bericht und antrag der regierung an den landtag des

BERICHT UND ANTRAG
DER REGIERUNG
AN DEN
LANDTAG DES FÜRSTENTUMS LIECHTENSTEIN
BETREFFEND
DIE ABÄNDERUNG DES GESETZES ÜBER DEN VERKEHR
MIT ARZNEIMITTELN IM EUROPÄISCHEN
WIRTSCHAFTSRAUM
Behandlung im Landtag
Datum
1. Lesung
2. Lesung
Schlussabstimmung
Nr. 131/2006
2
3
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
Zusammenfassung................................................................................................... 4
Zuständiges Ressort ................................................................................................ 4
Betroffene Amtsstelle.............................................................................................. 4
I.
Bericht der Regierung ................................................................................. 5
1.
Ausgangslage................................................................................................. 5
2.
Schwerpunkte der Abänderung...................................................................... 8
3.
Vernehmlassung .......................................................................................... 12
4.
Erläuterungen zur Gesetzesvorlage ............................................................. 13
5.
Verfassungsmässigkeit ................................................................................ 23
6.
Personelle und finanzielle Auswirkungen ................................................... 23
II.
Antrag der Regierung................................................................................ 24
III. Gesetzesvorlage .......................................................................................... 25
Beilage
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Verordnung (EG) Nr. 141/2000
Verordnung (EG) Nr. 847/2000
Verordnung (EG) Nr. 1084/2003
Verordnung (EG) Nr. 1085/2003
Richtlinie 2001/20/EG
Richtlinie 2003/94/EG
Richtlinie 2002/98/EG
Richtlinie 2004/33/EG
Richtlinie 2001/83/EG
Richtlinie 2001/82/EG
Richtlinie 2004/23/EG
4
ZUSAMMENFASSUNG
Mit dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln im Europäischen Wirtschaftsraum wurde das EWR-Recht im Bereich der Arzneimittel (Kapitel XIII von Anhang II des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum vom 2. Mai
1992, EWR-Abkommen) umgesetzt. Das EWR-Arzneimittelgesetz schuf damit eine
parallele Regelung zu den Bestimmungen des Zollvertrags für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in Liechtenstein. Mit der vorliegenden Gesetzesabänderung
sollen neue Rechtsakte des EWRs umgesetzt und in das bestehende Gesetz integriert werden.
Die Rechtsakte betreffen Abänderungen bereits bestehender Rechtsakte, sowie die
Einführung neuer Bereiche im Arzneimittelbereich. Die bisherigen Richtlinien im
Human- und Tierarzneimittelbereich wurden nach mehrfacher Abänderung in
wesentlichen Punkten in je eine kodifizierte Richtlinie für Humanarzneimittel und
Tierarzneimittel übergeführt. Die neuen Bereiche umfassen die Grundsätze für die
Durchführung klinischer Prüfungen, die Zulassung von Arzneimitteln für seltene
Leiden und Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen.
Weiters werden Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung,
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verarbeitung von menschlichen Geweben und Zellen neu eingefügt.
Neben redaktionellen Änderungen werden auch die Strafbestimmungen angepasst.
ZUSTÄNDIGES RESSORT
Ressort Gesundheit
BETROFFENE AMTSSTELLE
Amt für Lebensmittelkontrolle und Veterinärwesen
5
Vaduz, 14. November 2006
P
Sehr geehrter Herr Landtagspräsident
Sehr geehrte Frauen und Herren Abgeordnete
Die Regierung gestattet sich, dem Hohen Landtag nachstehenden Bericht und Antrag betreffend die Abänderung des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln
im Europäischen Wirtschaftsraum zu unterbreiten.
I.
BERICHT DER REGIERUNG
1.
AUSGANGSLAGE
Das heutige Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln im Europäischen Wirtschaftsraum, LR 812.103, stammt in den Grundzügen aus dem Jahr 1998. Mit
diesem Gesetz wurde das EWR-Recht im Bereich der Arzneimittel (Kapitel XIII
von Anhang II des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum vom 2.
Mai 1992, EWR-Abkommen, LGBl. 1995 Nr. 68, „Arzneispezialitäten“) umgesetzt. Die erste Abänderung erfolgte im Jahr 2002 (LGBl. 2002 Nr. 59).
Seit der Abänderung des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln wurden
folgende neue Rechtsakte in das Kapitel XIII von Anhang II des EWRAbkommens aufgenommen:
6
-
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden, mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 68/2001,
-
Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission vom 27. April 2000 zur
Festlegung von Bestimmungen für die Anwendung der Kriterien für die
Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden und von
Definitionen für die Begriffe „ähnliches Arzneimittel“ und „klinische Überlegenheit“, mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr.
69/2001,
-
Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über
die Prüfung von Änderungen einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedstaates erteilt wurde, mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 3/2004,
-
Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über
die Prüfung von Änderungen einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel gemäss der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates, mit Beschluss
des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 3/2004,
-
Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4.
April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln, mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 32/2002,
-
Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober 2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate, mit Beschluss mit Beschluss des Gemeinsamen EWRAusschusses Nr. 23/2004,
-
Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27.
Januar 2003 zur Festlegung für Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die
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Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie
2001/83/EG und ihre Durchführungsrichtlinie, mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 99/2004,
-
Richtlinie 2004/33/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22.
März 2004 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen
Parlaments und des Rates hinsichtlich bestimmter technischer Anforderungen für Blut und Blutbestandteile, mit Beschluss des Gemeinsamen EWRAusschusses Nr. 32/2005.
-
Weiters wurden die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG,
89/342/EWG, 89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG,
92/27/EWG,
92/28/EWG,
92/73/EWG
81/851/EWG,
81/852/EWG,
90/677/EWG, 92/74/EWG mehrfach in wesentlichen Punkten geändert. Die
genannten Richtlinien wurden aus Gründen der Übersicht und Klarheit als
Richtlinien 2001/82/EG und 2001/83/EG kodifiziert. Mit Beschluss des
Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 82/2002 wurden die beiden kodifizierten Richtlinien von Liechtenstein übernommen.
-
Die Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
31. März 2005 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für
die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung
und Verarbeitung von menschlichen Geweben und Zellen, wurde mit Beschluss des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr. 116/2005 übernommen.
Dem Landtag wurden die Richtlinien 2002/98/EG und 2004/23/EG vorgelegt.
Die Kundmachung des Beschlusses Nr. 99/2004 des Gemeinsamen EWRAusschusses Nr. 99/2004 erfolgte mit LGBl. 2005 Nr. 96. Mit LGBl. 2006 Nr. 51
wurde der Beschluss Nr. 116/2005 des Gemeinsamen EWR-Ausschusses Nr.
116/2005 publiziert und die Richtlinie 2004/23/EG ebenfalls in Kapitel XIII des
Anhangs II eingefügt.
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Zur Umsetzung bzw. zur kohärenten Einbindung in den Rechtsbestand und damit
zur Erhöhung der Übersichtlichkeit und Rechtssicherheit sollen die aufgezählten
Richtlinien mit der vorliegenden Abänderung in das Gesetz aufgenommen werden. Die neuen Verordnungen sind zwar unmittelbar anwendbar, werden aber aus
dem gleichen Grund ebenfalls in das Gesetz integriert.
Ursprünglich hätte mit der Abänderung des Gesetzes bis zur Übernahme des so
genannten Pharmaceutical Package, welches die Richtlinien 2004/24/EG,
2004/27/EG, 2004/28/EG und die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 umfasst, gewartet werden sollen. Die Übernahme hat sich aber verzögert. Seit 2004 befinden sich
diese Rechtsakte immer noch im Prozess der Übernahme in das EWRAbkommen.
Die formellen Mahnschreiben der EFTA-Überwachungsbehörde vom 20. Dezember 2005 und 1. Februar 2006 betreffend die ausständige Umsetzung der Richtlinien 2002/98/EG und 2004/33/EG veranlassten aber die vorliegende beschleunigte Abänderung des vorliegenden Gesetzes. Sobald die Rechtsakte des Pharmaceutical Packages in das EWR-Abkommen übernommen sind, muss das Gesetz nochmals abgeändert werden.
2.
SCHWERPUNKTE DER ABÄNDERUNG
Die Integration der kodifizierten Richtlinien 2001/82/EG und 2001/83/EG und der
Richtlinie 2003/94/EG hat redaktionelle Abänderungen, aber keine wesentlichen
inhaltlichen Änderungen des Gesetzes zur Folge.
Inhaltliche Neuerungen für das Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln im
EWR bringen die Richtlinien 2001/20/EG, die Richtlinie 2002/98/EG einschliesslich der zu ihrer Durchführung dienenden Richtlinie 2004/33/EG, die Richtlinie
2004/23/EG sowie die Verordnungen (EG) Nr. 141/2000 und (EG) Nr. 847/2000.
Neu in das Gesetz eingefügt werden damit die Anwendung der guten klinischen
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Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln
im EWR, Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen
und Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verarbeitung von menschlichen Geweben und Zellen. Zudem legen die zuletzt genannten Verordnungen die Kriterien
und Bedingungen für die Genehmigung von Arzneimitteln für seltene Leiden fest.
Arzneimittel für seltene Leiden
Bestimmte Leiden treten so selten auf (die Europäische Gemeinschaft geht von
einer Krankheitshäufigkeit von weniger als 5 Fällen pro 10 000 Personen aus),
dass die Kosten für die Entwicklung und das Inverkehrbringen eines Arzneimittels
für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung dieser Leiden durch den zu erwartenden Umsatz nicht gedeckt würden. Unter normalen Marktbedingungen wäre
die pharmazeutische Industrie daher nicht bereit, diese so genannten „Orphan
Drugs“ (d.h. „Waisenkinder“ unter den Arzneimitteln) zu entwickeln.
Mit den Verordnungen (EG) Nr. 141/2000 und (EG) Nr. 847/2000 werden nun
Anreize für die pharmazeutische Industrie geschaffen, die Entwicklung solcher
„Orphan Drugs“ im EWR zu fördern.
Klinische Prüfungen
Die Verfügbarkeit von gesicherten wissenschaftlichen Daten über Arzneimittel
liegt im Interesse der öffentlichen Gesundheit. Nebst Versuchen für reine Forschungszwecke muss daher bereits während der Herstellung von Arzneimitteln
eine beträchtliche Anzahl von Tests durchgeführt werden. So sind laut Richtlinie
2001/83/EG zusammen mit den Anträgen auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln Unterlagen mit Angaben und Nachweisen für die
Ergebnisse der mit dem Arzneimittel durchgeführten Versuche und klinischen
10
Prüfungen vorzulegen. Anhand verschiedener Versuchsreihen ist zu prüfen, ob ein
Arzneimittel den Qualitätsanforderungen entspricht. Auch die Sicherstellung der
Wirksamkeit und der Verträglichkeit derjenigen Arzneimittel, die bereits in Verkehr gebracht worden sind, wird durch klinische Versuche garantiert.
Die klinische Prüfung von Arzneimitteln am Menschen hat zum Zweck, Erkenntnisse über den therapeutischen Zweck, ihre Wirksamkeit und ihre Verträglichkeit
zu sammeln. Die Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates definiert, in welchem Rahmen die klinischen Prüfungen von Arzneimitteln
an Menschen im EWR durchgeführt werden dürfen. Dabei hat der Schutz des
Menschen zentrale Bedeutung. Als Basis für die Richtlinie 2001/20/EG dient die
Leitlinie der Guten Klinischen Praxis der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH-Leitlinie). Mit der Verordnung vom 2. März 2004 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln im Europäischen Wirtschaftsraum, LR 812.103.3,
hat Liechtenstein die Richtlinie 2001/20/EG bereits umgesetzt. Auf Gesetzesebene werden die Grundprinzipien der klinischen Prüfung nun zusätzlich verankert.
Blut und Blutbestandteile
Die Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit gewerblich hergestellter Arzneimittel aus menschlichem Blut und Blutplasma werden bereits in der
kodifizierten Richtlinie 2001/83/EG festgelegt. Die Richtlinie 2001/83/EG
schliesst aber Vollblut, Plasma und Blutzellen aus. Die therapeutische Verwendung des Blutes machte es erforderlich, die Qualität und Sicherheit von Blut und
Blutbestandteilen zu regeln. Die Blutrichtlinie 2002/98/EG und ihre Durchführungsrichtlinie 2004/33/EG geben die Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die
Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem
Blut und Blutbestandteilen vor. Sie regeln für den EWR, was Liechtenstein im
Rahmen des Zollvertrags im Wesentlichen bereits festgelegt hat. Blut und Blutbestandteile werden im vorliegenden Gesetzesentwurf analog zu den Regelungen in
der Schweiz, Deutschland und Österreich zu den Arzneimitteln gerechnet. Alle
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Bestimmungen, die für Arzneimittel zutreffen, gelten damit auch für Blut und
Blutbestandteile. Anforderungen an Blut und Blutbestandteile, die über diejenigen
hinausgehen, welche an die anderen Arzneimittel gestellt werden, sind in einem
eigenen Kapitel „Besondere Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile“ aufgeführt.
Menschliche Gewebe und Zellen
Jedes Jahr unterziehen sich Patienten einer therapeutischen Behandlung auf Basis
menschlicher Gewebe und Zellen. Mit der Richtlinie 2004/23/EG haben das Europäische Parlament und der Rat Qualitäts- und Sicherheitsstandards für menschliche Gewebe und Zellen, die therapeutisch verwendet werden, vorgeschrieben.
Mit dieser Massnahme werden umfassende Vorschriften für die genannten Stoffe
menschlichen Ursprungs festgelegt, die vom Spender bis zum Empfänger reichen.
Die Richtlinie regelt die Mindeststandards und Verfahren von der Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Lagerung, Verteilung bis zur Konservierung.
Die Sicherheits- und Qualitätsstandards für die Spende, Beschaffung und Testung
von Zellen und Gewebe gelten unabhängig von deren Zweckbestimmung. Mit
dem Einfügen der Richtlinie 2004/23/EG in Kapitel XIII von Anhang II unterstehen grundsätzlich alle Stoffe menschlicher Herkunft schon ab der Entnahme bei
Menschen den Regelungen des Arzneimittelgesetzes.
Das Gesetz wird neu folgendermassen gegliedert:
I. Allgemeine Bestimmungen
A. Zweck, Geltungsbereich und Begriffe
B. Verweis auf EWR-Rechtsvorschriften
II. Verkehr mit Arzneimitteln
A. Inverkehrbringen
12
B. Herstellung und Grosshandel
C. Abgabe an den Verbraucher; Detailhandel
D. Preisregelung
E. Besondere Bestimmungen für menschliches Blut und Blutbestandteile (neu)
F. Klinische Prüfung von Arzneimitteln an Menschen (neu)
IIa. Umgang mit menschlichen Geweben und Zellen (neu)
III. Marktüberwachung
IV. Organisation und Durchführung
V. Strafbestimmungen
VI. Schlussbestimmungen
3.
VERNEHMLASSUNG
Aus folgenden Gründen wurde von einer Vernehmlassung der vorliegenden Abänderung des Gesetzes abgesehen:
1.
Die Richtlinien 2002/98/EG und 2004/23/EG, die Stoffe menschlicher Herkunft wie Blut, Blutbestandteile, Gewebe und Zellen in das Gesetz integrieren, wurden dem Landtag bereits vorgelegt. Die Kundmachung erfolgte mit
LGBl. 2005 Nr. 96 und LGBl. 2006 Nr. 51.
Die Regelung für Stoffe menschlicher Herkunft stellt keine Neuerung im
liechtensteinischen Arzneimittelrecht dar. Sowohl Blut und Blutbestandteile
wie auch menschliche Gewebe und Zellen haben ihre analogen Regelungen
bereits im Zollvertrag.
13
2.
Die Richtlinie 2001/20/EG betreffend klinischer Prüfungen wurde bereits
mit der Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln im
EWR, LR 812.103.3, umgesetzt und erhält mit dieser Abänderung zusätzlich eine klare Verankerung im Gesetz.
3.
Die kodifizierten Richtlinien 2001/82/EG und 2001/8/EG haben keine inhaltliche Änderung zur Folge.
4.
Die Richtlinie 2003/94/EG ersetzt die bereits übernommene Richtlinie
91/356/EWG der Kommission vom 13. Juni 1991 zur Festlegung der
Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (…). Sie erstreckt
deren Bestimmungen auf die Prüfpräparate einer klinischen Prüfung. Die
Richtlinie 2001/20/EG und damit die Verordnung über klinische Prüfungen
mit Humanarzneimitteln im Europäischen Wirtschaftsraum verweisen auf
diese Prüfpräparate.
5.
Die Verordnungen sind unmittelbar gültig und bedürfen keiner zusätzlichen
Umsetzung. Sie werden aus Gründen der besseren Rechtssicherheit erfasst.
4.
ERLÄUTERUNGEN ZUR GESETZESVORLAGE
Titel
Mit der Gesetzesänderung werden Blut und Blutbestandteile und menschliche
Gewebe und Zellen in das Gesetz aufgenommen. Blut und Blutprodukte gehören
auch im Rahmen der heilmittelrechtlichen Regelungen des Zollvertrags mit der
Schweiz zu den Arzneimitteln, Gewebe und Zellen jedoch nicht. Die Zuordnung
der Gewebe und Zellen zum Heilmittelrecht wird aus dem EWR übernommen und
daher neu im Titel extra aufgeführt.
Art. 1, Gegenstand
Zweck des Arzneimittelgesetzes ist die Umsetzung von Kapitel XIII von Anhang
II des EWR-Abkommens. Die Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Blut, Blut-
14
produkte, menschliche Gewebe und Zellen und die Grundsätze für klinische Prüfungen werden neu erfasst.
Art. 2 Abs. 1 und Abs. 3 Bst. p bis r, Verhältnis zum Heilmittelrecht und
Zollvertragsrecht
Aus Gründen der Rechtssicherheit und Transparenz werden neu in der Liste der
Themen, die auf nähere Regelungen im Zollvertragsrecht bzw. Heilmittelrecht
verweisen, klinische Prüfungen, Tierarzneimittel und Herstellung und Grosshandel aufgenommen.
Art. 3, Geltungsbereich
Das Gesetz gilt für alle Arzneimittel im EWR und neu für den Umgang mit
menschlichen Geweben und Zellen.
Art. 4 Abs. 1 Bst. a bis c, g, h, k, und l, Begriffe
a) Die Definition des Arzneimittelbegriffs erfolgt neu nach den Richtlinien
2001/83/EG und 2001/82/EG, welche die Richtlinien 65/65/EWG, 81/851/EWG,
92/73/EWG und 92/74/EWG aufgehoben und ersetzt haben.
Neu fallen Blut und Blutbestandteile sowie die pharmazeutischen Prüfpräparate
unter den Begriff der Arzneimittel.
b) Neu im Gesetz erfasst werden die menschlichen Gewebe und Zellen.
c) Inverkehrbringen: der Begriff des Inverkehrbringens wird im Sinne der Harmonisierung dem Begriff im schweizerischen Heilmittelgesetz angepasst.
g) und h) Die Begriffe wurden des besseren Verständnisses willen überarbeitet.
Beim dezentralen Verfahren wird darauf hingewiesen, dass die Genehmigung im
Inland, d.h. in Liechtenstein, zu gelten hat.
k) und l) Die Begriffe „klinische Prüfungen“ und „Prüfpräparate“ werden neu
aufgenommen.
15
Art. 9, Genehmigungspflicht
Zur Präzisierung wird das Wort „verwendungsfertig“ eingefügt. Nur verwendungsfertige Arzneimittel bedürfen einer Genehmigung.
Prüfpräparate, Blut und Blutbestandteile können ohne Genehmigung nach Art. 9
Abs. 1 in Verkehr gebracht werden. Die besonderen Bestimmungen für diese
Arzneimittel werden unter den neu eingefügten Titeln E und F aufgeführt.
Art. 11a Abs. 3 und 4, Ordentliches Verfahren
In Abs. 3 ersetzen die kodifizierten Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG die
bisherigen Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG sowie die ausschliesslich für
Tierarzneimittel geltenden Richtlinien 81/851/EWG und 81/852/EWG.
Bei den vorbehaltenen Bestimmungen gemäss Abs.4 entfallen die bisher genannten Regelungsbereiche mit Ausnahme der besonderen Bestimmungen für technologisch hochwertige Arzneimittel. Neu hinzugefügt werden die Bestimmungen für
Arzneimittel für seltene Leiden.
Art. 11b, Abs. 3 und 4, Dezentrales Verfahren
In Absatz 3 ersetzen die kodifizierten Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG
die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 81/851/EWG und
81/852/EWG.
In Abs. 4 wird die Verordnung (EG) Nr. 541/95 durch die Verordnung (EG) Nr.
1084/2003 ersetzt.
Art. 12, Abs. 4, Zentrales Verfahren
Die Verordnung (EG) Nr. 542/95 wird durch die Verordnung (EG) Nr. 1085/2003
ersetzt.
Art. 12 a, Abs. 1 und 2, Arzneimittelüberwachung
1) In Liechtenstein gibt es in absoluten Zahlen nur sehr wenige Meldungen zu
Arzneimittelzwischenfällen. Eine aussagekräftige Auswertung ist daher nicht
16
möglich. Die Meldungen aus Liechtenstein fliessen einerseits in die Datenbank
des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic sowie in die Datenbank der
EMEA (European Medicines Agency, Europäische Arzneimittel-Agentur) ein.
Deshalb wird in Abs. 1 klar gestellt, dass die Kontrollstelle für Arzneimittel nicht
selber auswertet, sondern eine Auswertung veranlasst.
In Abs. 2 ersetzt die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG die Richtlinie
75/319/EWG. Zudem werden die für die Überwachung von Tierarzneimitteln,
Blut und Blutbestandteilen und Prüfpräparaten relevanten Richtlinien eingefügt.
Art. 14 Abs. 1 Einleitungssatz und Abs. 2, Aussetzung; Widerruf
Die Gründe für die Aussetzung bzw. Widerruf einer Genehmigung sind nicht abschliessend aufgezählt. Daher wird in Abs. 1 das Wort „insbesondere“ eingefügt.
In Abs. 2 wird die Richtlinien 65/65/EWG durch die kodifizierte Richtlinie
2001/83/EG aufgehoben und ersetzt. Zudem wird die für die Tierarzneimittel relevante Richtlinie 2001/82/EG eingefügt.
Art. 18, Arzneimittel für seltene Leiden
Der ursprüngliche Artikel 18 betreffend homöopathische Arzneimittel wurde aufgehoben. Stattdessen regelt der neue Artikel 18 die Arzneimittel für seltene Leiden. Für sie gelten besondere Bestimmungen. Sie haben definierte Kriterien zu
erfüllen und müssen das zentrale Verfahren durchlaufen.
Art. 20-22, Aufhebung
Die
Artikel
20-22
werden
aufgehoben.
Die
Richtlinien
89/342/EWG,
90/677/EWG, 89/342/EWG und 89/381/EWG betreffend immunologische Erzeugnisse, radioaktive Arzneimittel sowie Arzneimittel aus menschlichem
Blut/Plasma werden durch die kodifizierte Fassung der Richtlinien 2001/83/EG
und 2001/82/EG aufgehoben und ersetzt. Sie sind bereits in Art. 11a miterfasst.
17
Art. 23 Abs. 2, Grundsatz
Die Richtlinien 92/27/EWG, 89/343/EWG und 81/851/EWG werden durch die
kodifizierten Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG aufgehoben und ersetzt.
Art. 26 Abs. 2, Aufsicht
Die kodifizierten Richtlinie 2001/83/EG ersetzt die Richtlinie 92/28/EWG.
Art. 27 Abs. 1 Abs. 3, Einleitungssatz und Abs. 4, Aufsicht
Der Einschub in Abs. 1 - „ohne Tätigwerden eines Arztes für die Diagnose, Verschreibung oder Behandlung, erforderlichenfalls nach Beratung durch den Apotheker“ - wurde bisher weggelassen. Diese Formulierung wird nun zwecks Präzisierung in dieser Fassung aufgenommen.
In den Abs. 3 und 4 ersetzt die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG die Richtlinie
92/28/EWG.
Art. 28 Abs. 1 Einleitungssatz und Abs. 2, Werbung bei den im Gesundheitswesen tätigen Personen
Die Richtlinie 92/28/EWG wird durch die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG aufgehoben und ersetzt.
Art. 31 Abs. 2 bis 4, Voraussetzungen
In Abs. 1 wird neu die Bestimmung aufgenommen, dass der Hersteller die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und Arzneimittelformen sowie den
Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben muss.
In Abs. 2 wird neu aus Transparenzgründen der Hinweis aufgenommen, dass die
Kontrollstelle für Arzneimittel eine Herstellungsbewilligung erst dann erteilt,
wenn sie sich durch eine vorangegangene Inspektion versichert hat, dass der Antragsteller die vorgeschriebenen Regelungen einhält.
In Abs. 4 werden die Richtlinien 75/319/EWG und 81/851/EWG durch die kodifizierten Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG aufgehoben und ersetzt. Weiters
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wird die Richtlinie 2001/20/EG aufgenommen, deren Bestimmungen für Prüfpräparate einzuhalten sind. Zudem wird auch auf die Richtlinie 91/412/EWG hingewiesen, die bisher in diesem Artikel nicht erwähnt war.
Art. 33 Abs. 3, Aufsicht
Die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG ersetzt die Richtlinie 75/319/EWG. Die
Richtlinie 91/356/EWG wird durch die Richtlinie 2003/94/EG aufgehoben und
ersetzt. Mit Abänderung der Richtlinie 91/356/EWG durch die Richtlinie
2003/94/EG der Kommission werden die Bestimmungen der Guten Herstellungspraxis und die Bewilligungspflicht auch auf Prüfpräparate ausgedehnt.
Art. 34, Aufhebung
In den Artikeln 30 und 31 sind bereits die Bestimmungen des bisherigen Art. 34
betreffend Sorgfaltspflicht erfasst. Deshalb wird dieser Artikel gestrichen.
Art. 35 Abs. 1, Grundsatz
Der Begriff Grosshandel erfasst neu auch das Anpreisen und das entgeltliche oder
unentgeltliche Übertragen oder Überlassen von Arzneimitteln. Diese Tätigkeiten
werden aus Gründen der Rechtssicherheit analog dem schweizerischen Heilmittelgesetz eingefügt. Das Wort Grosshandelsvertrieb wird durch den Grosshandel
ersetzt, da Grosshandel und Vertrieb die gleiche Information wiedergeben.
Art. 36 Abs. 2 und 3, Voraussetzungen
In Abs. 2 wird die Richtlinie 92/25/EWG durch die kodifizierte Richtlinie
2001/83/EG aufgehoben und ersetzt. Neu eingefügt wird die Richtlinie
2001/82/EG, die die Voraussetzungen zum Grosshandel von Tierarzneimitteln
regelt.
In Abs. 3 wird auf die besonderen Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile
hingewiesen.
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Art. 37, Aufhebung
Dieser Artikel betreffend die Voraussetzungen für den Grosshandel mit Tierarzneimitteln wird aufgehoben, da diese Voraussetzungen bereits in Artikel 36 festgelegt sind.
Art. 38, Vermittlung
Die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG ersetzt die Richtlinie 92/25/EWG. Neu
eingefügt wird die Richtlinie 2001/82/EG, die die Voraussetzungen zum Grosshandel von Tierarzneimitteln und damit auch zur Vermittlung von Tierarzneimitteln regelt.
Für Blut und Blutbestandteile gelten zusätzlich besondere Bestimmungen.
Art. 39 Abs. 3, Einstufung
Die Richtlinie 92/26/EWG wird durch die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG aufgehoben und ersetzt.
Art. 40 Abs. 3, Verkaufskategorien
In der ersten Fassung des Gesetzes war von einem vereinfachten Verfahren die
Rede. Bei der letzten Abänderung wurde die Aktualisierung des Begriffs vergessen. Die Korrektur erfolgt nun mit der vorliegenden Fassung.
Art. 40a, Abgabe im Detailhandel
Die Bestimmungen zur Abgabe im Detailhandel wurden in der ursprünglichen
Fassung unterlassen. Mit der Abänderung wird diese Unterlassung korrigiert.
Titel E, Besondere Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile
Art. 41a, Grundsatz
Um eine gleichwertige Sicherheit und Qualität von Blut und Blutbestandteilen
unabhängig von ihrer Zweckbestimmung zu gewährleisten, werden die technischen Anforderungen für die Gewinnung und Testung von Blut und Blutbestandteilen festgelegt. Weiters werden die technischen Anforderungen für die Verarbei-
20
tung, Lagerung und Verteilung von Blut und Blutbestandteilen, sofern diese zur
Transfusion bestimmt sind, definiert.
Art. 41b und 41c, Bewilligungspflicht, Kontrollen
Blut und Blutbestandteile unterliegen schon ab der Entnahme bei Menschen den
Regelungen des Arzneimittelgesetzes. Deshalb sind grundsätzlich für Betriebe,
die solche Tätigkeiten durchführen, eine entsprechende Betriebsbewilligung und
regelmässig durchgeführte Inspektionen erforderlich. Damit soll der Schutz der
Personen, aber auch die lückenlose Überwachungskette von der Herstellung bis
zur Verabreichung der daraus hergestellten Arzneimittel sichergestellt werden.
Art. 41d, Datenschutz und Vertraulichkeit
Personenbezogene Daten unterliegen dem besonderen Schutz des Datenschutzgesetzes, LR 235.1. Dies gilt im verstärkten Masse für gesundheitsbezogene Daten.
Durch angemessene technische und organisatorische Massnahmen sind diese gegen unbefugtes Bearbeiten zu schützen. Aus Gründen des öffentlichen Gesundheitsschutzes muss jedoch der Zugriff auf die Daten für die zuständige Behörde
möglich sein.
Titel F, Klinische Prüfungen von Arzneimitteln an Menschen
Um die klinischen Prüfungen in der Gemeinschaft zu harmonisieren, wurde die
Richtlinie 2001/20/EG vom Europäischen Parlament und Rat erlassen. Diese definiert, in welchem Rahmen die klinischen Versuche mit Arzneimitteln in der Gemeinschaft durchgeführt werden dürfen. Die Regelungen der Richtlinie wurden
mit der Verordnung vom 2. März 2004 über klinische Prüfungen im Europäischen
Wirtschaftsraum, LR 812.103.3, umgesetzt. Nichtsdestotrotz ist es angezeigt, die
Grundsätze zu klinischen Prüfungen explizit im Gesetz aufzunehmen und im neu
eingefügten Abschnitt F zu verankern.
21
Art. 41e, Grundsatz
Um die Sicherheit und Qualität von klinischen Prüfungen zu gewährleisten, werden die Grundsätze der guten klinischen Praxis festgelegt, nach denen eine klinische Prüfung in Liechtenstein durchzuführen ist.
Art. 41f, Durchführung
Eine klinische Prüfung ist mit besonderen Gefahren und Risiken verbunden. Ein
positives Votum der von der Regierung mit der Beurteilung des Versuchs beauftragten Ethikkommission ist daher zwingend zum Schutz der Versuchspersonen
erforderlich. Die Hauptaufgabe dieser Kommission ist zu überprüfen, ob die
Rechte und das Wohlbefinden der Versuchspersonen garantiert werden. Die für
Liechtenstein zuständige Ethikkommission muss allen klinischen Prüfungen mit
Arzneimitteln vorgängig zugestimmt haben. Weiters ist die klinische Prüfung der
Kontrollstelle für Arzneimittel als zuständige Stelle vor Beginn zu melden. Mit
dem klinischen Versuch darf nur begonnen werden, wenn die Kontrollstelle für
Arzneimittel keine begründeten Einwände erhoben hat.
Die Regierung hat die Kantonale Ethikkommission Zürich als die für Liechtenstein zuständige Ethikkommission bestimmt.
In Abs. 2 wird bezüglich Durchführung von klinischen Prüfungen auf die detaillierten Ausführungsbestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG verwiesen.
Titel IIa, Umgang mit menschlichen Geweben und Zellen
Art. 41g, Grundsatz
Zur Gewährleistung der Sicherheit und Qualität von menschlichen Geweben und
Zellen, werden die technischen Anforderungen für deren Spende, Beschaffung,
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung festgelegt. Diese
dienen zur Gewährleistung eines hohen Schutzniveaus. Bei Geweben und Zellen,
die für die Nutzung industriell hergestellter Produkte bestimmt sind, werden nur
die Spende, die Beschaffung und die Testung erfasst, sofern die Verarbeitung,
22
Konservierung, Lagerung und Verteilung durch andere Bestimmungen abgedeckt
sind.
Art. 41h, 41i, Bewilligungspflicht, Kontrollen
Zellen und Gewebe menschlicher Herkunft unterliegen schon ab der Entnahme
bei Menschen den Regelungen des Arzneimittelgesetzes. Deshalb sind grundsätzlich für Betriebe, die solche Tätigkeiten durchführen, eine entsprechende Betriebsbewilligung und regelmässig durchgeführte Inspektionen erforderlich. Damit
soll der Schutz der Personen, aber auch die lückenlose Überwachungskette von
der Herstellung bis zur Verabreichung der daraus hergestellten Endprodukte sichergestellt werden. Es soll gewährleistet werden, dass bereits bei der Gewinnung
der Ausgangssubstanz Anforderungen eingehalten werden, die für das spätere
Endprodukt von Bedeutung sind.
Art. 41k, Datenschutz und Vertraulichkeit
Personenbezogene Daten unterliegen dem besonderen Schutz des Datenschutzgesetzes, LR 235.1. Dies gilt im verstärkten Masse für gesundheitsbezogene Daten.
Durch angemessene technische und organisatorische Massnahmen müssen diese
gegen unbefugtes Bearbeiten geschützt werden. Es muss jedoch der Zugriff auf
die Daten aus Gründen des öffentlichen Gesundheitsschutzes für die zuständige
Behörde möglich sein.
Art. 45 Abs. 2, lit. e und i, Kontrollstelle für Arzneimittel
Bei der Bestimmung unter Bst. e ersetzt die kodifizierte Richtlinie 2001/83/EG
die Richtlinie 92/26/EWG.
Neu aufgenommen wird die Bestimmung unter Bst. i. Das Aufgabengebiet der
Kontrollstelle für Arzneimittel wird um Erteilung/Widerruf von Betriebsbewilligungen von Stoffen menschlicher Herkunft erweitert.
Art. 45a, Verwaltungsmassnahmen
Die bisher gültige Fassung des Gesetzes führt keine Verwaltungsmassnahmen auf.
Die Richtlinien 2001/83/EG, 2001/82/EG, 2002/98/EG und 2004/23/EG geben
23
Bestimmungen zur Überwachung und Sanktionen vor. Um einerseits diese Bestimmungen umzusetzen und andererseits den Vollzug des Gesetzes besser durchführen zu können, werden diese Bestimmungen neu aufgenommen. Die möglichen Massnahmen sind nicht abschliessend aufgezählt. Es kann bei Bedarf auf das
geltende Heilmittel- und Zollvertragsrecht verwiesen werden.
Art. 45b Informationsaustausch
Die EWR-Rechtsakte verpflichten die EWR-Mitgliedstaaten, und damit auch
Liechtenstein, zur Übermittlung wichtiger Informationen bzw. zum Austausch
von Informationen bezüglich Arzneimittel und menschlicher Gewebe und Zellen.
Art. 47 Abs. 1 Bst. a, c, g, i, k, l, Art. 48 Abs. 1 Bst. b, c, h, k, l, Strafbestimmungen
Aufgrund der zahlreichen Berührungspunkte zwischen der Vorlage und dem
Heilmittelgesetz, LR 812.102, ist eine durchgängige Angleichung in der Formulierung der Tatbestände notwendig und ein Gebot der Rechtssicherheit.
Die Strafbestimmungen innerhalb der vorliegenden Revision wurden deshalb vor
allem aus Gründen der Rechtssicherheit nur dort abgeändert, wo sich diese Abänderung nicht vermeiden liess.
5.
VERFASSUNGSMÄSSIGKEIT
Der Vorlage stehen keine verfassungsrechtlichen Bestimmungen entgegen.
6.
PERSONELLE UND FINANZIELLE AUSWIRKUNGEN
Durch die vorliegenden Richtlinien werden der Kontrollstelle für Arzneimittel des
Amtes für Lebensmittelkontrolle und Veterinärwesen neue Pflichten übertragen,
so z.B. im Bereich Gewebe/Zellen die Überwachung der Gewebeeinrichtungen,
die Durchführung von Inspektionen sowie weitere Kontrollmassnahmen. Im Bereich Blut/Blutbestandteile kommen insbesondere die Überwachung der Blut-
24
spendeeinrichtungen, die Durchführung von Inspektionen sowie weitere Kontrollmassnahmen als neue Aufgaben auf das Amt für Lebensmittelkontrolle und
Veterinärwesen zu. Dabei kann ein Teil der neuen Aufgaben (z.B. Inspektionen)
über externe Inspektorate (z.B. Swissmedic) abgewickelt werden. Die restliche
Aufgabenerfüllung kann mit den vorhandenen personellen Ressourcen bewältigt
werden, da von der Annahme ausgegangen wird, dass sich die Anzahl der Antragssteller auch weiterhin im heutigen Rahmen bewegen wird.
Die Regierung geht deshalb zusammenfassend heute davon aus, dass mit dieser
Regierungsvorlage keine finanziellen und personellen Konsequenzen verbunden
sind.
II.
ANTRAG DER REGIERUNG
Aufgrund der vorstehenden Ausführungen stellt die Regierung den
Antrag,
der Hohe Landtag wolle die nachstehende Regierungsvorlage in Behandlung ziehen.
Genehmigen Sie, sehr geehrter Herr Landtagspräsident, sehr geehrte Frauen und
Herren Abgeordnete, die Versicherung der vorzüglichen Hochachtung.
REGIERUNG DES
FÜRSTENTUMS LIECHTENSTEIN
25
III. GESETZESVORLAGE
Gesetz
vom …
betreffend die Abänderung des Gesetzes über den Verkehr mit
Arzneimitteln im Europäischen Wirtschaftsraum
Dem nachstehenden vom Landtag gefassten Beschluss erteile Ich Meine Zustimmung:
I.
Abänderung bisherigen Rechts
Das Gesetz vom 18. Dezember 1997 über den Verkehr mit Arzneimitteln im
Europäischen Wirtschaftsraum, LGBl. 1998 Nr. 45, in der Fassung des Gesetzes
vom 14. März 2002, LGBl. 2002 Nr. 59, wird wie folgt abgeändert:
Titel
Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln sowie den Umgang mit menschlichen Geweben und Zellen im Europäischen Wirtschaftsraum (EWRArzneimittelgesetz; EWR-AMG)
26
Art. 1
Gegenstand
Dieses Gesetz regelt zur Durchführung von Anhang II Kapitel XIII des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum den Verkehr mit Arzneimitteln
sowie den Umgang mit menschlichen Geweben und Zellen im Europäischen Wirtschaftsraum.
Art. 2 Abs. 1 und 3 Bst. p bis r
1) Die Anwendung des Heilmittelrechts und des Zollvertragsrechts berührt
den Verkehr mit Arzneimitteln sowie den Umgang mit menschlichen Geweben
und Zellen im Europäischen Wirtschaftsraum nach Massgabe der Bestimmungen
dieses Gesetzes nicht. Abs. 2 bleibt vorbehalten.
3) Anwendung finden insbesondere die Vorschriften des Heilmittelrechts
und Zollvertragsrechts über:
p)
klinische Prüfungen;
q)
Tierarzneimittel;
r)
Herstellung und Grosshandel.
Art. 3
Geltungsbereich
Dieses Gesetz findet Anwendung auf Arzneimittel sowie menschliche Ge-
webe und Zellen im Sinne von Art. 4 Abs. 1 Bst. a und b.
Art. 4 Abs. 1 Bst. a bis c, g, h, k und l
a)
"Arzneimittel": Arzneispezialitäten nach Massgabe der Regelungen:
- der Richtlinie 2001/82/EG; und
27
- der Richtlinie 2001/83/EG.
Als Arzneimittel gelten auch Prüfpräparate nach Massgabe der Richtlinie
2001/20/EG sowie Blut und Blutbestandteile im Sinne der Richtlinie 2002/98/EG;
b)
„Menschliche Gewebe und Zellen“: Stoffe im Sinne der Richtlinie
2004/23/EG; die Regierung kann die einzelnen Stoffe mit Verordnung bezeichnen.
c)
"Inverkehrbringen": das Vertreiben und Abgeben;
g)
"zentrales Verfahren": ein Verfahren, in dem die Europäische Kommission
(EU-Kommission) nach Begutachtung durch die Europäische Arzneimittelagentur eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels innerhalb des EWR nach Massgabe der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt;
h)
"dezentrales Verfahren": ein Verfahren, in dem eine bereits von einem anderen EWR-Mitgliedstaat (Referenzmitgliedstaat) erteilte Genehmigung für
das Inverkehrbringen eines Arzneimittels anerkannt wird; die Anerkennung
berechtigt zum Inverkehrbringen des Arzneimittels im Inland;
k)
"klinische Prüfung": jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, um
klinische, pharmakologische und/oder sonstige pharmakodynamische Wirkungen von Prüfpräparaten zu erforschen oder nachzuweisen und/oder jede
Nebenwirkung von Prüfpräparaten festzustellen und/oder die Resorption,
die Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Prüfpräparaten
zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und/oder
Wirksamkeit zu überzeugen;
l)
"Prüfpräparat": eine pharmazeutische Form eines Wirkstoffs oder Placebos,
die in einer klinischen Prüfung getestet oder als Referenzsubstanz verwendet wird; ferner ein zugelassenes Produkt, wenn es in einer anderen als der
zugelassenen Form verwendet oder bereitgestellt wird (andere Darreichungsform oder Verpackung) oder für ein nicht zugelassenes Anwen-
28
dungsgebiet eingesetzt oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über die
zugelassene Form verwendet wird.
Art. 9 Abs. 1 und 3
1) Das Inverkehrbringen von verwendungsfertigen Arzneimitteln in Liechtenstein bedarf, vorbehaltlich Abs. 2 und 3, einer Genehmigung durch die Kontrollstelle für Arzneimittel.
3) Keiner Genehmigung nach Abs. 1 bedürfen:
a)
Blut und Blutbestandteile; und
b)
Prüfpräparate.
Art. 11a Abs. 3 und 4
3) Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag beizufügen sind, das Ge-
nehmigungsverfahren und die Verpflichtungen des Inhabers der Genehmigung für
das Inverkehrbringen des Arzneimittels nach der Erteilung der Genehmigung
bestimmen sich insbesondere nach den entsprechenden Regelungen der Richtlinie
2001/83/EG sowie der ausschliesslich für Tierarzneimittel geltenden Richtlinie
2001/82/EG.
