therapiekonzept – lokalisierte Stadien
Abb. 1
cT1
Lokal fortgeschritten oder nodal positiv
(cT3/4 oder N+)
cT2 N-
T1m
T1sm
Endoskopische
Resektion
Primäre,
chirurgische Resektion, D2 LAE
Magenkarzinom
oder AEG II und III
AEG I
8–9 Wochen
präoperative
Chemotherapie
Neoadjuvante
Radiochemotherapie
Chirurgische
Resektion +
mediastinale LAE
Postoperatives Stadium
UICC I
Postoperatives Stadium
UICC II oder III
Postoperatives Stadium
UICC IV
Chirurgische
Resektion, D2 LAE
Keine adjuvante
Therapie
Adjuvante
Therapie erwägen
Siehe Algorithmus
„Metastasierte oder
irresektable Stadien“
8–9 Wochen
postoperative
Chemotherapie
Algorithmus zum Vorgehen bei lokal begrenztem Magenkarzinom (mit freundlicher Genehmigung
der rs media GmbH: http://www.therapiealgorithmen.de/algorithmen)
Aktuelles Therapiekonzept – fortgeschrittene Stadien
Abb. 2
Erstlinientherapie
Zweitlinientherapie
HER2-positiv
HER2-negativ
Ramucirumab + Paclitaxel
Alternativ bei niedrigem
Remissionsdruck
Ramucirumab Monotherapie
PD
Trastuzumab
Cisplatin/Fluoropyrimidin
Alter < 65 Jahre,
belastbarer AZ, keine
relevante Komorbidität?
nein
Zweifachkombination
Platin/Fluoropyrimidin
z. B. FLO
Bei ausreichendem
Allgemeinzustand (AZ) ggf.
Irinotecan
PD
Bei ausreichendem
AZ ggf. Paclitaxel oder
Irinotecan
ja
Dreifachkombination
Platin/Fluoropyrimidin/
Docetaxel z. B. FLOT
Algorithmus zum Vorgehen bei lokal begrenztem Magenkarzinom (mit freundlicher Genehmigung
der rs media GmbH: http://www.therapiealgorithmen.de/algorithmen)
11
Nachsorge
Anhand der S3-Leitlinie ließ sich bislang wissenschaftlich nicht belegen, dass eine
strukturierte Nachsorge zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Nach der bel­
gischen Leitlinie ist eine körperliche Untersuchung und eine Laboruntersuchung alle
3 Monate und eine CT alle 6 Monate im ersten Jahr und dann für weitere 4 Jahre
jährlich sinnvoll. Die routinemäßige Bestimmung von Tumormarkern in der Nachsorge
wird nicht empfohlen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Zu empfehlende Literatur
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16
Fragen zum Magenkarzinom
Falk
Gastro-Kolleg
Frage 1:
Ein Risikofaktor für das Magenkarzinom ist eine Helicobacterpylori-Infektion. Welche Aussage ist richtig?
Oberer
GI-Trakt
Eine Infektion führt vor allem zur Entstehung proximaler Magenkarzinome
Die Inzidenz des Magenkarzinoms ist steigend
Es kann von einem 6-fach erhöhten Risiko bei infizierten Personen im Vergleich
zu nicht-infizierten Personen ausgegangen werden
Histologische Veränderungen durch eine Infektion wie Atrophie oder Pangastritis
spielen bei der Risikoerhöhung keine Rolle
Eine frühzeitige Eradikation ist zur Tumorprävention nicht sinnvoll
Frage 2:
Wie sollte ein Patient mit dem TNM-Stadium uT1b uNx M
am ehesten therapiert werden?
Endoskopische Mukosaresektion/Endoskopische Submukosadissektion
Definitive Radiochemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie + subtotale Gastrektomie
Totale Gastrektomie
Totale Gastrektomie + adjuvante Radiochemotherapie
Frage :
Wie viele Lymphknoten sollten bei der Operation eines Magenkarzinoms mindestens entfernt bzw. pathologisch untersucht werden?
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
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beantworten.
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7
10
12
16
20
Frage :
Welche Staging-Untersuchungen sollten bei Patienten mit Magenkarzinom zur Diagnostik von Fernmetastasen durchgeführt werden?
Sonografie-Abdomen, Röntgenuntersuchung-Thorax
Sonografie-Abdomen, CT-Thorax
Sonografie-Abdomen, CT-Thorax, CT-Abdomen
Sonografie-Abdomen, CT-Thorax, MRT-Abdomen
Sonografie-Abdomen, CT-Thorax, MRT-Abdomen, Knochenszintigrafie
Frage :
Welche Aussage zu Her2/neu ist zutreffend?
Her2/neu gehört zur VEGF-Familie
Bei Magenkarzinomen findet sich in 90% der Fälle eine Überexpression
Eine gegen Her2/neu gerichtete Therapie ist nur bei hoher Expression sinnvoll
Die Therapie ist vor allem in neoadjuvanter Intention sinnvoll
Am häufigsten findet sich eine Überexpression bei diffusen Magenkarzinomen
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
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Falk Gastro-Kolleg
17
Frage :
Welche Antwort ist richtig? Eine Indikation zur EMR sind
intraepitheliale Neoplasien
die auf die Mukosa begrenzt sind
die ulzeriert wachsen
unabhängig vom Grading
mit Lymphgefäßinvasion
mit einer Tumorgröße bis zu 3 cm
Frage :
Bei einem Patienten wird chirurgisch ein Magenkarzinom reseziert.
Histologisch zeigt sich eine Infiltration bis in die Submukosa,  von
21 Lymphknoten zeigen einen Tumorbefall, Fernmetastasen finden
sich nicht. Welche TNM-Klassifikation liegt in diesem Fall vor?
Tis N1
T1b N0
T1b N2
T2 N1
T3 N2
Frage :
Was trifft in Bezug auf Änderungen zwischen der . und . Auflage
der TNM-Klassifikation zu?
Das T1-Stadium wurde in T1a und T1b unterteilt
Das T2-Stadium besteht aus T2a, b und c
Die Einteilung des T1-Stadiums hat lediglich prognostische und keine
therapeutische Bedeutung
Zur Klassifikation von pN0 werden 12 Lymphknoten gefordert
Die T-Klassifikation unterscheidet sich beim Magen weiterhin von der anderer
Verdauungsorgane
Falk
Gastro-Kolleg
Oberer
GI-Trakt
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Frage :
Welche Aussage zum HNPCC trifft zu?
Das Risiko, ein Magenkarzinom zu entwickeln, liegt bei HNPCC-Patienten
bei nahezu 100%
Das mittlere Erkrankungsalter für Magenkarzinome liegt bei 20 Jahren
Histologisch zeigt sich dabei ein diffuser Typ
Das deutsche HNPCC-Konsortium empfiehlt eine jährliche Untersuchung
ab dem 35. Lebensjahr
Tumoren des Dünndarms kommen bei HNPCC-Patienten nur sehr selten vor
Frage 1:
Welcher Antikörper wurde aktuell in der Zweitlinientherapie
des Magenkarzinoms zugelassen?
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
Falk Gastro-Kolleg
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Ramucirumab
Pertuzumab
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18