Neue Strategien gegen Krebs
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Informationstechnologie Neue Strategien gegen Krebs N ach dem klassischen Verständnis von Krebs können Veränderungen unseres Erbguts zur Bildung von Tumoren führen. Im Erbgut einzelner Zellen kommt es zum Austausch, Löschen oder Vervielfältigen von einzelnen DNA-Bausteinen bis hin zu ganzen Erbgutabschnitten auf den Chromosomen. Da diese Schäden unumkehrbar sind, zielen chirurgische Eingriffe und Chemotherapie darauf ab, bei einem Patienten alle Krebszellen zu entfernen oder zu zerstören. Erschwerend kommt hinzu, dass genetische Veränderungen oft erst in einem späten Stadium der Krankheit festgestellt werden können, sodass eine langfristig erfolgreiche Behandlung oft nicht möglich ist. Dies könnte sich durch neue Forschungsergebnisse ändern. Sie zeigen, dass Krebszellen in vielen Fällen bereits epigenetisch geschädigt sind, bevor sich in der DNA selbst Fehler anhäufen. Als epigenetische Veränderungen des Erbguts bezeichnet man vererbbare Modifikationen, die nicht den genetischen Kode, also die Reihen10 PRAXiS 3/2006 Deutsches Ärzteblatt Vorhersagemodell bietet Referenzpunkt für epigenetische Schäden in Tumoren. folge der DNA-Bausteine, verändern (Kasten). Ein Beispiel ist die Markierung einzelner DNA-Bausteine durch eine zusätzliche Methylgruppe. Solche Veränderungen erfüllen in gesunden Zellen viele lebenswichtige Aufgaben: Sie schützen die Zelle vor fremder DNA, helfen Fehler bei der Neubildung von DNA zu korrigieren und die Aktivität von Genen zu steuern. In vielen Krebszellen ist die DNA-Methylierung gestört, sodass DNA-Bereiche methyliert werden, die normalerweise nicht davon betroffen werden sollten. Dadurch können wichtige krebsunterdrückende Gene nicht mehr abgelesen werden, was zu einer Wucherung dieser Zellen führt. Dass Krebszellen oft epigenetische Schäden aufweisen, bevor sich ein sichtbarer Tumor entwickelt, kann für eine verbesserte Frühdiagnose verwendet werden. Darüber hinaus ergibt sich ein Abbildung: Christoph Bock 2006 Bioinformatik Ein methyliertes DNA-Molekül. Fehlerhafte Methylierungen im menschlichen Erbgut können Krebs verursachen. weiterer viel versprechender Behandlungsansatz: Epigenetische Modifikationen von Krebszellen sind prinzipiell umkehrbar. Deshalb sollte es möglich sein, Tumoren mit neuen Medikamenten in einen harmlosen Zustand zurückzuverwandeln, anstatt sie abzutöten oder zu entfernen. Mehrere Laboratorien und Pharmaunternehmen haben bereits erste Schritte zur Entwicklung von epigenetischen Krebsmedikamenten unternommen. Diese Medikamente wirken, indem sie die DNA-Methylierung von Krebszellen verändern. Allerdings machen sie dabei nicht nur die epigenetischen Veränderungen in den Tumorzellen rückgängig, sondern sie beeinflussen auch natürliche DNA-Methylierungen, die für eine normale Zellentwicklung notwendig sind. Deshalb haben epigenetische Medikamente bisher schwere Nebenwirkungen und können – wie auch die klassische Chemotherapie – zu Schäden bei späteren Nachkommen der Patienten führen. In einer Kooperation zwischen dem Max-Planck-Institut für Infor- Informationstechnologie matik (Forschungsgruppe von Prof. Thomas Lengauer) und der Universität des Saarlandes (Lehrstuhl für Epigenetik, Prof. Jörn Walter) versuchen Saarbrücker Wissenschaftler dieses Problem mithilfe von Bioinformatik zu lösen. Die Grundidee ist, dass ein intelligentes epigenetisches Krebsmedikament nur die fehlerhaften DNA-Methylierungen in einer Krebszelle rückgängig machen soll. Die Bioinformatik kann bei dem Verständnis helfen, was fehlerhafte DNA-Methylierungen von biologisch notwendigen unterscheidet. Im ersten Schritt wurde eine Software entwickelt, mit der experimentell ermittelte DNA-Methylierungsdaten auf ihre