4) Vorbehalten bleiben die besonderen Bestimmungen für:
a)
technologisch hochwertige Arzneimittel, insbesondere aus der Biotechnologie (Art. 12 und 19);
b)
Arzneimittel für seltene Leiden (Art. 18).
29
Art. 11b Abs. 3 und 4
3) Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag beizufügen sind, und das
Genehmigungsverfahren bestimmen sich insbesondere nach den entsprechenden
Regelungen der Richtlinie 2001/83/EG sowie der ausschliesslich für Tierarzneimittel geltenden Richtlinie 2001/82/EG.
4) Der Antrag auf Änderung einer im dezentralen Verfahren erteilten Genehmigung und deren Bearbeitung bestimmt sich nach der Verordnung (EG) Nr.
1084/2003.
Art. 12 Abs. 4
4) Der Antrag auf Änderung oder Übertragung einer Genehmigung eines
nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 zugelassenen Arzneimittels und dessen
Bearbeitung bestimmt sich nach den Verordnungen (EG) Nr. 1085/2003 und (EG)
Nr. 2141/96.
Art. 12a
Arzneimittelüberwachung
1) Die Kontrollstelle für Arzneimittel erfasst zur Verhütung einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier die bei
der Anwendung von Arzneimitteln auftretenden Risiken, veranlasst deren Auswertung und trifft die entsprechenden Massnahmen.
2) Die Arzneimittelüberwachung bestimmt sich nach den Regelungen der
Richtlinien 2001/83/EG, 2001/82/EG, 2002/98/EG und 2001/20/EG sowie der
Verordnungen (EWG) Nr. 2309/93 und (EG) Nr. 540/95.
30
Art. 14 Abs. 1 Einleitungssatz und Abs. 2
1) Die Genehmigung wird ausgesetzt oder widerrufen, insbesondere wenn:
2) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinien
2001/83/EG, 2001/82/EG und der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93.
Art. 18
Arzneimittel für seltene Leiden
Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln für seltene Leiden bestimmt sich
nach den Regelungen der Verordnungen (EG) Nr. 141/2000 und Nr. 847/2000.
Art. 20 bis 22
Aufgehoben
Art. 23 Abs. 2
2) Die Einzelheiten bestimmen sich insbesondere nach den Regelungen der
Richtlinie 2001/83/EG und nach der ausschliesslich für Tierarzneimittel geltenden
Richtlinie 2001/82/EG.
Art. 26 Abs. 2
2) In Fällen unzulässiger Werbung trifft die Kontrollstelle für Arzneimittel
geeignete Massnahmen insbesondere nach Massgabe der Regelungen der Richtlinie 2001/83/EG.
31
Art. 27 Abs. 1, 3 Einleitungssatz und Abs. 4
1) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweckbestimmung so beschaffen und ausgelegt sind, dass sie ohne Tätigwerden eines Arztes
für die Diagnose, Verschreibung oder Behandlung, erforderlichenfalls nach Beratung durch einen Apotheker, verwendet werden können, kann öffentlich geworben
werden (Öffentlichkeitswerbung). Öffentlich geworben werden kann auch im Falle staatlich genehmigter Impfkampagnen. Abs. 2 und 3 bleiben vorbehalten.
3) Die Öffentlichkeitswerbung nach Massgabe der Regelungen der Richtlinie 2001/83/EG ist insbesondere verboten für:
4) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinie
2001/83/EG.
Art. 28 Abs. 1 Einleitungssatz und Abs. 2
1) Die Werbung für Humanarzneimittel bei den zu seiner Verschreibung
oder Abgabe berechtigten Personen im Sinne der Regelungen der Richtlinie
2001/83/EG hat folgende Angaben zu enthalten:
2) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinie
2001/83/EG.
Art. 31 Abs. 2 bis 4
2) Der Antragsteller muss die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben.
32
3) Die Kontrollstelle für Arzneimittel erteilt die Herstellungsbewilligung
erst, wenn sie sich durch eine Inspektion vergewissert hat, dass die Angaben des
Antragstellers zu den Voraussetzungen zutreffend sind.
4) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinien
2001/83/EG, 2003/94/EG und 2001/20/EG sowie den ausschliesslich für Tierarzneimittel geltenden Richtlinien 2001/82/EG und 91/412/EWG.
Art. 33 Abs. 3
3) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinien
2001/83/EG, 2003/94/EG und 2001/20/EG sowie nach den ausschliesslich für
Tierarzneimittel geltenden Richtlinien 2001/82/EG und 91/412/EWG.
Art. 34
Aufgehoben
Art. 35 Abs. 1
1) Der Grosshandel mit Arzneimitteln umfasst jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung, dem Anpreisen, dem entgeltlichen oder
unentgeltliche Übertragen oder Überlassen oder der Ausfuhr von Arzneimitteln,
mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit, besteht.
Art. 36 Abs. 2 und 3
2) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinien
2001/83/EG und 2001/82/EG.
3) Die besonderen Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile bleiben
vorbehalten.
33
Art. 37
Aufgehoben
Art. 38
Vermittlung
1) Personen, die Arzneimittel aus einem oder in einen EWR-Mitgliedstaat
oder aus einem oder in ein Drittland vermitteln, ohne dass diese Arzneimittel im
Inland gelagert werden, wird eine Grosshandelsbewilligung erteilt, sofern:
a)
sie die Anforderungen an Grosshändler erfüllen;
b)
die Vermittlungsgeschäfte, vorbehaltlich der sinngemässen Anwendung der
Bestimmungen über die Lagerung, in Übereinstimmung mit den Regelungen
der Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG sowie in Übereinstimmung mit
den Grundsätzen und Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln erfolgen.
2) Die besonderen Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile bleiben vor-
behalten.
Art. 39 Abs. 3
3) Die Einstufung bestimmt sich nach den Regelungen der Richtlinie
2001/83/EG.
Art. 40 Abs. 3
3) Wird die Genehmigung im dezentralen Verfahren erteilt, so berücksichtigt die Kontrollstelle für Arzneimittel die vom erstzulassenden EWRMitgliedstaat vorgesehene Verkaufskategorie.
34
Art. 40a
Abgabe im Detailhandel
1) Apotheken, Drogerien und zur Selbstdispensation berechtigte Ärzte,
Zahnärzte und Tierärzte dürfen Arzneimittel nach Massgabe ihrer Bewilligung
und der Verkaufskategorie der Arzneimittel abgeben.
2) Die Einzelheiten bestimmen sich nach den Regelungen der Richtlinien
2001/83/EG und 2001/82/EG.
Überschrift vor Art. 41a
E. Besondere Bestimmungen für Blut und Blutbestandteile
Art. 41a
Grundsatz
Bei der Gewinnung und Testung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen, unabhängig von deren Verwendungszweck, sowie bei deren Verarbeitung,
Lagerung und Verteilung, sofern sie zur Transfusion bestimmt sind, sind die in
den Richtlinien 2002/98/EG und 2004/33/EG festgelegten Qualitäts- und Sicherheitsstandards anzuwenden.
Art. 41b
Bewilligungspflicht
1) Wer Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Gewinnung und Testung von
menschlichem Blut und Blutbestandteilen, unabhängig von deren Verwendungszweck, sowie im Zusammenhang mit deren Verarbeitung, Lagerung und Verteilung, sofern sie zur Transfusion bestimmt sind, ausübt, benötigt eine Bewilligung
der Kontrollstelle für Arzneimittel (Betriebsbewilligung).
35
2) Die Bewilligung wird erteilt, wenn nach Massgabe der Richtlinien
2002/98/EG und 2004/33/EG:
a)
die erforderlichen fachlichen und betrieblichen Voraussetzungen erfüllt
sind; und
b)
ein auf den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis beruhendes Qualitätssicherungssystem vorhanden ist.
Art. 41c
Kontrollen
1) Die Kontrollstelle für Arzneimittel überprüft periodisch durch geeignete
Kontrollmassnahmen, ob insbesondere die Bewilligungsvoraussetzungen weiterhin erfüllt sind.
2) Die Einzelheiten richten sich nach den Regelungen der Richtlinien
2002/98/EG und 2004/33/EG.
Art. 41d
Datenschutz und Vertraulichkeit
1) Beim Umgang mit menschlichem Blut und Blutbestandteilen sind der
Datenschutz und die Vertraulichkeit zu gewährleisten.
2) Vorbehalten bleibt der Datenzugriff durch die Kontrollstelle für Arzneimittel aus Gründen des öffentlichen Gesundheitsschutzes.
36
F. Klinische Prüfung von Arzneimitteln an Menschen
Art. 41e
Grundsatz
1) Bei jeder klinischen Prüfung eines Arzneimittels an Menschen haben alle
an der klinischen Prüfung beteiligten Personen die Anforderungen der guten klinischen Praxis nach Massgabe der Richtlinie 2001/20/EG einzuhalten.
2) Die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer
haben Vorrang vor den Interessen der Wissenschaft und Gesellschaft.
Art. 41f
Durchführung
1) Mit der klinischen Prüfung eines Arzneimittels an Menschen darf erst begonnen werden, wenn:
a)
die von der Regierung bezeichnete Ethikkommission diese befürwortet hat;
b)
die klinische Prüfung vorgängig der Kontrollstelle für Arzneimittel gemeldet wurde; und
c)
die Kontrollstelle für Arzneimittel keine begründeten Einwände erhoben
hat.
2) Die Einzelheiten über Durchführung von klinischen Prüfungen bestim-
men sich im Übrigen nach den Regelungen der Richtlinie 2001/20/EG.
Überschriften vor Art. 41g
IIa. Umgang mit menschlichen Geweben und Zellen
37
Art. 41g
Grundsatz
Bei der Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen sind die in der Richtlinie 2004/23/EG festgelegten Qualitäts- und Sicherheitsstandards anzuwenden.
Art. 41h
Bewilligungspflicht
1) Wer Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von zur Verwendung beim
Menschen bestimmten menschlichen Geweben und Zellen ausübt, benötigt eine
Bewilligung der Kontrollstelle für Arzneimittel (Betriebsbewilligung).
2) Personen, die menschliche Gewebe oder Zellen aus einem oder in einen
EWR-Mitgliedstaat oder aus einem oder in ein Drittland vermitteln, ohne dass
diese im Inland gelagert werden, benötigen ebenfalls eine Bewilligung.
3) Die Bewilligung wird erteilt, wenn nach Massgabe der Richtlinie
2004/23/EG:
a)
die erforderlichen fachlichen und betrieblichen Voraussetzungen erfüllt
sind; und
b)
ein auf den Grundsätzen der guten fachlichen Praxis beruhendes Qualitätssicherungssystem vorhanden ist.
38
Art. 41i
Kontrollen
1) Die Kontrollstelle für Arzneimittel überprüft periodisch durch geeignete
Kontrollmassnahmen, ob insbesondere die Bewilligungsvoraussetzungen weiterhin erfüllt sind.
2) Die Einzelheiten richten sich nach den Regelungen der Richtlinie
2004/23/EG.
Art. 41k
Datenschutz und Vertraulichkeit
1) Beim Umgang mit menschlichen Gewebe und Zellen sind der Datenschutz und die Vertraulichkeit zu gewährleisten.
2) Vorbehalten bleibt der Datenzugriff durch die Kontrollstelle für Arzneimittel aus Gründen des öffentlichen Gesundheitsschutzes.
Art. 45 Abs. 2 Bst. e und i
e) die Erstellung eines Verzeichnisses der Arzneimittel, für deren Abgabe an
den Verbraucher eine ärztliche Verschreibung nach Massgabe der Regelungen der
Richtlinie 2001/83/EG erforderlich ist, und die Übermittlung dieses Verzeichnisses an die EFTA-Überwachungsbehörde;
i) die Erteilung und der Widerruf von Betriebsbewilligungen für Tätigkeiten
im Zusammenhang mit Blut, Blutbestandteilen, Geweben oder Zellen menschlicher Herkunft.
39
Art. 45a
Inspektionen und Verwaltungsmassnahmen
1) Die Kontrollstelle für Arzneimittel führt Inspektionen durch:
a) in Herstellungs- und Handelsbetrieben sowie in Laboratorien, die vom Inhaber
einer Herstellungsbewilligung mit der Durchführung der Kontrollen beauftragt worden sind;
b) in Einrichtungen und Betrieben, die Tätigkeiten im Zusammenhang mit Blut,
Blutbestandteilen, Geweben oder Zellen menschlicher Herkunft ausüben;
c) bei Stellen, die klinische Prüfungen von Arzneimitteln durchführen oder an
solchen beteiligt sind;
d) in Betrieben, die nach Massgabe von Art. 15 Arzneimittel aus einem anderen
EWR-Mitgliedstaat beschaffen und an ihre Kunden abgeben.
2) Die Kontrollstelle für Arzneimittel kann insbesondere:
a)
zur Prüfung und Analyse von Arzneimitteln sowie menschlichen Geweben
und Zellen Proben entnehmen und Unterlagen prüfen, die sich auf den Gegenstand der Inspektion beziehen;
b)
Beanstandungen aussprechen und unter Setzung einer angemessenen Frist
Massnahmen zur Wiederherstellung des rechtmässigen Zustands anordnen;
c)
Betriebe schliessen;
d)
gesundheitsgefährdende oder nicht den Vorschriften dieses Gesetzes entsprechende Produkte beschlagnahmen, verwahren oder vernichten;
e)
den unverzüglichen Rückruf von Arzneimitteln sowie menschlichen Geweben und Zellen vom Markt anordnen.
40
Art. 45b
Zusammenarbeit
Die Kontrollstelle für Arzneimittel arbeitet im Rahmen ihrer Aufsicht mit
der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) sowie den zuständigen Behörden der anderen EWR-Mitgliedstaaten nach Massgabe dieses Gesetzes sowie der
relevanten EWR-Rechtsvorschriften eng zusammen und übermittelt diesen alle
sachdienlichen Informationen. Insbesondere sind Informationen über ernste unerwünschte Reaktionen und ernste Zwischenfälle zu übermitteln, um zu gewährleisten, dass Arzneimittel sowie menschliche Gewebe und Zellen, von denen bekannt
ist oder vermutet wird, dass sie mangelhaft sind, der Verwendung entzogen und
vernichtet werden.
Art. 47 Abs. 1 Bst. a, c, g, i, k und l
a)
Arzneimittel oder menschliche Gewebe oder Zellen entgegen den Bestimmungen dieses Gesetzes ohne Bewilligung (Art. 30, 35, 38, 41b, 41h) oder
Genehmigung (Art. 9) herstellt, beschafft, prüft, abgibt, einführt, ausführt,
aufbewahrt, vermittelt, anpreist;
c)
Arzneimittel oder menschliche Gewebe oder Zellen an Personen abgibt, von
denen er weiss oder annehmen muss, dass sie sie missbräuchlich verwenden;
g)
ohne Bewilligung zum Vertrieb Arzneimittel oder menschliche Gewebe
oder Zellen in Verkehr setzt oder an solche Personen oder Firmen liefert, die
nicht befugt sind, sie weiter abzugeben oder berufsmässig anzuwenden;
i)
klinische Prüfungen von Arzneimitteln an Menschen entgegen den Bestimmungen dieses Gesetzes durchführt;
k)
Blut oder Blutbestandteile entgegen den Bestimmungen dieses Gesetzes
oder ohne Bewilligung gewinnt, testet, verarbeitet, lagert oder verteilt;
41
l)
menschliches Gewebe oder Zellen entgegen den Bestimmungen dieses Gesetzes oder ohne Bewilligung beschafft, testet, verarbeitet, konserviert, lagert oder verteilt.
Art. 48 Abs. 1 Bst. b, c, h, k und l
b)
Arzneimittel oder menschliche Gewebe oder Zellen lagert, zu deren Abgabe, Verarbeitung oder Anwendung er nicht befugt ist;
c)
Bestellungen von Arzneimitteln oder menschlichen Geweben oder Zellen,
die er dem Besteller nicht selbst abzugeben befugt ist, vermittelt;
h)
als Verantwortlicher nicht für die Einhaltung der Vorschriften über die erforderlichen Räume, Einrichtungen und Geräte, über die Sorgfaltspflicht im
Umgang mit Arzneimitteln oder menschlichen Geweben oder Zellen, über
die Unabhängigkeit des fachlich Verantwortlichen, über die Buchführung
und Aufbewahrungspflicht, über die Meldepflicht und über die Anzeigepflicht Sorge trägt;
k)
einen Arzneimittelbetrieb, eine Blutspendeeinrichtung, eine Gewebeeinrichtung, eine öffentliche Apotheke oder Drogerie, soweit diese beiden letzteren
ohne Bewilligung zur Herstellung von Arzneimitteln bzw. zur Beschaffung
von menschlichen Geweben oder Zellen befugt sind, führt und nicht Gewähr
bietet für die fachtechnische Leitung des Betriebes sowie für die fachmännische Herstellung der Arzneimittel bzw. der Beschaffung von menschlichen
Geweben oder Zellen;
l)
verbotswidrig Auskündungen verwendet oder wahrheitswidrige Angaben
macht in Rechnungen, Lieferscheinen und sonstigen Schriftstücken, die
Arzneimittel oder menschliche Gewebe oder Zellen betreffen;
Der bisherige Anhang wird durch den nachfolgenden Anhang ersetzt.
42
Anhang
(Art. 4 Abs. 3)
Titel und Fundstellen der EWR-Rechtsvorschriften
EWRRechtsvorschrift
Titel der EWR-Rechtsvorschrift
78/25/EWG
Richtlinie 78/25/EWG des Rates ABl. Nr. L 11 vom 4.01
vom 12. Dezember 1977 zur An- 14.1.1978, S. 18
gleichung der Rechtsvorschriften
der Mitgliedstaaten über die
Stoffe, die Arzneimitteln zum
Zweck der Färbung hinzugefügt
werden dürfen
86/609/EWG
Richtlinie 86/609/EWG des Rates ABl. Nr. L 358 vom 7.01
vom 24. November 1986 zur An- 18.12.1986, S. 1
gleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftlichen Zwecke verwendeten Tiere
93/41/EWG
Richtlinie 93/41/EWG des Rates ABl. Nr. L 214 vom 8.01
vom 14. Juni 1993 zur Aufhebung 24.8.1993, S. 40
der Richtlinie 87/22/EWG zur
Angleichung der einzelstaatlichen
Massnahmen
betreffend
das
Inverkehrbringen
technologisch
hochwertiger Arzneimittel, insbesondere aus der Biotechnologie
89/105/EWG
89/105/EWG des Rates vom 21.
Dezember 1988 betreffend die
Transparenz von Massnahmen zur
Regelung der Preisfestsetzung bei
Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch und ihre Einbeziehung in die staatlichen Krankenversicherungssysteme
2377/90
Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 ABl. Nr. L 224 vom 14.01
des Rates vom 26. Juni 1990 zur 18.8.1990, S. 1
Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von
Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln
tierischen Ursprungs
91/412/ EWG
Richtlinie 91/412/EWG der Kommission vom 23. Juli 1991 zur
Festlegung der Grundsätze und
Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel
ABl. Nr. L 228 vom 15a.01
17.8.1991, S. 70
2309/93
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93
des Rates vom 22. Juli 1993 zur
Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und
Überwachung von Human- und
Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur
für die Beurteilung von Arzneimitteln
ABl. Nr. L 214 vom 15g.01
24.8.1993, S. 1
297/95
Verordnung (EG) Nr. 297/95 des
Rates vom 10. Februar 1995 über
die Gebühren der Europäischen
Agentur für die Beurteilung von
Arzneimitteln
ABl. Nr. L 35 vom 15h.01
15.2.1995, S. 1
2743/98
Verordnung (EG) Nr. 2743/98 des
ABl. Nr. L 345 vom 15h.02
Fundstelle im Amtsblatt
Fundstelle im Anh. II
Kap. XIII der EWRRechtssammlung
ABl. Nr. L 40 vom 9.01
11.2.1989, S. 8
43
EWRRechtsvorschrift
Titel der EWR-Rechtsvorschrift
Fundstelle im Amtsblatt
Rates vom 14. Dezember 1998 zur
Änderung der Verordnung (EG)
Nr. 297/95 des Rates vom 10.
Februar 1995 über die Gebühren
der Europäischen Agentur für die
Beurteilung von Arzneimitteln
19.12.1998, S. 3
494/2003
Verordnung (EG) Nr. 494/2003
der Kommission vom 18. März
2003 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 297/95 des Rates
vom 10. Februar 1995 über die
Gebühren
der
Europäischen
Agentur für die Beurteilung von
Arzneimitteln
ABl. Nr. L 73 vom 15h.03
19.3.2003, S. 6
540/95
Verordnung (EG) Nr. 540/95 der ABl. Nr. L 55 vom 15i.01
Kommission vom 10. März 1995 11.3.1995, S. 5
zur Festlegung der Bestimmungen
für die Mitteilung von vermuteten
unerwarteten, nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die
innerhalb oder ausserhalb der Gemeinschaft an gemäss der Verordnung (EG) Nr. 2309/93 zugelassenen Human- oder Tierarzneimitteln festgestellt werden
2141/96
Verordnung (EG) Nr. 2141/96 der
Kommission vom 7. November
1996 über die Prüfung eines
Antrags auf Übertragung einer
Zulassung für ein in den Geltungsbereich der Verordnung (EWG)
Nr. 2309/93 des Rates fallendes
Arzneimittel
ABl. Nr. L 286 vom 15l.01
8.11.1996, S. 6
141/2000
Verordnung (EG) Nr. 141/2000
des Europäischen Parlaments und
des Rates vom 16. Dezember 1999
über Arzneimittel für seltene
Leiden
ABl. Nr. L 18 vom 15m.01
22.1.2000, S. 1
847/2000
Verordnung (EG) Nr. 847/2000
der Kommission vom 27. April
2000 zur Festlegung von Bestimmungen für die Anwendung der
Kriterien für die Ausweisung eines
Arzneimittels als Arzneimittel für
seltene Leiden und von Definitionen für die Begriffe „ähnliches
Arzneimittel“
und
„klinische
Überlegenheit“
ABl. Nr. L 103 vom 15n.01
28.4.2000 , S. 5
2001/20/EG
Richtlinie 2001/20/EG des Europäi- ABl. Nr. L 121
schen Parlaments und des Rates vom 1.5.2001, S. 34
vom 4. April 2001 5 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten
klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit
Humanarzneimitteln
2001/82/EG
Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 6. November 2001 zur
Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel
Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 6. November 2001 zur
Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 zur
Änderung
der
Richtlinie
2001/83/EG des Europäischen
2001/83/EG
2003/63/EG
Fundstelle im Anh. II
Kap. XIII der EWRRechtssammlung
15o.01
ABl. Nr. L 311 vom 15p.01
28.11.2001, S. 1
ABl. Nr. L 311 vom 15q.01
28.11.2001, S. 67
ABl. Nr. L 159 vom 15q.02
27.6.2003, S. 46
44
EWRRechtsvorschrift
1084/2003
Titel der EWR-Rechtsvorschrift
Parlaments und des Rates zur
Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
Verordnung (EG) Nr. 1084/2003
der Kommission vom 3. Juni 2003
über die Prüfung von Änderungen
einer Zulassung für Human- und
Tierarzneimittel, die von einer
zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde
Fundstelle im Amtsblatt
Fundstelle im Anh. II
Kap. XIII der EWRRechtssammlung
ABl. Nr. L 159 vom 15r.01
27.6.2003, S. 1
1085/2003
Verordnung (EG) Nr. 1085/2003
der Kommission vom 3. Juni 2003
über die Prüfung von Änderungen
einer Zulassung für Human- und
Tierarzneimittel
gemäss
der
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93
des Rates
2003/94/EG
Richtlinie 2003/94/EG der Kom- ABl. Nr. L 262 vom 15t.01
mission vom 8. Oktober 2003 zur 14.10.2003, S. 22
Festlegung der Grundsätze und
Leitlinien der Guten Herstellpraxis
für Humanarzneimittel und für zur
Anwendung
beim
Menschen
bestimmte Prüfpräparate
2002/98/EG
Richtlinie 2002/98/EG des Europäi- ABl. Nr. L 33 vom 15u.01
schen Parlaments und des Rates 8.2.2003, S. 30
vom 27. Januar 2003 zur Festlegung
von Qualitäts- und Sicherheitsstandards und für die Gewinnung,
Testung, Verarbeitung, Lagerung
und Verteilung von menschlichem
Blut und Blutbestandteilen und zur
Änderung
der
Richtlinie
2001/83/EG
2004/33/EG
Richtlinie 2004/33/EG der Kom- ABl. Nr. L 91 vom 15v.01
mission vom 22. März 2004 zur 30.3.2004, S. 25
Durchführung
der
Richtlinie
2002/98/EG des Europäischen
Parlaments und des Rates hinsichtlich bestimmter technischer Anforderungen für Blut und Blutbestandteile
2004/23/EG
Richtlinie 2004/23/EG des Europäi- ABl. Nr. L 102 vom 15w.01
schen Parlaments und des Rates 7.4.2004, S. 48
vom 31. März 2004 zur Festlegung
von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung,
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von
menschlichen Geweben und Zellen
ABl. Nr. L 159 vom 15s.01
27.6.2003, S. 24
45
II.
Umsetzung von EWR-Rechtsvorschriften
Dieses Gesetz dient der Umsetzung:
a)
der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für
die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von
menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie
2001/83/EG (EWR-Rechtssammlung: Anh. II – Kap. XIII - 15u.01);
b)
der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für
die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung
und
Verteilung
von
menschlichen
Geweben
und
Zellen
(EWR-
Rechtssammlung: Anh. II - Kap. XIII -15w.01);
c)
der Richtlinie 2004/33/EG der Kommission vom 22. März 2004 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates hinsichtlich bestimmter technischer Anforderungen für Blut und Blutbestandteile (EWR-Rechtssammlung: Anh. II – Kap. XIII - 15v.01).
III.
Inkrafttreten
Dieses Gesetz tritt am … in Kraft.
22. 1. 2000
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
L 18/1
I
(Veröffentlichungsbedürftige Rechtsakte)
VERORDNUNG (EG) Nr. 141/2000 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 16. Dezember 1999
über Arzneimittel für seltene Leiden
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER
EUROPÄISCHEN UNION —
(4)
Es sollte klare und eindeutige Kriterien dafür geben,
welche Arzneimittel für seltene Leiden für Anreize in
Frage kommen. Dies dürfte sich am besten durch die
Einführung eines offenen und transparenten Gemeinschaftsverfahrens für die Ausweisung potentieller
Arzneimittel als Arzneimittel für seltene Leiden erreichen lassen.
(5)
Für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden
sollten objektive Kriterien festgelegt werden. Bei diesen
Kriterien sollte man sich auf die Prävalenz des Leidens
stützen, für das eine Diagnose, Vorbeugung oder
Therapie benötigt wird. Eine Prävalenz von nicht mehr
als fünf von zehntausend Personen wird allgemein als
geeigneter Schwellenwert angesehen. Ein Arzneimittel
für ein lebensbedrohendes, ein zu schwerer Invalidität
führendes oder ein schweres und chronisches Leiden
sollte auch dann für Anreize in Frage kommen, wenn die
Prävalenz bei über fünf von Zehntausend liegt.
(6)
Ein Ausschuß von Sachverständigen, die von den
Mitgliedstaaten benannt werden, sollte eingesetzt
werden, um die Anträge auf Ausweisung von Arzneimitteln als Arzneimittel für seltene Leiden zu prüfen.
Diesem Ausschuß sollten außerdem drei von der
Kommission benannte Vertreter von Patientenorganisationen und drei weitere ebenfalls von der Kommission
auf Empfehlung der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (im folgenden: Agentur)
benannte Personen angehören. Für die angemessene
Koordinierung zwischen dem Ausschuß für Arzneimittel
für seltene Leiden und dem Ausschuß für Arzneispezialitäten sollte die Agentur zuständig sein.
(7)
Patienten mit solchen Leiden haben denselben Anspruch
auf Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von
Arzneimitteln wie andere Patienten. Arzneimittel für
seltene Leiden sollten daher dem normalen Bewertungsverfahren unterliegen. Für Investoren von Arzneimitteln
für seltene Leiden sollte die Möglichkeit einer Gemeinschaftsgenehmigung vorgesehen werden. Um die Erteilung oder Aufrechterhaltung einer Gemeinschaftsgenehmigung zu erleichtern, sollte man zumindest teilweise
auf die der Agentur zu entrichtenden Gebühren
verzichten. Der dadurch für die Agentur entstehende
Verlust an Einnahmen sollte durch Mittel aus dem Haushalt der Gemeinschaft ausgeglichen werden.
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission (1),
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (2),
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (3),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Bestimmte Leiden treten so selten auf, daß die Kosten für
die Entwicklung und das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung
des Leidens durch den zu erwartenden Umsatz des
Mittels nicht gedeckt werden würden. Die pharmazeutische Industrie wäre deshalb nicht bereit, das Arzneimittel unter normalen Marktbedingungen zu entwickeln.
Diese Arzneimittel werden im englischen Sprachraum
als „Orphan medicinal products“ (d. h. als „Waisenkinder“ unter den Arzneimitteln) bezeichnet.
(2)
Patienten mit seltenen Leiden müssen dasselbe Recht auf
gute Behandlung haben wie andere Patienten. Daher
müssen Erforschung, Entwicklung und Inverkehrbringen
geeigneter Arzneimittel durch die pharmazeutische Industrie gefördert werden. Anreize für die Entwicklung von
Arzneimitteln für seltene Leiden bestehen in den USA
seit 1983 und in Japan seit 1993.
(3)
In der Europäischen Union gab es auf einzelstaatlicher
oder gemeinschaftlicher Ebene bisher nur vereinzelte
Maßnahmen, um die Entwicklung von Arzneimitteln für
seltene Leiden zu fördern. Solche Maßnahmen sollten
vorzugsweise auf Gemeinschaftsebene getroffen werden,
um für diese Erzeugnisse einen möglichst großen Markt
zu erschließen und eine Aufsplitterung der begrenzten
Mittel zu vermeiden. Maßnahmen auf Gemeinschaftsebene sind unkoordinierten Maßnahmen der Mitgliedstaaten vorzuziehen, die zu Wettbewerbsverzerrungen
und Hemmnissen im innergemeinschaftlichen Handel
führen können.
(1) ABl. C 276 vom 4.9.1998, S. 7.
(2) ABl. C 101 vom 12.4.1999, S. 37.
(3) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 9. März 1999
(ABl. C 175 vom 21.6.1999, S. 61). Gemeinsamer Standpunkt des
Rates vom 27. September 1999 (ABl. C 317 vom 4.11.1999, S. 34)
und Beschluß des Europäischen Parlaments vom 15. Dezember
1999 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht).
L 18/2
(8)
(9)
(10)
(11)
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Die Erfahrungen in den Vereinigten Staaten und Japan
haben gezeigt, daß für die Industrie der stärkste Anreiz
zu Investitionen in die Entwicklung und das Inverkehrbringen von Arzneimitteln für seltene Leiden die
Aussicht auf ein mehrjähriges Marktexklusivitätsrecht ist,
wodurch sich die Investitionen möglicherweise teilweise
decken lassen. Der Datenschutz gemäß Artikel 4
Nummer 8 Buchstabe a) Ziffer iii) der Richtlinie 65/
65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneimittel (1) reicht diesbezüglich als Anreiz nicht aus.
Die Mitgliedstaaten können von sich aus eine entsprechende Maßnahme nicht ohne gemeinschaftliche Dimension einführen, da dies im Widerspruch zu der Richtlinie
65/65/EWG stünde. Würden die Mitgliedstaaten derartige Maßnahmen ohne Koordinierung ergreifen, so hätte
dies Hemmnisse im innergemeinschaftlichen Handel zur
Folge, die ihrerseits Wettbewerbsverzerrungen nach sich
zögen und dem Binnenmarkt entgegenstünden. Das
Marktexklusivitätsrecht sollte jedoch lediglich das therapeutische Anwendungsgebiet betreffen, für das ein
Arzneimittel als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen wurde, und sollte bereits bestehende Rechte an
geistigem Eigentum nicht berühren. Im Interesse der
Patienten sollte das für Arzneimittel für seltene Leiden
gewährte Marktexklusivitätsrecht nicht ausschließen, daß
ein ähnliches Arzneimittel in Verkehr gebracht werden
kann, das den von dem Leiden Betroffenen erheblichen
Nutzen bringen könnte.
22. 1. 2000
heiten innerhalb dieses Aktionsrahmens als vorrangig
einzustufen. Mit dem Beschluß Nr. 1295/1999/EG (2)
vom 29. April 1999 haben das Europäische Parlament
und der Rat ein Aktionsprogramm der Gemeinschaft
betreffend seltene Krankheiten innerhalb des Aktionsrahmens im Bereich der öffentlichen Gesundheit (19992003) angenommen, das Aktionen zur Beschaffung von
Informationen, zur Behandlung von Clustern seltener
Krankheiten in einer Bevölkerung und zur Unterstützung
einschlägiger Patientenorganisationen umfaßt. Mit dieser
Verordnung wird eine der Prioritäten dieses Aktionsprogrammes verwirklicht —
HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
Zweck
Ziel dieser Verordnung ist es, ein Gemeinschaftsverfahren für
die Ausweisung von Arzneimitteln als Arzneimittel für seltene
Leiden festzulegen und Anreize für die Erforschung, Entwicklung und das Inverkebrbringen von als Arzneimittel für seltene
Leiden ausgewiesenen Arzneimitteln zu schaffen.
Artikel 2
Begriffsbestimmungen
Investoren von nach dieser Verordnung ausgewiesenen
Arzneimitteln für seltene Leiden sollten in den vollen
Genuß aller Anreize kommen, die von der Gemeinschaft
oder den Mitgliedstaaten geschaffen werden, um die
Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln für die
Diagnose, Verhütung oder Behandlung solcher Leiden,
einschließlich seltener Krankheiten, zu fördern.
Im Sinne dieser Verordnung bezeichnet der Ausdruck
Durch das spezifische Programm Biomed 2 des Vierten
Rahmenprogramms für Forschung und technologische
Entwicklung (1994-1998) wurde die Erforschung von
Behandlungsmöglichkeiten für seltene Krankheiten
gefördert; dazu gehören die Schaffung einer Methodologie für Schnellprogramme für die Entwicklung von
Arzneimitteln für seltene Leiden und die Erstellung von
Registern der in Europa verfügbaren Arzneimittel für
seltene Leiden. Die hierfür bereitgestellten Mittel dienten
der Förderung einer grenzüberschreitenden Zusammenarbeit bei der Grundlagenforschung und der klinischen
Forschung auf dem Gebiet seltener Krankheiten. Die
Erforschung seltener Krankheiten bleibt auch weiterhin
ein prioritäres Anliegen der Gemeinschaft und wurde in
das Fünfte Rahmenprogramm für Forschung und technologische Entwicklung (1998-2002) aufgenommen.
Diese Verordnung schafft einen rechtlichen Rahmen, der
eine schnelle und wirkungsvolle Umsetzung der Ergebnisse dieser Forschung erlauben wird.
c) „Investor“ eine in der Gemeinschaft niedergelassene juristische oder natürliche Person, die beantragt, daß ein Arzneimittel als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen wird,
oder diese Ausweisung bereits erhalten hat;
Seltene Krankheiten wurden im Aktionsrahmen im
Bereich der öffentlichen Gesundheit als vorrangiges
Gebiet für Gemeinschaftsaktionen genannt. Die
Kommission teilte in ihrer Mitteilung zu einem Aktionsprogramm der Gemeinschaft für seltene Krankheiten
innerhalb des Aktionsrahmens im Bereich der öffentlichen Gesundheit ihre Entscheidung mit, diese Krank-
(1) ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 369. Richtlinie zuletzt geändert durch die
Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24.8.1993,
S. 22).
a) „Arzneimittel“ ein Humanarzneimittel gemäß der Begriffsbestimmung in Artikel 2 der Richtlinie 65/65/EWG;
b) „Arzneimittel für seltene Leiden“ ein nach den Bestimmungen dieser Verordnung ausgewiesenes Arzneimittel
(Orphan medicinal product);
d) „Agentur“ die Europäische Agentur für die Beurteilung von
Arzneimitteln.
Artikel 3
Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene
Leiden
(1)
Ein Arzneimittel wird als Arzneimittel für seltene Leiden
ausgewiesen, wenn der Investor nachweisen kann, daß
a) das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das lebensbedrohend ist
oder eine chronische Invalidität nach sich zieht und von
dem zum Zeitpunkt der Antragstellung in der Gemeinschaft
nicht mehr als fünf von zehntausend Personen betroffen
sind, oder
das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines lebensbedrohenden Leidens, eines zu schwerer
Invalidität führenden oder eines schweren und chronischen
Leidens in der Gemeinschaft bestimmt ist und daß das
Inverkehrbringen des Arzneimittels in der Gemeinschaft
ohne Anreize vermutlich nicht genügend Gewinn bringen
würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen,
(2) ABl. L 155 vom 22.6.1999, S. 1.
22. 1. 2000
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
und
b) in der Gemeinschaft noch keine zufriedenstellende Methode
für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde oder daß das betreffende
Arzneimittel — sofern eine solche Methode besteht — für
diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, von erheblichem Nutzen sein wird.
(2)
Die Kommission erläßt die erforderlichen Bestimmungen
für die Anwendung dieses Artikels mittels einer Durchführungsverordnung nach dem Verfahren des Artikels 72 der
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates (1).
Artikel 4
Ausschuß für Arzneimittel für seltene Leiden
(1)
Es wird innerhalb der Agentur ein Ausschuß für Arzneimittel für seltene Leiden eingesetzt (im folgenden „Ausschuß“
genannt).
(2)
Der Ausschuß hat folgende Aufgaben:
a) Prüfung von Anträgen auf Ausweisung eines Arzneimittels
als Arzneimittel für seltene Leiden, die ihm gemäß dieser
Verordnung vorgelegt werden;
b) Beratung der Kommission bei der Ausarbeitung und Festlegung einer Politik der Europäischen Union für Arzneimittel
für seltene Leiden;
c) Unterstützung der Kommission bei internationalen Beratungen auf dem Gebiet der Arzneimittel für seltene Leiden
und bei ihren Kontakten mit Gruppen zur Unterstützung
der Patienten;
d) Unterstützung der Kommission bei der Erarbeitung ausführlicher Leitlinien.
(3)
Der Ausschuß setzt sich wie folgt zusammen: Jeder
Mitgliedstaat benennt ein Mitglied, die Kommission benennt
drei Mitglieder als Vertreter der Patientenorganisationen und
drei Mitglieder auf Empfehlung der Agentur. Die Ausschußmitglieder werden für drei Jahre ernannt; eine Wiederernennung ist
möglich. Sie können sich von Sachverständigen begleiten
lassen.
(4)
Der Ausschuß wählt seinen Vorsitzenden für drei Jahre;
eine einmalige Wiederwahl ist möglich.
(5)
Die Vertreter der Kommission und der Verwaltungsdirektor der Agentur oder dessen Vertreter können an allen
Sitzungen des Ausschusses teilnehmen.
(6)
Die Agentur übernimmt die Sekretariatsgeschäfte des
Ausschusses.
(7)
Die Ausschußmitglieder dürfen auch nach Ende ihres
Mandats keine Informationen von der Art der Informationen
preisgeben, die unter das Berufsgeheimnis fallen.
Artikel 5
Verfahren der Ausweisung und der Streichung aus dem
Register
(1)
Um die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel
für seltene Leiden zu erhalten, stellt der Investor bei der
Agentur in einem beliebigen Stadium der Entwicklung eines
Arzneimittels einen entsprechenden Antrag; dies erfolgt vor
(1) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom
24.3.1998, S. 7).
L 18/3
Stellung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen.
(2)
Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen
beizufügen:
a) Name oder Finna und ständige Anschrift des Investors,
b) Wirkstoffe des Arzneimittels,
c) vorgeschlagenes therapeutisches Anwendungsgebiet,
d) Begründung, daß die Kriterien des Artikels 3 Absatz I erfüllt
sind und Darstellung des Entwicklungsstandes einschließlich
der erwarteten Anwendungsgebiete.
(3)
Die Kommission erstellt in Konsultation mit den
Mitgliedstaaten, der Agentur und den interessierten Parteien
ausführliche Leitlinien für Form und Inhalt der Anträge auf
Ausweisung von Arzneimitteln als Arzneimittel für seltene
Leiden.
(4)
Die Agentur prüft die Gültigkeit des Antrags und legt
dem Ausschuß die Ergebnisse in Form eines Kurzberichts vor.
Sie kann den Investor erforderlichenfalls auffordern, zusätzliche
Angaben und Unterlagen bereitzustellen.
(5)
Die Agentur stellt sicher, daß der Ausschuß innerhalb
von 90 Tagen nach Erhalt eines gültigen Antrags ein Gutachten
abgibt.
(6)
Der Ausschuß bemüht sich bei der Erstellung seines
Gutachtens darum, einen Konsens zu erzielen. Gelingt dies
nicht, wird das Gutachten mit Zweidrittelmehrheit der
Mitglieder des Ausschusses angenommen. Das Gutachten kann
im schriftlichen Verfahren erstellt werden.
(7)
Entspricht der Antrag nach dem Gutachten des
Ausschusses nicht den Kriterien des Artikels 3 Absatz 1, so teilt
die Agentur dies dem Investor unverzüglich mit. Der Investor
kann innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Gutachtens unter
Angabe ausführlicher Gründe einen Widerspruch einlegen, den
die Agentur an den Ausschuß weiterleitet. Der Ausschuß prüft
auf seiner nächsten Sitzung eine etwaige Revision seines
Gutachtens.
(8)
Die Agentur übermittelt das endgültige Gutachten des
Ausschusses unverzüglich der Kommission, die innerhalb von
30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine Entscheidung
annimmt. Steht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht
im Einklang mit dem Gutachten des Ausschusses, so wird die
endgültige Entscheidung nach dem Verfahren des Artikels 73
der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 angenommen. Die
Entscheidung wird dem Investor sowie der Agentur und den
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten mitgeteilt.
(9)
Als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesene Arzneimittel werden in das Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für
seltene Leiden eingetragen.
(10)
Der Investor übermittelt der Agentur jährlich einen
Bericht über den Entwicklungsstand des ausgewiesenen Arzneimittels.
(11)
Soll die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden
auf einen anderen Investor übertragen werden, so reicht der
Inhaber der Ausweisung bei der Agentur einen entsprechenden
Antrag ein. Die Kommission erstellt in Konsultation mit den
Mitgliedstaaten, der Agentur und den interessierten Parteien
ausführliche Leitlinien für Form und Inhalt der Anträge auf
Übertragung einer Ausweisung und alle Angaben über den
neuen Investor.
L 18/4
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(12)
Ein als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenes
Arzneimittel wird aus dem Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Leiden gestrichen
a) auf Antrag des Investors,
b) wenn vor Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgestellt wird, daß die Kriterien des Artikels 3 in
bezug auf dieses Arzneimittel nicht mehr erfüllt sind,
c) am Ende des in Artikel 8 vorgesehenen Zeitraums des
Marktexklusivitätsrechts.
Artikel 6
Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans
(1)
Der Investor von Arzneimitteln für seltene Leiden kann
vor Stellung eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen bei der Agentur im Sinne des Artikels 51 Buchstabe j)
der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 Auskünfte über die
Durchführung der verschiedenen Tests und Versuche einholen,
die zum Nachweis der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit
des Arzneimittels erforderlich sind.
(2)
Die Agentur legt ein Verfahren für die Entwicklung von
Arzneimitteln für seltene Leiden fest, das eine ordnungsrechtliche Unterstützung bei der Festlegung des Inhalts des Genehmigungsantrags nach Artikel 6 der Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 vorsieht.
Artikel 7
Gemeinschaftsgenehmigung für das Inverkehrbringen
(1)
Die für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für
seltene Leiden zuständige Person kann beantragen, daß die
Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden
Arzneimittels nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 von
der Gemeinschaft erteilt wird, ohne daß sie nachweisen muß,
daß das Arzneimittel den Bedingungen von Teil B des Anhangs
jener Verordnung entspricht.
(2)
Zusätzlich zu dem Zuschuß nach Artikel 57 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erhält die Agentur von der Gemeinschaft jährlich einen speziellen Zuschuß. Dieser dient der
Agentur ausschließlich dazu, eine vollständige oder teilweise
Befreiung von allen nach den Gemeinschaftsbestimmungen
aufgrund der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 zu entrichtenden
Gebühren zu gewähren. Ein ausführlicher Bericht über die
Verwendung dieses speziellen Zuschusses wird vom Verwaltungsdirektor der Agentur am Ende jedes Jahres vorgelegt.
Etwaige Überschüsse werden jeweils auf das folgende Jahr übertragen und von dem speziellen Zuschuß für das nachfolgende
Jahr abgezogen.
(3)
Für Arzneimittel für seltene Leiden erteilte Genehmigungen für das Inverkehrbringen gelten ausschließlich für
solche therapeutische Anwendungsgebiete, die den Kriterien
des Artikels 3 entsprechen. Die Möglichkeit, für andere Anwendungsgebiete außerhalb des Geltungsbereichs dieser Verordnung eine getrennte Genehmigung für das Inverkehrbringen zu
beantragen, bleibt davon unberührt.
22. 1. 2000
Artikel 8
Marktexklusivitätsrecht
(1)
Wurde nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eine
Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für
seltene Leiden erteilt oder haben alle Mitgliedstaaten eine
Genehmigung für das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels
nach den in den Artikeln 7 und 7a der Richtlinie 65/65/EWG
oder in Artikel 9 Absatz 4 der Richtlinie 75/319/EWG des
Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (1) vorgesehenen Verfahren für die gegenseitige Anerkennung — unbeschadet der Vorschriften über geistiges Eigentum oder anderer
Vorschriften des Gemeinschaftsrechts — erteilt, so werden die
Gemeinschaft und die Mitgliedstaaten während der nächsten
zehn Jahre weder einen anderen Antrag auf Genehmigung für
das Inverkehrbringen eines ähnlichen Arzneimittels für dasselbe
therapeutische Anwendungsgebiet annehmen noch eine
entsprechende Genehmigung erteilen noch einem Antrag auf
Erweiterung einer bestehenden Genehmigung stattgeben.
(2)
Dieser Zeitraum kann jedoch auf sechs Jahre verkürzt
werden, wenn am Ende des fünften Jahres in bezug auf das
betreffende Arzneimittel feststeht, daß die in Artikel 3 festgelegten Kriterien nicht mehr erfüllt sind, wenn nämlich unter
anderem anhand der vorliegenden Daten nachgewiesen wird,
daß die Rentabilität so ausreichend ist, daß die Aufrechterhaltung des Marktexklusivitätsrechts nicht gerechtfertigt ist. Zu
diesem Zweck teilt ein Mitgliedstaat der Agentur mit, daß das
Kiterium, anhand dessen das Marktexklusivitätsrecht gewährt
wurde, möglicherweise nicht erfüllt wird, und die Agentur leitet
sodann das Verfahren des Artikels 5 ein. Der Investor übermittelt der Agentur zu diesem Zweck die erforderlichen Informationen.
(3)
Abweichend von Absatz 1 und unbeschadet der
Vorschriften über geistiges Eigentum oder anderer Vorschriften
des Gemeinschaftsrechts kann für ein ähnliches Arzneimittel
mit demselben therapeutischen Anwendungsgebiet eine Genehmigung für das Inverkehrbringen gewährt werden, wenn
a) der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des
zuerst als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenen
Arzneimittels dem zweiten Antragsteller seine Zustimmung
gegeben hat oder
b) der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des
zuerst als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenen
Arzneimittels das Arzneimittel nicht in ausreichender
Menge liefern kann oder
c) der zweite Antragsteller in seinem Antrag nachweisen kann,
daß das zweite Arzneimittel, obwohl es dem bereits zugelassenen und als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenen
Arzneimittel ähnlich ist, sicherer, wirksamer oder unter
anderen Aspekten klinisch überlegen ist.
(4)
Die Kommission nimmt die Definition der Begriffe
„ähnliches Arzneimittel“ und „klinische Überlegenheit“ mittels
einer Durchführungsverordnung nach dem Verfahren des Artikels 72 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 an.
(5)
Die Kommission erstellt in Konsultation mit den
Mitgliedstaaten, der Agentur und den interessierten Parteien
ausführliche Leitlinien für die Anwendung dieses Artikels.
(1) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24.8.1993,
S. 22).
22. 1. 2000
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Artikel 9
Sonstige Anreize
(1)
Für die nach dieser Verordnung als Arzneimittel für
seltene Leiden ausgewiesenen Arzneimittel können von der
Kommission und den Mitgliedstaaten Anreize zur Förderung
der Erforschung, der Entwicklung und des Inverkehrbringens
von Arzneimittel für seltene Leiden geschaffen werden, insbesondere Forschungshilfe zugunsten kleiner und mittlerer Unternehmen im Sinne der Rahmenprogramme im Bereich der
Forschung und technologischen Entwicklung.
(2)
Die Mitgliedstaaten machen der Kommission vor dem
22. Juli 2000 genaue Angaben zu allen Maßnahmen, die sie zur
Förderung der Erforschung, der Entwicklung und des Inverkehrbringens von Arzneimitteln für seltene Leiden oder von
Arzneimitteln, die als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen werden können, erlassen haben. Diese Angaben werden
in regelmäßigen Abständen aktualisiert.
(3)
Die Kommission veröffentlicht vor dem 22. Januar 2001
ein ausführliches Verzeichnis aller Anreize, die von der
Gemeinschaft und den Mitgliedstaaten zur Erforschung, zur
L 18/5
Entwicklung und zum Inverkehrbringen von Arzneimitteln für
seltene Leiden geschaffen wurden. Dieses Verzeichnis wird in
regelmäßigen Abständen aktualisiert.
Artikel 10
Allgemeiner Bericht
Die Kommission veröffentlicht vor dem 22. Januar 2006 einen
allgemeinen Bericht über die bei der Anwendung dieser Verordnung gewonnenen Erfahrungen, in dem auch der hinsichtlich
der öffentlichen Gesundheit erzielte Nutzen dargelegt wird.
Artikel 11
Inkrafttreten
Diese Verordnung tritt am Tag ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Diese Verordnung gilt ab dem Tag der Annahme der Durchführungsverordnungen nach Artikel 3 Absatz 2 und Artikel 8
Absatz 4.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Geschehen zu Brüssel am 16. Dezember 1999.
In Namen des Europäischen Parlaments
In Namen des Rates
Die Präsidentin
Der Präsident
N. FONTAINE
K. HEMILÄ
28.4.2000
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
L 103/5
VERORDNUNG (EG) Nr. 847/2000 DER KOMMISSION
vom 27. April 2000
zur Festlegung von Bestimmungen für die Anwendung der Kriterien für die Ausweisung eines
Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden und von Definitionen für die Begriffe „ähnliches
Arzneimittel“ und „klinische Überlegenheit“
Arzneimitteln für seltene Leiden regelmäßig fortgeschrieben werden.
DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über
Arzneimittel für seltene Leiden (1), insbesondere auf Artikel 3
und Artikel 8,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 enthält die Aufforderung an die Kommission, Bestimmungen zur Durchführung des Artikels 3 zu erlassen und Definitionen für
die Begriffe „ähnliches Arzneimittel“ und „klinische
Überlegenheit“ zu verabschieden.
(2)
Zur Durchführung des Artikels 3 der Verordnung (EG)
Nr. 141/2000 können zusätzliche Einzelheiten über
Faktoren, die bei der Feststellung der Prävalenz, des
wahrscheinlichen Investitionsertrags und der Annehmbarkeit alternativer Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethoden berücksichtigt werden sollten, für die
Investoren und den Ausschuß für Arzneimittel für
seltene Leiden nützlich sein.
(3)
Diese Informationen sollten im Einklang mit den von
der Kommission gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 verfaßten Leitlinien vorgelegt
werden.
(4)
In Anbetracht der Art der betreffenden Arzneimittel und
der Wahrscheinlichkeit, daß es sich bei den zu behandelnden Erkrankungen um seltene Leiden handelt, sind
allzu detaillierte Vorschriften und Anforderungen für
den Nachweis, daß den Kriterien entsprochen wurde,
nicht angemessen.
(5)
Die Beurteilung der Kriterien gemäß Artikel 3 sollte auf
der Grundlage von möglichst objektiven Informationen
erfolgen.
(6)
Sonstige Gemeinschaftsmaßnahmen auf dem Gebiet
seltener Krankheiten sind zu berücksichtigen.
(7)
Um die angemessene Einhaltung der Bestimmungen über
das Marktexklusivitätsrecht gemäß Artikel 8 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 zu gewährleisten, sind Definitionen für die Begriffe „ähnliches Arzneimittel“ und
„klinische Überlegenheit“ erforderlich. Diese Definitionen
sollten die Arbeit und Erfahrung des Ausschusses für
Arzneispezialitäten bei der Bewertung bestehender
Arzneimittel und die einschlägigen Stellungnahmen des
Wissenschaftlichen Ausschusses für Arzneimittel und
Medizinprodukte berücksichtigen.
(8)
Die Definitionen sollten ferner durch die in Artikel 8
Absatz 5 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorgesehenen Leitlinien gestützt werden.
(9)
Diese Bestimmungen sollten im Lichte wissenschaftlicher
und technischer Erkenntnisse und Erfahrungen im
Zusammenhang mit der Ausweisung und Regelung von
(1) ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1.
(10)
Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen
entsprechen der Stellungnahme des Ständigen
Ausschusses für Humanarzneimittel —
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
Zweck
Diese Verordnung legt die Faktoren fest, die bei der Durchführung des Artikels 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über
Arzneimittel für seltene Leiden zu berücksichtigen sind, und
definiert die Begriffe „ähnliches Arzneimittel“ und „klinische
Überlegenheit“ für die Zwecke der Durchführung des Artikels 8
der obengenannten Verordnung. Diese Verordnung soll potentiellen Investoren, dem Ausschuß für Arzneimittel für seltene
Leiden und den zuständigen Behörden die Auslegung der
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 erleichtern.
Artikel 2
Kriterien der Ausweisung
1.
Prävalenz eines Leidens in der Gemeinschaft
Für den Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a) der
Verordnung (EG) Nr. 141/2000, daß ein Arzneimittel für die
Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt
ist, das lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität
nach sich zieht und von dem in der Gemeinschaft nicht mehr
als fünf von zehntausend Personen betroffen sind, gelten
folgende spezielle Regelungen und sind die im folgenden aufgelisteten Unterlagen im Einklang mit den Leitlinien gemäß
Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorzulegen:
a) Den Unterlagen sind, sofern vorhanden, gesicherte Belege
beizufügen, mit denen nachgewiesen wird, daß die von der
Krankheit oder dem Leiden, für die das Arzneimittel verabreicht werden würde, zum Zeitpunkt der Antragstellung auf
Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden nicht mehr
als fünf von zehntausend Personen in der Gemeinschaft
betroffen sind.
b) Die Angaben sollen geeignete Einzelheiten über das zu
behandelnde Leiden enthalten und anhand von wissenschaftlichen oder medizinischen Verweisen den Nachweis
erbringen, daß das Leiden lebensbedrohend ist oder eine
chronische Invalidität nach sich zieht.
c) Die vom Investor vorgelegten Unterlagen sollen einen Überblick über die einschlägige wissenschaftliche Fachliteratur
oder einen Verweis hierauf enthalten und Informationen aus
einschlägigen Datenbasen in der Gemeinschaft umfassen,
sofern diese vorliegen. Stehen in der Gemeinschaft keine
Datenbasen zur Verfügung, so kann auf Datenbasen in
Drittländern verwiesen werden, wenn angemessene Extrapolationen vorgenommen werden.
L 103/6
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
d) Werden eine Krankheit oder ein Leiden im Rahmen anderer
Gemeinschaftsaktionen über seltene Krankheiten berücksichtigt, ist dies anzugeben. Bei Krankheiten oder Leiden, die
in von der Gemeinschaft finanziell unterstützten Vorhaben
berücksichtigt werden, um die Informationen über seltene
Krankheiten zu verbessern, sind diese Informationen
auszugsweise, insbesondere mit Einzelheiten über die Prävalenz der betreffenden Krankheit oder des betreffenden
Leidens, vorzulegen.
2.
Mögliche Erträge von Investitionen
Für den Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a)
zweiter Unterabsatz der Verordnung (EG) Nr. 141/2000, daß
ein Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung
eines lebensbedrohenden, zu schwerer Invalidität führenden
oder schweren chronischen Leidens in der Gemeinschaft
bestimmt ist, und daß das Inverkehrbringen des Arzneimittels
in der Gemeinschaft ohne Anreize vermutlich nicht genügend
Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu
rechtfertigen, gelten folgende Regelungen und sind folgende
Unterlagen im Einklang mit dem Leitfaden gemäß Artikel 5
Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorzulegen:
a) Die Angaben sollen geeignete Einzelheiten über das zu
behandelnde Leiden enthalten und anhand von wissenschaftlichen oder medizinischen Verweisen den Nachweis
erbringen, daß das Leiden lebensbedrohend ist oder eine
schwerwiegende Invalidität nach sich zieht oder aber
schwerwiegend und chronischer Art ist.
b) Die vom Investor vorgelegten Unterlagen sollen Angaben
über alle Kosten enthalten, die dem Investor im Laufe der
Entwicklung des Arzneimittels entstanden sind.
c) Die vorgelegten Unterlagen sollen Einzelheiten über etwaige
in der Gemeinschaft oder in Drittländern gewährte
Zuschüsse, steuerliche Anreize oder sonstige Kostendekkungsklauseln enthalten.
d) Wurde das Arzneimittel bereits für ein Anwendungsgebiet
zugelassen oder ist es bereits Gegenstand einer Prüfung für
ein oder mehrere weitere therapeutische Anwendungsgebiete, ist die zur anteilmäßigen Aufteilung der Entwicklungskosten auf die verschiedenen Anwendungsgebiete angewandte Methode genau zu erläutern und zu begründen.
e) Alle Entwicklungskosten, mit denen der Investor nach
Vorlage des Antrags auf Ausweisung zu rechnen hat, sind
anzugeben und zu begründen.
f) Alle Kosten im Zusammenhang mit der Herstellung und
dem Inverkehrbringen, die dem Investor bisher entstanden
sind und mit denen er in den ersten zehn Jahren nach
Zulassung des Arzneimittels zu rechnen hat, sind anzugeben und zu begründen.
g) Die zu erwartenden Einnahmen vom Umsatz des Arzneimittels in der Gemeinschaft in den ersten zehn Jahren nach
seiner Zulassung sind zu veranschlagen und zu begründen.
h) Sämtliche Angaben über Kosten und Einnahmen sind im
Einklang mit der allgemein anerkannten Praxis des Rechnungswesens festzulegen und von einem in der Gemeinschaft eingetragenen Rechnungsprüfer zu bescheinigen.
i) Die vorgelegten Unterlagen sollen Informationen über
Prävalenz und Inzidenz des Leidens in der Gemeinschaft
28.4.2000
enthalten, für das das Arzneimittel zum Zeitpunkt der
Antragstellung auf Ausweisung verabreicht würde.
3.
Sonstige bestehende Diagnose, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden
Ein Antrag auf Ausweisung eines Arzeimittels als Arzneimittel
für seltene Leiden kann entweder gemäß Absatz 1 oder Absatz
2 dieses Artikels vorgelegt werden. Ungeachtet dessen, ob ein
Antrag auf Ausweisung gemäß Absatz 1 oder Absatz 2 vorgelegt wird, muß der Investor ferner nachweisen, daß keine
zufriedenstellende Diagnose-, Verhütungs-, oder Behandlungsmethode für das betreffende Leiden besteht oder, sofern eine
solche Methode besteht, daß das Arzneimittel dem von dem
Leiden Betroffenen erheblichen Nutzen bringen kann.Für den
Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) der Verordnung (EG) Nr. 141/2000, daß es keine zufriedenstellende
Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethode für das
betreffende Leiden gibt, oder, sofern eine solche Methode
besteht, daß das Arzneimittel dem von dem Leiden Betroffenen
erheblichen Nutzen bringen kann, gilt folgende Regelung:
a) Einzelheiten über alle bestehenden und in der Gemeinschaft
zugelassenen Diagnose-, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden für das betreffende Leiden sind unter Verweis auf die
wissenschaftliche und medizinische Fachliteratur oder
andere einschlägige Informationen vorzulegen. Diese
Methoden können in der Gemeinschaft zugelassenen
Arzneimittel, Medizinprodukte oder sonstige in der Gemeinschaft gängige Diagnose-, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden umfassen;
b) entweder eine Begründung, weshalb die in Buchstabe a)
genannten Methoden als nicht zufriedenstellend gelten,
oder
c) eine Begründung für die Annahme, daß das Arzneimittel,
für das eine Ausweisung beantragt wird, den von diesem
Leiden Betroffenen erheblichen Nutzen bringen kann.
4.
Allgemeine Bestimmungen
a) Ein Investor, der einen Antrag auf Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden stellen möchte,
muß diese Ausweisung in welchem Stadium der Entwicklung sich das Arzneimittel auch befindet, beantragen, bevor
er den Antrag auf Zulassung des Arzneimittels stellt. Ein
Antrag auf Ausweisung kann jedoch für ein neues therapeutisches Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen
Arzneimittel gestellt werden. In diesem Fall muß der Zulassungsinhaber eine getrennte Zulassung beantragen, die sich
lediglich auf das (die) Anwendungsgebiet(e) des Arzneimittels für seltene Krankheiten bezieht.
b) Die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden kann
mehr als einem Investor für dasselbe Arzneimittel zur
Verhütung, Behandlung oder Diagnose derselben Krankheit
oder desselben Leidens gewährt werden, sofern in jedem
einzelnen Fall ein vollständiger Antrag auf Ausweisung
gemäß den in Artikel 5 Absatz 3 genannten Leitlinien
gestellt wird.
c) Wird ein Arzneimittel vom Ausschuß für Arzneimittel für
seltene Leiden als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen, so wird entweder auf die Ausweisungskriterien
gemäß dem ersten oder zweiten Absatz Bezug genommen.
28.4.2000
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Artikel 3
Definitionen
(1)
Für die Zwecke dieser Verordnung gelten die Definitionen gemäß Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000:
— „Stoff“ ist eine Substanz, die zur Herstellung eines
Humanarzneimittels gemäß Artikel 1 der Richtlinie 65/
65/EWG verwendet wird.
2.2. Polysaccharide mit identischen sich wiederholenden
Saccharid-Einheiten, auch wenn die Zahl der
Einheiten variiert und Post-Polymerisationsmodifikationen (einschließlich Konjugation) bestehen;
2.3. Polynukleotide (einschließlich Gentransfer und
„Antisense“-Wirkstoffen), die aus zwei oder
mehreren unterschiedlichen Nukleotiden bestehen,
wenn
— kein großer Unterschied in der Nukleotidsequenz der Purin- und Pyrimidinbasen oder ihrer
Derivate besteht. Daher würde für „Antisense“-Wirkstoffe die Hinzufügung oder Zerstörung von Nukleotiden ohne signifikante Auswirkung auf die Hybridisierungskinetik an das
Target als ähnlich betrachtet werden. Für
Gentransfersubstanzen würden die Substanzen,
außer wenn die Unterschiede in den Sequenzen
signifikant sind, normalerweise als ähnlich
betrachtet werden;
(2)
Für die Durchführung des Artikels 3 der Verordnung
(EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden gilt
folgende Begriffsbestimmung:
— „Erheblicher Nutzen“ ist ein klinisch relevanter Vorteil oder
ein bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten.
(3)
Für die Durchführung des Artikels 8 der Verordnung
(EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden gelten
folgende Begriffsbestimmungen:
— sich der Strukturunterschied zwischen ihnen auf
Modifikationen des Ribose- oder DeoxyriboseZuckergerüsts oder auf den Ersatz des Gerüsts
durch synthetische Analoge bezieht;
a) „Wirkstoff“ ist ein Stoff mit physiologischer oder pharmakologischer Wirkung;
b) „ähnliches Arzneimittel“ ist ein Arzneimittel, das einen oder
mehrere ähnliche Wirkstoffe enthält wie ein derzeit zugelassenes Arzneimittel für seltene Leiden, das für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet bestimmt ist;
c) „ähnlicher Wirkstoff“ ist ein identischer Wirkstoff oder ein
Wirkstoff mit denselben Hauptmerkmalen der Molekülstruktur (dies betrifft jedoch nicht notwendigerweise alle
Strukturmerkmale) mit demselben Wirkungsmechanismus,
wie:
1. Isomere, Isomergemische, Komplexe, Ester, Salze und
nicht-kovalente Derivate des ursprünglichen Wirkstoffs
oder eines Wirkstoffs, der sich von dem ursprünglichen
Wirkstoff nur durch kleine Änderungen der Molekülstruktur, wie ein Strukturanalogon, unterscheidet,
oder
2. dasselbe Makromolekül oder ein Makromolekül, das sich
von dem ursprünglichen Makromolekül nur durch kleinere Änderungen der Molekülstruktur unterscheidet, wie:
2.1. proteinartige Stoffe, wenn:
— der Unterschied auf Transkriptions- oder Translationsabweichungen beruht;
— der strukturelle Unterschied zwischen ihnen auf
posttranslationale Mechanismen (wie unterschiedliche Glykolisierungsmuster) oder unterschiedliche Tertiärstrukturen zurückgeht;
— kein großer Unterschied in der Aminosäuresequenz besteht. Daher würden zwei pharmakologisch verwandte Proteine derselben Gruppe
(z. B. zwei biologische Verbindungen mit
demselben INN-Unterstamm (INN = internationaler Freiname)) normalerweise als ähnlich
betrachtet werden;
— die monoklonalen Antikörper eine Bindung an
dasselbe Zielepitop aufweisen. Diese würden
normalerweise als ähnlich betrachtet werden;
L 103/7
— der Unterschied im Vektor- oder Transfersystem
liegt;
2.4. eng verwandte, komplexe teilweise definierbare
Stoffe (wie zwei verwandte virale Impfstoffe oder
zwei verwandte Zelltherapie-Produkte)
oder
3. derselbe radiopharmazeutische Wirkstoff oder ein Wirkstoff, der sich von dem ursprünglichen Wirkstoff durch
Radionuklid, Ligand, Markierungsort oder MolekülRadionuklid-Kopplungsmechanismus, der das Molekül
und das Radionuklid verbindet, unterscheidet, sofern der
Wirkungsmechanismus derselbe ist;
d) „klinisch überlegen“ bedeutet, daß ein Arzneimittel im
Vergleich zu einem zugelassenen Arzneimittel für seltene
Leiden nachweislich zusätzlich einen oder mehrere der im
folgenden genannten erheblichen therapeutischen Vorteile
aufweist:
1. größere Wirksamkeit als ein zugelassenes Arzneimittel
für seltene Leiden (die Wirkung ist an einem klinisch
bedeutungsvollen Endpunkt in geeigneten und ordnungsgemäß kontrollierten klinischen Prüfungen zu bewerten).
Generell handelt es sich dabei um dieselbe Art von Nachweis, der bei einem vergleichenden Wirksamkeitsanspruch für zwei verschiedene Arzneimittel gefordert
wird. Generell sind direkte vergleichende klinische
Prüfungen notwendig, jedoch können Vergleiche auf der
Grundlage von anderen Endpunkten, so auch von
Surrogatendpunkten, verwendet werden; die Methode
sollte in jedem Fall begründet werden;
oder
L 103/8
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
2. größere Sicherheit bei einem erheblichen Teil der Zielpopulation(en). In einigen Fällen werden direkte
vergleichende klinische Prüfungen notwendig sein;
oder
3. in außergewöhnlichen Fällen, in denen weder größere Sicherheit noch größere Wirksamkeit nachgewiesen wurde. Hier ist der Nachweis zu erbringen, daß das Arzneimittel einen bedeutenden Beitrag
zur Diagnose oder Behandlung von Patienten leistet.
Artikel 4
Inkrafttreten
Diese Verordnung tritt am Tag nach ihrem Erlaß durch die Kommission in Kraft und gilt ab demselben Tag.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 27. April 2000
Für die Kommission
Erkki LIIKANEN
Mitglied der Kommission
28.4.2000
L 121/34
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
1.5.2001
RICHTLINIE 2001/20/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 4. April 2001
zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die
Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit
Humanarzneimitteln
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT
DER EUROPÄISCHEN UNION —
(3)
Personen, die nicht rechtswirksam in eine klinische
Prüfung einwilligen können, sollten besonders geschützt
werden. Es ist Aufgabe der Mitgliedstaaten, entsprechende Bestimmungen zu erlassen. Diese Personen
dürfen nicht in klinische Studien einbezogen werden,
wenn dieselben Erkenntnisse auch durch klinische
Prüfungen mit einwilligungsfähigen Personen gewonnen
werden können. Diese Personen sollten in der Regel nur
dann in klinische Studien einbezogen werden, wenn die
begründete Annahme besteht, dass die Verabreichung
des Arzneimittels einen unmittelbaren Nutzen für den
betroffenen Patienten hat, der die Risiken überwiegt.
Aber gerade bei Kindern ist es notwendig, klinische
Studien durchzuführen, um die Behandlung dieser Bevölkerungsgruppe zu verbessern. Kinder bilden eine besonders schutzbedürftige Bevölkerungsgruppe. Sie unterscheiden sich in ihrer Entwicklung sowie physiologisch
und psychologisch von Erwachsenen, so dass zum
Wohle dieser Bevölkerungsgruppe Forschungen wichtig
sind, die Alter und Entwicklungsstand berücksichtigen.
Arzneimittel für Kinder, einschließlich Impfstoffe,
müssen vor einer allgemeinen Anwendung wissenschaftlich getestet werden. Dies kann nur dadurch erreicht
werden, dass Arzneimittel, die bei Kindern von erheblichem klinischen Wert sein können, eingehend geprüft
werden. Die dafür erforderlichen klinischen Studien
sollten unter optimalem Schutz der Prüfungsteilnehmer
stattfinden. Daher ist es notwendig, Kriterien zum
Schutz von Kindern bei klinischen Prüfungen festzulegen.
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission (1),
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (2),
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (3),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Nach der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26.
Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel (4) sind zusammen
mit den Anträgen auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels Unterlagen mit Angaben
und Nachweisen für die Ergebnisse der mit dem
Erzeugnis durchgeführten Versuche und klinischen
Prüfungen vorzulegen. Die Richtlinie 75/318/EWG des
Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechtsund Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über
die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und
ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise
über Versuche mit Arzneimitteln (5) legt einheitliche
Vorschriften für die Zusammenstellung und Aufmachung der Unterlagen fest.
(2)
Die anerkannten Grundsätze für die Durchführung klinischer Prüfungen am Menschen stützen sich auf den
Schutz der Menschenrechte und der Würde des
Menschen im Hinblick auf die Anwendung von Biologie
und Medizin, wie beispielsweise in der Erklärung von
Helsinki in der Fassung von 1996 ausgeführt wird. Der
Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikobewertung auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen vor Beginn jeder klinischen
Prüfung, der Prüfungen der Ethik-Kommissionen und der
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten sowie durch
die Bestimmungen zum Schutz persönlicher Daten
sichergestellt.
(4)
Bei sonstigen nichteinwilligungsfähigen Personen, z. B.
Demenzkranken, psychiatrischen Patienten usw., sollte
die Einbeziehung in klinische Prüfungen noch restriktiver erfolgen. Zu prüfende Arzneimittel dürfen an diese
Personen nur verabreicht werden, wenn die begründete
Annahme besteht, dass der direkte Nutzen für die betroffenen Patienten die Risiken überwiegt. In diesen Fällen
ist vor der Teilnahme an jedweder klinischen Prüfung
ferner die schriftliche Einwilligung des gesetzlichen
Vertreters des Patienten, die in Absprache mit dem
behandelnden Arzt erteilt wird, einzuholen.
(1) ABl. C 306 vom 8.10.1997, S. 9, und
ABl. C 161 vom 8.6.1999, S. 5.
(2) ABl. C 95 vom 30.3.1998, S. 1.
(3) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 17. November
1998 (ABl. C 379 vom 7.12.1998, S. 27), Gemeinsamer Standpunkt des Rates vom 20. Juli 2000 (ABl. C 300 vom 20.10.2000,
S. 32) und Beschluss des Europäischen Parlaments vom 12.
Dezember 2000 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht). Beschluss
des Rates vom 26. Februar 2001.
4
( ) ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 1/65. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 93/39/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
(5) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom
15.9.1999, S. 9).
(5)
Der Begriff des gesetzlichen Vertreters bezieht sich auf
geltendes nationales Recht und kann daher natürliche
oder juristische Personen, eine durch nationales Recht
vorgesehene Behörde und/oder Stelle umfassen.
(6)
Um einen optimalen Gesundheitsschutz zu erzielen,
werden weder in der Gemeinschaft noch in Drittländern
überholte oder wiederholte Versuche durchgeführt. Die
Harmonisierung technischer Anforderungen für die
1.5.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Entwicklung von Arzneimitteln sollte daher durch geeignete Gremien, wie die Internationale Harmonisierungskonferenz, erfolgen.
(7)
Arzneimittel, die unter Teil A des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993
zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die
Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen
Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (1) fallen
und zu denen auch für die Gen- und Zelltherapie
bestimmte Erzeugnisse zählen, müssen im Hinblick auf
die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen durch die Kommission unter Einbeziehung des
Ausschusses für Arzneispezialitäten von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln
(nachfolgend „Agentur“ genannt) wissenschaftlich
geprüft werden. Der Ausschuss kann im Laufe der Beurteilung umfassende Informationen über die Ergebnisse
und folglich die Art der klinischen Prüfung, auf deren
Grundlage eine Zulassung beantragt wird, fordern und
vom Antragsteller sogar ergänzende klinische Prüfungen
verlangen. Deshalb sollten Bestimmungen vorgesehen
werden, die es der Agentur ermöglichen, über sämtliche
Informationen über die Durchführung klinischer
Prüfungen mit solchen Arzneimitteln zu verfügen.
(8)
Dadurch, dass für jeden betroffenen Mitgliedstaat nur
eine einzige Stellungnahme abgegeben wird, verringert
sich die Zeit, die bis zum Beginn einer Prüfung
verstreicht, ohne dass das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer gefährdet wird, wobei nicht ausgeschlossen ist,
dass die Prüfung in bestimmten Prüfstellen abgelehnt
wird.
(9)
Die Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung stattfindet, sollten über den Inhalt, den Beginn und die Beendigung dieser klinischen Prüfung informiert sein. Über
diese Informationen sollten auch alle anderen Mitgliedstaaten verfügen. Deshalb sollte eine europäische Datenbank geschaffen werden, in der diese Angaben unter
Einhaltung der Vertraulichkeitsregelungen gesammelt
werden.
(10)
Bei klinischen Prüfungen handelt es sich um komplexe
Tätigkeiten, die in der Regel länger als ein Jahr dauern
und sich sogar über mehrere Jahre erstrecken können;
meist sind zahlreiche Personen und verschiedene Prüfstellen beteiligt, die sich häufig in verschiedenen
Mitgliedstaaten befinden. Die derzeitigen Praktiken in
den Mitgliedstaaten weisen erhebliche Unterschiede im
Hinblick auf die Modalitäten für den Beginn und die
Durchführung und vor allem im Hinblick auf die Anforderungen an die klinischen Prüfungen auf. Deshalb
treten Verzögerungen und Komplikationen auf, die eine
wirkungsvolle Durchführung in der Gemeinschaft behindern. Die Verwaltungsvorschriften über diese Prüfungen
sollten daher vereinfacht und harmonisiert werden,
indem ein eindeutiges, transparentes Verfahren eingeführt und günstige Voraussetzungen für eine effiziente
Koordinierung der klinischen Prüfungen durch die
betreffenden Stellen in der Gemeinschaft geschaffen
werden.
(1) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Geändert durch die Verordnung
(EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24.3.1998, S. 7).
L 121/35
(11)
In der Regel sollte eine implizite Genehmigung vorgesehen werden, d. h., falls ein positives Votum der EthikKommission vorliegt und die zuständige Behörde innerhalb einer bestimmten Frist keine Einwände erhebt,
sollte mit den klinischen Prüfungen begonnen werden
können. In Ausnahmefällen bei besonders schwierigen
Fragestellungen sollte jedoch eine explizite schriftliche
Genehmigung erforderlich sein.
(12)
Für die Prüfpräparate sollten die Anforderungen der
guten Herstellungspraxis gelten.
(13)
Es sollten besondere Vorschriften für die Etikettierung
dieser Prüfpräparate vorgesehen werden.
(14)
Nichtkommerzielle klinische Prüfungen, die von Wissenschaftlern ohne Beteiligung der pharmazeutischen Industrie durchgeführt werden, können einen hohen Nutzen
für die betroffenen Patienten haben. Daher sollte die
Richtlinie die besondere Situation der Prüfungen berücksichtigen, deren Konzept keine besondere Herstellung
oder Verpackung erfordert, falls diese Prüfungen mit
Arzneimitteln, für die im Sinne der Richtlinie 65/
65/EWG eine Genehmigung für das Inverkehrbringen
erteilt wurde und die gemäß den Vorschriften der Richtlinien 75/319/EWG und 91/356/EWG hergestellt oder
importiert wurden, durchgeführt werden, und zwar bei
Patienten mit denselben Merkmalen wie die, die von
dem in der Genehmigung für das Inverkehrbringen
genannten Anwendungsgebiet abgedeckt sind. Die Kennzeichnung der Prüfpräparate für derartige Prüfungen
sollte den vereinfachten Bestimmungen unterliegen, die
in den Leitlinien über gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten und in der Richtlinie 91/356/EWG niedergelegt sind.
(15)
Die Beteiligung von Personen an klinischen Prüfungen
lässt sich nur dann rechtfertigen, wenn geprüft ist, ob
die Anforderungen der guten klinischen Praxis eingehalten werden, und wenn die Daten, Informationen und
Unterlagen daraufhin kontrolliert worden sind, dass sie
ordnungsgemäß erstellt, aufgezeichnet und wiedergegeben wurden.
(16)
Die Prüfungsteilnehmer müssen darin einwilligen, dass
bei Inspektionen durch die zuständigen Behörden und
dazu ermächtigten Personen ihre persönliche Daten
geprüft werden, wobei diese jedoch als streng vertraulich
behandelt und nicht der Allgemeinheit zugänglich
gemacht werden.
(17)
Die Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments
und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz
natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (2) bleibt von
dieser Richtlinie unberührt.
(18)
Ferner muss für die Überwachung von während der
klinischen Prüfungen auftretenden Nebenwirkungen
gesorgt werden. Dabei sind gemeinschaftliche Überwachungsverfahren (im Sinne der Pharmakovigilanz) anzuwenden, um die sofortige Einstellung einer klinischen
Prüfung sicherzustellen, sofern ein nicht hinnehmbares
Risiko besteht.
(2) ABl. L 281 vom 23.11.1995, S. 31.
L 121/36
(19)
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Die zur Durchführung dieser Richtlinie erforderlichen
Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG
des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (1) erlassen werden —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Artikel 1
Geltungsbereich
(1)
Diese Richtlinie enthält, insbesondere im Hinblick auf die
Anwendung der guten klinischen Praxis, spezifische
Vorschriften für die Durchführung von klinischen Prüfungen,
einschließlich multizentrischer klinischer Prüfungen, die an
Menschen mit Arzneimitteln gemäß der Definition in Artikel 1
der Richtlinie 65/65/EWG vorgenommen werden. Nicht-interventionelle Prüfungen fallen nicht unter diese Richtlinie.
(2)
Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung und
Aufzeichnung klinischer Prüfungen an Menschen sowie der
Berichterstattung über diese Prüfungen eingehalten werden
müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die
Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer an
klinischen Prüfungen geschützt werden und dass die Ergebnisse
der klinischen Prüfungen glaubwürdig sind.
(3)
Die Grundsätze der guten klinischen Praxis und die
ausführlichen Leitlinien, die diesen Grundsätzen entsprechen,
werden nach dem Verfahren des Artikels 21 Absatz 2 angenommen und gegebenenfalls überarbeitet, um dem technischen
und wissenschaftlichen Fortschritt Rechnung zu tragen.
1.5.2001
b) „Multizentrische klinische Prüfung“ eine nach einem
einzigen Prüfplan durchgeführte klinische Prüfung, die in
mehr als einer Prüfstelle erfolgt und daher von mehr als
einem Prüfer vorgenommen wird, wobei die Prüfstellen
sich in einem einzigen Mitgliedstaat, in mehreren Mitgliedstaaten und/oder in Mitgliedstaaten und Drittländern
befinden können.
c) „Nicht-interventionelle Prüfung“ eine Untersuchung, in
deren Rahmen die betreffenden Arzneimittel auf übliche
Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten Bedingungen verordnet werden. Die
Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie auf
den Patienten wird nicht im Voraus in einem Prüfplan
festgelegt, sie fällt unter die übliche Praxis, und die
Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar
von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine
Untersuchung einzubeziehen. Auf die Patienten darf kein
zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren
Anwendung finden, und zur Analyse der gesammelten
Daten werden epidemiologische Methoden angewandt.
d) „Prüfpräparat“ eine pharmazeutische Form eines Wirkstoffs
oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung getestet oder
als Referenzsubstanz verwendet wird; ferner ein zugelassenes Produkt, wenn es in einer anderen als der zugelassenen Form verwendet oder bereitgestellt wird (andere
Darreichungsform oder Verpackung) oder für ein nicht
zugelassenes Anwendungsgebiet eingesetzt oder zum Erhalt
zusätzlicher Informationen über die zugelassene Form
verwendet wird.
e) „Sponsor“ Person, Unternehmen, Institution oder Organisation, die bzw. das die Verantwortung für die Einleitung, das
Management und/oder die Finanzierung einer klinischen
Prüfung übernimmt.
Die Kommission veröffentlicht diese ausführlichen Leitlinien.
(4)
Bei allen klinischen Prüfungen, einschließlich der Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, erfolgen die Planung,
Durchführung und Berichterstattung im Einklang mit den
Grundsätzen der guten klinischen Praxis.
Artikel 2
Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet der Begriff:
a) „Klinische Prüfung“ jede am Menschen durchgeführte
Untersuchung, um klinische, pharmakologische und/oder
sonstige pharmakodynamische Wirkungen von Prüfpräparaten zu erforschen oder nachzuweisen und/oder jede
Nebenwirkung von Prüfpräparaten festzustellen und/oder
die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel und die
Ausscheidung von Prüfpräparaten zu untersuchen, mit dem
Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit zu überzeugen.
Dies umfasst klinische Prüfungen, die in einer oder
mehreren Prüfstellen in einem oder mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt werden.
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
f) „Prüfer“ einen Arzt oder eine Person, die einen Beruf
ausübt, der in den Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten
wegen des wissenschaftlichen Hintergrunds und der erforderlichen Erfahrungen in der Patientenbetreuung anerkannt
ist. Der Prüfer ist für die Durchführung der klinischen
Prüfung in einer Prüfstelle verantwortlich. Wird eine
Prüfung in einer Prüfstelle von einem Team vorgenommen,
so ist der Prüfer der verantwortliche Leiter des Teams und
kann als Hauptprüfer bezeichnet werden.
g) „Prüferinformation“ eine Zusammenstellung der für die
Untersuchungen mit Prüfpräparaten am Menschen relevanten klinischen und nichtklinischen Daten über die
betreffenden Präparate.
h) „Prüfplan“ Unterlagen, in denen Zielsetzung(en), Planung,
Methodik, statistische Überlegungen und Organisation einer
Prüfung beschrieben sind. Der Begriff „Prüfplan“ bezieht
sich auf den Prüfplan an sich sowie auf seine nachfolgenden Fassungen und Änderungen.
i) „Prüfungsteilnehmer“ eine Person, die entweder als
Empfänger des Prüfpräparats oder als Mitglied einer
Kontrollgruppe an einer klinischen Prüfung teilnimmt.