Richtigkeit überprüft werden können. Dieses Programm unterstützt die Arbeit im Labor, wenn Tumorproben auf epigenetische Veränderungen untersucht werden, und es hilft dabei, einen einheitlichen Qualitätsstandard für die Analyse zu etablieren. Darauf aufbauend wurden dann DNA-Methylierungsmuster im Blut von gesunden Patienten mit verschiedenen Informationen über das menschliche Erbgut verglichen. Mittels Data-Mining-Methoden wurden drei Gruppen von Eigenschaften menschlicher DNA identifiziert, die für eine normale DNA-Methylierung entscheidend sind: die DNA-Sequenz, sich wiederholende DNA-Abschnitte und die dreidimensionale Struktur der DNA. Mit dieser Erkenntnis war es möglich, die Verteilung der Me- Epigenetik – Vererbung jenseits der DNA-Sequenz Die meisten genetisch bedingten Eigenschaften, wie zum Beispiel Augenfarbe oder Veranlagung für Diabetes, werden durch proteinkodierende Gene gesteuert. Ihre Vererbung folgt den mendelschen Regeln und ist symmetrisch bezüglich Mutter und Vater. Epigenetisch vererbte Eigenschaften werden hingegen oft nur über ein Elternteil weitergegeben, was man als elternspezifische Prägung (Imprinting) bezeichnet. Epigenetische Eigenschaften können genauso mutieren wie genetische. Allerdings ist das Ergebnis oft weniger stabil, und nach einigen Generationen setzt sich wieder der ursprüngliche Zustand durch. Daher wurden epigenetische Ursachen zwar bei verschiedenen Krankheiten vermutet (zum Beispiel bei Schizophrenie), konnten aber bisher nur bei Krebs und einigen selteneren Krankheiten, wie dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom, zweifelsfrei nachgewiesen werden. Aufgrund des technischen Fortschritts bei der Kartierung von epigenetischen Veränderungen ist auf diesem Gebiet in den nächsten Jahren jedoch mit weiteren Erkenntnissen zu rechnen. thylierung im Erbgut gesunder Zellen mit 90-prozentiger Genauigkeit vorherzusagen. Denn trotz Entschlüsselung des menschlichen Genoms stehen bisher keine genomweiten DNA-Methylierungsdaten von ausreichender Genauigkeit zur Verfügung. Aus dem Vergleich der Methylierungsmuster von gesundem Ge- Krankheitsaktivität bestimmen I Ärzte können über ein bei Abbott Immunology verfügbares Programm den DAS28 (Disease Activity Score 28) von Patienten mit rheumatoider Arthritis einfach berechnen. Der Kalkulator basiert auf einer Office-Anwendung und kann aufgrund seiner geringen Dateigröße von der Webseite www.humira.de (Fachkreise: Rheumatoide Arthritis – 12 PRAXiS 3/2006 Deutsches Ärzteblatt webe und Krebszellen sollen künftig Konzepte für verträglichere Medikamente gegen Krebs entwickelt werden. Darüber hinaus wird untersucht, wie sich ein bereits in der Erprobungsphase befindliches epigenetisches Krebsmedikament auf die DNA-Methylierung Diagnostische Methoden) heruntergeladen werden. Wichtig bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis ist die fortlaufende, regelmäßige Erfassung der Krankheitsaktivität. Hierzu lässt sich der DAS28 nutzen. Er ermöglicht die Beurteilung der aktuellen Krankheitsaktivität und eignet sich daher gut zur raschen Beurteilung der Wirksam- im gesamten Erbgut auswirkt. Dies könnte einen konkreten Startpunkt für die Optimierung einer epigenetisch wirkenden ChemoChristoph Bock therapie bieten. Informationen: Christoph Bock, MaxPlanck-Institut für Informatik, Stuhlsatzenhausweg 85, 66123 Saarbrücken, E-Mail: [email protected], Internet: www.christoph-bock.de keit einer Therapie und zum Krankheitsmonitoring. Die regelmäßige Krankheitsdokumentation ist über den EBM 2000plus abrechenbar. Beim DAS28 werden die Schwellungen und der Druckschmerz an 28 Gelenken ermittelt. Zusätzlich gehen Entzündungsparameter (CRP oder Blutsenkungsgeschwindigkeit) und die Patienteneinschätzung des Zustands in EB die Kalkulation ein.