1.5.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
j) „Einwilligung nach Aufklärung“ Entscheidung über die Teilnahme an einer klinischen Prüfung, die in Schriftform
abgefasst, datiert und unterschrieben werden muss und
nach ordnungsgemäßer Unterrichtung über Wesen, Bedeutung, Tragweite und Risiken der Prüfung und nach Erhalt
einer entsprechenden Dokumentation freiwillig von einer
Person, die ihre Einwilligung geben kann, oder aber, wenn
die Person hierzu nicht in der Lage ist, von ihrem gesetzlichen Vertreter getroffen wird. Kann die betreffende Person
nicht schreiben, so kann in Ausnahmefällen entsprechend
den einzelstaatlichen Rechtsvorschriften eine mündliche
Einwilligung in Anwesenheit von mindestens einem
Zeugen erteilt werden.
k) „Ethik-Kommission“ ein unabhängiges Gremium in einem
Mitgliedstaat, das sich aus im Gesundheitswesen und in
nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen zusammensetzt und dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die
Sicherheit und das Wohlergehen von an einer klinischen
Prüfung teilnehmenden Personen zu sichern und diesbezüglich Vertrauen der Öffentlichkeit zu schaffen, indem es
unter anderem zu dem Prüfplan, der Eignung der Prüfer
und der Angemessenheit der Einrichtungen sowie zu den
Methoden, die zur Unterrichtung der Prüfungsteilnehmer
und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung
benutzt werden, und zu dem dabei verwendeten Informationsmaterial Stellung nimmt.
l) „Inspektion“ offiziell von einer zuständigen Behörde durchgeführte Überprüfung von Unterlagen, Einrichtungen,
Aufzeichnungen, Qualitätssicherungssystemen und allen
sonstigen Ressourcen, die nach Ansicht der zuständigen
Behörde im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung
stehen und die sich in der Prüfstelle, in den Einrichtungen
des Sponsors und/oder des Auftragsforschungsinstituts
oder in sonstigen Einrichtungen befinden können, die nach
dem Dafürhalten der zuständigen Behörde inspiziert
werden sollten.
m) „Unerwünschtes Ereignis“ jedes schädliche Vorkommnis,
das einem Patienten oder einem Prüfungsteilnehmer widerfährt, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das
nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit dieser
Behandlung steht.
n) „Nebenwirkung“ jede schädliche und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat in jeglicher Dosierung.
o) „Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwirkung“ unerwünschtes Ereignis oder Nebenwirkung, das bzw. die unabhängig von der Dosis tödlich
oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder
deren Verlängerung erforderlich macht, zu einer bleibenden
oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führt
oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler
zur Folge hat.
p) „Unerwartete Nebenwirkung“ eine unerwünschte Wirkung,
die nach Art oder Schweregrad aufgrund der vorliegenden
Produktinformation (z. B. Prüferinformation für ein nicht
zugelassenes Prüfpräparat oder Merkblatt in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften für ein zugelassenes
Produkt) nicht zu erwarten ist.
L 121/37
Artikel 3
Schutz von Prüfungsteilnehmern
(1)
Diese Richtlinie berührt nicht etwaige Maßnahmen, die
in den Mitgliedstaaten zum Schutz von Prüfungsteilnehmern
getroffen werden, wenn diese Bestimmungen eine größere
Tragweite als die der vorliegenden Richtlinie haben und sofern
sie mit den darin vorgesehenen Verfahren und Fristen im
Einklang stehen. Die Mitgliedstaaten erlassen, sofern noch nicht
vorhanden, detaillierte Regelungen zum Schutz nichteinwilligungsfähiger Personen vor Missbrauch.
(2)
Eine klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden,
wenn insbesondere
a) die vorhersehbaren Risiken und Nachteile gegenüber dem
Nutzen für den Prüfungsteilnehmer und für andere gegenwärtige und zukünftige Patienten abgewogen worden sind.
Eine klinische Prüfung darf nur beginnen, wenn eine EthikKommission und/oder die zuständige Behörde zu der
Schlussfolgerung kommt, dass der erwartete therapeutische
Nutzen und der Nutzen für die öffentliche Gesundheit die
Risiken überwiegen, und nur fortgeführt werden, wenn die
Einhaltung dieser Anforderung ständig überwacht wird;
b) der Prüfungsteilnehmer, oder wenn dieser seine Einwilligung
nach Aufklärung nicht erteilen kann, dessen gesetzlicher
Vertreter Gelegenheit hatte, sich in einem vorherigen
Gespräch mit dem Prüfer oder einem Mitglied des Prüfungsteams ein Bild von den Zielen der Prüfung, ihren Risiken
und Nachteilen und den Bedingungen ihrer Durchführung
zu machen, und er außerdem über sein Recht informiert
wurde, seine Teilnahme an der Prüfung jederzeit zu
beenden;
c) das Recht des Prüfungsteilnehmers auf körperliche und
geistige Unversehrtheit sowie das Recht des Prüfungsteilnehmers auf Achtung der Privatsphäre und auf den Schutz der
ihn betreffenden Daten entsprechend der Richtlinie 95/46/
EG gewährleistet werden;
d) der Prüfungsteilnehmer oder, wenn dieser seine Einwilligung
nach Aufklärung nicht erteilen kann, dessen gesetzlicher
Vertreter seine schriftliche Einwilligung gegeben hat,
nachdem er über Wesen, Bedeutung, Tragweite und Risiken
der klinischen Prüfung aufgeklärt und beraten worden ist.
Kann die betreffende Person nicht schreiben, so kann in
Ausnahmefällen entsprechend den einzelstaatlichen Rechtsvorschriften eine mündliche Einwilligung in Anwesenheit
von mindestens einem Zeugen erteilt werden;
e) der Prüfungsteilnehmer durch Widerruf der Einwilligung
nach Aufklärung seine Teilnahme an der klinischen Prüfung
jederzeit beenden kann, ohne dass ihm daraus Nachteile
entstehen;
f) Vorschriften über Versicherung oder Schadenersatz zur
Deckung der Haftung des Prüfers und des Sponsors
bestehen.
(3)
Für die medizinische Versorgung eines Prüfungsteilnehmers und die medizinischen Entscheidungen in Bezug auf
denselben ist ein angemessen qualifizierter Arzt oder gegebenenfalls ein angemessen qualifizierter Zahnarzt verantwortlich.
(4)
Dem Prüfungsteilnehmer steht eine Kontaktstelle zur
Verfügung, bei der er weitere Informationen einholen kann.
L 121/38
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DE
Artikel 4
Minderjährige als Prüfungsteilnehmer
Zusätzlich zu allen relevanten Einschränkungen darf eine klinische Prüfung an Minderjährigen nur durchgeführt werden,
wenn
a) die nach Aufklärung erteilte Einwilligung der Eltern oder des
gesetzlichen Vertreters vorliegt. Die Einwilligung muss dem
mutmaßlichen Willen des Minderjährigen entsprechen und
kann jederzeit widerrufen werden, ohne dass dem Minderjährigen dadurch Nachteile entstehen;
b) der Minderjährige von pädagogisch erfahrenem Personal
eine seiner Fähigkeit, dies zu begreifen, entsprechende
Aufklärung über die Prüfung, die Risiken und den Nutzen
erhalten hat;
c) der von einem Minderjährigen, der sich eine eigene Meinung
bilden kann und die erhaltenen Informationen zu beurteilen
weiß, ausdrücklich geäußerte Wunsch, nicht an der klinischen Prüfung teilzunehmen oder sie zu irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, vom Prüfer und gegebenenfalls vom
Hauptprüfer berücksichtigt wird;
d) keine Anreize oder finanzielle Vergünstigungen
Ausnahme einer Entschädigung gewährt werden;
mit
e) die klinische Prüfung für die Patientengruppe mit einem
direkten Nutzen verbunden ist und nur dann, wenn derartige Forschungen für die Validierung von Daten, die bei
klinischen Prüfungen an zur Einwilligung nach Aufklärung
fähigen Personen oder mittels anderer Forschungsmethoden
gewonnen wurden, unbedingt erforderlich sind. Außerdem
müssen sich derartige Forschungen unmittelbar auf einen
klinischen Zustand beziehen, unter dem der betroffene
Minderjährige leidet, oder ihrem Wesen nach nur an
Minderjährigen durchgeführt werden können;
f) die einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien der Agentur
befolgt wurden;
g) die klinischen Prüfungen so geplant sind, dass sie unter
Berücksichtigung der Erkrankung und des Entwicklungsstadiums mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst
und anderen vorhersehbaren Risiken verbunden sind;
sowohl die Risikoschwelle als auch der Belastungsgrad
müssen eigens definiert und ständig überprüft werden;
h) der Prüfplan von einer Ethik-Kommission, die über Kenntnisse auf dem Gebiet der Kinderheilkunde verfügt oder die
sich in klinischen, ethischen und psychosozialen Fragen auf
dem Gebiet der Kinderheilkunde beraten ließ, befürwortet
wurde; und
i) die Interessen des Patienten stets über den Interessen der
Wissenschaft und der Gesellschaft stehen.
Artikel 5
Nichteinwilligungsfähige
Erwachsene
nehmer
als
Prüfungsteil-
Bei anderen Personen, die nicht in der Lage sind, eine rechtswirksame Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, gelten alle
relevanten Anforderungen, die für einwilligungsfähige Personen
aufgeführt sind. Zusätzlich zu diesen Anforderungen ist die
Einbeziehung von nichteinwilligungsfähigen Erwachsenen, die
vor Eintritt der Unfähigkeit zur Einwilligung ihre Einwilligung
nicht erteilt oder verweigert haben, in eine klinische Prüfung
nur dann möglich, wenn
1.5.2001
a) die Einwilligung nach Aufklärung des gesetzlichen Vertreters
eingeholt wurde; die Einwilligung muss dem mutmaßlichen
Willen des Prüfungsteilnehmers entsprechen und kann
jederzeit widerrufen werden, ohne dass dem Prüfungsteilnehmer dadurch Nachteile entstehen;
b) die Person, die nicht in der Lage ist, eine rechtswirksame
Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, je nach ihrer
Fähigkeit, dies zu begreifen, Informationen hinsichtlich der
Prüfung, der Risiken und des Nutzens erhalten hat;
c) der von einem Teilnehmer, der sich eine eigene Meinung
bilden kann und die erhaltenen Informationen zu beurteilen
weiß, ausdrücklich geäußerte Wunsch, nicht an der klinischen Prüfung teilzunehmen oder sie zu irgendeinem Zeitpunkt zu beenden, vom Prüfer und gegebenenfalls vom
Hauptprüfer berücksichtigt wird;
d) keine Anreize oder finanzielle Vergünstigungen
Ausnahme einer Entschädigung gewährt werden;
mit
e) derartige Forschungen für die Bestätigung von Daten, die bei
klinischen Prüfungen an zur Einwilligung nach Aufklärung
fähigen Personen oder mittels anderer Forschungsmethoden
gewonnen wurden, unbedingt erforderlich sind und sich
unmittelbar auf einen lebensbedrohlichen oder sehr
geschwächten klinischen Zustand beziehen, in dem sich der
betreffende nichteinwilligungsfähige Erwachsene befindet;
f) die klinischen Prüfungen so geplant sind, dass sie unter
Berücksichtigung der Erkrankung und des Entwicklungsstadiums mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst
und anderen vorhersehbaren Risiken verbunden sind;
sowohl die Risikoschwelle als auch der Belastungsgrad
müssen eigens definiert und ständig überprüft werden;
g) der Prüfplan von einer Ethik-Kommission, die über Kenntnisse auf dem Gebiet der betreffenden Krankheit und in
Bezug auf die betroffene Patientengruppe verfügt oder die
sich in klinischen, ethischen und psychosozialen Fragen auf
dem Gebiet der betreffenden Erkrankung und in Bezug auf
die betroffene Patientengruppe beraten ließ, befürwortet
wurde;
h) die Interessen des Patienten immer denen der Wissenschaft
und der Gesellschaft vorgehen; und
i) die begründete Erwartung besteht, dass die Verabreichung
des Prüfpräparats einen Nutzen für den betroffenen Patienten hat, der die Risiken überwiegt oder keinerlei Risiken
mit sich bringt.
Artikel 6
Ethik-Kommission
(1)
Die Mitgliedstaaten ergreifen mit Blick auf die Durchführung klinischer Prüfungen die erforderlichen Maßnahmen, um
Ethik-Kommissionen einzurichten und diesen ihre Arbeit zu
ermöglichen.
(2)
Die Ethik-Kommission muss ihre Stellungnahme vor
Beginn der klinischen Prüfung, zu der sie befasst wurde,
abgeben.
(3)
Die Ethik-Kommission berücksichtigt bei der Ausarbeitung ihrer Stellungnahme insbesondere:
a) die Relevanz der klinischen Prüfung und ihrer Planung,
b) die Angemessenheit der in Artikel 3 Absatz 2 Buchstabe a)
vorgeschriebenen Bewertung des erwarteten Nutzens und
der erwarteten Risiken und die Begründetheit der Schlussfolgerungen,
1.5.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
c) den Prüfplan,
d) die Eignung des Prüfers und seiner Mitarbeiter,
e) die Prüferinformation,
f) die Qualität der Einrichtungen,
g) die Angemessenheit und Vollständigkeit der zu erteilenden
schriftlichen Auskünfte sowie das Verfahren im Hinblick auf
die Einwilligung nach Aufklärung und die Rechtfertigung
für die Forschung an Personen, die zur Einwilligung nach
Aufklärung nicht in der Lage sind, was die spezifischen in
Artikel 3 niedergelegten Einschränkungen anbelangt,
h) die Vorschriften für Wiedergutmachung oder Entschädigung
bei Schäden oder Todesfällen, die auf die klinische Prüfung
zurückzuführen sind,
i) jede Art von Versicherung oder Schadenersatz zur Deckung
der Haftung des Prüfers und des Sponsors,
j) die Beträge und die Modalitäten für die etwaige Vergütung
oder Entschädigung für Prüfer und Prüfungsteilnehmer und
die einschlägigen Elemente jedes zwischen dem Sponsor
und der Prüfstelle vorgesehenen Vertrags,
L 121/39
Artikel 7
Einzige Stellungnahme
Für multizentrische klinische Prüfungen im Hoheitsgebiet eines
einzigen Mitgliedstaats legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren
fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat ungeachtet der
Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige Stellungnahme
abgegeben wird.
Bei multizentrischen klinischen Prüfungen, die zugleich in
mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt werden, wird für jeden
der betroffenen Mitgliedstaaten jeweils eine einzige Stellungnahme einer Ethik-Kommission abgegeben.
Artikel 8
Ausführliche Anleitungen
In Konsultationen mit den Mitgliedstaaten und den betreffenden Parteien erstellt und veröffentlicht die Kommission
ausführliche Anleitungen für die Antragstellung und die Unterlagen, die mit dem Antrag auf Stellungnahme der EthikKommission vorzulegen sind — insbesondere im Hinblick auf
die den Prüfungsteilnehmern vorzulegenden Informationen —
sowie für geeignete Garantien zum Schutz persönlicher Daten.
k) die Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer.
(4)
Ungeachtet dieses Artikels kann ein Mitgliedstaat
beschließen, die von ihm für die Zwecke des Artikels 9
benannte zuständige Behörde zu beauftragen, die in Absatz 3
Buchstaben h), i) und j) des vorliegenden Artikels genannten
Elemente zu prüfen und hierzu eine Stellungnahme abzugeben.
Wendet ein Mitgliedstaat diese Bestimmung an, so unterrichtet
er darüber die Kommission, die anderen Mitgliedstaaten und
die Agentur.
(5)
Die Ethik-Kommission übermittelt dem Antragsteller und
der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats innerhalb von höchstens 60 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrags ihre mit Gründen versehene Stellungnahme.
(6)
Während der Prüfung des Antrags auf eine Stellungnahme kann die Ethik-Kommission nur ein einziges Mal
zusätzliche Informationen zu den vom Antragsteller bereits
vorgelegten Informationen anfordern. Die in Absatz 5 vorgesehene Frist wird bis zum Eingang der zusätzlichen Informationen ausgesetzt.
(7)
Eine Verlängerung der 60-Tage-Frist nach Absatz 5 darf
nicht eingeräumt werden, es sei denn, es handelt sich um
Prüfungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln für Gentherapie oder somatische Zelltherapie oder mit allen Arzneimitteln
mit genetisch veränderten Organismen, bei denen eine Verlängerung des Zeitraums um höchstens 30 Tage zulässig ist. Bei
diesen Produkten kann diese 90-Tage-Frist um weitere 90 Tage
nach Konsultation einer Gruppe oder eines Ausschusses gemäß
den Regelungen und Verfahren der Mitgliedstaaten verlängert
werden. Im Falle der xenogenen Zelltherapie gibt es keine
zeitliche Begrenzung für den Genehmigungszeitraum.
Artikel 9
Beginn einer klinischen Prüfung
(1)
Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen
Maßnahmen, damit der Beginn einer klinischen Prüfung nach
dem Verfahren dieses Artikels verläuft.
Der Sponsor kann mit der klinischen Prüfung erst beginnen,
wenn die Ethik-Kommission eine befürwortende Stellungnahme
abgegeben hat und sofern die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats dem Sponsor keine mit Gründen versehenen Einwände übermittelt hat. Diese Beschlussfassungsverfahren können je nach Wunsch des Sponsors gleichzeitig oder
nicht gleichzeitig durchgeführt werden.
(2)
Vor Beginn einer klinischen Prüfung reicht der Sponsor
bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in dem er eine
klinische Prüfung durchzuführen beabsichtigt, einen ordnungsgemäßen Genehmigungsantrag ein.
(3)
Übermittelt die zuständige Behörde des Mitgliedstaats
dem Sponsor mit Gründen versehene Einwände, kann dieser
ein einziges Mal den Antrag gemäß Absatz 2 inhaltlich ändern,
um die vorgebrachten Einwände zu berücksichtigen. Ändert der
Sponsor den Antrag nicht entsprechend ab, gilt dieser als abgelehnt, und die klinische Prüfung kann nicht beginnen.
(4)
Die Prüfung eines ordnungsgemäßen Genehmigungsantrags durch die gemäß Absatz 2 zuständige Behörde muss so
schnell wie möglich abgeschlossen werden und darf nicht
länger als 60 Tage dauern. Die Mitgliedstaaten können in ihrem
Zuständigkeitsbereich eine kürzere Frist als 60 Tage festlegen,
wenn dies der bisherigen Praxis entspricht. Die zuständige
Behörde kann jedoch dem Sponsor vor Ende dieser Frist
mitteilen, dass sie keinen Grund für eine Nichtakzeptanz hat.
L 121/40
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Eine weitere Verlängerung der Frist nach Unterabsatz 1 darf
nicht eingeräumt werden, es sei denn, es handelt sich um
Prüfungen im Zusammenhang mit den in Absatz 6 aufgeführten Arzneimitteln, für die eine Verlängerung der Frist um
höchstens 30 Tage zulässig ist. Bei diesen Produkten kann diese
90-Tage-Frist um weitere 90 Tage nach Konsultation einer
Gruppe oder eines Ausschusses gemäß den Regelungen und
Verfahren der Mitgliedstaaten verlängert werden. Für xenogene
Zelltherapie gibt es keine zeitliche Begrenzung für den Genehmigungszeitraum.
(5)
Unbeschadet des Absatzes 6 kann jedoch bei Arzneimitteln, die keine Genehmigung für das Inverkehrbringen im Sinne
der Richtlinie 65/65/EWG haben und die unter Teil A des
Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fallen, und bei
anderen Arzneimitteln mit besonderen Merkmalen wie Arzneimitteln, deren aktive Substanz(en) ein biologisches Produkt
menschlichen oder tierischen Ursprungs ist (sind) oder biologische Bestandteile menschlichen oder tierischen Ursprungs
enthält (enthalten) oder die zu ihrer Herstellung derartige
Bestandteile erfordern, vor Beginn der klinischen Prüfungen
eine schriftliche Genehmigung verlangt werden.
(6)
Einer schriftlichen Genehmigung vor Beginn der Prüfung
unterliegen klinische Prüfungen im Zusammenhang mit
Arzneimitteln für Gentherapie, somatische Zelltherapie,
einschließlich der xenogenen Zelltherapie, sowie mit allen
Arzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthalten.
Es dürfen keine Gentherapieprüfungen durchgeführt werden,
die zu einer Veränderung der genetischen Keimbahnidentität
der Prüfungsteilnehmer führen.
(7)
Die Genehmigung wird unbeschadet der Anwendung der
Richtlinie 90/219/EWG des Rates vom 23. April 1990 über die
Anwendung genetisch veränderter Mikroorganismen in
geschlossenen Systemen (1) und der Richtlinie 90/220/EWG des
Rates vom 23. April 1990 über die absichtliche Freisetzung
genetisch veränderter Organismen in die Umwelt (2) erteilt.
(8)
In Konsultation mit den Mitgliedstaaten erstellt und
veröffentlicht die Kommission ausführliche Anleitungen für
a) die Vorlage und den Inhalt des Antrags gemäß Absatz 2
sowie für die mit dem Antrag vorzulegenden Unterlagen in
Bezug auf Qualität und Herstellung des Prüfpräparats, die
toxikologischen und pharmakologischen Prüfungen, den
Prüfplan und die klinischen Angaben zum Prüfpräparat,
einschließlich der Prüferinformation,
b) die Vorlage und den Inhalt des in Artikel 10 Buchstabe a)
genannten Änderungsvorschlags im Zusammenhang mit
signifikanten Änderungen am Prüfplan,
c) die Mitteilung bei Abschluss der klinischen Prüfung.
1.5.2001
a) Nach dem Beginn der klinischen Prüfung kann der Sponsor
am Prüfplan Änderungen vornehmen. Wenn diese Änderungen signifikant sind und sich auf die Sicherheit der
Prüfungsteilnehmer auswirken können oder die Auslegung
der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Durchführung der Prüfung gestützt wird, beeinflussen können oder
wenn sie unter irgendeinem anderen Gesichtspunkt von
Bedeutung sind, dann unterrichtet der Sponsor die zuständigen Behörden des bzw. der betreffenden Mitgliedstaaten
über die Gründe und den Inhalt der Änderungen und informiert die zuständige Ethik-Kommission bzw. die zuständigen Ethik-Kommissionen gemäß den Artikeln 6 und 9.
Die Ethik-Kommission gibt auf der Grundlage der in Artikel
6 Absatz 3 aufgeführten Elemente und nach Artikel 7 innerhalb von höchstens 35 Tagen ab dem Zeitpunkt des
Eingangs des ordnungsgemäßen Änderungsvorschlags eine
Stellungnahme ab. Bei einer ablehnenden Stellungnahme
darf der Sponsor den Prüfplan nicht ändern.
Wenn die Ethik-Kommission eine befürwortende Stellungnahme abgibt und die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten keine mit Gründen versehenen Einwände gegen
diese signifikanten Änderungen vorgebracht haben, führt
der Sponsor die klinische Prüfung nach dem geänderten
Prüfplan fort. Im gegenteiligen Fall muss der Sponsor
entweder die Einwände berücksichtigen und die geplante
Änderung des Prüfplans entsprechend anpassen oder seinen
Änderungsvorschlag zurückziehen.
b) Unbeschadet des Buchstabens a) ergreift der Sponsor sowie
der Prüfer unter bestimmten Umständen, insbesondere bei
jeglichem neuen Umstand betreffend den Ablauf der
Prüfung oder die Entwicklung eines Prüfpräparats, der die
Sicherheit der Prüfungsteilnehmer beeinträchtigen kann, die
dringend gebotenen Sicherheitsmaßnahmen, um die
Prüfungsteilnehmer vor unmittelbarer Gefahr zu schützen.
Der Sponsor unterrichtet unverzüglich die zuständigen
Behörden über diese neuen Umstände und die getroffenen
Maßnahmen und sorgt dafür, dass gleichzeitig die EthikKommission unterrichtet wird.
c) Innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung einer klinischen
Prüfung unterrichtet der Sponsor die zuständigen Behörden
des bzw. der betreffenden Mitgliedstaaten und die EthikKommission über die Beendigung der Prüfung. Bei vorzeitiger Beendigung der klinischen Prüfung verkürzt sich diese
Frist auf 15 Tage und sind die Gründe für den Abbruch
eindeutig anzugeben.
Artikel 11
Informationsaustausch
Artikel 10
Durchführung einer klinischen Prüfung
Die Durchführung einer klinischen Prüfung kann nach
folgendem Verfahren geändert werden.
(1) ABl. L 117 vom 8.5.1990, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 98/81/EG (ABl. L 330 vom 5.12.1998, S. 13).
(2) ABl. L 117 vom 8.5.1990, S. 15. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 97/35/EG der Kommission (ABl. L 169 vom
27.6.1997, S. 72).
(1)
Die Mitgliedstaaten, in deren Hoheitsgebiet die Prüfung
durchgeführt wird, geben Folgendes in eine europäische Datenbank ein, auf die nur die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission Zugriff haben:
a) Auszüge des Genehmigungsantrags gemäß Artikel 9
Absatz 2;
b) etwaige Änderungen dieses Antrags gemäß Artikel 9
Absatz 3;
1.5.2001
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DE
c) etwaige Änderungen des Prüfplans gemäß Artikel 10 Buchstabe a);
L 121/41
dem Verfahren des Artikels 21 Absatz 2 festzulegenden Bedingungen zumindest gleichwertig sind.
d) die befürwortende Stellungnahme der Ethik-Kommission;
e) die Mitteilung über den Abschluss der klinischen Prüfung;
f) den Hinweis auf durchgeführte Inspektionen zur Überprüfung der Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis.
(2)
Auf begründete Anfrage eines Mitgliedstaats, der Agentur
oder der Kommission teilt die zuständige Behörde, bei der der
Genehmigungsantrag eingereicht wurde, alle ergänzenden
Informationen im Zusammenhang mit der betreffenden
Prüfung mit, die noch nicht in die europäische Datenbank
eingegeben wurden.
(3)
In Konsultationen mit den Mitgliedstaaten erstellt und
veröffentlicht die Kommission ausführliche Anleitungen für die
Informationen, die in die europäische Datenbank einzugeben
sind, die sie mit Unterstützung der Agentur verwaltet, sowie für
die Methoden der elektronischen Datenübermittlung. Bei der
Erstellung der ausführlichen Anleitungen ist streng auf die
Vertraulichkeit der Daten zu achten.
Artikel 12
Aussetzung der Prüfung bzw. Verstöße
(1)
Sofern ein Mitgliedstaat objektive Gründe zu der
Annahme hat, dass die Bedingungen des Genehmigungsantrags
gemäß Artikel 9 Absatz 2 nicht mehr gegeben sind, oder über
neue Informationen verfügt, die zu Zweifeln hinsichtlich der
Unbedenklichkeit oder der wissenschaftlichen Grundlage der
klinischen Prüfung Anlass geben, kann der Mitgliedstaat die
klinische Prüfung aussetzen oder untersagen; diese Entscheidung muss dem Sponsor mitgeteilt werden.
Bevor der Mitgliedstaat seine Entscheidung trifft, ist — außer
bei Gefahr im Verzug — der Sponsor und/oder der Prüfer zu
hören, der seine Stellungnahme innerhalb einer Woche
abgeben muss.
In diesem Fall unterrichtet die zuständige Behörde unverzüglich
die anderen zuständigen Behörden, die betreffende EthikKommission, die Agentur und die Kommission über ihre
Entscheidung, die Prüfung auszusetzen bzw. zu untersagen,
und gibt ihre Gründe hierfür an.
(2)
Hat eine zuständige Behörde objektive Gründe für die
Annahme, dass der Sponsor oder der Prüfer oder jeder sonstige
an der Prüfung Beteiligte seine Verpflichtungen nicht mehr
erfüllt, so informiert sie den Betreffenden umgehend und teilt
ihm einen Aktionsplan mit, den er durchführen muss, um
Abhilfe zu schaffen. Die zuständige Behörde unterrichtet die
Ethik-Kommission, die anderen zuständigen Behörden und die
Kommission unverzüglich über diesen Aktionsplan.
Artikel 13
Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen,
um sicherzustellen, dass die Herstellung und die Einfuhr von
Prüfpräparaten genehmigungspflichtig sind. Um diese Genehmigung zu erhalten, muss der Antragsteller sowie später der
Inhaber der Genehmigung Bedingungen erfüllen, die den nach
(2)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass der Inhaber der Genehmigung gemäß Absatz 1 ständig und ununterbrochen über
mindestens eine sachkundige Person verfügt, die insbesondere
für die Erfüllung der Verpflichtungen gemäß Absatz 3 dieses
Artikels verantwortlich ist und die die Voraussetzungen des
Artikels 23 der Zweiten Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom
20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (1) erfüllt.
(3)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die in Artikel 21 der
Richtlinie 75/319/EWG genannte sachkundige Person unbeschadet ihrer Beziehung zum Hersteller oder Einführer im
Rahmen der Verfahren des Artikels 25 jener Richtlinie die
Verantwortung dafür trägt, dass
a) bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Prüfpräparaten jede Charge des Präparats entsprechend den Anforderungen der Richtlinie 91/356/EWG der Kommission vom
13. Juni 1991 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien
der guten Herstellungspraxis für zur Anwendung beim
Menschen bestimmte Arzneimittel (2), den Unterlagen über
die Produktspezifikation und den gemäß Artikel 9 Absatz 2
der vorliegenden Richtlinie übermittelten Informationen
hergestellt und kontrolliert wurde;
b) bei in einem Drittland hergestellten Prüfpräparaten jede
Produktionscharge gemäß den Unterlagen über die Produktspezifikation nach Standards einer guten Herstellungspraxis
hergestellt und kontrolliert wurde, die denen der Richtlinie
91/356/EWG mindestens gleichwertig sind, und dass jede
Produktionscharge nach den gemäß Artikel 9 Absatz 2 der
vorliegenden Richtlinie übermittelten Informationen
kontrolliert wurde;
c) bei einem Prüfpräparat, das ein Vergleichspräparat aus
einem Drittland ist und für das eine Genehmigung für das
Inverkehrbringen vorliegt, jede Produktionscharge allen
einschlägigen und erforderlichen Analysen, Prüfungen und
Überprüfungen unterzogen wurde, um die Qualität des
Präparats gemäß den nach Artikel 9 Absatz 2 der vorliegenden Richtlinie übermittelten Informationen zu bestätigen, falls die Unterlagen, die bestätigen, dass jede Produktionscharge nach Standards einer guten Herstellungspraxis
hergestellt wurde, die den zuvor genannten Standards
mindestens gleichwertig sind, nicht erhältlich sind.
Die ausführlichen Anleitungen zu den bei der Bewertung des
Produkts im Hinblick auf die Freigabe der Chargen in der
Gemeinschaft zu berücksichtigenden Einzelheiten sind in dem
Leitfaden für die gute Herstellungspraxis, insbesondere in
dessen Anhang 13, niedergelegt. Diese Anleitungen werden
nach dem Verfahren des Artikels 21 Absatz 2 der vorliegenden
Richtlinie erlassen und gemäß Artikel 19 a der Richtlinie 75/
319/EWG veröffentlicht.
(1) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 93/39/EG. (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
(2) ABl. L 193 vom 17.7.1991, S. 30.
L 121/42
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Sofern die Buchstaben a), b) und c) eingehalten sind, werden
die Prüfpräparate von späteren Kontrollen befreit, wenn sie mit
Bescheinigungen der Freigabe der Chargen, die von der sachkundigen Person unterzeichnet sind, in einen anderen Mitgliedstaat eingeführt werden.
(4)
In jedem Fall muss die sachkundige Person in einem
Register oder einem gleichwertigen Dokument bescheinigen,
dass jede Produktionscharge dem vorliegenden Artikel
entspricht. In das Register oder das gleichwertige Dokument
müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden
und den Beauftragten der zuständigen Behörde während eines
nach den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats
vorgesehenen Zeitraums zur Verfügung stehen. Dieser Zeitraum darf auf keinen Fall fünf Jahre unterschreiten.
(5)
Jede Person, die zum Zeitpunkt des Beginns der Anwendung dieser Richtlinie in dem Mitgliedstaat, in dem sie sich
befindet, im Zusammenhang mit Prüfpräparaten die Tätigkeit
der in Artikel 21 der Richtlinie 75/319/EWG genannten sachkundigen Person ausübt, ohne jedoch die Bedingungen der
Artikel 23 und 24 jener Richtlinie zu erfüllen, ist befugt, diese
Tätigkeit in dem betreffenden Mitgliedstaat weiterhin auszuüben.
Artikel 14
Etikettierung
Für Prüfpräparate werden die Angaben, die zumindest in der
bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats auf der äußeren
Verpackung von Prüfpräparaten oder, sofern keine äußere
Verpackung vorhanden ist, auf der Primärverpackung aufgeführt sein müssen, von der Kommission in dem gemäß Artikel
19 a der Richtlinie 75/319/EWG zu erstellenden Leitfaden für
die gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate veröffentlicht.
Zusätzlich legt dieser Leitfaden angepasste Bestimmungen über
die Kennzeichnung von Prüfpräparaten für klinische Prüfungen
mit folgenden Merkmalen fest:
— das Konzept der Prüfung erfordert keine besondere Herstellung oder Verpackung;
— die Prüfung wird mit Arzneimitteln durchgeführt, für die in
den von der Studie betroffenen Mitgliedstaaten eine Genehmigung für das Inverkehrbringen im Sinne der Richtlinie
65/65/EWG erteilt wurde und die gemäß den Vorschriften
der Richtlinie 75/319/EWG hergestellt oder importiert
wurden;
— die an der Prüfung beteiligten Patienten besitzen dieselben
Merkmale, wie die, die von dem in der oben erwähnten
Genehmigung genannten Anwendungsgebiet abgedeckt
sind.
1.5.2001
Herstellungsort des Prüfpräparats, in allen an der Prüfung beteiligten Laboratorien und/oder in den Einrichtungen des Sponsors, Inspektionen durchzuführen.
Für die Inspektionen sorgt die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats, die die Agentur darüber informiert; die
Inspektionen erfolgen im Namen der Gemeinschaft, und die
Ergebnisse werden von allen anderen Mitgliedstaaten anerkannt. Für die Koordinierung der Inspektionen ist die Agentur
im Rahmen ihrer Befugnisse nach der Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 zuständig. Die Mitgliedstaaten können hierbei andere
Mitgliedstaaten um Unterstützung bitten.
(2)
Im Anschluss an die Inspektion wird ein Inspektionsbericht erstellt. Dieser Bericht muss dem Sponsor zur Verfügung
stehen, wobei jedoch der Schutz vertraulicher Aspekte sichergestellt sein muss. Auf einen mit Gründen versehenen Antrag
kann er den übrigen Mitgliedstaaten, der Ethik-Kommission
und der Agentur zur Verfügung gestellt werden.
(3)
Die Kommission kann auf Antrag der Agentur im
Rahmen ihrer Befugnisse nach der Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 oder eines betroffenen Mitgliedstaats nach Konsultation der betreffenden Mitgliedstaaten eine erneute Inspektion
fordern, wenn sich bei der Überprüfung der Einhaltung dieser
Richtlinie Unterschiede zwischen den einzelnen Mitgliedstaaten
zeigen.
(4)
Vorbehaltlich der gegebenenfalls zwischen der Gemeinschaft und Drittländern getroffenen Vereinbarungen kann
entweder die Kommission auf einen mit Gründen versehenen
Antrag eines Mitgliedstaats oder aus eigener Initiative oder aber
ein Mitgliedstaat vorschlagen, dass in einem Drittland in der
Prüfstelle und/oder in den Einrichtungen des Sponsors und/
oder bei dem Hersteller eine Inspektion durchgeführt wird. Die
Inspektion wird von entsprechend qualifizierten Inspektoren
der Gemeinschaft durchgeführt.
(5)
Die ausführlichen Anleitungen betreffend die als fortlaufende Akte zu führende Dokumentation über die klinische
Prüfung, die Archivierungsmethoden, die Qualifikation der
Inspektoren sowie die Inspektionsverfahren zum Nachweis der
Übereinstimmung der betreffenden klinischen Prüfung mit
dieser Richtlinie werden nach dem Verfahren des Artikels 21
Absatz 2 angenommen und überarbeitet.
Artikel 16
Berichte über unerwünschte Ereignisse
Überprüfung der Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis und der guten Herstellungspraxis
(1)
Der Prüfer erstattet dem Sponsor unverzüglich Bericht
über alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, ausgenommen Ereignisse, über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss. Auf die unverzügliche Berichterstattung folgen ausführliche schriftliche
Berichte. Bei der unverzüglichen Berichterstattung und in den
Folgeberichten sind die Prüfungsteilnehmer mit einer Codenummer zu benennen.
(1)
Zur Überprüfung der Übereinstimmung mit den Bestimmungen zur guten klinischen Praxis und zur guten Herstellungspraxis benennen die Mitgliedstaaten Inspektoren, die die
Aufgabe haben, in den an einer klinischen Prüfung beteiligten
Stellen, insbesondere in der Prüfstelle bzw. den Prüfstellen, am
(2)
Unerwünschte Ereignisse und/oder Laboranomalien, die
im Prüfplan für die Unbedenklichkeitsbewertungen als entscheidend bezeichnet werden, sind dem Sponsor gemäß den Berichterstattungsanforderungen innerhalb der im Prüfplan angegebenen Fristen mitzuteilen.
Artikel 15
1.5.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(3)
Im Falle des festgestellten Todes eines Prüfungsteilnehmers übermittelt der Prüfer dem Sponsor und der EthikKommission alle zusätzlich geforderten Auskünfte.
(4)
Der Sponsor führt ausführlich Buch über alle unerwünschten Ereignisse, die ihm von den Prüfern mitgeteilt
werden. Diese Aufzeichnungen werden den Mitgliedstaaten, in
deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird,
auf Antrag vorgelegt.
Artikel 17
Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen
(1) a) Der Sponsor sorgt dafür, dass alle wichtigen Informationen über mutmaßliche unerwartete schwerwiegende
Nebenwirkungen, die zu einem Todesfall geführt haben
bzw. führen können, aufgezeichnet und den zuständigen
Behörden aller betreffenden Mitgliedstaaten sowie der
Ethik-Kommission so rasch wie möglich, auf jeden Fall
aber binnen sieben Tagen, nachdem der Sponsor von
dem betreffenden Fall Kenntnis erhalten hat, mitgeteilt
werden und dass anschließend innerhalb einer erneuten
Frist von acht Tagen entsprechende Auskünfte über die
weiteren Maßnahmen übermittelt werden.
b) Alle anderen mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen werden den betreffenden
zuständigen Behörden sowie der betreffenden EthikKommission so rasch wie möglich, auf jeden Fall aber
binnen 15 Tagen von dem Zeitpunkt an gerechnet, zu
dem der Sponsor zuerst davon Kenntnis erhalten hat,
mitgeteilt.
c) Jeder Mitgliedstaat sorgt dafür, dass alle mutmaßlichen
unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen eines
Prüfpräparats, die ihm zur Kenntnis gebracht worden
sind, aufgezeichnet werden.
d) Der Sponsor unterrichtet hierüber auch die übrigen
Prüfer.
(2)
Einmal jährlich während der gesamten Dauer der klinischen Prüfung legt der Sponsor den Mitgliedstaaten, in deren
Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, und der
Ethik-Kommission eine Liste mit allen mutmaßlichen schwerwiegenden Nebenwirkungen vor, die während der gesamten
Prüfungsdauer aufgetreten sind, sowie einen Bericht über die
Sicherheit der Prüfungsteilnehmer.
(3) a) Jeder Mitgliedstaat trägt dafür Sorge, dass alle mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen
eines Prüfpräparats, die ihm zur Kenntnis gebracht
wurden, unverzüglich in eine europäische Datenbank
eingegeben werden, auf die entsprechend Artikel 11
Absatz 1 nur die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission Zugriff haben.
b) Die vom Sponsor mitgeteilte Information wird von der
Agentur den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten
zur Verfügung gestellt.
Artikel 18
Anleitungen für Berichte
Die Kommission erstellt in Konsultation mit der Agentur, den
Mitgliedstaaten und den betroffenen Parteien ausführliche
Anleitungen für die Erstellung, Prüfung und Vorlage der
L 121/43
Berichte über unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen sowie
für die Dekodierungsmodalitäten bei den schwerwiegenden
unerwarteten Nebenwirkungen.
Artikel 19
Allgemeine Bestimmungen
Diese Richtlinie berührt nicht die zivil- und strafrechtliche
Haftung des Sponsors oder des Prüfers. Zu diesem Zweck muss
der Sponsor oder ein gesetzlicher Vertreter des Sponsors in der
Gemeinschaft niedergelassen sein.
Die Prüfpräparate und gegebenenfalls die zu ihrer Verabreichung verwendeten Vorrichtungen werden vom Sponsor
kostenlos zur Verfügung gestellt, es sei denn, die Mitgliedstaaten haben genaue Bedingungen für Ausnahmefälle festgelegt.
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission solche Bedingungen
mit.
Artikel 20
Anpassung an den wissenschaftlichen und technischen
Fortschritt
Diese Richtlinie wird nach dem Verfahren des Artikels 21
Absatz 2 an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt
angepasst.
Artikel 21
Ausschuss
(1)
Die Kommission wird von dem nach Artikel 2 b der
Richtlinie 75/318/EWG eingesetzten Ständigen Ausschuss für
Humanarzneimittel, nachstehend „Ausschuss“ genannt, unterstützt.
(2)
Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die
Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung
von dessen Artikel 8.
Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/
468/EG wird auf drei Monate festgesetzt.
(3)
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 22
Beginn der Anwendung
(1)
Die Mitgliedstaaten erlassen und veröffentlichen vor dem
1. Mai 2003 die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie nachzukommen. Sie unterrichten
die Kommission unverzüglich davon.
Sie wenden diese Vorschriften spätestens ab dem 1. Mai 2004
an.
Wenn die Mitgliedstaaten die Vorschriften nach Absatz 1
erlassen, nehmen sie in diesen Vorschriften oder durch einen
Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie
Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.
L 121/44
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(2)
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut
der innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem
unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.
Artikel 23
1.5.2001
Artikel 24
Adressaten
Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Luxemburg am 4. April 2001.
Inkrafttreten
Im Namen des Europäischen
Parlaments
Im Namen des Rates
Diese Richtlinie tritt am Tag ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Die Präsidentin
Der Präsident
N. FONTAINE
B. ROSENGREN
L 262/22
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
14.10.2003
RICHTLINIE 2003/94/EG DER KOMMISSION
vom 8. Oktober 2003
zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel
und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
(7)
Alle Hersteller sollten ein wirksames Qualitätsmanagementsystem ihrer Herstellungsvorgänge gewährleisten,
wozu ein pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem
einzuführen und zu unterhalten ist.
(8)
Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis
in Bezug auf Qualitätsmanagement, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Produktion,
Qualitätskontrolle, Auftragsherstellung, Beanstandungen
und Produktrückruf sowie Selbstinspektionen sollten
festgelegt werden.
(9)
Zum Schutz der an klinischen Prüfungen beteiligten
Menschen und zur Rückverfolgung von Prüfpräparaten
sind besondere Bestimmungen zur Etikettierung dieser
Produkte erforderlich.
(10)
Die in dieser Richtlinie vorgesehenen Maßnahmen
entsprechen der Stellungnahme des gemäß Artikel 121
der Richtlinie 2001/83/EG eingerichteten Ständigen
Ausschusses für Humanarzneimittel —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung
eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), zuletzt
geändert durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission (2),
insbesondere auf Artikel 47,
in Erwägung nachstehender Gründe:
Alle in der Gemeinschaft hergestellten oder in die
Gemeinschaft
eingeführten
Humanarzneimittel,
einschließlich der zur Ausfuhr bestimmten Arzneimittel,
müssen in Übereinstimmung mit den Grundsätzen und
Leitlinien der Guten Herstellungspraxis hergestellt
werden.
(1)
Diese Grundsätze und Leitlinien sind in der Richtlinie
91/356/EWG der Kommission vom 13. Juni 1991 zur
Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten
Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen
bestimmte Arzneimittel (3) enthalten.
(2)
Artikel 13 Absatz 3 der Richtlinie 2001/20/EG des
Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April
2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der
Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (4) sieht vor,
dass in Übereinstimmung mit dem Leitfaden für die Gute
Herstellungspraxis ausführliche Anleitungen zu den
Einzelheiten niedergelegt werden, die bei der Bewertung
von zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparaten im Hinblick auf die Freigabe der Chargen in
der Gemeinschaft zu berücksichtigen sind.
(3)
Daher ist es erforderlich, die Bestimmungen der
Richtlinie 91/356/EWG auf die Gute Herstellungspraxis
für Prüfpräparate zu erstrecken und anzupassen.
(4)
Da die meisten Bestimmungen der Richtlinie 91/356/
EWG angepasst werden müssen, sollte die Richtlinie zur
besseren Übersichtlichkeit ersetzt werden.
(5)
Zur Sicherstellung der Übereinstimmung mit den
Grundsätzen und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis
sollten ausführliche Bestimmungen zu Inspektionen
durch die zuständigen Behörden sowie zu bestimmten
Pflichten des Herstellers festgelegt werden.
(6)
(1)
(2)
(3)
(4)
ABl.
ABl.
ABl.
ABl.
L
L
L
L
311 vom 28.11.2001, S. 67.
159 vom 27.6.2003, S. 46.
193 vom 17.7.1991, S. 30.
121 vom 1.5.2001, S. 34.
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Artikel 1
Geltungsbereich
Diese Richtlinie enthält die Grundsätze und Leitlinien der
Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel, deren Herstellung einer Genehmigung nach Artikel 40 der Richtlinie 2001/
83/EG bedarf, sowie für zur Anwendung beim Menschen
bestimmte Prüfpräparate, deren Herstellung einer Genehmigung
nach Artikel 13 der Richtlinie 2001/20/EG bedarf.
Artikel 2
Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet der Begriff:
1. „Arzneimittel“: ein Produkt im Sinne von Artikel 1 Absatz 2
der Richtlinie 2001/83/EG;
2. „Prüfpräparat“: ein Produkt im Sinne von Artikel 2 Buchstabe d) der Richtlinie 2001/20/EG;
3. „Hersteller“: alle Personen, die an Tätigkeiten beteiligt sind,
für die eine Genehmigung nach Artikel 40 Absätze 1 und 3
der Richtlinie 2001/83/EG oder eine Genehmigung nach
Artikel 13 Absatz 1 der Richtlinie 2001/20/EG erforderlich
ist;
14.10.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
L 262/23
4. „sachkundige Person“: eine Person im Sinne von Artikel 48
der Richtlinie 2001/83/EG oder im Sinne von Artikel 13
Absatz 2 der Richtlinie 2001/20/EG;
raten stellt sicher, dass die Hersteller dieser Produkte bei den
zuständigen Behörden gemeldet und von diesen zu diesem
Zweck zugelassen sind.
5. „pharmazeutische Qualitätssicherung“: die Gesamtheit aller
vorgesehenen Maßnahmen, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel und/oder Prüfpräparate die
für die vorgesehene Verwendung erforderliche Qualität
aufweisen;
Artikel 5
6. „Gute Herstellungspraxis“: der Teil der Qualitätssicherung,
der gewährleistet, dass Produkte gleichbleibend nach den
Qualitätsstandards produziert und geprüft werden, die der
vorgesehenen Verwendung entsprechen;
7. „Verblindung“: das bewusste Vorenthalten der Information
über die Identität eines Prüfpräparats in Übereinstimmung
mit den Anweisungen des Sponsors;
8. „Entblindung“: die Enthüllung der Identität eines verblindeten Präparats.
Artikel 3
Inspektionen
(1) Die Mitgliedstaaten gewährleisten durch die wiederholten
Inspektionen nach Artikel 111 Absatz 1 der Richtlinie 2001/
83/EG sowie durch die Inspektionen nach Artikel 15 Absatz 1
der Richtlinie 2001/20/EG, dass die Hersteller die Grundsätze
und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis, wie sie in der
vorliegenden Richtlinie festgelegt sind, beachten. Darüber
hinaus berücksichtigen die Mitgliedstaaten die von der Kommission veröffentlichte Sammlung der Gemeinschaftsverfahren für
Inspektionen und Informationsaustausch.
(2) Zur Auslegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten
Herstellungspraxis berücksichtigen die Hersteller und die
zuständigen Behörden die ausführlichen Leitlinien nach Artikel
47 Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG, die die Kommission
im „Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel
und Prüfpräparate“ veröffentlicht.
Übereinstimmung mit der Genehmigung für das Inverkehrbringen/die Zulassung
(1) Der Hersteller stellt sicher, dass alle Vorgänge zur
Herstellung von Arzneimitteln, die einer Genehmigung für das
Inverkehrbringen bedürfen, in Übereinstimmung mit den Informationen erfolgen, die im Antrag auf die Erteilung einer
Genehmigung für das Inverkehrbringen in der von den
zuständigen Behörden gebilligten Form angegeben sind.
Bei Prüfpräparaten stellt der Hersteller sicher, dass alle
Vorgänge zur Herstellung in Übereinstimmung mit den Informationen erfolgen, die der Sponsor gemäß Artikel 9 Absatz 2
der Richtlinie 2001/20/EG in der von den zuständigen
Behörden gebilligten Form erteilt.
(2) Der Hersteller überprüft seine Herstellungsverfahren
regelmäßig unter Berücksichtigung des wissenschaftlichen und
technischen Fortschritts und der Entwicklung des Prüfpräparats.
Ist eine Änderung am Genehmigungsdossier oder am Inhalt des
Antrags gemäß Artikel 9 Absatz 2 der Richtlinie 2001/20/EG
erforderlich, wird den zuständigen Behörden auf Ersuchen ein
Änderungsantrag unterbreitet.
Artikel 6
Qualitätssicherungssystem
Der Hersteller muss ein wirksames pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem einführen und unterhalten, das die aktive
Beteiligung der Geschäftsführung und des Personals der betroffenen Abteilungen vorsieht.
Artikel 7
Artikel 4
Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis
(1) Der Hersteller stellt sicher, dass die Herstellungsvorgänge
in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis und der
Herstellungsgenehmigung durchgeführt werden. Diese Bestimmung gilt auch für Arzneimittel, die ausschließlich für den
Export bestimmt sind.
Personal
(1) Zur Verwirklichung der Ziele der pharmazeutischen
Qualitätssicherung muss der Hersteller in jedem Betrieb über
sachkundiges und angemessen qualifiziertes Personal in ausreichender Zahl verfügen.
(2) Bei aus Drittländern eingeführten Arzneimitteln und
Prüfpräparaten vergewissert sich der Importeur, dass die
Produkte gemäß Standards hergestellt wurden, die den von der
Gemeinschaft festgelegten Standards der Guten Herstellungspraxis zumindest gleichwertig sind.
(2) Die Aufgaben der Mitarbeiter in leitender oder verantwortlicher Stellung, einschließlich der sachkundigen Person(en),
die für die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis zuständig
sind, müssen in Arbeitsplatzbeschreibungen festgelegt werden.
Die hierarchischen Beziehungen sind in einem Organisationsschema zu beschreiben. Organisationsschemata und Arbeitsplatzbeschreibungen sind nach den betriebsinternen Verfahren
zu genehmigen.
Darüber hinaus stellt der Importeur von Arzneimitteln sicher,
dass der Hersteller dieser Produkte über eine ordnungsgemäße
Herstellungserlaubnis verfügt. Der Importeur von Prüfpräpa-
(3) Den in Absatz 2 genannten Mitarbeitern sind ausreichende Befugnisse einzuräumen, damit sie ihrer Verantwortung
nachkommen können.
L 262/24
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
(4) Das Personal muss zu Anfang und danach fortlaufend
geschult werden; die Wirksamkeit der Schulung muss geprüft
werden, und die Schulung muss sich insbesondere auf Theorie
und Anwendung des Qualitätssicherungskonzepts und der
Guten Herstellungspraxis sowie gegebenenfalls auf die besonderen Anforderungen an die Herstellung von Prüfpräparaten
erstrecken.
(5) Hygieneprogramme, die den durchzuführenden Tätigkeiten angepasst sind, müssen erstellt und befolgt werden. Diese
Programme enthalten insbesondere Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und über die Bekleidung des
Personals.
Artikel 8
Räumlichkeiten und Ausrüstungen
(1) Räumlichkeiten und Ausrüstung werden so angeordnet,
ausgelegt, ausgeführt, nachgerüstet und instandgehalten, dass
sie sich für die beabsichtigten Zwecke eignen.
(2) Räumlichkeiten und Ausrüstung werden so ausgelegt,
gestaltet und genutzt, dass das Risiko von Fehlern minimal und
eine gründliche Reinigung und Wartung möglich ist, um
Verunreinigungen, Kreuzkontamination und ganz allgemein
jeden die Qualität des Produkts beeinträchtigenden Effekt zu
vermeiden.
(3) Räumlichkeiten und Ausrüstung zur Verwendung für
hinsichtlich der Produktqualität kritische Herstellungsvorgänge
werden auf ihre Eignung hin überprüft (Qualifizierung) und
validiert.
Artikel 9
Dokumentation
(1) Jeder Hersteller muss ein Dokumentationssystem auf der
Grundlage von Spezifikationen, Herstellungsvorschriften, Verarbeitungs- und Verpackungsanweisungen sowie Verfahrensbeschreibungen und Protokolle über die jeweils ausgeführten
Herstellungsvorgänge einrichten und unterhalten. Die Unterlagen müssen klar und deutlich, fehlerfrei und auf dem neuesten Stand sein. Neben den speziellen Unterlagen über die
Herstellung jeder Charge liegen vorher erstellte Vorschriften für
allgemeine Herstellungsvorgänge und -bedingungen vor. Die
Gesamtheit dieser Unterlagen ermöglicht die Rückverfolgung
des Werdegangs jeder Charge sowie der im Verlauf der
Entwicklung eines Prüfpräparats vorgenommenen Änderungen.
14.10.2003
für die Genehmigung für das Inverkehrbringen erforderlichen
Unterlagen entsprechend Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG
aufbewahrt werden, sofern dies für eine spätere Genehmigung
für das Inverkehrbringen erforderlich ist.
(2) Werden Daten nicht schriftlich, sondern mit elektronischen, fotografischen oder anderen Datenverarbeitungssystemen aufgezeichnet, so muss der Hersteller das System
zunächst validieren, indem er nachweist, dass die Daten
während des voraussichtlichen Aufbewahrungszeitraums
ordnungsgemäß gespeichert werden. Die mit solchen Systemen
gespeicherten Daten müssen schnell in lesbarer Form verfügbar
gemacht werden können und werden den zuständigen
Behörden auf Verlangen vorgelegt. Die elektronisch gespeicherten Daten werden durch Maßnahmen wie Duplizierung
oder Back-up und Übertragung in ein anderes Speichersystem
gegen Datenverlust oder -beschädigung geschützt und
Prüfungspfade werden eingerichtet.
Artikel 10
Produktion
(1) Die einzelnen Herstellungsvorgänge werden nach vorher
erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen und in
Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchgeführt. Es stehen angemessene und ausreichende Mittel für die
Durchführung der Inprozesskontrollen zur Verfügung. Alle
Abweichungen im Prozess und Produktmängel werden dokumentiert und gründlich untersucht.
(2) Es werden die erforderlichen technischen oder organisatorischen Maßnahmen getroffen, um Kreuzkontamination und
Verwechslungen zu vermeiden. Bei Prüfpräparaten wird der
Handhabung der Produkte im Verlauf und nach Abschluss einer
Verblindung besondere Aufmerksamkeit gewidmet.
(3) Bei Arzneimitteln werden jedes neue Verfahren zur
Herstellung eines Arzneimittels und jede wesentliche Änderung
eines bestehenden Verfahrens validiert. Kritische Phasen eines
Herstellungsverfahrens werden regelmäßig revalidiert.
(4) Bei Prüfpräparaten wird der Herstellungsprozess als
Ganzes validiert, insofern dies angezeigt ist, wobei der Produktentwicklungsphase Rechnung getragen wird. Zumindest die
kritischen Prozessphasen, wie Sterilisierung, werden validiert.
Alle Schritte für die Auslegung und die Entwicklung eines
Herstellungsprozesses werden vollständig dokumentiert.
Artikel 11
Qualitätskontrolle
In Bezug auf Arzneimittel müssen die chargenbezogenen Unterlagen mindestens ein Jahr über das Verfallsdatum der entsprechenden Chargen oder mindestens fünf Jahre über die Ausstellung der Bescheinigung gemäß Artikel 51 Absatz 3 der
Richtlinie 2001/83/EG hinaus aufbewahrt werden, wobei der
längere Zeitraum gilt.
(1) Der Hersteller muss ein Qualitätskontrollsystem
einrichten und unterhalten, das von einer Person mit den erforderlichen Qualifikationen geleitet wird, die von der Herstellung
unabhängig ist.
In Bezug auf Prüfpräparate werden die chargenbezogenen
Unterlagen mindestens fünf Jahre nach Abschluss oder
formellem Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die
betreffende Charge zur Anwendung kam, aufbewahrt. Der
Sponsor oder — falls nicht identisch — der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass die
Diese Person verfügt über ein oder mehrere Kontrolllaboratorien mit ausreichender personeller Besetzung und angemessener
Ausstattung, um die erforderlichen Untersuchungen und
Prüfungen der Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien und
die Prüfung von Zwischen- und Fertigprodukten vornehmen zu
können oder kann darauf zugreifen.
14.10.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
(2) In Bezug auf Arzneimittel, einschließlich Importe aus
Drittländern, ist eine Beauftragung von Vertragslaboratorien
gemäß Artikel 12 der vorliegenden Richtlinie und gemäß
Artikel 20 Buchstabe b) der Richtlinie 2001/83/EG zulässig.
In Bezug auf Prüfpräparate stellt der Sponsor sicher, dass die
Vertragslaboratorien den Anforderungen des Antrags gemäß
Artikel 9 Absatz 2 der Richtlinie 2001/20/EG in der von der
zuständigen Behörde gebilligten Form genügen. Bei Importen
aus Drittländern sind analytische Prüfungen nicht obligatorisch.
(3) Bei der abschließenden Kontrolle des Fertigprodukts vor
seiner Freigabe für den Verkauf oder Vertrieb bzw. für die
Verwendung in klinischen Prüfungen muss das Qualitätskontrollsystem zusätzlich zu den analytischen Ergebnissen essenzielle Informationen wie die Produktionsbedingungen, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen, die Überprüfung der Herstellungsunterlagen und die Übereinstimmung der Produkte mit
ihren Spezifikationen, einschließlich der Endverpackung,
berücksichtigen.
(4) Rückstellmuster von jeder Charge eines Fertigarzneimittels müssen mindestens ein Jahr über den Ablauf des Verfallsdatums hinaus aufbewahrt werden.
Bei Prüfpräparaten werden ausreichende Rückstellmuster einer
jeden Charge einer Zubereitung in unverpackter Form und
Hauptbestandteile der Verpackung der einzelnen Fertigproduktchargen mindestens zwei Jahre nach dem Abschluss oder
formellen Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die
betreffende Charge zur Anwendung kam, aufbewahrt, wobei
der längere Zeitraum gilt.
Sofern nach den Rechtsvorschriften des Herstellungsmitgliedstaats keine längeren Aufbewahrungszeiten erforderlich sind,
werden Proben der im Herstellungsprozess verwendeten
Ausgangsstoffe (außer Lösungsmitteln, Gasen oder Wasser)
mindestens zwei Jahre nach Freigabe des Produkts aufbewahrt.
Dieser Zeitraum kann verkürzt werden, wenn die in der
entsprechenden Spezifikation angegebene Haltbarkeit des
Stoffes kürzer ist. Sämtliche Rückstellmuster werden den
zuständigen Behörden zur Verfügung gehalten.
Bei bestimmten Produkten, die für den Einzelfall oder in
kleinen Mengen hergestellt werden oder deren Lagerung besondere Probleme bereiten könnte, können mit Zustimmung der
zuständigen Behörde andere Festlegungen über die Rückstellmuster von Ausgangsstoffen und ihre Aufbewahrung getroffen
werden.
Artikel 12
Auftragsherstellung
(1) Für jeden Herstellungsvorgang oder jeden damit verbundenen Vorgang, der im Auftrag ausgeführt wird, muss ein
schriftlicher Vertrag zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer
bestehen.
(2) In dem Vertrag müssen die Verantwortlichkeiten jeder
Seite klar festgelegt und insbesondere die Einhaltung der Regeln
der Guten Herstellungspraxis durch den Auftragnehmer sowie
die Art und Weise, in der die sachkundige Person, die für die
Freigabe jeder Charge zuständig ist, ihrer Verantwortung nachzukommen hat, geregelt sein.
L 262/25
(3) Der Auftragnehmer darf keine ihm vom Auftraggeber
vertraglich übertragene Arbeit ohne dessen schriftliche Genehmigung an Dritte weitervergeben.
(4) Der Auftragnehmer hält die Grundsätze und Leitlinien
der Guten Herstellungspraxis ein und unterwirft sich den in
Artikel 111 der Richtlinie 2001/83/EG und in Artikel 15 der
Richtlinie 2001/20/EG vorgesehenen Inspektionen durch die
zuständigen Behörden.
Artikel 13
Beanstandungen, Produktrückruf und Entblindung in
Notfallsituationen
(1) Bei Arzneimitteln muss der Hersteller ein System
einführen, um Beanstandungen systematisch aufzuzeichnen
und zu überprüfen und wirkungsvolle systematische Vorkehrungen treffen, damit die Arzneimittel jederzeit schnell vom
Markt zurückgerufen werden können. Der Hersteller
verzeichnet und untersucht jede Beanstandung eines Mangels.
Der Hersteller unterrichtet die zuständige Behörde über jeden
Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder einer
ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führt, und gibt,
soweit möglich, außerdem die Empfängerländer an.
Bei jedem Rückruf sind die Erfordernisse des Artikels 123 der
Richtlinie 2001/83/EG zu beachten.
(2) Bei Prüfpräparaten muss der Hersteller in Zusammenarbeit mit dem Sponsor Beanstandungen systematisch
aufzeichnen und überprüfen und wirkungsvolle systematische
Vorkehrungen treffen, damit die Prüfpräparate jederzeit schnell
vom Markt zurückgerufen werden können. Der Hersteller
verzeichnet und untersucht jeden Mangel, der möglicherweise
zu einem Rückruf oder einer ungewöhnlichen Einschränkung
des Vertriebs führt, und unterrichtet die zuständige Behörde
davon.
Bei Prüfpräparaten werden sämtliche Prüfstellen ermittelt und
soweit möglich, auch die Empfängerländer angegeben.
Bei Prüfpräparaten, für die eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wurde, informiert der Hersteller des Prüfpräparats in Zusammenarbeit mit dem Sponsor den Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen über jegliche
Mängel, die mit dem zugelassenen Arzneimittel in Verbindung
stehen könnten.
(3) Der Sponsor bringt ein Verfahren zur raschen Entblindung verblindeter Produkte zur Anwendung, wenn dies für eine
sofortige Rücknahme nach Absatz 2 erforderlich ist. Der
Sponsor stellt sicher, dass die Identität eines verblindeten
Produkts nur soweit enthüllt wird, wie dies erforderlich ist.
Artikel 14
Selbstinspektion
Die Selbstinspektion ist Teil des Qualitätssicherungssystems des
Herstellers und erfolgt regelmäßig, um die Anwendung und
Beachtung der Regeln der Guten Herstellungspraxis zu überwachen und um Vorschläge für eventuell notwendige Korrekturmaßnahmen zu machen. Über die Selbstinspektionen und die
anschließend ergriffenen Korrekturmaßnahmen werden
Aufzeichnungen geführt und aufbewahrt.
L 262/26
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
Artikel 15
Kennzeichnung
Bei Prüfpräparaten erfolgt die Kennzeichnung derart, dass der
Schutz des Prüfungsteilnehmers und die Rückverfolgbarkeit
sichergestellt ist, die Identifizierung des Produkts und der
Prüfung ermöglicht und eine ordnungsgemäße Verwendung des
Prüfpräparats erleichtert wird.
Artikel 16
Aufhebung der Richtlinie 91/356/EWG
Die Richtlinie 91/356/EWG wird aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobene Richtlinie gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie.
Artikel 17
14.10.2003
Bei Erlass dieser Vorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in
den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.
(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut
der wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie
auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.
Artikel 18
Inkrafttreten
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Artikel 19
Adressaten
Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.
Umsetzung
(1) Die Mitgliedstaaten erlassen die erforderlichen Rechtsund Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie spätestens
am 30. April 2004 nachzukommen. Sie teilen der Kommission
unverzüglich den Wortlaut dieser Rechtsvorschriften mit und
fügen eine Entsprechungstabelle dieser Rechtsvorschriften und
der vorliegenden Richtlinie bei.
Brüssel, den 8. Oktober 2003
Für die Kommission
Erkki LIIKANEN
Mitglied der Kommission
L 33/30
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
8.2.2003
RICHTLINIE 2002/98/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 27. Januar 2003
zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung,
Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der
Richtlinie 2001/83/EG
gewährleisten, dass Blut und seine Bestandteile
unabhängig von ihrem Verwendungszweck in allen
Mitgliedstaaten in der gesamten Bluttransfusionskette
von gleicher Qualität und Sicherheit sind. Die Festlegung
hoher Qualitäts- und Sicherheitsstandards wird dazu
beitragen, dass die Bevölkerung sicher sein kann, dass
für menschliches Blut und Blutbestandteile von Spendern
in anderen Mitgliedstaaten die gleichen Anforderungen
erfüllt werden wie für diejenigen aus ihrem eigenen
Land.
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER
EUROPÄISCHEN UNION —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 152 Absatz 4 Buchstabe a),
auf Vorschlag der Kommission (1),
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (2),
nach Stellungnahme des Ausschusses der Regionen (3),
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (4),
aufgrund des vom Vermittlungsausschuss am 4. November
2002 gebilligten gemeinsamen Entwurfs,
(4)
Hinsichtlich der Verwendung von Blut oder Blutbestandteilen als Ausgangsmaterial für die Herstellung von
Arzneimitteln nennt die Richtlinie 2001/83/EG
Maßnahmen, die von den Mitgliedstaaten zu treffen sind,
um der Übertragung ansteckender Krankheiten vorzubeugen; zu diesen Maßnahmen gehören die Anwendung
der Monografien des Europäischen Arzneibuchs und der
Empfehlungen des Europarats und der Weltgesundheitsorganisation (WHO), insbesondere für die Auswahl und
Untersuchung von Spendern von Blut und Blutplasma.
Darüber hinaus sollten die Mitgliedstaaten Maßnahmen
zur Förderung der Selbstversorgung der Gemeinschaft
mit menschlichem Blut und Blutbestandteilen sowie
Maßnahmen zur Förderung freiwilliger, unbezahlter
Spenden von Blut und Blutbestandteilen ergreifen.
(5)
Um eine gleichwertige Sicherheit und Qualität von Blut
und Blutbestandteilen unabhängig von ihrer Zweckbestimmung zu gewährleisten, sollten in dieser Richtlinie
die technischen Anforderungen für die Gewinnung und
Testung von Blut und Blutbestandteilen einschließlich
des Ausgangsmaterials für Arzneimittel festgelegt
werden. Die Richtlinie 2001/83/EG sollte entsprechend
geändert werden.
(6)
In der Mitteilung der Kommission vom 21. Dezember
1994 über die Sicherheit von Blut und die Selbstversorgung mit Blut in der Europäischen Gemeinschaft wurde
dargelegt, dass zur Stärkung des Vertrauens in die
Sicherheit der Bluttransfusionskette und zur Förderung
der Selbstversorgung der Gemeinschaft eine Blutstrategie
erforderlich ist.
(7)
In der Entschließung vom 2. Juni 1995 über die Sicherheit von Bluttransfusionen und die Selbstversorgung mit
Blut in der Gemeinschaft (6) hat der Rat die Kommission
aufgefordert, geeignete Vorschläge im Rahmen der
Entwicklung einer Blutstrategie vorzulegen.
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Das Ausmaß, in dem menschliches Blut therapeutisch
verwendet wird, macht es erforderlich, dass insbesondere
zur Verhütung der Übertragung von Krankheiten die
Qualität und Sicherheit von Blut und Blutbestandteilen
gewährleistet wird.
(2)
Die Verfügbarkeit von Blut und Blutbestandteilen für
therapeutische Zwecke hängt weitgehend davon ab, ob
Bürger der Gemeinschaft zur Blutspende bereit sind.
Zum Schutz der öffentlichen Gesundheit und zur Verhütung der Übertragung von Infektionskrankheiten müssen
bei deren Gewinnung, Verarbeitung, Verteilung und
Verwendung alle erdenklichen Vorsichtsmaßnahmen bei
entsprechender Berücksichtigung des wissenschaftlichen
Fortschritts im Bereich des Nachweises, der Inaktivierung
und der Beseitigung von durch Transfusionen übertragbaren Krankheitserregern getroffen werden.
(3)
Die Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit gewerblich hergestellter Arzneimittel aus
menschlichem Blut oder Blutplasma wurden in der
Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und
des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines
Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (5) festgelegt. Der ausdrückliche Ausschluss von Vollblut, Plasma
und Blutzellen menschlichen Ursprungs aus jener
Richtlinie hat jedoch eine Situation geschaffen, in der die
Qualität und Sicherheit der genannten Substanzen,
sofern sie zur Transfusion vorgesehen sind und nicht als
solche verarbeitet werden, durch keinerlei verbindliche
Rechtsvorschrift der Gemeinschaft geregelt wird. Daher
sind Gemeinschaftsvorschriften wichtig, die angesichts
der Freizügigkeit der Bürger innerhalb der Gemeinschaft
(1) ABl. C 154 E vom 29.5.2001, S. 141, und
ABl. C 75 E vom 26.3.2002, S. 104.
(2) ABl. C 221 vom 7.8.2001, S. 106.
(3) ABl. C 19 vom 22.1.2002, S. 6.
(4) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 6. September
2001 (ABl. C 72 E vom 21.3.2002, S. 289), Gemeinsamer Standpunkt des Rates vom 14. Februar 2002 (ABl. C 113 E vom
14.5.2002, S. 93) und Beschluss des Europäischen Parlaments vom
12. Juni 2002 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht). Beschluss
des Europäischen Parlaments vom 18. Dezember 2002 und
Beschluss des Rates vom 16. Dezember 2002.
5
( ) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67.
(6) ABl. C 164 vom 30.6.1995, S. 1.
8.2.2003
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
(8)
In der Entschließung vom 12. November 1996 über eine
Strategie für die Sicherheit von Blut und die Selbstversorgung mit Blut in der Gemeinschaft (1) hat der Rat die
Kommission ersucht, so bald wie möglich Vorschläge
vorzulegen, um die Ausarbeitung eines koordinierten
Vorgehens zur Erzielung der Sicherheit von Blut und
Blutprodukten zu fördern.
(9)
Das Europäische Parlament hat in seinen Entschließungen vom 14. September 1993 (2), 18. November
1993 (3), 14. Juli 1995 (4) und 17. April 1996 (5) betreffend die Sicherheit von Blut und die Selbstversorgung
durch freiwillige, unbezahlte Spenden in der Gemeinschaft betont, wie wichtig es sei, das höchstmögliche
Sicherheitsniveau für Blut zu gewährleisten, und hat
seine fortgesetzte Unterstützung des Ziels der Selbstversorgung in der Gemeinschaft mehrfach bekräftigt.
(10)
Bei der Erarbeitung der Bestimmungen dieser Richtlinie
wurden die Stellungnahmen des Wissenschaftlichen
Ausschusses „Arzneimittel und Medizinprodukte“ sowie
einschlägige internationale Erfahrungen berücksichtigt.
(11)
Angesichts des besonderen Charakters von Eigenbluttransfusionen ist zu prüfen, wie und in welchen Fällen
die einzelnen Bestimmungen dieser Richtlinie anzuwenden sind.
(12)
Krankenhausblutdepots sind Krankenhausstellen, die eine
begrenzte Anzahl von Tätigkeiten sowie Lagerungs- und
Verteilungsaufgaben ausüben und Kompatibilitätstests
durchführen. Um die Qualität und Sicherheit von Blut
und Blutbestandteilen in der gesamten Transfusionskette
zu wahren und zugleich dem besonderen Charakter und
den besonderen Aufgaben von Krankenhausblutdepots
Rechnung zu tragen, sollten lediglich die Vorschriften,
die für diese Tätigkeiten von Bedeutung sind, auf Krankenhausdepots Anwendung finden.
(13)
Die Mitgliedstaaten sollten sicherstellen, dass geeignete
Mechanismen zur Benennung, Zulassung, Anerkennung
oder Erteilung einer Erlaubnis bestehen, damit gewährleistet ist, dass die Tätigkeiten der Blutspendeeinrichtungen im Einklang mit den Anforderungen dieser Richtlinie ausgeübt werden.
(14)
Die Mitgliedstaaten sollten von Personen der zuständigen
Behörde durchzuführende Inspektionen und Kontrollmaßnahmen veranlassen, um sicherzustellen, dass die
Blutspendeeinrichtungen die Bestimmungen dieser Richtlinie einhalten.
(15)
(16)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
ABl.
ABl.
ABl.
ABl.
ABl.
Das unmittelbar mit der Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von Blut und Blutbestandteilen befasste Personal muss angemessene Qualifikationen besitzen und rechtzeitig entsprechend ausgebildet werden, und zwar unbeschadet der bestehenden
Gemeinschaftsvorschriften über die Anerkennung von
Befähigungsnachweisen und über den Schutz der Arbeitnehmer.
Von den Blutspendeeinrichtungen sollten Qualitätssicherungssysteme eingeführt und betrieben werden; diese
umfassen sämtliche Tätigkeiten, die die QualitätsC 374 vom 11.12.1996, S. 1.
C 268 vom 4.10.1993, S. 29.
C 329 vom 6.12.1993, S. 268.
C 249 vom 25.9.1995, S. 231.
C 141 vom 13.5.1996, S. 131.
L 33/31
grundsätze und -ziele sowie die entsprechenden Verantwortlichkeiten bestimmen und im Rahmen des Qualitätssicherungssystems mittels Qualitätsplanung, Qualitätskontrolle, Qualitätssicherung und Qualitätsverbesserung
umsetzen, wobei die Grundsätze der guten Herstellungspraxis und das Konformitätsbewertungssystem der
Europäischen Gemeinschaft zu beachten sind.
(17)
Zur Gewährleistung der Rückverfolgbarkeit von Vollblut
und Blutbestandteilen sollte ein geeignetes System
geschaffen werden. Die Rückverfolgbarkeit sollte durch
Verfahren für die fehlerfreie Identifizierung von Spendern, Empfängern und Laboratorien, durch das Führen
von Aufzeichnungen und durch ein geeignetes Identifizierungs- und Kennzeichnungssystem durchgesetzt
werden. Es ist wünschenswert, dass ein System entwikkelt wird, das die einheitliche und fehlerfreie Identifizierung von Blutspenden und Spenden von Blutbestandteilen in der Gemeinschaft ermöglicht. Bei aus Drittländern eingeführtem Blut und Blutbestandteilen ist es
wichtig, dass die Blutspendeeinrichtungen dafür Sorge
tragen, dass vor der Einfuhr in die Gemeinschaft eine
Rückverfolgbarkeit in gleichem Maß gewährleistet ist.
Nach der Einfuhr sollten die gleichen Anforderungen
hinsichtlich der Rückverfolgbarkeit erfüllt werden, die
für in der Gemeinschaft gesammeltes Blut und gesammelte Blutbestandteile gelten.
(18)
Es ist notwendig, eine Reihe von systematischen Überwachungsverfahren zur Erfassung und Auswertung von
Informationen über unerwünschte oder unerwartete
Zwischenfälle und Reaktionen einzuführen, die nach der
Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen auftreten,
um ähnlichen oder gleichartigen Zwischenfällen und
Reaktionen vorzubeugen und durch geeignete
Maßnahmen die Sicherheit von Transfusionen zu verbessern. Zu diesem Zweck sollte ein gemeinsames System
für die Meldung von ernsten Zwischenfällen und unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der
Gewinnung, Verarbeitung, Testung, Lagerung und Verteilung von Blut und Blutbestandteilen geschaffen werden.
(19)
Werden dem Spender anormale Ergebnisse mitgeteilt, so
muss dies unbedingt mit einer entsprechenden Beratung
verbunden werden.
(20)
Heutzutage beruhen Bluttransfusionen auf den
Grundsätzen der Freiwilligkeit der Spende, der Anonymität von Spender und Empfänger, der Unentgeltlichkeit
der Spende und des Fehlens von Gewinnabsichten
aufseiten der mit Bluttransfusionen befassten Einrichtungen.
(21)
Es müssen alle erforderlichen Schritte unternommen
werden, um künftigen Spendern von Blut oder Blutbestandteilen zu garantieren, dass dem autorisierten
Personal erteilte gesundheitsbezogene Auskünfte, die
Ergebnisse der an ihren Spenden durchgeführten Tests
sowie jede künftige Rückverfolgbarkeit ihrer Spende dem
Datenschutz unterliegen.
L 33/32
(22)
(23)
(24)
(25)
(26)
(27)
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
Gemäß Artikel 152 Absatz 5 des Vertrags müssen die
Bestimmungen dieser Richtlinie die einzelstaatlichen
Regelungen über Blutspenden unberührt lassen. Nach
Artikel 152 Absatz 4 Buchstabe a) des Vertrags können
die Mitgliedstaaten nicht daran gehindert werden, strengere Schutzmaßnahmen für die Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Blut und Blutbestandteile beizubehalten oder einzuführen.
Freiwillige, unbezahlte Blutspenden sind ein Faktor, der
zu hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Blut
und Blutbestandteile und somit zum Gesundheitsschutz
beitragen kann. Die diesbezüglichen Bestrebungen des
Europarates sollten unterstützt und alle erforderlichen
Maßnahmen ergriffen werden, um freiwillige, unbezahlte
Blutspenden durch geeignete Maßnahmen und Initiativen
sowie dadurch zu fördern, dass Blutspender größere
öffentliche Anerkennung erfahren; damit würde auch die
Selbstversorgung der Gemeinschaft verbessert. Die Definition des Europarates für freiwillige, unbezahlte Blutspenden sollte berücksichtigt werden.
Blut und Blutbestandteile für therapeutische Zwecke
oder zur Verwendung in Medizinprodukten sollten von
Personen gewonnen werden, deren Gesundheitszustand
schädliche Folgen aufgrund der Blutspende ausschließt
und das Risiko einer Übertragung von Infektionskrankheiten minimiert; ausnahmslos jede Blutspende sollte
nach Regeln getestet werden, die die Gewähr dafür
bieten, dass alle erforderlichen Maßnahmen getroffen
wurden, um die Gesundheit der Einzelpersonen, die
Empfänger von Blut und Blutbestandteilen sind, zu
schützen.
Gemäß der Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum
Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (1)
unterliegen gesundheitsbezogene Daten natürlicher
Personen einem verstärkten Schutz. Hiervon sind aber
nur personenbezogene Daten betroffen, nicht jedoch
anonymisierte. Daher sollte die vorliegende Richtlinie
einen zusätzlichen Schutz einführen, um unbefugte
Änderungen an Spenderegistern oder Verarbeitungsunterlagen sowie die unbefugte Weitergabe von Informationen zu verhüten.
Die Kommission sollte ermächtigt werden, zur Berücksichtigung des wissenschaftlichen und technischen Fortschritts technische Vorkehrungen zu treffen und die
notwendigen Änderungen hierzu sowie an den
Anhängen vorzunehmen.
Bei der Aufstellung technischer Anforderungen und
Anpassungen an den Fortschritt sollten die Empfehlung
des Rates vom 29. Juni 1998 über die Eignung von Blutund Plasmaspendern und das Screening von Blutspenden
in der Europäischen Gemeinschaft (2), die einschlägigen
Empfehlungen des Europarats und der WHO sowie
Hinweise einschlägiger europäischer Einrichtungen und
Organisationen, wie beispielsweise die Monografien des
Europäischen Arzneibuchs, berücksichtigt werden.
(1) ABl. L 281 vom 23.11.1995, S. 31.
(2) ABl. L 203 vom 21.7.1998, S. 14.
8.2.2003
(28)
Der Gemeinschaft sollte die bestmögliche wissenschaftliche Beratung in Fragen der Sicherheit von Blut und
Blutbestandteilen zur Verfügung stehen, vor allem bei
der Anpassung der Bestimmungen dieser Richtlinie an
den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt.
(29)
Die Tests sollten nach den neuesten wissenschaftlichen
und technischen Verfahren aufgrund der besten verfügbaren Praxis durchgeführt werden, die im Rahmen eines
geeigneten Verfahrens der Konsultation von Sachverständigen festgelegt, regelmäßig überprüft und aktualisiert wird. Bei diesem Überprüfungsprozess sollte ferner
dem wissenschaftlichen Fortschritt im Bereich des Nachweises, der Inaktivierung und der Beseitigung von durch
Transfusionen übertragbaren Krankheitserregern gebührend Rechnung getragen werden.
(30)
Die zur Durchführung dieser Richtlinie erforderlichen
Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG
des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen
Durchführungsbefugnisse (3) erlassen werden.
(31)
Um die Durchführung der in dieser Richtlinie festgelegten Bestimmungen noch wirksamer zu gestalten, ist
es angebracht, dass die Mitgliedstaaten Sanktionen
anwenden.
(32)
Da die Ziele dieser Richtlinie — nämlich einen Beitrag
zum wechselseitigen Vertrauen in die Qualität von
gespendetem Blut und gespendeten Blutbestandteilen
und zum Gesundheitsschutz der Spender zu leisten, die
Selbstversorgung der Gemeinschaft mit Blut zu verwirklichen und das Vertrauen in die Sicherheit der Transfusionskette in allen Mitgliedstaaten zu stärken — auf der
Ebene der Mitgliedstaaten nicht ausreichend erreicht
werden können und daher wegen ihres Umfangs und
ihrer Wirkungen besser auf Gemeinschaftsebene zu erreichen sind, kann die Gemeinschaft im Einklang mit dem
in Artikel 5 des Vertrags niedergelegten Subsidiaritätsprinzip tätig werden. Entsprechend dem in demselben
Artikel genannten Verhältnismäßigkeitsprinzip geht diese
Richtlinie nicht über das für die Erreichung dieser Ziele
erforderliche Maß hinaus.
(33)
Die Verantwortung für die Organisation des Gesundheitswesens und die medizinische Versorgung sollte bei
den einzelnen Mitgliedstaaten verbleiben —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
KAPITEL I
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 1
Zielsetzung
Diese Richtlinie legt Qualitäts- und Sicherheitsstandards für
menschliches Blut und Blutbestandteile fest mit dem Ziel, ein
hohes Gesundheitsschutzniveau zu gewährleisten.
(3) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
8.2.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
L 33/33
(1) Diese Richtlinie gilt für die Gewinnung und Testung von
menschlichem Blut und Blutbestandteilen unabhängig von
deren Verwendungszweck sowie für deren Verarbeitung, Lagerung und Verteilung, sofern sie zur Transfusion bestimmt sind.
h) „ernste unerwünschte Reaktion“ eine unbeabsichtigte Reaktion beim Spender oder Empfänger im Zusammenhang mit
der Gewinnung oder Transfusion von Blut oder Blutbestandteilen, die tödlich oder lebensbedrohend verläuft, eine
Behinderung oder einen Fähigkeitsverlust zur Folge hat,
einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder
verlängert oder zu Erkrankungen führt bzw. deren Dauer
verlängert;
(2) Werden Blut und Blutbestandteile zur ausschließlichen
Verwendung bei Eigenbluttransfusionen gewonnen und getestet
und klar gekennzeichnet, so müssen die diesbezüglichen Anforderungen mit den Anforderungen nach Artikel 29 Buchstabe g)
im Einklang stehen.
i) „Freigabe von Blutbestandteilen“ ein Vorgang, der dazu
führt, dass der Sperrstatus von Blutbestandteilen durch den
Einsatz von Systemen oder Verfahren, die sicherstellen, dass
das Fertigprodukt seine Freigabekriterien erfüllt, aufgehoben
wird;
Artikel 2
Geltungsbereich
(3) Diese Richtlinie gilt unbeschadet der Richtlinie 93/42/
EWG (1), der Richtlinie 95/46/EG und der Richtlinie 98/79/
EG (2).
(4)
Diese Richtlinie gilt nicht für Blutstammzellen.
Artikel 3
Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieser Richtlinie bezeichnet der Ausdruck
a) „Blut“ Vollblut, das einem Spender entnommen wurde und
entweder für Transfusionszwecke oder zur Weiterverarbeitung aufbereitet wird;
b) „Blutbestandteil“ einen therapeutischen Bestandteil von Blut
(Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, Plasma), der
durch unterschiedliche Methoden gewonnen werden kann;
c) „Blutprodukt“ ein aus menschlichem Blut oder Plasma
gewonnenes therapeutisches Erzeugnis;
d) „Eigenbluttransfusion“ die Transfusion, bei der Spender und
Empfänger ein und dieselbe Person sind und vorher
entnommenes Blut und Blutbestandteile verwendet werden;
e) „Blutspendeeinrichtung“ eine Struktur oder Stelle, die für
einen beliebigen Aspekt der Sammlung und Testung von
menschlichem Blut oder Blutbestandteilen unabhängig von
deren Verwendungszweck und ferner für deren Verarbeitung, Lagerung und Verteilung, sofern diese zur Transfusion
bestimmt sind, zuständig ist. Dies schließt Krankenhausblutdepots nicht ein;
j) „Ausschluss“ die endgültige oder zeitlich begrenzte Aufhebung der Zulassung einer Person zum Spenden von Blut
oder Blutbestandteilen;
k) „Verteilung“ die Lieferung von Blut und Blutbestandteilen
an andere Blutspendeeinrichtungen, Krankenhausblutdepots
und Hersteller von Erzeugnissen aus Blut oder Blutplasma.
Verteilung umfasst nicht die Abgabe von Blut oder Blutbestandteilen zu Transfusionszwecken;
l) „Hämovigilanz“ eine Reihe von systematischen Überwachungsverfahren im Zusammenhang mit ernsten oder unerwarteten Zwischenfällen oder ernsten unerwünschten oder
unerwarteten Reaktionen bei den Spendern oder
Empfängern sowie die epidemiologische Begleitung der
Spender;
m) „Inspektion“ die formale und objektive Kontrolle nach festgelegten Normen zur Beurteilung und Bewertung der
Einhaltung dieser Richtlinie und anderer einschlägiger
Rechtsvorschriften und zur Ermittlung von Problemen.
Artikel 4
Durchführung
(1) Die Mitgliedstaaten benennen die für die Durchführung
dieser Richtlinie zuständige(n) Behörde(n).
f) „Krankenhausblutdepots“ eine Krankenhausstelle, in der
ausschließlich für krankenhausinterne Zwecke, einschließlich krankenhausseitiger Transfusionstätigkeiten, Blut und
Blutbestandteile gelagert und verteilt werden und Kompatibilitätstests durchgeführt werden können;
(2) Diese Richtlinie hindert die Mitgliedstaaten nicht, in
ihrem Hoheitsgebiet strengere Schutzmaßnahmen beizubehalten oder einzuführen, sofern diese in Einklang mit dem
Vertrag stehen.
g) „ernster Zwischenfall“ jedes unerwünschte Ereignis im
Zusammenhang mit der Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von Blut und Blutbestandteilen, das tödlich oder lebensbedrohend verlaufen könnte,
eine Behinderung oder einen Fähigkeitsverlust zur Folge
haben könnte, einen Krankenhausaufenthalt erforderlich
macht oder verlängert oder zu Erkrankungen führt bzw.
deren Dauer verlängert;
Insbesondere kann ein Mitgliedstaat Anforderungen für freiwillige, unbezahlte Blutspenden einführen einschließlich des
Verbots oder der Beschränkung der Einfuhren von Blut oder
Blutbestandteilen, um ein hohes Gesundheitsschutzniveau zu
gewährleisten und das in Artikel 20 Absatz 1 genannte Ziel zu
erreichen, soweit dies in Einklang mit den Bestimmungen des
Vertrags geschieht.
(1) Richtlinie 93/42/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 über Medizinprodukte (ABl. L 169 vom 12.7.1993, S. 1). Zuletzt geändert durch
die Richtlinie 2001/104/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates (ABl. L 6 vom 10.1.2002, S. 50).
(2) Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 27. Oktober 1998 über In-vitro-Diagnostika (ABl. L 331 vom
7.12.1998, S. 1).
(3) Bei der Durchführung der unter diese Richtlinie fallenden
Tätigkeiten kann sich die Kommission in Bezug auf Ermittlung,
Vorbereitung, Verwaltung, Überwachung, Überprüfung und
Kontrolle sowie in Bezug auf Unterstützungsausgaben auf technische und/oder administrative Hilfe zum gegenseitigen Nutzen
der Begünstigten und der Kommission stützen.
L 33/34
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
KAPITEL II
PFLICHTEN DER BEHÖRDEN DER MITGLIEDSTAATEN
Artikel 5
Benennung, Zulassung oder Anerkennung von Blutspendeeinrichtungen bzw. Erteilung der entsprechenden
Erlaubnis
(1) Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass Tätigkeiten
im Zusammenhang mit der Gewinnung und Testung von
menschlichem Blut und Blutbestandteilen unabhängig von
deren Verwendungszweck sowie im Zusammenhang mit deren
Verarbeitung, Lagerung und Verteilung für den Fall, dass sie zur
Transfusion bestimmt sind, nur von Blutspendeeinrichtungen
ausgeübt werden, die hierzu von der zuständigen Behörde
benannt, zugelassen oder anerkannt worden sind oder von
dieser Behörde eine entsprechende Erlaubnis erhalten haben.
(2) Zum Zwecke des Absatzes 1 legt die Blutspendeeinrichtung der zuständigen Behörde die in Anhang I aufgeführten
Angaben vor.
(3) Die zuständige Behörde überprüft, ob die Blutspendeeinrichtung die Anforderungen dieser Richtlinie erfüllt, und teilt
der Blutspendeeinrichtung mit, welche Tätigkeiten sie ausüben
darf und welche Bedingungen hierfür gelten.
(4) Die Blutspendeeinrichtung darf an ihren Tätigkeiten
keinerlei wesentliche Änderungen vornehmen, wenn nicht
zuvor eine schriftliche Genehmigung bei der zuständigen
Behörde eingeholt worden ist.
8.2.2003
(2) Die zuständige Behörde veranlasst regelmäßig Inspektionen und Kontrollmaßnahmen. Der Abstand zwischen zwei
Inspektionen und Kontrollmaßnahmen darf zwei Jahre nicht
übersteigen.
(3) Die Inspektionen und Kontrollmaßnahmen werden von
Bediensteten durchgeführt, die die zuständige Behörde vertreten
und befugt sind,
a) Blutspendeeinrichtungen sowie Einrichtungen Dritter in
ihrem Staatsgebiet zu inspizieren, die der Inhaber der in
Artikel 5 genannten Benennung, Zulassung, Anerkennung
oder Erlaubnis mit der Durchführung der Bewertung und
Testung gemäß Artikel 18 betraut hat;
b) zur Prüfung und Analyse Proben zu nehmen;
c) Unterlagen zu prüfen, die sich auf den Gegenstand der
Inspektion beziehen, wobei die zum Zeitpunkt des Inkrafttretens dieser Richtlinie in den Mitgliedstaaten geltenden
Bestimmungen zur Beschränkung dieser Befugnisse hinsichtlich der Beschreibung des Gewinnungsverfahrens einzuhalten sind.
(4) Im Fall ernster Zwischenfälle oder ernster unerwünschter
Reaktionen oder bei entsprechendem Verdacht veranlasst die
zuständige Behörde gemäß Artikel 15 entsprechende Inspektionen und sonstige Kontrollmaßnahmen.
KAPITEL III
(5) Die zuständige Behörde kann die Benennung, Zulassung
oder Anerkennung der Blutspendeeinrichtung bzw. die ihr
erteilte Erlaubnis aussetzen oder widerrufen, wenn sich
aufgrund von Inspektionen oder Kontrollmaßnahmen erwiesen
hat, dass die Blutspendeeinrichtung die Anforderungen dieser
Richtlinie nicht erfüllt.
BESTIMMUNGEN ÜBER BLUTSPENDEEINRICHTUNGEN
Artikel 6
(1) Die Blutspendeeinrichtungen benennen eine Person
(„verantwortliche Person“), die dafür verantwortlich ist, dass
Krankenhausblutdepots
Artikel 7, Artikel 10, Artikel 11 Absatz 1, Artikel 12 Absatz 1,
Artikel 14, Artikel 15, Artikel 22 und Artikel 24 finden auf
Krankenhausblutdepots Anwendung.
Artikel 7
Vorschriften für bereits bestehende Einrichtungen
Die Mitgliedstaaten können festlegen, dass nationale Bestimmungen während eines Zeitraums von neun Monaten nach
dem in Artikel 32 genannten Datum beibehalten werden, um
Blutspendeeinrichtungen, die nach diesen Bestimmungen tätig
sind, die Möglichkeit zu geben, die Anforderungen dieser Richtlinie zu erfüllen.
Artikel 8
Inspektionen und Kontrollmaßnahmen
(1) Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass die
zuständige Behörde Inspektionen und geeignete Kontrollmaßnahmen in Blutspendeeinrichtungen veranlasst, um sicherzustellen, dass die Anforderungen dieser Richtlinie erfüllt werden.
Artikel 9
Verantwortliche Person
— gewährleistet wird, dass die Gewinnung und Testung jeder
einzelnen Einheit Blut oder von Blutbestandteilen
unabhängig von dem Verwendungszweck sowie deren
Verarbeitung, Lagerung und Verteilung für den Fall, dass sie
zur Transfusion bestimmt ist, im Einklang mit den
geltenden Rechtsvorschriften des jeweiligen Mitgliedstaates
erfolgen;
— der zuständigen Behörde im Rahmen des Verfahrens für die
Benennung, Zulassung, Anerkennung oder Erteilung einer
Erlaubnis die Informationen nach Artikel 5 übermittelt
werden;
— die Anforderungen nach den Artikeln 10, 11, 12, 13, 14
und 15 in der Blutspendeeinrichtung erfüllt werden.
(2) Die verantwortliche Person hat hinsichtlich ihrer Qualifikation folgende Mindestvoraussetzungen zu erfüllen:
a) Besitz eines Diploms, Prüfungszeugnisses oder sonstigen
Befähigungsnachweises im Bereich der Medizin oder der
Biowissenschaften, das/der die Absolvierung einer Hochschulausbildung oder einer von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildung bescheinigt;
8.2.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
b) mindestens zweijährige postgraduierte Erfahrung in
einschlägigen Bereichen in einer oder mehreren Einrichtungen, die zur Ausübung von Tätigkeiten im Bereich der
Gewinnung und/oder Testung von menschlichem Blut und
Blutbestandteilen oder zu deren Gewinnung, Lagerung und
Verteilung zugelassen sind.
(3) Die Aufgaben nach Absatz 1 können an andere Personen
übertragen werden, wenn diese aufgrund ihrer Ausbildung und
Erfahrung die zur Erfüllung dieser Aufgaben erforderliche
Qualifikation besitzen.
(4) Die Blutspendeeinrichtungen teilen der zuständigen
Behörde den Namen der verantwortlichen Person nach Absatz
1 und die Namen der anderen Personen nach Absatz 3 mit und
unterrichten sie über die spezifischen Aufgaben, für die diese
Personen verantwortlich sind.
(5) Wenn die verantwortliche Person oder die anderen
Personen nach Absatz 3 auf Dauer oder vorübergehend ersetzt
werden, so teilt die Blutspendeeinrichtung der zuständigen
Behörde unverzüglich den Namen der neuen verantwortlichen
Person sowie das Datum mit, zu dem diese ihre Tätigkeit
aufgenommen hat.
Artikel 10
Personal
Das mit der Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und
Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen
unmittelbar befasste Personal ist für diese Aufgabe qualifiziert
und wird durch einschlägige Fortbildungsmaßnahmen rechtzeitig und regelmäßig auf den neuesten Stand gebracht.
KAPITEL IV
QUALITÄTSMANAGEMENT
Artikel 11
Qualitätssicherungssystem für Blutspendeeinrichtungen
(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, damit jede Blutspendeeinrichtung ein auf den
Grundsätzen der guten Herstellungspraxis basierendes
Qualitätssicherungssystem für Blutspendeeinrichtungen einführt
und betreibt.
(2) Die Kommission legt die gemeinschaftlichen Standards
und Spezifikationen nach Artikel 29 Buchstabe h) für die von
den Blutspendeeinrichtungen im Hinblick auf ein Qualitätssicherungssystem auszuführenden Tätigkeiten fest.
L 33/35
Artikel 13
Aufzeichnungen
(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, damit die Blutspendeeinrichtungen Aufzeichnungen über die Informationen gemäß den Anhängen II und IV
und Artikel 29 Buchstaben b), c) und d) führen. Die Aufzeichnungen sind mindestens 15 Jahre lang aufzubewahren.
(2) Die zuständige Behörde führt Aufzeichnungen über die
Daten, die sie gemäß den Artikeln 5, 7, 8, 9 und 15 von den
Blutspendeeinrichtungen erhält.
KAPITEL V
HÄMOVIGILANZ
Artikel 14
Rückverfolgbarkeit
(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, damit Blut und Blutbestandteile, die in ihrem
Hoheitsgebiet gewonnen, getestet, verarbeitet, gelagert, freigegeben und/oder verteilt werden, vom Spender zum Empfänger
und umgekehrt zurückverfolgt werden können.
Zu diesem Zweck stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass die
Blutspendeeinrichtungen ein System zur Identifizierung jeder
einzelnen Blutspende und jeder einzelnen Einheit Blut und der
daraus gewonnenen Bestandteile einführen, das die uneingeschränkte Rückverfolgbarkeit zum Spender wie auch zur
Transfusion und zum Empfänger der Transfusion gewährleistet.
Das System muss jede einzelne Blutspende und jede einzelne
Art des Blutbestandteils fehlerfrei identifizieren. Es ist in
Übereinstimmung mit den Anforderungen gemäß Artikel 29
Buchstabe a) zu errichten.
Bei aus Drittländern eingeführtem Blut und aus Drittländern
eingeführten Blutbestandteilen stellen die Mitgliedstaaten sicher,
dass das von den Blutspendeeinrichtungen anzuwendende
Spenderidentifizierungssystem die Rückverfolgbarkeit in
gleichem Maß ermöglicht.
(2) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, damit das Kennzeichnungssystem für Blut und
Blutbestandteile, die in ihrem Hoheitsgebiet gewonnen, getestet,
verarbeitet, gelagert, freigegeben und/oder verteilt werden, dem
Identifizierungssystem nach Absatz 1 und den Kennzeichnungsanforderungen gemäß Anhang III entspricht.
(3) Die für die lückenlose Rückverfolgbarkeit gemäß diesem
Artikel benötigten Daten sind mindestens 30 Jahre aufzubewahren.
Artikel 15
Artikel 12
Dokumentation
(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Blutspendeeinrichtungen Unterlagen über ihre Betriebsverfahren, Leitlinien,
Ausbildungs- und Referenzhandbücher sowie Berichtsformulare
führen.
(2) Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die mit Inspektionen und
Kontrollmaßnahmen nach Artikel 8 betrauten Bediensteten
Zugang zu diesen Unterlagen erhalten.
Meldung bei ernsten Zwischenfällen und ernsten unerwünschten Reaktionen
(1)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass
— ernste Zwischenfälle (Unfälle und Fehler) im Zusammenhang mit der Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung
und Verteilung von Blut und Blutbestandteilen, die die
Qualität und Sicherheit beeinflussen könnten, sowie ernste
unerwünschte Reaktionen, die bei oder nach der Transfusion beobachtet wurden und auf die Qualität und die
Sicherheit von Blut und Blutbestandteilen zurückgeführt
werden könnten, der zuständigen Behörde gemeldet
werden;
L 33/36
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
— Blutspendeeinrichtungen über ein Verfahren verfügen, mit
dem Blut und Blutbestandteile, die Gegenstand der vorstehend genannten Meldungen sind, vorschriftsgemäß,
wirksam und nachprüfbar von der Verteilung zurückgezogen werden können.
(2) Die
ernsten
unerwünschten
Reaktionen
und
Zwischenfälle werden im Einklang mit dem Verfahren und dem
Format für die Meldung nach Artikel 29 Buchstabe i) gemeldet.
8.2.2003
(2) Die Mitgliedstaaten unterrichten die Kommission erstmals zwei Jahre nach Inkrafttreten dieser Richtlinie und danach
alle drei Jahre über diese Maßnahmen. Auf der Grundlage dieser
Berichte erstattet die Kommission dem Europäischen Parlament
und dem Rat Bericht über erforderliche zusätzliche
Maßnahmen, die sie auf der Ebene der Gemeinschaft zu treffen
beabsichtigt.
Artikel 21
KAPITEL VI
Testung von Spenden
BESTIMMUNGEN ÜBER DIE QUALITÄT UND SICHERHEIT
VON BLUT UND BLUTBESTANDTEILEN
Die Blutspendeeinrichtungen gewährleisten, dass jede Spende
von Blut und Blutbestandteilen gemäß den Anforderungen in
Anhang IV getestet wird.
Artikel 16
Bereitstellung von Informationen für potenzielle Spender
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass alle potenziellen Spender
von Blut oder Blutbestandteilen in der Gemeinschaft die Informationen gemäß Artikel 29 Buchstabe b) erhalten.
Artikel 17
Von den Spendern zu verlangende Informationen
Die Mitgliedstaaten ergreifen alle erforderlichen Maßnahmen,
damit alle Spender in der Gemeinschaft, nachdem sie ihre
Bereitschaft erklärt haben, Blut oder Blutbestandteile zu
spenden, der Blutspendeeinrichtung die Informationen gemäß
Artikel 29 Buchstabe c) liefern.
Artikel 18
Spendereignung
(1) Die Blutspendeeinrichtungen
gewährleisten,
dass
Verfahren zur Bewertung sämtlicher Spender von Blut und
Blutbestandteilen vorhanden sind und dass die Spendekriterien
gemäß Artikel 29 Buchstabe d) erfüllt werden.
(2) Die Ergebnisse der Spenderbewertung und der Testverfahren sind zu dokumentieren; diesbezügliche abnorme Ergebnisse sind dem Spender mitzuteilen.
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Blut und Blutbestandteile,
die in die Gemeinschaft eingeführt werden, entsprechend den
Anforderungen in Anhang IV getestet werden.
Artikel 22
Bedingungen für Lagerung, Transport und Verteilung
Die Blutspendeeinrichtungen gewährleisten, dass die Bedingungen für die Lagerung, den Transport und die Verteilung von
Blut und Blutbestandteilen die Anforderungen gemäß Artikel
29 Buchstabe e) erfüllen.
Artikel 23
Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen für Blut und Blutbestandteile
Die Blutspendeeinrichtungen gewährleisten, dass die Qualitätsund Sicherheitsanforderungen für Blut und Blutbestandteile
gemäß Artikel 29 Buchstabe f) einem hohen Standard entsprechen.
KAPITEL VII
DATENSCHUTZ
Artikel 24
Artikel 19
Datenschutz und Vertraulichkeit
Untersuchung der Spender
Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen,
damit alle in den Geltungsbereich dieser Richtlinie fallenden
Daten einschließlich genetischer Informationen, zu denen Dritte
Zugang haben, anonymisiert werden, so dass der Spender nicht
identifizierbar ist.
Vor jeder Spende von Blut oder Blutbestandteilen wird eine
Untersuchung des Spenders, die eine Befragung einschließt,
durchgeführt. Insbesondere obliegt es einem hierfür qualifizierten Angehörigen eines Gesundheitsberufs, dem Spender die
Informationen zu geben und bei diesem die Informationen
einzuholen, die notwendig sind, um über dessen Eignung als
Spender zu entscheiden; danach entscheidet er über die Spendereignung.
Artikel 20
Freiwillige, unbezahlte Blutspenden
(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen die notwendigen
Maßnahmen, um freiwillige, unbezahlte Blutspenden zu
fördern, damit erreicht wird, dass Blut und Blutbestandteile so
weit wie möglich aus solchen Spenden stammen.
Zu diesem Zweck sorgen sie dafür,
a) dass Vorkehrungen für die Datensicherheit sowie Schutzmaßnahmen gegen unbefugte Hinzufügung von Daten,
Löschung oder Änderung von Spenderdateien oder
Aufzeichnungen über Ausschlüsse sowie gegen die Weitergabe von Informationen getroffen werden;
b) dass Verfahren zur Klärung von Diskrepanzen zwischen
Daten vorhanden sind;
c) dass die genannten Informationen nicht unbefugt weitergegeben werden, die Rückverfolgbarkeit der Spenden aber
gewährleistet ist.
8.2.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
KAPITEL VIII
INFORMATIONSAUSTAUSCH, BERICHTERSTATTUNG
SANKTIONEN
UND
Artikel 25
Informationsaustausch
Die Kommission trifft regelmäßig mit den von den Mitgliedstaaten benannten zuständigen Behörden, Delegationen von
Fachleuten aus Transfusionseinrichtungen und sonstigen beteiligten Kreisen zusammen, um Informationen über die Erfahrungen mit der Durchführung dieser Richtlinie auszutauschen.
Artikel 26
Berichterstattung
(1) Die Mitgliedstaaten übersenden der Kommission erstmals
am 31. Dezember 2003 und danach alle drei Jahre einen
Bericht über die Maßnahmen, die sie im Hinblick auf diese
Richtlinie durchgeführt haben, darunter auch über die
Maßnahmen im Bereich der Inspektion und Kontrolle.
(2) Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament, dem Rat, dem Wirtschafts- und Sozialausschuss und dem
Ausschuss der Regionen die von den Mitgliedstaaten vorgelegten Berichte über die Erfahrungen, die sie mit der Durchführung dieser Richtlinie gemacht haben.
(3) Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament, dem Rat, dem Wirtschafts- und Sozialausschuss und dem
Ausschuss der Regionen erstmals am 1. Juli 2004 und danach
alle drei Jahre einen Bericht über die Durchführung der Anforderungen dieser Richtlinie, insbesondere der Inspektionen und
Kontrollen.
L 33/37
(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die
Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung
von dessen Artikel 8.
Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/
468/EG wird auf drei Monate festgesetzt.
(3)
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 29
Technische Anforderungen und ihre Anpassung an den
technischen und wissenschaftlichen Fortschritt
Über die Anpassung der in den Anhängen I bis IV enthaltenen
technischen Anforderungen an den technischen und wissenschaftlichen Fortschritt wird nach dem in Artikel 28 Absatz 2
genannten Verfahren entschieden.
Folgende technische Anforderungen und ihre Anpassung an
den technischen und wissenschaftlichen Fortschritt werden
nach dem in Artikel 28 Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt:
a) die Anforderungen hinsichtlich der Rückverfolgbarkeit;
b) die Informationen, die den Spendern zu geben sind;
c) die Information, die die Spender geben müssen, einschließlich Angaben zur Person, Krankengeschichte und Unterschrift des Spenders;
d) die Anforderungen betreffend die Eignung von Blut- und
Plasmaspendern und das Screening von gespendetem Blut,
einschließlich
— der Ausschlusskriterien und möglicher diesbezüglicher
Ausnahmen,
— der Rückstellungskriterien;
e) die Anforderungen für Lagerung, Transport und Verteilung;
Artikel 27
Sanktionen
Die Mitgliedstaaten legen die Regeln für die Sanktionen fest, die
bei einem Verstoß gegen die nationalen Vorschriften zur
Umsetzung dieser Richtlinie zu verhängen sind, und treffen alle
geeigneten Maßnahmen, um deren Durchsetzung zu gewährleisten. Die Sanktionen müssen wirksam, verhältnismäßig und
abschreckend sein. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission
diese Bestimmungen spätestens zu dem in Artikel 32
genannten Zeitpunkt mit und melden ihr unverzüglich alle sie
betreffenden Änderungen.
KAPITEL IX
AUSSCHÜSSE
Artikel 28
Regelungsverfahren
(1)
Die Kommission wird von einem Ausschuss unterstützt.
f) die Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen für Blut und
Blutbestandteile;
g) die Anforderungen für Eigenbluttransfusionen;
h) die gemeinschaftlichen Standards und Spezifikationen für
ein Qualitätssicherungssystem für Blutspendeeinrichtungen;
i) das gemeinschaftliche Verfahren zur Meldung ernster unerwünschter Reaktionen und Zwischenfälle sowie das Format
für die Meldung.
Artikel 30
Anhörung wissenschaftlicher Ausschüsse
Die Kommission kann bei der Festlegung der technischen
Anforderungen gemäß Artikel 29 und bei der Anpassung der
— in den Anhängen I bis IV aufgeführten — technischen
Anforderungen an den wissenschaftlichen und technischen
Fortschritt den oder die zuständigen wissenschaftlichen
Ausschüsse anhören, insbesondere um ein gleichwertiges
Niveau von Qualität und Sicherheit von Blut und Blutbestandteilen sowohl für die Transfusion als auch als Ausgangsmaterial
für die Herstellung von Arzneimitteln sicherzustellen.
L 33/38
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
KAPITEL X
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 31
Änderung der Richtlinie 2001/83/EG
Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG erhält folgende Fassung:
8.2.2003
Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen
sie in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der
amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die
Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.
(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut
der innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem
unter diese Richtlinie fallenden Gebiet bereits erlassen haben
oder erlassen.
„Artikel 109
Artikel 33
Für die Sammlung und Testung von menschlichem Blut
und menschlichem Blutplasma gilt die Richtlinie 2002/98/
EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27.
Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/
EG (*).
(*) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.“
Artikel 32
Inkrafttreten
Diese Richtlinie tritt am Tag ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Artikel 34
Adressaten
Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Brüssel am 27. Januar 2003.
Umsetzung
(1) Die Mitgliedstaaten setzen die Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, die erforderlich sind, um dieser Richtlinie
bis zum 8. Februar 2005 nachzukommen. Sie setzen die
Kommission unverzüglich davon in Kenntnis.
Im Namen des Europäischen
Parlaments
Im Namen des Rates
Der Präsident
Der Präsident
P. COX
G. DRYS
8.2.2003
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
ANHANG I
VON DER BLUTSPENDEEINRICHTUNG AN DIE ZUSTÄNDIGE BEHÖRDE ZU ÜBERMITTELNDE INFORMATIONEN IM HINBLICK AUF DIE BENENNUNG, ZULASSUNG, ANERKENNUNG ODER ERTEILUNG EINER
ERLAUBNIS GEMÄSS ARTIKEL 5 ABSATZ 2
T ei l A :
Allgemeine Informationen:
— Angaben betreffend die Blutspendeeinrichtung,
— Name und Qualifikation von zuständigen Personen sowie zur Kontaktaufnahme notwendige Angaben,
— eine Liste der belieferten Krankenhausblutdepots.
T ei l B :
Eine Beschreibung des Qualitätssicherungssystems, wozu Folgendes gehört:
— Unterlagen, in denen die Zuständigkeitsbereiche der verantwortlichen Personen und deren Beziehungen
untereinander (Organisationsplan) beschrieben sind,
— Unterlagen mit den Stammdaten („Site Master File“) oder einem Qualitätshandbuch zur Beschreibung
des Qualitätssicherungssystems gemäß Artikel 11 Absatz 1,
— Anzahl und Qualifikation der Mitarbeiter,
— Hygienebestimmungen,
— Räumlichkeiten und Ausrüstungen,
— Standard-Verfahrensregelung für die Gewinnung von Spendern, die Sicherstellung ihrer weiteren Spendebereitschaft und die Prüfung der Spender, für die Verarbeitung und Testung, für die Verteilung und
den Rückruf von Blut und Blutbestandteilen sowie für die Meldung und Aufzeichnung von ernsten
unerwünschten Reaktionen und Zwischenfällen.
ANHANG II
TÄTIGKEITSBERICHT DER BLUTSPENDEEINRICHTUNG ÜBER DAS VORJAHR
Dieser jährliche Bericht enthält folgende Angaben:
— Gesamtzahl der Spender von Blut und Blutbestandteilen,
— Gesamtzahl der Spenden,
— eine aktualisierte Liste der belieferten Krankenhausblutdepots,
— Gesamtzahl der nicht verwendeten Spenden,
— Zahlenangaben zu jedem hergestellten und verteilten Blutbestandteil,
— Inzidenz und Prävalenz von durch Transfusionen übertragbaren Infektionsmarkern in Blut oder Blutbestandteilen,
— Anzahl von Produktrückrufen,
— Anzahl der gemeldeten ernsten Zwischenfälle und unerwünschten Reaktionen.
L 33/39
L 33/40
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
ANHANG III
KENNZEICHNUNGSANFORDERUNGEN
Das auf der Verpackung des Blutbestandteils angebrachte Etikett muss folgende Angaben umfassen:
— offizielle Bezeichnung des Blutbestandteils,
— (gegebenenfalls) Volumen, Gewicht oder Anzahl der Zellen des Blutbestandteils,
— einheitliche numerische oder alphanumerische Identifizierung der Spende,
— Name der herstellenden Blutspendeeinrichtung,
— ABO-Gruppe (nicht für Plasma erforderlich, das nur zur Fraktionierung bestimmt ist),
— RhD-Gruppe, entweder RhD-positiv oder RhD-negativ (nicht für Plasma erforderlich, das nur zur Fraktionierung
bestimmt ist),
— (gegebenenfalls) Verfalldatum oder Verfallszeit,
— Lagerungstemperatur,
— Bezeichnung, Zusammensetzung und Volumen der Antikoagulans- und/oder Additivlösung, falls vorhanden.
ANHANG IV
GRUNDLEGENDE ANFORDERUNGEN FÜR DIE TESTUNG VON VOLLBLUT- UND PLASMASPENDEN
Für Vollblut- und Apheresespenden, einschließlich Spenden für spätere Eigenbluttransfusionen, müssen folgende Tests
durchgeführt werden:
— ABO-Gruppe (nicht erforderlich für Plasma, das nur zur Fraktionierung bestimmt ist),
— Rh D-Gruppe (nicht erforderlich für Plasma, das nur zur Fraktionierung bestimmt ist),
— Tests auf folgende Infektionen beim Spender:
— Hepatitis B (HBs-Ag),
— Hepatitis C (Anti-HCV),
— HIV 1/2 (Anti-HIV 1/2).
Für spezielle Bestandteile, Spender oder epidemiologische Situationen können zusätzliche Tests angefordert werden.
8.2.2003
30.3.2004
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
L 91/25
RICHTLINIE 2004/33/EG DER KOMMISSION
vom 22. März 2004
zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich bestimmter technischer Anforderungen für Blut und Blutbestandteile
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
(6)
Für die Fachterminologie sind einheitliche Definitionen
festzulegen, damit die einheitliche Durchführung der
Richtlinie 2002/98/EG gewährleistet ist.
(7)
Die in dieser Richtlinie vorgesehenen Maßnahmen
entsprechen der Stellungnahme des durch die Richtlinie
2002/98/EG eingesetzten Ausschusses —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von
Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung,
Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (1), insbesondere auf Artikel 29 Absatz 2
Buchstaben b) bis g),
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Die Richtlinie 2002/98/EG legt Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung und Testung von
menschlichem Blut und Blutbestandteilen unabhängig
von ihrem Bestimmungszweck fest sowie für ihre Verarbeitung, Lagerung und Verteilung, sofern sie zu Transfusionszwecken bestimmt sind, damit ein hohes Gesundheitsschutzniveau gewährleistet ist.
Um die Übertragung von Krankheiten durch Blut und
Blutbestandteile zu verhindern und ein gleichwertiges
Niveau an Qualität und Sicherheit zu gewährleisten,
schreibt die Richtlinie 2002/98/EG vor, dass spezifische
technische Anforderungen auszuarbeiten sind.
Die vorliegende Richtlinie legt diese technischen Anforderungen fest, wobei die Empfehlung 98/463/EG des
Rates vom 29. Juni 1998 über die Eignung von Blutund Plasmaspendern und das Screening von Blutspenden
in der Europäischen Gemeinschaft (2), bestimmte
Empfehlungen des Europarats, die Stellungnahme des
Wissenschaftlichen Ausschusses „Arzneimittel und Medizinprodukte“, die Monografien des Europäischen Arzneibuchs, insbesondere hinsichtlich der Verwendung von
Blut oder Blutbestandteilen als Ausgangsmaterial für die
Herstellung von Arzneimitteln, Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sowie einschlägige internationale Erfahrungen berücksichtigt werden.
Aus Drittländern eingeführtes Blut und eingeführte Blutbestandteile, auch solche, die als Ausgangs- oder Rohmaterial für die Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut und menschlichem Plasma verwendet
werden, sollten die in dieser Richtlinie enthaltenen
Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen erfüllen.
Was Blut und Blutbestandteile anbelangt, die ausschließlich zur Verwendung bei Eigenbluttransfusionen (so
genannte Eigenblutspende) bestimmt sind, sollten gemäß
Artikel 2 Absatz 2 der Richtlinie 2002/98/EG spezifische
technische Anforderungen festgelegt werden. Solche
Spenden sollten klar gekennzeichnet und von anderen
Spenden getrennt gehalten werden, um sicherzustellen,
dass sie nicht für Transfusionen für andere Patienten
verwendet werden.
(1) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.
(2) ABl. L 203 vom 21.7.1998, S. 14.
Artikel 1
Definitionen
Für die Zwecke dieser Richtlinie gelten die Definitionen in
Anhang I.
Artikel 2
Potenziellen Spendern zu erteilende Informationen
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die Blutspendeeinrichtungen potenziellen Spendern von Blut oder Blutbestandteilen
die in Anhang II Teil A aufgeführten Informationen erteilen.
Artikel 3
Bei den Spendern einzuholende Informationen
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass Spender nach der Einwilligung in die Spende von Blut oder Blutbestandteilen der Blutspendeeinrichtung die in Anhang II Teil B aufgeführten
Angaben machen.
Artikel 4
Spendereignung
Die Blutspendeeinrichtungen stellen sicher, dass Spender von
Vollblut und Blutbestandteilen die in Anhang III aufgeführten
Eignungskriterien erfüllen.
Artikel 5
Bedingungen für Lagerung, Transport und Verteilung von
Blut und Blutbestandteilen
Die Blutspendeeinrichtungen stellen sicher, dass die Bedingungen für Lagerung, Transport und Verteilung von Blut und
Blutbestandteilen die in Anhang IV aufgeführten Anforderungen erfüllen.
L 91/26
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
Artikel 6
Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an Blut und Blutbestandteile
Die Blutspendeeinrichtungen stellen sicher, dass die Qualitätsund Sicherheitsanforderungen an Blut und Blutbestandteile die
in Anhang V aufgeführten Anforderungen erfüllen.
Artikel 7
Eigenblutspenden
(1) Die Blutspendeeinrichtungen stellen sicher, dass Eigenblutspenden die in der Richtlinie 2002/98/EG aufgeführten
Anforderungen und die in der vorliegenden Richtlinie aufgeführten spezifischen Anforderungen erfüllen.
30.3.2004
unverzüglich den Wortlaut dieser Rechtsvorschriften mit und
fügen eine Korrelationstabelle dieser Rechtsvorschriften und der
vorliegenden Richtlinie bei.
Bei Erlass dieser Vorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in
den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.
(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut
der wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie
auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.
Artikel 10
Inkrafttreten
(2) Eigenblutspenden sind eindeutig als solche zu kennzeichnen und getrennt von Fremdblutspenden zu handhaben.
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Artikel 8
Artikel 11
Validierung
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle in den Anhängen II
bis V genannten Tests und Verfahren validiert werden.
Adressaten
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
Artikel 9
Umsetzung
(1) Unbeschadet des Artikels 7 der Richtlinie 2002/98/EG
erlassen die Mitgliedstaaten die erforderlichen Rechts- und
Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie spätestens am 8.
Februar 2005 nachzukommen. Sie teilen der Kommission
Brüssel, den 22. März 2004
Für die Kommission
David BYRNE
Mitglied der Kommission
30.3.2004
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
ANHANG I
DEFINITIONEN
(Artikel 1)
1. „Eigenblutspende“: Blut und Blutbestandteile, die von einer Person gewonnen wurden und ausschließlich zur
späteren Eigenbluttransfusion oder sonstigen Verwendung beim Menschen bei der gleichen Person bestimmt sind.
2. „Fremdspende“: Blut und Blutbestandteile, die von einer Person gewonnen wurden und zur Transfusion bei einer
anderen Person, zur Verwendung in Medizinprodukten oder als Ausgangs- oder Rohmaterial für die Herstellung von
Arzneimitteln bestimmt sind.
3. „Validierung“: der dokumentierte und objektive Nachweis, dass die besonderen Anforderungen für einen spezifischen
geplanten Verwendungszweck durchweg erfüllt werden können.
4. „Vollblut“: eine Einzelblutspende.
5. „Kryokonservierung“: Verlängerung der Haltbarkeit von Blutbestandteilen durch Tiefgefrieren.
6. „Plasma“: flüssiger Bestandteil von Blut, in dem die Zellen suspendiert sind. Es kann vom Zellanteil einer Vollblutspende zu therapeutischen Zwecken als gefrorenes Frischplasma oder zur weiteren Verarbeitung zu Kryopräzipitat
und kryopräzipitatarmem Plasma für Transfusionszwecke abgetrennt werden. Es kann zur Herstellung von aus
menschlichem Blut und menschlichem Plasma gewonnenen Arzneimitteln oder zur Herstellung von Pool-Thrombozyten oder leukozytendepletierten Pool-Thrombozyten verwendet werden. Es kann außerdem zur erneuten Suspension von Erythrozytenzubereitungen für Austauschtransfusionen oder Transfusionen um den Geburtszeitpunkt
verwendet werden.
7. „Kryopräzipitat“: ein aus gefrorenem Frischplasma durch eine Gefrier-Auftau-Ausfällung von Proteinen und anschließender Konzentration und Resuspension der ausgefällten Proteine in einem kleinen Volumen des Plasmas gewonnener Plasmabestandteil.
8. „Gewaschen“: die Entfernung von Plasma oder Lagermedium von Zellprodukten durch Zentrifugierung, Dekantieren
der überstehenden Flüssigkeit von den Zellen und Zugabe einer isotonischen Suspensionsflüssigkeit, die wiederum
üblicherweise nach weiterer Zentrifugierung der Suspension entfernt und ersetzt wird. Der Vorgang des Zentrifugierens, Dekantierens, Ersetzens kann mehrere Male wiederholt werden.
9. „Erythrozyten“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, aus der ein großer Teil des Plasmas der Spende
entfernt wurde.
10. „Erythrozyten, buffy-coat-frei“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, der ein großer Teil des Plasmas
der Spende entfernt wurde. Der Buffy-coat, der einen großen Teil der Thrombozyten und Leukozyten der gespendeten Einheit enthält, wird entfernt.
11. „Erythrozyten, leukozytendepletiert“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, wenn ein großer Teil des
Plasmas der Spende und die Leukozyten entfernt werden.
12. „Erythrozyten in Additivlösung“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, wenn ein großer Teil des
Plasmas der Spende entfernt ist. Eine Nähr-/Konservierungslösung wird zugefügt.
13. „Additivlösung“: eine speziell formulierte Lösung, durch die die positiven Eigenschaften von Zellbestandteilen bei
der Lagerung erhalten bleiben.
14. „Erythrozyten, buffy-coat-frei, in Additivlösung“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, wenn ein
großer Teil des Plasmas der Spende entfernt ist. Der Buffy-coat, der einen großen Anteil der Thrombozyten und
Leukozyten der gespendeten Einheit enthält, wird entfernt. Eine Nähr-/Konservierungslösung wird zugefügt.
15. „Buffy coat“: ein durch Zentrifugation einer Vollbluteinheit gewonnener Blutbestandteil, der einen beträchtlichen Teil
der Leukozyten und der Thrombozyten enthält.
16. „Erythrozyten, leukozytendepletiert, in Additivlösung“: die Erythrozyten aus einer einzelnen Vollblutspende, wenn
ein großer Teil des Plasmas der Spende entfernt ist und die Leukozyten entfernt werden. Eine Nähr-/Konservierungslösung wird zugefügt.
17. „Apherese-Erythrozyten“: die Erythrozyten aus einer Apherese-Erythrozytenspende.
18. „Apherese“: Verfahren, bei dem ein oder mehrere Blutbestandteile durch maschinelle Verarbeitung von Vollblut
gewonnen werden, wobei dem Spender die übrigen Blutbestandteile während oder am Ende des Vorgangs wieder
zugeführt werden.
19. „Apherese-Thrombozyten“: eine konzentrierte Thrombozytensuspension, die durch Apherese gewonnen wird.
20. „Apherese-Thrombozyten, leukozytendepletiert“: eine konzentrierte, durch Apherese gewonnene Thrombozytensuspension, aus der die Leukozyten entfernt werden.
L 91/27
L 91/28
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
21. „Pool-Thrombozyten, rückgewonnen“: eine konzentrierte Thrombozytensuspension, die durch die Verarbeitung von
Vollblutspenden und das Poolen der Thrombozyten aus den Einheiten während oder nach der Abtrennung
gewonnen wird.
22. „Pool-Thrombozyten, rückgewonnen, leukozytendepletiert“: eine konzentrierte Thrombozytensuspension, die durch
die Verarbeitung von Vollbluteinheiten und das Poolen der Thrombozyten aus den Einheiten während oder nach
der Abtrennung gewonnen wird und von der die Leukozyten entfernt werden.
23. „Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende“: eine konzentrierte Thrombozytensuspension, die durch die Verarbeitung einer einzelnen Vollblutspende gewonnen wird.
24. „Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende, leukozytendepletiert“: eine konzentrierte Thrombozytensuspension,
die durch die Verarbeitung einer einzelnen Vollblutspende gewonnen wird, von der die Leukozyten entfernt werden.
25. „Gefrorenes Frischplasma“: der Plasmaüberstand einer Vollblutspende oder durch Apherese gewonnenes Plasma, das
tiefgefroren und gelagert wird.
26. „Plasma, kryopräzipitatarm, für Transfusionszwecke“: ein Plasmabestandteil, der aus einer Einheit gefrorenen Frischplasmas hergestellt wird. Es enthält den restlichen Anteil, nach dem das Kryopräzipitat entfernt wurde.
27. „Apherese-Granulozyten“: eine konzentrierte, durch Apherese gewonnene Granulozytensuspension.
28. „Statistische Prozessüberwachung“: ein Qualitätskontrollverfahren für ein Produkt oder einen Prozess, das auf einem
System zur Analyse einer ausreichenden Probenanzahl beruht, wobei nicht jedes einzelne Produkt im Prozess
gemessen werden muss.
30.3.2004
30.3.2004
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
ANHANG II
VORSCHRIFTEN ÜBER DIE INFORMATION
(Artikel 2 und 3)
TEIL A
Informationen, die potenziellen Spendern von Blut und Blutbestandteilen zu erteilen sind
1. Korrektes, der breiten Öffentlichkeit verständliches Aufklärungsmaterial über die Natur des Blutes, den Blutspendevorgang, die aus Vollblut- und Apheresespenden gewonnenen Bestandteile und den großen Nutzen für die
Empfänger.
2. Sowohl für Fremd- als auch für Eigenblutspenden: Begründung, warum eine körperliche Untersuchung, eine Anamnese und die Testung der Spenden verlangt wird, und die Bedeutung des „Einverständnisses nach vorheriger Aufklärung“.
Bei Fremdblutspenden: Selbstausschluss sowie Rückstellung und Ausschluss und die Gründe, warum jemand kein
Blut oder keine Blutbestandteile spenden darf, wenn ein Risiko für den Empfänger bestehen könnte.
Bei Eigenblutspenden: Möglichkeit der Rückstellung und die Gründe, warum das Spendeverfahren bei Vorliegen
eines Gesundheitsrisikos für die betreffende Person als Spender oder Empfänger der eigenen Spende von Blut oder
Blutbestandteilen nicht durchgeführt würde.
3. Informationen über den Schutz der persönlichen Daten: keine unerlaubte Bekanntgabe der Spenderidentität, der
Informationen über den Gesundheitszustand des Spenders und der Ergebnisse der durchgeführten Tests.
4. Begründung, warum jemandem von einer Spende, die für die eigene Gesundheit schädlich sein könnte, abgeraten
wird.
5. Spezifische Informationen über die Art der einzelnen Schritte sowohl des Fremd- als auch des Eigenblutspendeverfahrens und die jeweils damit zusammenhängenden Risiken. Bei Eigenblutspenden die Möglichkeit, dass das gespendete Blut oder die gespendeten Blutbestandteile für die geplanten Transfusionszwecke nicht ausreichen.
6. Information über die Möglichkeit, dass der Spender vor dem weiteren Vorgehen die Meinung ändern und sich gegen
eine Spende entscheiden oder sich während des Spendeverfahrens jederzeit selbst ausschließen oder zurücktreten
kann, ohne dass dies peinlich wäre oder unangenehme Folgen hätte.
7. Begründung, warum es wichtig ist, dass die Spender die Blutspendeeinrichtung über alle nachfolgenden Ereignisse
informieren, die eine Spende für die Transfusion ungeeignet machen könnten.
8. Mitteilung, dass die Blutspendeeinrichtung verpflichtet ist, den Spender über ein geeignetes Verfahren in Kenntnis
zu setzen, sofern die Testergebnisse auf für seine Gesundheit bedeutende Abweichungen hindeuten.
9. Informationen darüber, warum nicht verwendetes Eigenblut und nicht verwendete Eigenblutbestandteile verworfen
und nicht anderen Patienten transfundiert werden.
10. Informationen darüber, dass Testergebnisse, bei denen Marker für Viren, wie zum Beispiel HIV, HBV, HCV oder
anderer durch Blut übertragbarer mikrobiologischer Krankheitserreger festgestellt werden, zur Rückstellung des
Spenders und Vernichtung der gespendeten Einheit führen.
11. Mitteilung, dass der Spender jederzeit die Möglichkeit hat, Fragen zu stellen.
TEIL B
Von den Spendern durch die Blutspendeeinrichtung bei jeder Spende einzuholende Informationen
1. Spenderidentifizierung
Angaben zur Person des Spenders, die ohne die Gefahr einer Verwechslung eine eindeutige Identifizierung ermöglichen, und Angaben zur Kontaktaufnahme.
2. Erfassung von Gesundheitszustand und Vorerkrankungen des Spenders
Erfassung von Gesundheitszustand und Vorerkrankungen mittels eines Fragebogens und einer persönlichen Befragung
durch einen qualifizierten Angehörigen eines Gesundheitsberufs; sie enthält relevante Faktoren, die zur Identifizierung
und zum Ausschluss von Personen beitragen können, deren Spende mit einem Gesundheitsrisiko für sie selbst oder
mit dem Risiko einer Krankheitsübertragung für andere verbunden sein könnte.
L 91/29
L 91/30
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
3. Unterschrift des Spenders
Unterschrift des Spenders auf dem Spenderfragebogen, gegengezeichnet von dem Angehörigen eines Gesundheitsberufs, der für die Erfassung von Gesundheitszustand und Vorerkrankungen verantwortlich ist und bestätigt, dass der
Spender
a) das zur Verfügung gestellte Aufklärungsmaterial gelesen und verstanden hat,
b) Gelegenheit hatte, Fragen zu stellen,
c) zufrieden stellende Antworten auf alle gestellten Fragen erhalten hat,
d) nach vorheriger Aufklärung eingewilligt hat, dass der Spendeprozess fortgesetzt wird,
e) im Fall einer Eigenblutspende darüber informiert wurde, dass das gespendete Blut oder die gespendeten Blutbestandteile für den geplanten Transfusionszweck möglicherweise nicht ausreichen, und
f) bestätigt hat, dass er alle Angaben nach bestem Wissen und Gewissen gemacht hat.
30.3.2004
30.3.2004
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
L 91/31
ANHANG III
EIGNUNGSKRITERIEN FÜR DIE SPENDER VON VOLLBLUT UND BLUTBESTANDTEILEN
(Artikel 4)
1.
ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR SPENDER VON VOLLBLUT UND BLUTBESTANDTEILEN
Unter außergewöhnlichen Umständen können von einem qualifizierten Angehörigen eines Gesundheitsberufs
in der Blutspendeeinrichtung einzelne Spenden von Spendern zugelassen werden, die die folgenden Kriterien
nicht erfüllen. Solche Fälle sind eindeutig zu dokumentieren und unterliegen dem Qualitätsmanagement der
Artikel 11, 12 und 13 der Richtlinie 2002/98/EG.
Die folgenden Kriterien gelten nicht für Eigenblutspenden:
1.1.
Alter und Körpergewicht des Spenders
Alter
Körpergewicht
1.2.
Erstspender über 60 Jahre
— Nach dem Ermessen des Arztes in der
Blutspendeeinrichtung
Über 65 Jahre
— Mit jährlich neu zu erteilender Genehmigung des Arztes in der Blutspendeeinrichtung
≥ 50 kg für Spender von Vollblut oder Apherese-Blutbestandteilen
Frauen
≥ 125 g/l
Männer
≥ 135 g/l
Gilt für Fremdspenden von Vollblut und
Zellbestandteilen
≥ 60 g/l
Die Proteinuntersuchung für Aphereseplasmaspenden ist mindestens einmal
jährlich durchzuführen
Thrombozytenspiegel im Spenderblut
Thrombozyten
2.
— Sofern rechtlich nicht minderjährig,
andernfalls gesetzlich vorgeschriebene
schriftliche Zustimmung der Erziehungsberechtigten
Proteinspiegel im Spenderblut
Protein
1.4.
17 bis 18 Jahre
Hämoglobinspiegel im Spenderblut
Hämoglobin
1.3.
18 bis 65 Jahre
Thrombozytenzahl ≥ 150 × 109/l
Für Spender von Apherese-Thrombozyten vorgeschriebener Spiegel
AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR SPENDER VON VOLLBLUT UND BLUTBESTANDTEILEN
Die mit Sternchen (*) gekennzeichneten Tests und Rückstellungszeiten sind nicht erforderlich, wenn die
Spende ausschließlich für Plasma zur Fraktionierung verwendet wird.
2.1.
Ausschlusskriterien für Fremdblutspender
Herz- und Gefäßkrankheiten
Potenzielle Spender, die an schweren Herz- und Gefäßkrankheiten
litten oder leiden, außer völlig ausgeheilte angeborene Anomalien
Erkrankungen des Zentralnervensystems
Schwere Erkrankungen des Zentralnervensystems in der Anamnese
Tendenz zu abnormen Blutungen
Potenzielle Spender mit Blutgerinnungsstörungen in der Anamnese
L 91/32
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
Wiederholte Ohnmachtsanfälle (Synkope)
oder Krämpfe
Andere Krämpfe als Krämpfe in der Kindheit oder wenn zumindest
drei Jahre nach der letzten Einnahme eines Antikonvulsivums ohne
erneutes Auftreten der Krämpfe vergangen sind
Erkrankungen des gastrointestinalen,
urogenitalen, hämatologischen, immunologischen, metabolischen, renalen, oder
respiratorischen Systems
Potenzielle Spender mit schweren aktiven, chronischen oder
wiederkehrenden Krankheiten
Diabetes
Sofern mit Insulin behandelt
Infektionskrankheiten
Hepatitis B, außer HBsAg-negative Personen, deren Immunität
nachgewiesen wurde
Hepatitis C
HIV-1/2
HTLV I/II
Babesiose(*)
Kala Azar (viszerale Leishmaniase)(*)
Trypanosomiasis cruzi (Chagas-Krankheit)(*)
Maligne Erkrankungen
Außer Carcinoma in situ nach vollständiger Heilung
Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE, z. B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, neue Variante der Creutzfeld-JakobKrankheit)
Personen mit einer familiären Vorgeschichte, bei der ein Risiko für
TSE besteht, oder Personen, die ein Hornhaut- oder Dura-MaterTransplantat erhalten haben oder die mit aus menschlichen Hypophysen gewonnenen Arzneimitteln behandelt wurden. Bei einer
neuen Variante der Creutzfeldt-Jacob-Krankheit können weitere
Vorsichtsmaßnahmen empfohlen werden
Intravenöser (IV) oder intramuskulärer
(IM) Drogenkonsum
Jeglicher nicht verschriebener Drogenkonsum (IV oder IM) in der
Anamnese einschließlich der Verwendung von Steroiden oder
Hormonen zum Muskelaufbau
Empfänger von Xenotransplantaten
Sexualverhalten
2.2.
Personen, deren Sexualverhalten ein hohes Übertragungsrisiko für
durch Blut übertragbare schwere Infektionskrankheiten birgt
Rückstellungskriterien für Fremdblutspender
2.2.1. Infektionen
Rü ckste llung sdau e r
Nach einer Infektionskrankheit sind potenzielle Spender mindestens zwei Wochen nach vollständiger klinischer
Genesung zurückzustellen.
Für die in der Tabelle aufgeführten Infektionen gilt folgende Rückstellungsdauer:
Brucellose(*)
2 Jahre nach dem Datum der vollständigen Genesung
Osteomyelitis
2 Jahre nach bestätigter Heilung
Q-Fieber(*)
2 Jahre nach dem Datum der bestätigten Heilung
Syphilis(*)
1 Jahr nach dem Datum der bestätigten Heilung
Toxoplasmose(*)
6 Monate nach dem Datum der klinischen Genesung
Tuberkulose
2 Jahre nach dem Datum der bestätigten Heilung
30.3.2004
30.3.2004
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
Rheumatisches Fieber
2 Jahre nach dem Datum des Verschwindens der Symptome, außer
bei Anhaltspunkten für eine chronische Herzerkrankung
Fieber > 38 °C
2 Wochen nach dem Datum des Verschwindens der Symptome
Grippeähnliche Erkrankung
2 Wochen nach Verschwinden der Symptome
Malaria(*)
— Personen, die in den ersten fünf Lebensjahren in einem Malaria-Gebiet gelebt
haben
3 Jahre nach Rückkehr vom letzten Aufenthalt im endemischen
Gebiet, sofern die Person symptomfrei bleibt
Kann auf 4 Monate verkürzt werden, wenn ein immunologischer
oder molekularbiologischer Test bei jeder Spende negativ ausfällt
— Personen mit Malaria in der Anamnese
3 Jahre nach Ende der Behandlung und Symptomfreiheit
Zulassung danach nur, wenn ein immunologischer oder molekularbiologischer Test negativ ausfällt
— Symptomfreie Personen, die in endemische Gebiete gereist sind
6 Monate nach Verlassen des endemischen Gebiets, sofern nicht
ein immunologischer oder molekularbiologischer Test negativ
ausfällt
— Personen mit einer anamnestisch nicht
diagnostizierten fieberhaften Erkrankung während oder innerhalb von sechs
Monaten nach dem Besuch eines endemischen Gebiets
3 Jahre nach Rückbildung der Symptome
Kann auf 4 Monate reduziert werden, wenn ein immunologischer
oder molekularer Test negativ ausfällt
West-Nil-Virus(*)
28 Tage nach Verlassen eines Gebiets mit fortlaufender Transmission des WN-Virus auf Menschen
2.2.2. Exposition gegenüber dem Risiko, an einer durch Transfusionen übertragbaren Infektion zu erkranken
— Endoskopische Untersuchung mit Hilfe flexibler
Instrumente
— Schleimhautkontakt mit Blut oder NadelstichVerletzung
— Transfusion von Blutbestandteilen
— Gewebe- oder Zelltransplantat menschlichen
Ursprungs
— Schwere Operation
— Tätowierung oder Körperpiercing
— Akupunktur, außer wenn sie von qualifiziertem
Fachpersonal mit sterilen Einweg-Nadeln durchgeführt wurde
— Aufgrund engen Kontakts mit Personen, die an
Hepatitis B leiden, gefährdete Personen
Rückstellung 6 Monate bzw. 4 Monate, sofern ein
NAT-Test auf Hepatitis C negativ ausfällt
Personen mit einem Verhalten oder einer Tätigkeit,
das/die ein hohes Risiko für durch Blut übertragene
Infektionskrankheiten birgt
Rückstellung nach Beendigung des Risikoverhaltens für
einen Zeitraum, der je nach Krankheit und Verfügbarkeit geeigneter Tests festgelegt wird
L 91/33
L 91/34
DE
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2.2.3. Impfung
Abgeschwächte Viren oder Bakterien
4 Wochen
Inaktivierte/abgetötete Viren, Bakterien oder Rickettsiae
Keine Rückstellung, sofern der Patient sich wohlfühlt
Toxoide
Keine Rückstellung, sofern der Patient sich wohlfühlt
Hepatitis A- oder Hepatitis B-Impfstoffe
Keine Rückstellung, sofern der Patient sich wohlfühlt
und sofern keine Exposition
Tollwut
Keine Rückstellung, sofern der Patient sich wohlfühlt
und sofern keine Exposition
Wird nach Exposition geimpft, Rückstellung ein Jahr
Durch Zecken verursachte Enzephalitis
Keine Rückstellung, sofern der Patient sich wohlfühlt
und sofern keine Exposition
2.2.4. Sonstige Rückstellungen
2.3.
Schwangerschaft
6 Monate nach Geburt oder Abbruch, außer in Ausnahmefällen und im
Ermessen eines Arztes
Kleine Operation
1 Woche
Zahnbehandlung
Kleinere Behandlung durch den Zahnarzt oder Zahnhygieniker, Rückstellung bis zum folgenden Tag
(Anmerkung: Zahnziehen, Wurzelfüllung und ähnliche Behandlungen
gelten als kleine Operation)
Verabreichung von Arzneimitteln
Gemäß der Art des verschriebenen Mittels, seiner Wirkungsweise und der
behandelten Krankheit
Rückstellung in besonderen epidemiologischen Situationen
Besondere
epidemiologische
Ausbruch von Seuchen)
2.4.
Situationen
(z. B.
Rückstellung entsprechend der epidemiologischen
Situation (diese Rückstellungen sollte die zuständige
Behörde der Kommission mit Blick auf ein Tätigwerden
der Gemeinschaft melden)
Ausschlusskriterien für Eigenblutspender
Schwere Herzerkrankungen
Je nach klinischem Kontext der Blutentnahme
Personen, die an folgenden Krankheiten litten oder
leiden:
— Hepatitis B, außer HBsAg-negative Personen, die
nachgewiesenerweise immun sind
— Hepatitis C
— HIV-1/2
— HTLV I/II
Die Mitgliedstaaten können jedoch spezifische Bestimmungen für Eigenblutspenden durch solche Personen
festlegen
Aktive bakterielle Infektionen
30.3.2004
30.3.2004
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DE
L 91/35
ANHANG IV
BEDINGUNGEN FÜR LAGERUNG, TRANSPORT UND VERTEILUNG VON BLUT UND BLUTBESTANDTEILEN
(Artikel 5)
1.
LAGERUNG
1.1. Flüssiglagerung
Bestandteil
Lagertemperatur
Höchstdauer der Lagerung
Erythrozytenzubereitungen und
Vollblut (sofern für Transfusionen
als Vollblut verwendet)
+ 2 bis + 6 °C
28-49 Tage je nach den für Entnahme,
Verarbeitung und Lagerung verwendeten
Verfahren
Thrombozytenzubereitungen
+ 20 bis + 24 °C
5 Tage; in Zusammenhang mit der Feststellung oder Verringerung der bakteriellen
Kontamination 7 Tage
Granulozyten
+ 20 bis + 24 °C
24 Stunden
1.2. Kryopräservation
Bestandteil
Lagerbedingungen und -dauer
Erythrozyten
Bis 30 Jahre je nach den für Entnahme, Verarbeitung und Lagerung verwendeten
Verfahren
Thrombozyten
Bis 24 Monate je nach den für Entnahme, Verarbeitung und Lagerung verwendeten
Verfahren
Plasma und Kryopräzipitat
Bis 36 Monate je nach den für Entnahme, Verarbeitung und Lagerung verwendeten
Verfahren
Kryopräservierte Erythrozyten und Thrombozyten sind nach dem Auftauen in einem geeigneten Medium zu
formulieren. Die zulässige Lagerdauer nach dem Auftauen richtet sich nach dem angewandten Verfahren.
2.
TRANSPORT UND VERTEILUNG
Der Transport von Blut und Blutbestandteilen erfolgt auf allen Stufen der Transfusionskette unter validierten Bedingungen, damit die Integrität des Produkts erhalten bleibt.
3.
ZUSÄTZLICHE ANFORDERUNGEN AN EIGENBLUTSPENDEN
3.1. Eigenblut und Eigenblutbestandteile müssen eindeutig als solche gekennzeichnet sowie getrennt von Fremdblut und
Fremdblutbestandteilen gelagert, transportiert und verteilt werden.
3.2. Eigenblut und Eigenblutbestandteile sind gemäß der Richtlinie 2002/98/EG zu etikettieren, außerdem muss auf dem
Etikett die Spenderidentifikation und der Warnhinweis „NUR ZUR EIGENBLUTTRANSFUSION“ angebracht sein.
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DE
Amtsblatt der Europäischen Union
ANHANG V
QUALITÄTS- UND SICHERHEITSANFORDERUNGEN AN BLUT UND BLUTBESTANDTEILE
(Artikel 6)
1.
2.
BLUTBESTANDTEILE
1. Erythrozytenzubereitungen
Die unter 1.1 bis 1.8 aufgeführten Blutbestandteile können in Blutspendeeinrichtungen weiterverarbeitet werden und sind entsprechend zu kennzeichnen.
1.1
Erythrozyten
1.2
Erythrozyten, buffy-coat-frei
1.3
Erythrozyten, leukozytendepletiert
1.4
Erythrozyten, in Additivlösung
1.5
Erythrozyten, buffy-coat-frei, in Additivlösung
1.6
Erythrozyten, leukozytendepletiert, in Additivlösung
1.7
Apherese-Erythrozyten
1.8
Vollblut
2. Thrombozubereitungen
Die unter 2.1 bis 2.6 aufgeführten Bestandteile können in Blutspendeeinrichtungen
weiterverarbeitet werden und sind entsprechend zu kennzeichnen.
2.1
Apherese-Thrombozyten
2.2
Apherese-Thrombozyten, leukozytendepletiert
2.3
Pool-Thrombozyten, rückgewonnen
2.4
Pool-Thrombozyten, rückgewonnen, leukozytendepletiert
2.5
Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende
2.6
Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende, leukozytendepletiert
3. Plasmazubereitungen
Die unter 3.1 bis 3.3 aufgeführten Bestandteile können in Blutspendeeinrichtungen
weiterverarbeitet werden und sind entsprechend zu kennzeichnen.
3.1
Gefrorenes Frischplasma
3.2
Gefrorenes Frischplasma, kryopräzipitatarm
3.3
Kryopräzipitat
4.
Apherese-Granulozyten
5. Neue Bestandteile
Die Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an neue Blutbestandteile sind von der
zuständigen nationalen Behörde zu regeln. Die neuen Bestandteile sind bei der
Europäischen Kommission im Hinblick auf ein Tätigwerden der Gemeinschaft zu
melden.
QUALITÄTSKONTROLLMERKMALE FÜR BLUT UND BLUTBESTANDTEILE
2.1. Blut und Blutbestandteile müssen die folgenden technischen Qualitätsmessungen und die annehmbaren Ergebnisse
erfüllen.
2.2. Der Entnahme- und Herstellungsprozess ist angemessen bakteriologisch zu überwachen.
2.3. Die Mitgliedstaaten sorgen durch die notwendigen Maßnahmen dafür, dass alle Einfuhren von Blut und Blutbestandteilen aus Drittländern — einschließlich solcher, die als Ausgangs-/Rohmaterial für die Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder menschlichem Plasma verwendet werden — mit den in dieser Richtlinie festgelegten gleichwertige Qualitäts- und Sicherheitsstandards erfüllen.
30.3.2004
30.3.2004
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
2.4. Bei Eigenblutspenden werden die mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Messungen nur empfohlen.
Bestandteil
Erythrozyten
Erythrozyten, buffy-coatfrei
Erythrozyten,
tendepletiert
leukozy-
Erythrozyten in Additivlösung
Erythrozyten, buffy-coatfrei, in Additivlösung
Erythrozyten, leukozytendepletiert, in Additivlösung
Qualitätsmessungen erforderlich
Die erforderliche Probenahmehäufigkeit für alle Messungen ist
anhand der statistischen Prozessüberwachung zu bestimmen
Annehmbare Ergebnisse bei der Qualitätsmessung
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 45 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 43 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 40 g je Einheit
Leukozytengehalt
< 1 × 106/Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 45 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 43 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 40 g je Einheit
Leukozytengehalt
< 1 × 106/Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
L 91/37
L 91/38
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
Bestandteil
Apherese-Erythrozyten
Vollblut
Apherese-Thrombozyten
Apherese-Thrombozyten, leukozytendepletiert
Pool-Thrombozyten,
rückgewonnen
Qualitätsmessungen erforderlich
Die erforderliche Probenahmehäufigkeit für alle Messungen ist
anhand der statistischen Prozessüberwachung zu bestimmen
Annehmbare Ergebnisse bei der Qualitätsmessung
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
Hämoglobin (*)
Mindestens 40 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für Hämoglobin und
Hämolyse zu halten
450 ml +/- 50 ml
Bei pädiatrischen autologen Vollblutentnahmen —
höchstens 10,5 ml je kg Körpergewicht
Hämoglobin (*)
Mindestens 45 g je Einheit
Hämolyse
Weniger als 0,8 % der Erythrozytenmasse am Ende der
Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
Leukozytengehalt
< 1 × 106/Einheit
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
Leukozytengehalt
< 0,2 × 109/Einzelspende (PRP-Methode)
< 0,05 × 109/Einzelspende (Buffy-Coat-Methode)
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
30.3.2004
30.3.2004
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
Bestandteil
Pool-Thrombozyten,
rückgewonnen, leukozytendepletiert
Qualitätsmessungen erforderlich
Die erforderliche Probenahmehäufigkeit für alle Messungen ist
anhand der statistischen Prozessüberwachung zu bestimmen
Annehmbare Ergebnisse bei der Qualitätsmessung
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
Leukozytengehalt
< 1 × 106/Pool
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
Leukozytengehalt
< 0,2 × 109/Einzelspende (PRP-Methode)
< 0,05 × 109/Einzelspende (Buffy-Coat-Methode)
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
Volumen
Entsprechend den Lagermerkmalen, um das Produkt
innerhalb der Spezifikationen für den pH-Wert zu halten
Thrombozytenzahl
Schwankungen bei der Thrombozytenzahl je Einzelspende sind innerhalb der Grenzen zulässig, die validierten Verarbeitungs- und Konservierungsbedingungen
entsprechen
Leukozytengehalt
< 1 × 106/Einheit
pH
6,4 – 7,4 bereinigt für 22 °C bei Ablauf der Haltbarkeit
Volumen
Angegebenes Volumen +/- 10 %
Faktor VIIIc (*)
Durchschnitt (nach Tiefgefrieren und Auftauen):
mindestens 70 % des Wertes der frisch entnommenen
Plasmaeinheit
Gesamtprotein (*)
Mindestens 50 g/l
Restliche Zellen (*)
Erythrozyten: < 6,0 × 109/l
Leukozyten:< 0,1 × 109/l
Thrombozyten: < 50 × 109/l
Gefrorenes Frischplasma,
kryopräzipitatarm
Volumen
Angegebenes Volumen +/- 10 %
Restliche Zellen (*)
Erythrozyten: < 6,0 × 109/l
Leukozyten:< 0,1 × 109/l
Thrombozyten: < 50 × 109/l
Kryopräzipitat
Fibrinogengehalt (*)
≥ 140 mg je Einheit
Gehalt an Faktor VIIIc (*)
≥ 70 internationale Einheiten/Einheit
Volumen
< 500 ml
Granulozytenzahl
> 1 × 1010 Granulozyten je Einheit
Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende
Thrombozyten, rückgewonnen, Einzelspende,
leukozytendepletiert
Gefrorenes Frischplasma
Apherese-Granulozyten
L 91/39
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
L 311/67
RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
März 1992 über den Großhandelsvertrieb von Humanarzneimitteln (9); die Richtlinie 92/26/EWG des Rates
vom 31. März 1992 zur Einstufung bei der Abgabe von
Humanarzneimitteln (10); die Richtlinie 92/27/EWG des
Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und
die Packungsbeilage von Humanarzneimitteln (11); die
Richtlinie 92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992
über die Werbung für Humanarzneimittel (12) und die
Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22. September
1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der
Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für homöopathische Arzneimittel (13) sind mehrfach
in wesentlichen Punkten geändert worden. Aus Gründen
der Übersicht und der Klarheit empfiehlt es sich daher,
die genannten Richtlinien zu kodifizieren und zu einem
einzigen Text zusammenzufassen.
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER
EUROPÄISCHEN UNION —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission,
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (1),
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (2),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Die Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar
1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvordie
Richtlinie
schriften
über
Arzneimittel (3);
75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten (4); die zweite Richtlinie 75/319/EWG des Rates
vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (5); die
Richtlinie 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur
Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien
65/65/EWG und 75/319/EWG und zur Festlegung
zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen, Toxinen
oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel (6);
die Richtlinie 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989
zur Erweiterung des Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Festlegung
zusätzlicher Vorschriften für radioaktive Arzneimittel (7);
zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung
der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften
für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma (8); die Richtlinie 92/25/EWG des Rates vom 31.
(1) ABl. C 368 vom 20.12.1999, S. 3.
(2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 3. Juli 2001
(noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates
vom 27. September 2001.
(3) ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 369/65. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 93/39/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
(4) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom
15.9.1999, S. 9).
(5) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom
10.6.2000, S. 28).
(6) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 14.
(7) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 16.
(8) ABl. L 181 vom 28.6.1989, S. 44.
(2)
Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem
Gebiet der Herstellung, des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimitteln müssen in erster Linie einen
wirksamen Schutz der öffentlichen Gesundheit gewährleisten.
(3)
Dieses Ziel muss jedoch mit Mitteln erreicht werden, die
die Entwicklung der pharmazeutischen Industrie und
den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmen können.
(4)
Die Unterschiede zwischen einigen einzelstaatlichen Vorschriften, namentlich zwischen den Vorschriften über
Arzneimittel — mit Ausnahme solcher Stoffe und Stoffzusammensetzungen, die Lebensmittel, Futtermittel oder
Körperpflegemittel sind —, behindern den Handel mit
Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft und wirken
sich somit unmittelbar auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus.
(5)
Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zu
diesem Zweck ist eine Angleichung der einschlägigen
Rechtsvorschriften erforderlich.
(6)
Um noch bestehende Unterschiede zu verringern, müssen einerseits Regeln für die Kontrolle der Arzneimittel
aufgestellt und andererseits die Aufgaben bestimmt werden, welche die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu erfüllen haben, um sich von der Einhaltung der
gesetzlichen Vorschriften zu vergewissern.
(9) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 1.
(10) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 5.
(11) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 8.
(12) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 13.
(13) ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 8.
L 311/68
(7)
(8)
(9)
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung
geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung,
die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und
unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss hervorgehen, dass
die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potenziellen Risiken.
Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von
Versuchen mit Arzneimitteln, die ein wirksames Mittel
für deren Kontrolle und somit für den Schutz der öffentlichen Gesundheit sind, können den Verkehr mit Arzneimitteln erleichtern, sofern darin gemeinsame Regeln für
die Durchführung der Versuche, die Form der Angaben
und Unterlagen und die Prüfung der Anträge festgelegt
werden.
Die Erfahrung hat gezeigt, dass jene Fälle noch genauer
bestimmt werden müssen, in denen für die Genehmigung eines Arzneimittels, das im Wesentlichen einem
bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht, die Ergebnisse
der toxikologischen und pharmakologischen Versuche
und ärztlichen oder klinischen Prüfungen nicht angegeben werden brauchen, wobei darauf zu achten ist, dass
innovative Unternehmen nicht benachteiligt werden.
(10)
Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich,
Versuche an Menschen oder Tieren ohne zwingende
Notwendigkeit durchzuführen.
(11)
Die Einführung gleicher Vorschriften und Nachweise
durch alle Mitgliedstaaten wird es den zuständigen
Behörden ermöglichen, ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche und nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu treffen, und somit dazu beitragen,
unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden.
(12)
Mit Ausnahme der Arzneimittel, die dem zentralisierten
Gemeinschaftsgenehmigungsverfahren unterliegen, das
durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates
vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von
Humanarzneimitteln und Tierarzneimitteln und zur
Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (1) festgelegt wurde, sollte eine
von der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat
erteilte Genehmigung für ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat von den zuständigen Behörden der anderen
Mitgliedstaaten anerkannt werden, sofern keine schwer
wiegenden Gründe die Annahme rechtfertigen, dass die
Genehmigung des betreffenden Arzneimittels ein Risiko
für die öffentliche Gesundheit darstellen könnte. Im Fall
von Unstimmigkeiten zwischen Mitgliedstaaten über die
Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines Arzneimittels sollte auf Gemeinschaftsebene eine wissen-
(1) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom
24.3.1998, S. 7).
28.11.2001
schaftliche Beurteilung der Angelegenheit vorgenommen
werden, die zu einer einheitlichen Entscheidung über
den strittigen Punkt führt, die für die betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entscheidung sollte in
einem raschen Verfahren erlassen werden, das eine enge
Zusammenarbeit zwischen der Kommission und den
Mitgliedstaaten sicherstellt.
(13)
Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuss für Arzneispezialitäten eingesetzt werden, der der durch die Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 eingesetzten Europäischen Agentur
für die Beurteilung von Arzneimitteln angeschlossen ist.
(14)
Diese Richtlinie ist ein wichtiger Schritt auf dem Wege
zur Verwirklichung des freien Verkehrs mit Arzneimitteln. Aber aufgrund der insbesondere im Ausschuss für
Arzneispezialitäten gesammelten Erfahrungen können
sich weitere Maßnahmen als notwendig erweisen, um
noch bestehende Hemmnisse für den freien Verkehr zu
beseitigen.
(15)
Zum besseren Schutz der öffentlichen Gesundheit und
zur Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei der Prüfung
von Anträgen auf Genehmigung von Arzneimitteln sollten die Mitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte
im Hinblick auf jedes Arzneimittel erstellen, das von
ihnen genehmigt wird, und diese Berichte auf Anfrage
austauschen. Darüber hinaus sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels,
das derzeit in einem anderen Mitgliedstaat geprüft wird,
im Hinblick auf die Anerkennung der Entscheidung, zu
der der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen.
(16)
Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität von
aus Drittländern importierten Arzneimitteln nur verzichtet werden, wenn entsprechende Vorkehrungen durch
die Gemeinschaft getroffen wurden, um sicherzustellen,
dass die erforderlichen Kontrollen im Exportland durchgeführt werden.
(17)
Es ist notwendig, besondere Bestimmungen für immunologische, homöopathische und radioaktive Arzneimittel
sowie für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder
menschlichem Blutplasma zu erlassen.
(18)
Alle Vorschriften für radioaktive Arzneimittel müssen
die Richtlinie 84/466/Euratom des Rates vom 3. September 1984 zur Festlegung der grundlegenden Maßnahmen für den Strahlenschutz bei ärztlichen Untersuchungen und Behandlungen (2) berücksichtigen. Ferner zu berücksichtigen sind die Bestimmungen der
Richtlinie 80/836/Euratom des Rates vom 15. Juli 1980
zur Änderung der Richtlinien, mit denen die Grundnormen für den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und
der Arbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strah-
(2) ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 1. Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 97/43/Euratom (ABl. L
180 vom 9.7.1997, S. 22).
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
lungen festgelegt wurden (1), die darauf abzielt zu verhüten, dass Arbeitskräfte oder Patienten übermäßigen
oder unnötig hohen ionisierenden Strahlungen ausgesetzt sind, und insbesondere deren Artikel 5 Buchstabe c), demzufolge die vorherige Genehmigung für
den Zusatz radioaktiver Stoffe bei der Produktion und
Herstellung von Arzneimitteln sowie für die Einfuhr solcher Arzneimittel erforderlich ist.
(19)
Die Gemeinschaft unterstützt uneingeschränkt die
Bemühungen des Europarates zur Förderung der freiwilligen, unentgeltlichen Blut- und Blutplasmaspende, um
die Selbstversorgung der gesamten Gemeinschaft mit aus
Blut bestehenden Erzeugnissen zu verwirklichen und die
Einhaltung ethischer Grundsätze beim Handel mit therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs zu
gewährleisten.
(20)
Die Vorschriften für die Gewährleistung von Qualität,
Sicherheit und Wirksamkeit der aus menschlichem Blut
oder Blutplasma bestehenden Arzneimittel müssen gleichermaßen auf staatliche und private Einrichtungen
sowie auf aus Drittländern eingeführtes Blut und Blutplasma Anwendung finden.
(21)
Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen
Arzneimittel, wie etwa ihrer sehr geringen Wirkstoffkonzentration, und der Schwierigkeit der Anwendung der
herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen
Versuchen erscheint es wünschenswert, ein besonderes
vereinfachtes Registrierungsverfahren für solche homöopathischen Arzneimittel vorzusehen, die ohne therapeutische Indikation und in einer Zubereitungsform und
einer Dosierung, die kein Risiko für den Patienten darstellen, in Verkehr gebracht werden.
(22)
Anthroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen
Pharmakopöe beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahren zubereitet werden, sind hinsichtlich der
Registrierung und der Genehmigung für das Inverkehrbringen homöopathischen Arzneimitteln gleichzustellen.
(23)
Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Patienten,
die homöopathische Arzneimittel verwenden, einen eindeutigen Hinweis auf deren homöopathischen Charakter
und ausreichende Garantien in Bezug auf deren Qualität
und Unbedenklichkeit zu geben.
(24)
Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und
Inspektion der homöopathischen Arzneimittel müssen
harmonisiert werden, um den Handel mit sicheren und
hochwertigen Arzneimitteln in der gesamten Gemeinschaft sicherzustellen.
(25)
Dagegen sollten bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder
in einer mit potenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in Verkehr gebracht wird — wobei diese
Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirk-
(1) ABl. L 246 vom 17.9.1980, S. 1. Richtlinie geändert durch die
Richtlinie 84/467/Euratom (ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 4).
Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die
Richtlinie 96/29/Euratom (ABl. L 314 vom 4.12.1996, S. 20).
L 311/69
samkeit ins Verhältnis zu setzen wären —, die üblichen
Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln
angewendet werden. Vor allem den Mitgliedstaaten mit
homöopathischer Tradition muss jedoch die Möglichkeit
gelassen werden, besondere Regeln zur Bewertung der
Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit
dieser Arzneimittel anzuwenden, wobei diese der Kommission mitzuteilen sind.
(26)
Um den Verkehr mit Arzneimitteln zu erleichtern und
zu verhindern, dass Kontrollen, die in einem Mitgliedstaat erfolgt sind, in einem anderen Mitgliedstaat nochmals durchgeführt werden, müssen Mindestanforderungen in Bezug auf die Herstellung und die Einfuhr mit
Herkunft aus Drittländern sowie die Gewährung von
Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen festgelegt werden.
(27)
Die Überwachung und Kontrolle der Herstellung von
Arzneimitteln in den Mitgliedstaaten muss durch Personen erfolgen, die bestimmte Mindestqualifikationen
besitzen.
(28)
Bevor die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines
immunologischen oder aus Blut oder aus Blutplasma
hergestellten Arzneimittels erteilt werden kann, muss
der Hersteller nachweisen, dass er fähig ist, eine dauerhafte Chargenkonsistenz zu erzielen. Was die aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimittel betrifft, muss er außerdem nachweisen, dass —
soweit dies aufgrund des Standes der Technik möglich
ist — keine spezifischen Viren vorhanden sind.
(29)
Die Bedingungen für die Abgabe von Arzneimitteln an
die Öffentlichkeit müssen harmonisiert werden.
(30)
Jede Person, die sich innerhalb der Gemeinschaft bewegt,
darf eine angemessene Menge von Arzneimitteln mit
sich führen, die sie rechtmäßig für ihren eigenen Bedarf
erworben hat. Daher muss es auch für eine Person, die
in einem Mitgliedstaat ansässig ist, möglich sein, sich
aus einem anderen Mitgliedstaat eine angemessene
Menge von Arzneimitteln für ihren persönlichen Bedarf
zuschicken zu lassen.
(31)
Im Übrigen ist aufgrund der Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 für bestimmte Arzneimittel eine Genehmigung
der Gemeinschaft für das Inverkehrbringen erforderlich.
In diesem Zusammenhang muss daher für die Abgabe
der Arzneimittel, deren Inverkehrbringen einer gemeinschaftlichen Genehmigung unterliegt, eine Einstufung
festgelegt werden. Dies bedeutet, dass Kriterien erstellt
werden müssen, auf deren Grundlage die Gemeinschaft
ihre Beschlüsse fasst.
(32)
Daher müssen zunächst die grundlegenden Prinzipien
harmonisiert werden, die für die Einstufung bei der
Abgabe von Arzneimitteln in der Gemeinschaft oder in
dem betreffenden Mitgliedstaat anwendbar sind. Man
sollte sich dabei von den vom Europarat in diesem
Bereich bereits festgelegten Grundsätzen sowie von den
durchgeführten Harmonisierungsarbeiten im Rahmen
der Vereinten Nationen im Bereich der Suchtmittel und
der psychotropen Stoffe leiten lassen.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
28.11.2001
(33)
Die Bestimmungen hinsichtlich der Einstufung bei der
Abgabe von Arzneimitteln berühren nicht die Bestimmungen der einzelstaatlichen Systeme der sozialen
Sicherheit über die Erstattung bzw. Bezahlung verschreibungspflichtiger Arzneimittel.
(41)
Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, deren Etikettierung und Packungsbeilage dieser Richtlinie entspricht,
darf aus Gründen, die mit der Etikettierung oder der
Packungsbeilage zusammenhängen, weder untersagt
noch verhindert werden.
(34)
Zahlreiche Vorgänge im Rahmen des Großhandelsvertriebs von Humanarzneimitteln können sich gleichzeitig
über mehrere Mitgliedstaaten erstrecken.
(42)
Die Anwendung der aufgrund der Richtlinie
84/450/EWG des Rates vom 10. September 1984 über
irreführende und vergleichende Werbung (1) getroffenen
Maßnahmen darf durch die vorliegende Richtlinie nicht
berührt werden.
(35)
Das gesamte Vertriebsnetz im Arzneimittelbereich von
der Herstellung bzw. der Einfuhr in die Gemeinschaft
bis hin zur Abgabe an die Öffentlichkeit muss einer
Kontrolle unterliegen, damit gewährleistet ist, dass Aufbewahrung, Transport und Handhabung unter angemessenen Bedingungen erfolgen. Die zur Erreichung dieses
Ziels zu treffenden Maßnahmen werden beträchtlich
dazu beitragen, dass mangelhafte Erzeugnisse vom
Markt zurückgezogen und Fälschungen wirksam
bekämpft werden können.
(43)
Ferner haben alle Mitgliedstaaten spezifische Maßnahmen auf dem Gebiet der Arzneimittelwerbung ergriffen.
Diese Maßnahmen sind unterschiedlich, und diese
Unterschiede wirken sich auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus, da sich eine in einem Mitgliedstaat verbreitete Werbung auch auf die übrigen Mitgliedstaaten
auswirken kann.
(44)
Die Richtlinie 89/552/EWG des Rates vom 3. Oktober
1989 zur Koordinierung bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit (2) verbietet die Fernsehwerbung für Arzneimittel, die in dem Mitgliedstaat, dessen
Hoheitsgewalt der Fernsehveranstalter unterworfen ist,
nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich sind. Dieser
Grundsatz ist auch auf die übrigen Medien auszudehnen.
(45)
Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel, die ohne ärztliche Verschreibung abgegeben werden können, könnte
sich auf die öffentliche Gesundheit auswirken, wenn sie
übertrieben und unvernünftig ist. Die Werbung muss,
wenn sie erlaubt wird, bestimmten Anforderungen genügen, die festgelegt werden müssen.
(46)
Ferner ist die Abgabe von Gratismustern zum Zwecke
der Verkaufsförderung zu untersagen.
(47)
Die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigt
sind, trägt zu deren Information bei. Diese Werbung ist
jedoch strengen Voraussetzungen und einer wirksamen
Kontrolle zu unterwerfen, wobei insbesondere den im
Rahmen des Europarats durchgeführten Arbeiten Rechnung zu tragen ist.
(48)
Die Arzneimittelwerbung muss angemessen und wirksam kontrolliert werden. Die entsprechenden Kontrollmechanismen sollten in Anlehnung an die Richtlinie
84/450/EWG ausgewählt werden.
(49)
Die Arzneimittelvertreter spielen bei der Verkaufsförderung von Arzneimitteln eine wichtige Rolle. Deshalb
müssen ihnen bestimmte Verpflichtungen auferlegt werden, insbesondere jene, der aufgesuchten Person eine
Zusammenfassung der Produkteigenschaften auszuhändigen.
(36)
(37)
(38)
Jede Person, die sich am Großhandel mit Arzneimitteln
beteiligt, bedarf einer Sondergenehmigung. Von dieser
Genehmigung sind jedoch diejenigen Apotheker und
Personen freizustellen, die befugt sind, Arzneimittel an
die Öffentlichkeit abzugeben und die nur diese Tätigkeit
ausüben. Um die Kontrolle des gesamten Arzneimittelvertriebs zu gewährleisten, müssen jedoch Apotheker
und die zur Abgabe an die Öffentlichkeit befugten Personen Verzeichnisse führen, aus denen die Eingänge hervorgehen.
Die Genehmigung ist von bestimmten wesentlichen
Voraussetzungen abhängig, deren Einhaltung von dem
betreffenden Mitgliedstaat zu überprüfen ist. Jeder Mitgliedstaat muss die von den anderen Mitgliedstaaten
gewährten Genehmigungen anerkennen.
Einige Mitgliedstaaten erlegen Großhändlern, die Apotheker und zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugte Personen mit Arzneimitteln beliefern,
bestimmte gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen auf. Es
muss den Mitgliedstaaten möglich sein, diese Verpflichtungen den in ihrem Gebiet niedergelassenen Großhändlern aufzuerlegen. Sie müssen die Möglichkeit haben,
diese Verpflichtungen auch den Großhändlern der anderen Mitgliedstaaten aufzuerlegen, sofern sie diesen keine
strengeren Verpflichtungen als den eigenen Großhändlern vorschreiben und die Verpflichtungen aus Gründen
des Schutzes der Volksgesundheit als gerechtfertigt gelten können und in einem angemessenen Verhältnis zu
diesem Ziel stehen.
(39)
Die Modalitäten der Etikettierung und die Modalitäten,
nach denen die Packungsbeilage abzufassen ist, müssen
genau festgelegt werden.
(40)
Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten
müssen ein hohes Verbraucherschutzniveau gewährleisten, so dass die Arzneimittel auf der Grundlage vollständiger und verständlicher Informationen ordnungsgemäß
angewandt werden können.
(1) ABl. L 250 vom 19.9.1984, S. 17. Richtlinie geändert durch die
Richtlinie 97/55/EG (ABl. L 290 vom 23.10.1997, S. 18).
(2) ABl. L 298 vom 17.10.1989, S. 23. Richtlinie geändert durch die
Richtlinie 97/36/EG (ABl. L 202 vom 30.7.1997, S. 60).
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
(50)
Die zur Verschreibung von Arzneimitteln berechtigten
Personen müssen ihre Aufgabe absolut objektiv erfüllen
können, ohne direkten oder indirekten finanziellen
Anreizen ausgesetzt zu sein.
(51)
Gratismuster von Arzneimitteln sollten unter Einhaltung
bestimmter einschränkender Bedingungen an die zur
Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen abgegeben werden können, damit sich
diese mit neuen Arzneimitteln vertraut machen und
Erfahrungen bei deren Anwendung sammeln können.
(52)
L 311/71
(60)
Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen Änderungen im Anhang I zu erlassen, um ihn an
den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen.
(61)
Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in
Anhang II Teil B aufgeführten Richtlinien und deren
Umsetzungsfristen dürfen durch diese Richtlinie nicht
berührt werden —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln
berechtigten Personen müssen zwar über eine neutrale
und objektive Informationsquelle über die auf dem
Markt angebotenen Arzneimittel verfügen, es obliegt
jedoch den Mitgliedstaaten, die dafür geeigneten Maßnahmen unter Berücksichtigung ihrer jeweiligen besonderen Lage zu treffen.
TITEL I
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Artikel 1
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:
(53)
(54)
(55)
(56)
(57)
Jedes Unternehmen, das Arzneimittel herstellt oder einführt, sollte ein System schaffen, das gewährleistet, dass
jede Arzneimittelinformation den für dieses Mittel
genehmigten Anwendungsbedingungen entspricht.
Wenn die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln dauerhaft
sichergestellt werden soll, muss dafür gesorgt werden,
dass die Pharmakovigilanzsysteme in der Gemeinschaft
permanent an den wissenschaftlichen und technischen
Fortschritt angepasst werden.
1.
Alle Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und unter
einer besonderen Bezeichnung und in einer besonderen
Aufmachung in den Verkehr gebracht werden.
2.
Die Gemeinschaft hat ein Interesse daran, dass Systeme
zur Überwachung von Arzneimitteln, die gemäß dem
zentralen Verfahren, und solchen, die gemäß anderen
Verfahren zugelassen werden, miteinander vereinbar
sind.
(58)
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
sollten bei den von ihnen vertriebenen Arzneimitteln die
Verantwortung für eine laufende, auf Verhütung ausgerichtete pharmakologische Überwachung übernehmen.
(59)
Die zur Durchführung der vorliegenden Richtlinie erforderlichen Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss
1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (1) erlassen werden.
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
Arzneimittel:
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel
zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnet werden;
Änderungen aufgrund einer internationalen Harmonisierung von Begriffsbestimmungen, Terminologie und technologischen Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz sind ebenfalls zu berücksichtigen.
Informationen über Nebenwirkungen von in der
Gemeinschaft vertriebenen Arzneimitteln sollten häufiger mit Hilfe elektronischer Kommunikationsnetze übermittelt werden, um es den zuständigen Behörden zu
ermöglichen, die Informationen gleichzeitig abzurufen.
Arzneispezialitäten:
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die dazu
bestimmt sind, im oder am menschlichen Körper zur
Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen
physiologischen Funktionen angewandt zu werden, gelten
ebenfalls als Arzneimittel.
3.
Stoffe:
Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar
— menschlicher Herkunft, wie z. B.:
menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
— tierischer Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene
Stoffe, aus Blut gewonnene Erzeugnisse;
— pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzensekrete, durch Extraktion gewonnene Stoffe;
— chemischer Herkunft, wie z. B.:
chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und
durch Verarbeitung oder auf synthetischem Wege
gewonnene chemische Verbindungen.
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4.
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Immunologisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen
und Seren sowie Allergenen:
a) Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken
i)
Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive
Immunität hervorzurufen, z. B. Cholera-Impfstoff,
Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und
Pocken-Impfstoff;
ii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszustand zu diagnostizieren, und die insbesondere folgende Stoffe umfassen: Tuberkulin
sowie PPD-Tuberkulin, die für den Schicktest und
den Dicktest verwendeten Toxine sowie Brucellin;
iii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive
Immunität hervorzurufen, z. B. Diphtherie-Antitoxin, Antipocken-Globulin und AntilymphozytenGlobulin.
b) Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine
besondere erworbene Veränderung der Immunreaktion auf eine allergisierende Substanz festgestellt
oder hervorgerufen werden soll.
5.
Homöopathisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den
derzeitig offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten, Substanzen oder Verbindungen, die homöopathische Ursubstanzen genannt werden, hergestellt worden ist.
Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere
Wirkstoffe enthalten.
6.
Radioaktives Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder
mehrere für medizinische Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive Isotope) enthält.
7.
Radionuklidgenerator:
Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt wird, das
durch Elution oder ein anderes Verfahren herausgelöst
und in einem radioaktiven Arzneimittel verwendet wird.
8.
Radionuklidkit:
Jede Zubereitung, die — normalerweise vor ihrer Verabreichung — in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln neu gebildet oder mit Radionukliden verbunden wird.
9.
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Radionuklidvorstufe:
Jedes andere für die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor der Verabreichung hergestellte Radionuklid.
10. Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma:
Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen
zubereitete Arzneimittel, die sich aus Blutbestandteilen
zusammensetzen; zu diesen Arzneimitteln gehören insbesondere Albumin, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline menschlichen Ursprungs.
11. Nebenwirkung:
Eine Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und
unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie
normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose
oder Therapie von Krankheiten oder für die Wiederherstellung, Korrektur oder Änderung einer physiologischen
Funktion verwendet werden.
12. Schwerwiegende Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist,
eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender
oder schwer wiegender Behinderung oder Invalidität führt
oder eine kongenitale Anomalie bzw. ein Geburtsfehler
ist.
13. Unerwartete Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis
von der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweicht.
14. Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit
von Arzneimitteln:
Der Bericht mit den in Artikel 104 genannten Aufzeichnungen.
15. Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung:
Eine pharmaepidemiologische Studie oder klinische Prüfung gemäß den Bestimmungen der Zulassung mit dem
Ziel, eine Gesundheitsgefahr im Zusammenhang mit
einem zugelassenen Arzneimittel festzustellen oder quantitativ zu beschreiben.
16. Missbrauch eines Arzneimittels:
Die beabsichtigte, ständige oder sporadische übermäßige
Verwendung von Arzneimitteln mit körperlichen oder
psychologischen Schäden als Folge.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
17. Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln:
Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der
Lieferung oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht,
mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die
Öffentlichkeit; diese Tätigkeiten werden mit Herstellern
oder deren Kommissionären, Importeuren oder sonstigen
Großhändlern oder aber mit Apothekern und Personen
abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur
Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind.
18. Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung:
Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig
ein Sortiment von Arzneimitteln bereitzuhalten, das den
Anforderungen eines bestimmten geografischen Gebiets
genügt, und die rasche Verfügbarkeit dieser Arzneimittel
innerhalb des genannten Gebiets zu gewährleisten.
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26. Packungsbeilage:
Der dem Arzneimittel beigefügte Beipackzettel für den
Verbraucher.
27. Agentur:
Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, eingesetzt durch die Verordnung (EWG) Nr.
2309/93.
28. Gefahr für die öffentliche Gesundheit:
Jede Gefahr bezogen auf die Qualität, Sicherheit und
Wirksamkeit des Arzneimittels.
TITEL II
19. Ärztliche Verschreibung:
Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen
eines Gesundheitsberufes, der dazu befugt ist.
20. Name des Arzneimittels:
Die Bezeichnung des Arzneimittels, die entweder eine
Phantasiebezeichnung oder eine gebräuchliche oder eine
wissenschaftliche Bezeichnung in Verbindung mit einem
Warenzeichen oder dem Namen des Herstellers sein kann;
die Phantasiebezeichnung darf nicht zu Verwechslungen
mit der gebräuchlichen Bezeichnung führen.
21. Gebräuchliche Bezeichnung:
Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene
international gebräuchliche Bezeichnung bzw. — in
Ermangelung dessen — die übliche gebräuchliche Bezeichnung.
22. Stärke des Arzneimittels:
Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro
Dosierungs-, Volumen- oder Gewichtseinheit.
23. Primärverpackung:
Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung, die unmittelbar mit dem Arzneimittel in Berührung kommt.
24. Äußere Umhüllung:
Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten
ist.
25. Etikettierung:
Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung
angebrachte Hinweise.
ANWENDUNGSGEBIET
Artikel 2
Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten für gewerblich
zubereitete Humanarzneimittel, die in den Mitgliedstaaten in
den Verkehr gebracht werden sollen.
Artikel 3
Diese Richtlinie gilt nicht für:
1. Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung für einen bestimmten Patienten zubereitet werden (sog. formula magistralis);
2. In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete Arzneimittel, die für die unmittelbare Abgabe an die
Patienten bestimmt sind, die Kunden dieser Apotheke sind
(sog. formula officinalis);
3. Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind;
4. Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch
einen autorisierten Hersteller bestimmt sind;
5. Radioaktive Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen,
mit Ausnahme von Radionukliden in Form geschlossener
Quellen;
6. Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs.
Artikel 4
(1)
Mit dieser Richtlinie wird nicht von den Gemeinschaftsbestimmungen für den Strahlenschutz von Personen, die ärztlichen Untersuchungen oder Behandlungen unterworfen sind,
oder von den Gemeinschaftsbestimmungen hinsichtlich der
Grundnormen für den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und
der Arbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strahlungen
abgewichen.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
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(2)
Diese Richtlinie berührt nicht den Beschluss
86/346/EWG des Rates vom 25. Juni 1986, mit dem das Europäische Übereinkommen über den Austausch therapeutischer
Substanzen menschlichen Ursprungs im Namen der Gemeinschaft angenommen wird (1).
(3)
Die Bestimmungen dieser Richtlinie berühren nicht die
Zuständigkeiten der Behörden der Mitgliedstaaten hinsichtlich
der Festsetzung der Arzneimittelpreise und ihrer Einbeziehung
in den Anwendungsbereich der innerstaatlichen Krankenversicherungssysteme aufgrund gesundheitlicher, wirtschaftlicher
und sozialer Bedingungen.
(4)
Diese Richtlinie lässt die Anwendung nationaler Rechtsvorschriften unberührt, die den Verkauf, die Lieferung und den
Gebrauch von empfängnisverhütenden oder schwangerschaftsunterbrechenden Arzneimitteln verbieten oder einschränken.
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission die betreffenden
nationalen Rechtsvorschriften mit.
Artikel 5
Ein Mitgliedstaat kann gemäß den geltenden gesetzlichen
Bestimmungen in besonderen Bedarfsfällen Arzneimittel von
den Bestimmungen der vorliegenden Richtlinie ausnehmen, die
auf eine nach Treu und Glauben aufgegebene Bestellung, für
die nicht geworben wurde, geliefert werden und die nach den
Angaben eines zugelassenen praktizierenden Arztes hergestellt
werden und zur Verabreichung an dessen eigene Patienten
unter seiner unmittelbaren persönlichen Verantwortung
bestimmt sind.
TITEL III
INVERKERKEHRBRINGEN
KAPITEL 1
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 6
(1)
Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in
den Verkehr gebracht werden, wenn von der zuständigen
Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine
Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wurde oder
wenn eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt wurde.
(2)
Die in Absatz 1 genannte Genehmigung ist auch für
Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits, Radionuklidvorstufen
von radioaktiven Arzneimitteln und industriell zubereitete
radioaktive Arzneimittel erforderlich.
Artikel 7
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ist für ein radioaktives Arzneimittel dann nicht erforderlich, wenn es zurzeit
des Verbrauchs durch eine Person oder eine Institution, die in
(1) ABl. L 207 vom 30.7.1986, S. 1.
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Übereinstimmung mit nationalem Recht zur Verwendung solcher Arzneimittel befugt ist, nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen Einrichtung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlage genehmigter Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits oder Radionuklidvorstufen
zubereitet wird.
Artikel 8
(1)
Für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, die nicht auf einem Verfahren basiert, welches durch
die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eingesetzt wurde, ist ein
Antrag bei der zuständigen betroffenen Behörde des Mitgliedstaats zu stellen.
(2)
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur
einem in der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller
erteilt werden.
(3)
Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen
nach Maßgabe von Anhang I beizufügen:
a) Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und
gegebenenfalls des Herstellers;
b) Name des Arzneimittels;
c) Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile
des Arzneimittels in gebräuchlichen Bezeichnungen ohne
Verwendung chemischer Summenformeln und mit der von
der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen internationalen Bezeichnung, falls eine solche besteht;
d) Angaben über die Herstellungsweise;
e) Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
f)
Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und mutmaßliche Dauer der Haltbarkeit;
g) sofern zutreffend, Gründe für etwaige Vorsichts- und
Sicherheitsmaßnahmen bei der Lagerung des Produkts, seiner Verabreichung an Patienten und für die Beseitigung der
Abfallprodukte, zusammen mit einer Angabe potenzieller
Risiken, die das Arzneimittel für die Umwelt darstellt;
h) Beschreibung der vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden (qualitative und quantitative Analyse der
Bestandteile und des Fertigerzeugnisses, Sonderproben, z.
B. Prüfung auf Keim- und Pyrogenfreiheit, Untersuchungen
des Gehalts an Schwermetallen, Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxizität und Kontrolle der Zwischenprodukte;
i)
Ergebnisse von Versuchen:
— physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art,
— toxikologischer und pharmakologischer Art,
— klinischer Art;
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j)
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Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
nach Artikel 11, ein oder mehrere Muster oder Modelle der
äußeren Umhüllung und der Primärverpackung des Arzneimittels sowie die Packungsbeilage;
ii) dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden und
eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufweisen, mittels detaillierter
bibliografischer Unterlagen; oder
k) Ein Nachweis darüber, dass der Hersteller in seinem Land
die Genehmigung zur Herstellung von Arzneimittel besitzt;
l)
iii) dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der
Gemeinschaft nach den Gemeinschaftsvorschriften
zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der
Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist; dieser
Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert, wenn es sich
um ein technologisch hochwertiges Arzneimittel handelt, das mittels des Verfahrens nach Artikel 2 Absatz
5 der Richtlinie 87/22/EWG des Rates (1) genehmigt
wurde; ferner kann ein Mitgliedstaat diese Frist durch
eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt
befindlichen Arzneimittel erfassende Entscheidung auf
zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner Ansicht nach
im Interesse der öffentlichen Gesundheit erforderlich
ist. Die Mitgliedstaaten können davon absehen, den
genannten Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem ein Patent zum
Schutz des ursprünglichen Arzneimittels abläuft.
Eine Kopie jeder Genehmigung für das betreffende Arzneimittel in einem anderen Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit einer Liste der Mitgliedstaaten, in
denen ein Antrag auf Genehmigung nach dieser Richtlinie
geprüft wird; Kopien der vom Antragsteller gemäß Artikel
11 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen Behörden
des Mitgliedstaats gemäß Artikel 21 genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; Kopien der
gemäß Artikel 59 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 61 genehmigten Packungsbeilage; Einzelheiten aller Entscheidungen
zur Versagung der Genehmigung, ob in der Gemeinschaft
oder in einem Drittland, und die Gründe für diese Entscheidung.
Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den
neuesten Stand zu bringen.
Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss es auf anderem
Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im
Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden,
so sind die entsprechenden Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche und/oder der
klinischen Prüfungen vorzulegen.
Artikel 9
Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und 10
Absatz 1 hat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Radionuklidengenerators auch die nachstehenden
Angaben und Unterlagen zu enthalten:
— eine allgemeine Beschreibung des Systems sowie eine
detaillierte Beschreibung der Bestandteile des Systems, die
die Zusammensetzung oder Qualität der Tochternuklidzubereitung beeinflussen können,
— qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder
Sublimats.
Artikel 10
(1)
Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und
unbeschadet des Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellen Eigentums gilt jedoch Folgendes:
a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der
toxikologischen und pharmakologischen Versuche oder die
Ergebnisse der klinischen Versuche vorzulegen, wenn er
nachweisen kann:
i)
dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das in dem Mitgliedsstaat, in dem der
Antrag gestellt wird, bereits zugelassen ist und dass der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des
Orginalarzneimittels seine Zustimmung erteilt hat, dass
die mit dem Zulassungsantrag des Orginalarzneimittels
vorgelegten toxikologischen, pharmakologischen und/
oder klinischen Unterlagen zur Prüfung des gestellten
Antrags herangezogen werden; oder
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b) Bei einem neuen Arzneimittel, das aus bekannten Bestandteilen besteht, welche bisher zu therapeutischen Zwecken
noch nicht miteinander in Verbindung gebracht worden
sind, sind die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche sowie der ärztlichen oder klinischen
Prüfungen der Verbindung vorzulegen; Unterlagen über
jeden einzelnen Bestandteil müssen nicht vorgelegt werden.
(2)
Bei der Vorlage detaillierter bibliografischer Unterlagen
gemäß Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß.
Artikel 11
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält
folgende Angaben:
1.
Name des Arzneimittels;
2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus
Wirkstoffen und Bestandteilen der Arzneiträgerstoffe,
deren Kenntnis für eine zweckgemäße Verabreichung des
Mittels erforderlich ist; die üblichen gebräuchlichen
Bezeichnungen oder, falls es keine gibt, die chemischen
Bezeichnungen werden verwendet;
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die
Richtlinie 93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40).
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3.
Darreichungsform;
4.
Pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung zweckdienlich
sind, Angaben über die Pharmakokinetik;
5.
Klinische Angaben:
5.1. Anwendungsgebiete,
5.2. Gegenanzeigen,
5.3. Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere),
5.4. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch und bei
immunologischen Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die von Personen, die mit immunologischen Arzneimitteln zu tun haben, und von Personen,
die diese Arzneimittel Patienten verabreichen, zu treffen
sind, sowie alle gegebenenfalls von dem Patienten zu
treffenden Vorsichtsmaßnahmen.
5.5. Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit,
5.6. Medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen,
5.7. Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen
und — soweit erforderlich — bei Kindern,
5.8. Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel),
5.9. Besondere Warnungen,
5.10. Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von
Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen;
6.
Pharmazeutische Angaben:
6.1. (Haupt)Inkompatibilitäten,
6.2. Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution
des Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung der Primärverpackung,
6.3. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
6.4. Inhalt der Primärverpackung,
6.5. Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder
den davon stammenden Abfallmaterialien;
7.
Name oder Firma und Anschrift des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
8.
Für radioaktive Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der internen Strahlungsdosimetrie;
9.
Für radioaktive Arzneimittel zusätzliche detaillierte
Anweisungen für die ex-temporane Zubereitung und die
Qualitätskontrolle für diese Zubereitung und gegebenenfalls Höchstlagerzeit, während der eine Zwischenzuberei-
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tung wie ein Eluat oder das gebrauchsfertige radioaktive
Arzneimittel seinen vorgesehenen Spezifikationen entspricht.
Artikel 12
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und
Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) aufgeführten Angaben und Unterlagen von Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder beruflichen Eignung erstellt werden,
bevor sie den zuständigen Behörden vorgelegt werden. Diese
Angaben und Unterlagen sind von den Sachverständigen zu
unterzeichnen.
(2)
Die Aufgabe der Sachverständigen besteht — je nach
Qualifikation — darin:
a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzuführen
(Analyse, Pharmakologie und ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische Untersuchungen) und die erzielten (qualitativen und quantitativen) Ergebnisse objektiv zu beschreiben;
b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben,
zu beschreiben und Folgendes anzugeben:
— der Analytiker: ob das Arzneimittel mit der angegebenen Zusammensetzung übereinstimmt, wobei er hierzu
alle Nachweise über die vom Hersteller angewandten
Kontrollmethoden vorzulegen hat;
— der Pharmakologe oder Spezialist auf einem ähnlichen
experimentellen Fachgebiet: welche Toxizität das Arzneimittel hat und welche pharmakologischen Eigenschaften festgestellt wurden;
— der Kliniker: ob er an den mit dem Arzneimittel behandelten Personen die Wirksamkeit hat feststellen können,
die den Heilanzeigen entspricht, die vom Antragsteller
gemäß Artikel 8 und 10 angegeben wurden, ob das
Arzneimittel gut verträglich ist, welche Dosierung er
empfiehlt und welche etwaigen Gegenanzeigen und
Nebenwirkungen bestehen;
c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 10 Absatz 1
Buchstabe a) Ziffer ii) genannten bibliografischen Unterlagen nachzuweisen.
(3)
Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind
Teil der Unterlagen, die der Antragsteller den zuständigen
Behörden vorlegt.
KAPITEL 2
Besondere auf homöopathische Arzneimittel
anzuwendende Bestimmungen
Artikel 13
(1)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die in der
Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöo-
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pathischen Arzneimittel entsprechend den Artikeln 14, 15 und
16 registriert oder genehmigt werden, es sei denn, diese Arzneimittel sind vor dem 31. Dezember 1993 gemäß den nationalen Vorschriften registriert oder genehmigt worden (und
unabhängig von einer später erfolgten Ausweitung dieser
Registrierung oder der Genehmigung). Jeder Mitgliedstaat
berücksichtigt in angemessener Weise die bereits von einem
anderen Mitgliedstaat erteilten Registrierungen oder Genehmigungen.
— wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz(en)
mit Angabe der verschiedenen zu registrierenden Anwendungsweisen, Darreichungsformen und Verdünnungen;
(2)
Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes
vereinfachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel 14 zu verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies der Kommission mit. Dieser Mitgliedstaat ist
dann verpflichtet, in seinem Gebiet die Verwendung der von
anderen Mitgliedstaaten entsprechend den Artikeln 14 und 15
registrierten Arzneimittel zu gestatten.
— Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle für jede Darreichungsform und Beschreibung der Verdünnung- und Dynamisierungsmethode;
— Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der
Ursubstanz(en) beschrieben und deren homöopathischer
Charakter anhand entsprechender bibliografischer Unterlagen belegt wird;
— Herstellungserlaubnis für die betreffenden Arzneimittel;
Artikel 14
— Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für
dieselben Arzneimittel erhaltenen Registrierungen oder
Genehmigungen;
(1)
Einem besonderen vereinfachten Registrierungsverfahren
können nur homöopathische Arzneimittel unterliegen, die alle
nachstehend aufgeführten Bedingungen erfüllen:
— eine oder mehrere Proben oder Muster der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung der zu registrierenden Arzneimittel;
— orale oder äußerliche Anwendung;
— Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels.
— Fehlen einer besonderen Heilanzeige auf dem Etikett oder
in den Informationen zu dem Arzneimittel;
— Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert. Vor allem darf das Arzneimittel weder mehr
als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur enthalten
noch mehr als ein Hundertstel der gegebenenfalls in der
Allopathie verwendeten kleinsten Dosis derjenigen Wirkstoffe, bei deren Anwesenheit in einem allopathischen Arzneimittel Letzteres verschreibungspflichtig wird.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung
des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe fest.
(2)
Die Kriterien und Verfahrensvorschriften nach Artikel 4
Absatz 4, Artikel 17 Absatz 1 und den Artikeln 22 bis 26,
112, 116 und 125 sind mit Ausnahme des Nachweises der
therapeutischen Wirksamkeit auf das Besondere vereinfachte
Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel entsprechend anwendbar.
(3)
Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ist für
die entsprechend Absatz 1 dieses Artikels registrierten oder
gegebenenfalls gemäß Artikel 13 Absatz 2 zugelassenen
homöopathischen Arzneimittel nicht erforderlich.
Artikel 15
Der Antrag für das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren kann sich auf eine Serie von Arzneimitteln erstrecken,
die aus derselben bzw. denselben homöopathischen Ursubstanz
bzw. Ursubstanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag
wird vor allem zum Nachweis der pharmazeutischen Qualität
und der Einheitlichkeit der Chargen dieser Arzneimittel Folgendes beigefügt:
Artikel 16
(1)
Die nicht unter Artikel 14 Absatz 1 fallenden homöopathischen Arzneimittel werden entsprechend den Artikeln 8,
10 Absatz 1 und Artikel 11 genehmigt.
(2)
Ein Mitgliedstaat kann in seinem Hoheitsgebiet entsprechend den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen
der homöopathischen Medizin besondere Vorschriften für die
toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Versuche
der homöopathischen Arzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Artikels 14 Absatz 1 unterliegen, einführen oder beibehalten.
Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so
teilt er der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften
mit.
(3)
Die Bestimmungen des Titels IX finden auf homöopathische Arzneimittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1
genannten Anwendung.
KAPITEL 3
Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen
Artikel 17
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass das Verfahren zur Erteilung einer
Genehmigung für ein Arzneimittel innerhalb von 210 Tagen
nach dem Zeitpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen
wird.
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(2)
Stellt ein Mitgliedstaat fest, dass ein eingereichter Antrag
auf Genehmigung eines Arzneimittels bereits in einem anderen
Mitgliedstaat geprüft wird, so kann er beschließen, die ausführliche Prüfung des Antrags auszusetzen, um den Beurteilungsbericht abzuwarten, der von dem anderen Mitgliedstaat gemäß
Artikel 21 Absatz 4 erstellt wird.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat und den Antragsteller über seinen Beschluss zur Aussetzung der ausführlichen Prüfung des betreffenden Antrags.
Sobald der andere Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags abgeschlossen und eine Entscheidung getroffen hat, leitet er dem
betreffenden Mitgliedstaat eine Kopie seines Beurteilungsberichts zu.
Artikel 18
Ein Mitgliedstaat, der gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe l)
davon unterrichtet wird, dass ein anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittel genehmigt hat, das in dem betreffenden Mitgliedstaat
Gegenstand eines Antrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzüglich die Behörden des Mitgliedstaats, die die Genehmigung
erteilt haben, ihm den Beurteilungsbericht gemäß Artikel 21
Absatz 4 zuzuleiten.
Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts
erkennt der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten Mitgliedstaats und die von ihm genehmigte
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels an, oder er
wendet — sofern er der Auffassung ist, dass Anlass zur
Annahme besteht, dass die Genehmigung des Arzneimittels
eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt — die in
den Artikeln 29 bis 34 festgelegten Verfahren an.
Artikel 19
Bei der Prüfung des gemäß Artikel 8 und 10 Absatz 1 gestellten Antrags verfährt die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie folgt:
1. Sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben
und Unterlagen mit den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 zu
prüfen und festzustellen, ob die Voraussetzungen für die
Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen gegeben sind.
2. Sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichenfalls seine Zwischenprodukte oder sonstigen
Bestandteile einem staatlichen oder einem zu diesem
Zweck bezeichneten Laboratorium vorlegen, um sich zu
vergewissern, dass die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe
h) vom Hersteller angewandten und in den Angaben und
Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend
sind.
3. Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, dass
er die Angaben und Unterlagen in Bezug auf Artikel 8
Absatz 3 und Artikel 10 Absatz 1 ergänzt. Macht die
zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so
werden die in Artikel 17 vorgesehenen Fristen bis zur
Übermittlung der benötigten zusätzlichen Angaben
gehemmt. Diese Fristen werden außerdem für die Zeit
gehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls für mündliche oder schriftliche Erklärungen eingeräumt wird.
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Artikel 20
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit:
a) die zuständigen Behörden nachprüfen, ob die Hersteller
und die Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus
Drittländern in der Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d)
durchzuführen und/oder die Kontrollen gemäß den in den
Angaben und Unterlagen nach Maßgabe des Artikels 8
Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenen Methoden vorzunehmen;
b) die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer
von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in
begründeten Ausnahmefällen ermächtigen können, einige
Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen
nach Buchstabe a) durch Dritte vornehmen zu lassen; in
diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfung durch die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb.
Artikel 21
(1)
Bei der Erteilung der Genehmigung teilt die zuständige
Behörde des betroffenen Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die von ihr genehmigte
Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses mit.
(2)
Die zuständige Behörde trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in der Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei der Genehmigung oder später ermittelten Angaben
entsprechen.
(3)
Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine
Kopie der Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels.
(4)
Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht
und eine Stellungnahme zu dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse von analytischen, toxikologisch-pharmakologischen Tests
und klinischen Versuchen mit dem betreffenden Arzneimittel.
Der Beurteilungsbericht wird aktualisiert, wenn neue Informationen verfügbar werden, die für die Beurteilung der Qualität,
Sicherheit oder Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels
von Bedeutung sind.
Artikel 22
In Ausnahmefällen und nach Konsultation mit dem Antragsteller kann eine Genehmigung von bestimmten spezifischen Verpflichtungen abhängig gemacht werden, die Folgendes vorsehen:
— die Durchführung ergänzender Studien nach Erteilung der
Genehmigung;
— die Meldung von Nebenwirkungen des Arzneimittels.
Entscheidungen in diesen Ausnahmefällen dürfen nur aus
objektiven und nachprüfbaren Gründen getroffen werden und
müssen mit den Bestimmungen von Teil 4 Abschnitt G des
Anhangs I übereinstimmen.
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Artikel 23
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat
nach Erteilung einer Genehmigung bezüglich der Herstellungsund Überwachungsmethoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben d) und h) den Stand von Wissenschaft und Technik zu
berücksichtigen und gegebenenfalls die notwendigen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und Überwachung des
Arzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen.
Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung durch die
zuständige Behörde des betroffenen Mitgliedstaats.
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schaft zu erreichen, wird ein Ausschuss für Arzneispezialitäten,
nachstehend „Ausschuss“ genannt, eingesetzt. Dieser Ausschuss
gehört der Agentur an.
(2)
Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht übertragenen Aufgaben hat der Ausschuss alle Fragen bezüglich der Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des
Widerrufs von Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu
prüfen, die ihm nach dieser Richtlinie vorgelegt werden.
(3)
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 28
Artikel 24
Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens
drei Monate vor ihrem Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers für jeweils fünf Jahre verlängert werden; diese Verlängerung erfolgt nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung der Unterlagen, die insbesondere eine
Übersicht über den Stand der Angaben zur Pharmakovigilanz
und die übrigen für die Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten.
Artikel 25
Die Genehmigung lässt die zivil- und strafrechtliche Haftung
des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unberührt.
Artikel 26
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn
sich nach Prüfung der in den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 aufgeführten Angaben und Unterlagen ergibt,
a) dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
schädlich ist, oder
b) dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom
Antragsteller unzureichend begründet ist, oder
c) dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist.
Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben
und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Artikel 8 und 10 Absatz 1 entsprechen.
KAPITEL 4
Gegenseitige Anerkennung der Genehmigungen
Artikel 27
(1)
Um den Erlass gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Genehmigung von Arzneimitteln
auf der Grundlage wissenschaftlicher Kriterien der Qualität,
Sicherheit und Wirksamkeit zu erleichtern und um dadurch
den freien Verkehr von Arzneimitteln innerhalb der Gemein-
(1)
Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines
Antrags auf Anerkennung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen dem Mitgliedstaat, der die dem Antrag zugrunde
liegende Genehmigung erteilt hat (Referenzmitgliedstaat) mit,
dass ein Antrag gemäß dieser Richtlinie gestellt wird, wobei er
den betreffenden Mitgliedstaat über etwaige Ergänzungen zum
ursprünglichen Dossier unterrichten muss; dieser Mitgliedstaat
kann von dem Antragsteller alle Angaben und Unterlagen
anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der eingereichten Dossiers zu überprüfen.
Darüber hinaus muss der Inhaber der Genehmigung bei dem
Referenzmitgliedstaat, beantragen, dass dieser einen Beurteilungsbericht über das betreffende Arzneimittel erstellt oder
gegebenenfalls einen bereits vorliegenden Beurteilungsbericht
aktualisiert. Der betreffende Mitgliedstaat muss den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags
erstellen bzw. aktualisieren.
Zur gleichen Zeit, zu der der Antrag gemäß Absatz 2 gestellt
wird, muss der Referenzmitgliedstaat dem von diesem Antrag
betroffenen Mitgliedstaat bzw. den davon betroffenen Mitgliedstaaten den Beurteilungsbericht übermitteln.
(2)
Um gemäß dem Verfahren dieses Kapitels in einem oder
mehreren Mitgliedstaaten die Anerkennung einer von einem
Mitgliedstaat erteilten Genehmigung zu erlangen, muss der
Inhaber der Genehmigung bei den zuständigen Behörden der
betreffenden Mitgliedstaaten einen Antrag zusammen mit den
Angaben und Unterlagen nach den Artikeln 8, 10 Absatz 1
und Artikel 11 einreichen. Er muss bestätigen, dass dieses Dossier mit dem von dem Referenzmitgliedstaat angenommenen
Dossier identisch ist, bzw. er muss etwaige Ergänzungen oder
Änderungen daran kenntlich machen. Im letzteren Fall muss er
versichern, dass die von ihm gemäß Artikel 11 vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels identisch
mit der Zusammenfassung ist, die von dem Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 21 akzeptiert worden ist. Darüber hinaus
muss er versichern, dass alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten Dossiers identisch sind.
(3)
Der Inhaber der Genehmigung setzt die Agentur von
dem Antrag in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Daten der Einreichung des Antrags und übermittelt ihr eine Kopie der vom Referenzmitgliedstaat erteilten
Genehmigung. Außerdem sendet er der Agentur Kopien aller
Genehmigungen, die von anderen Mitgliedstaaten in Bezug auf
das betreffende Arzneimittel erteilt worden sind, und gibt an,
ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antrag auf
Genehmigung geprüft wird.
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(4)
Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 29
Absatz 1 erkennt jeder Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach
Erhalt des Antrags und des Beurteilungsberichts an. Er unterrichtet hierüber den Referenzmitgliedstaat, die anderen vom
Antrag betroffenen Mitgliedstaaten, die Agentur und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Artikel 29
(1)
Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass Anlass zu der
Annahme besteht, dass die Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen
kann, so unterrichtet er unverzüglich den Antragsteller, den
Referenzmitgliedstaat, alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und die Agentur. Der Mitgliedstaat muss
seine Gründe eingehend darlegen und angeben, durch welche
Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags behoben werden
können.
(2)
Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach
Kräften, eine Einigung über die im Hinblick auf den Antrag zu
treffende Maßnahme zu erzielen. Sie geben dem Antragsteller
die Möglichkeit, seine Ansicht mündlich oder schriftlich vorzutragen. Können die Mitgliedstaaten jedoch innerhalb der in
Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist keine Einigung erzielen, so
unterrichten sie hiervon unverzüglich die Agentur zwecks
Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des Artikels 32
zur Anwendung zu bringen.
(3)
Innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist
legen die betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuss eine ausführliche Aufstellung der Punkte vor, über die sie keine Einigung erzielen konnten, sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopie dieser Angaben ist dem Antragsteller auszuhändigen.
(4)
Sobald er davon unterrichtet wurde, dass die Angelegenheit dem Ausschuss übergeben worden ist, übermittelt der
Antragsteller dem Ausschuss unverzüglich eine Kopie der in
Artikel 28 Absatz 2 genannten Angaben und Unterlagen.
Artikel 30
Werden mehrere Anträge auf Genehmigung für ein bestimmtes
Arzneimittel gemäß Artikel 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11
gestellt und haben die Mitgliedstaaten abweichende Entscheidungen bezüglich der Genehmigung des Arzneimittels bzw.
der Aussetzung oder des Widerrufs getroffen, so kann jeder
Mitgliedstaat, die Kommission oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Angelegenheit an den Ausschuss verweisen, um das Verfahren nach Artikel 32 zur
Anwendung zu bringen.
Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen oder die Kommission geben die Frage,
mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an und
unterrichten gegebenenfalls den Inhaber der Genehmigung.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren
Angaben in der betreffenden Angelegenheit.
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Artikel 31
Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller
bzw. der Inhaber einer Genehmigung können in besonderen
Fällen von Gemeinschaftsinteresse den Ausschuss mit der
Anwendung des Verfahrens nach Artikel 32 befassen, bevor sie
über einen Antrag auf Genehmigung, über die Aussetzung oder
den Widerruf einer Genehmigung bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheiden, die für erforderlich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemäß Titel IX gesammelten Informationen.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die
Frage, mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an
und unterrichten den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren
Informationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit.
Artikel 32
(1)
Wird auf das in diesem Artikel beschriebene Verfahren
Bezug genommen, so berät der Ausschuss über die Angelegenheit und gibt innerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit der
Angelegenheit befasst wurde, ein begründetes Gutachten ab.
In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuss
verwiesen werden, kann diese Frist jedoch um weitere 90 Tage
verlängert werden.
In dringenden Fällen kann der Ausschuss auf Vorschlag seines
Vorsitzenden eine kürzere Frist anordnen.
(2)
Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuss
eines seiner Mitglieder als Berichterstatter bestellen. Der Ausschuss kann auch unabhängige Sachverständige zur Beratung
über spezielle Fragen bestellen. Werden Sachverständige
benannt, legt der Ausschuss deren Aufgaben fest und gibt die
Frist für die Erledigung dieser Aufgaben an.
(3)
In den in den Artikeln 29 und 30 genannten Fällen muss
der Ausschuss vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit einräumen, sich schriftlich oder mündlich zu äußern.
In dem in Artikel 31 genannten Fall kann der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgefordert werden,
sich mündlich oder schriftlich zu äußern.
Sofern der Ausschuss dies für erforderlich hält, kann er jede
andere Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde
Frage zu erteilen.
Der Ausschuss kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen,
um dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
die Möglichkeit zur Vorbereitung von Erklärungen zu geben.
(4)
Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen unverzüglich, wenn der Ausschuss zu
der Auffassung kommt, dass
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DE
— der Antrag die Kriterien für eine Genehmigung nicht
erfüllt, oder
— die vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert werden muss, oder
— die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen
erteilt werden kann, die als wesentlich für die sichere und
wirksame Verwendung der Arzneimittel angesehen werden,
einschließlich der Pharmakovigilanz, oder
— eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgesetzt,
geändert oder zurückgenommen werden muss.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der
Inhaber der Genehmigung der Agentur schriftlich mitteilen,
dass er Widerspruch einlegt. In diesem Falle legt er der Agentur
innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung für seinen Widerspruch vor. Innerhalb
von 60 Tagen nach Erhalt der Widerspruchsbegründung prüft
der Ausschuss, ob sein Gutachten geändert werden soll; die
Schlussfolgerungen aufgrund des Widerspruchs sind dem in
Absatz 5 genannten Beurteilungsbericht beizufügen.
(5)
Die Agentur muss das endgültige Gutachten des Ausschusses innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung
den Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen zusammen mit einem
Bericht übermitteln, der die Beurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe für seine Schlussfolgerungen angibt.
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder
Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen:
a) ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung
der Merkmale des Erzeugnisses;
b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen im Sinne des
Absatzes 4, unter denen die Genehmigung erteilt wird.
Artikel 33
Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die
Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen
Rechtsvorschriften einen Entwurf der Entscheidung über den
Antrag.
Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 32
Absatz 5 Buchstaben a) und b) genannten Unterlagen beizufügen.
Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem
Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen.
Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem
Antragsteller übermittelt.
L 311/81
Artikel 34
(1)
Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach
dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
(2)
Der mit Artikel 121 Absatz 1 eingesetzte ständige Ausschuss passt seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit diesem Kapitel zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen.
Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen:
— Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht
die Stellungnahme des Ständigen Ausschusses im Wege des
schriftlichen Verfahrens;
— jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28
Tagen, um der Kommission schriftliche Bemerkungen zum
Entscheidungsentwurf zu übermitteln;
— jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung
schriftlich beantragen, dass der Entscheidungsentwurf vom
Ständigen Ausschuss erörtert wird.
Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen
wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem Gutachten
der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende
das Verfahren aus und verweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.
Die Kommission erlässt die erforderlichen Durchführungsbestimmungen zu diesem Absatz nach dem in Artikel 121
Absatz 2 genannten Verfahren.
(3)
Die Entscheidung gemäß Absatz 1 ist an die von der
Angelegenheit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu richten. Die
Mitgliedstaaten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entweder erteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den Bedingungen einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entscheidung
zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agentur
hiervon in Kenntnis.
Artikel 35
(1)
Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf Änderung einer Genehmigung, die gemäß den
Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist allen Mitgliedstaaten zu übermitteln, die das betreffende Arzneimittel
bereits zugelassen haben.
Die Kommission trifft in Konsultation mit der Agentur entsprechende Vorkehrungen für die Beurteilung von Änderungen der
Genehmigungsbedingungen.
Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung
oder ein Verwaltungsverfahren für den Fall geringfügiger Änderungen vorsehen und den Begriff „geringfügige Änderung“
genau definieren.
L 311/82
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form
einer Durchführungsverordnung nach dem in Artikel 121
Absatz 2 genannten Verfahren getroffen.
(2)
Im Falle eines der Kommission unterbreiteten Schiedsverfahrens gelten die in den Artikeln 32, 33 und 34 festgelegten
Verfahren entsprechend für die Änderungen einer Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Artikel 36
(1)
Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, dass die Änderung der
Bedingungen für eine Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder deren Aussetzung oder Rücknahme für den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist, so verweist der betreffende Mitgliedstaat
diese Angelegenheit unverzüglich zur Anwendung der Verfahren gemäß den Artikeln 32, 33 und 34 an die Agentur.
(2)
Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 31 in Ausnahmefällen bis
zu einer endgültigen Entscheidung das Inverkehrbringen und
die Anwendung des betreffenden Arzneimittels in seinem
Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die
Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten.
28.11.2001
TITEL IV
HERSTELLUNG UND IMPORT
Artikel 40
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Herstellung von Arzneimitteln auf ihrem
Gebiet von einer Erlaubnis abhängig gemacht wird. Die Herstellungserlaubnis ist auch erforderlich, wenn die hergestellten
Arzneimittel für die Ausfuhr bestimmt sind.
(2)
Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder teilweise Herstellung als auch für die Abfüllung, das
Abpacken und die Aufmachung erforderlich.
Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich für die Zubereitung, die Abfüllung oder die Änderung der Abpackung oder
Aufmachung, sofern diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf
die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch
andere Personen vorgenommen werden, die in den Mitgliedstaaten zu dieser Tätigkeit gesetzlich ermächtigt sind.
(3)
Eine Erlaubnis gemäß Absatz 1 ist auch für die Einfuhr
mit Herkunft aus Drittländern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser Titel und Artikel 118 finden auf diese Einfuhr in
entsprechendem Maße Anwendung wie auf die Herstellung.
Artikel 41
Artikel 37
Die Artikel 35 und 36 gelten entsprechend für Arzneimittel,
die von den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des
Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor
dem 1. Januar 1995 genehmigt worden sind.
Artikel 38
(1)
Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die
Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren und
übermittelt ihn dem Europäischen Parlament und dem Rat zu
deren Unterrichtung.
(2)
Vor dem 1. Januar 2001 legt die Kommission einen eingehenden Bericht über die Anwendung der in diesem Kapitel
festgelegten Verfahren vor und unterbreitet Vorschläge für
etwaige Änderungen, die zur Verbesserung dieser Verfahren
erforderlich sein können.
Der Rat entscheidet nach Maßgabe des EG-Vertrags über den
Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres nach seiner
Übermittlung.
Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller folgenden Mindestanforderungen genügen:
a) Er muss die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben;
b) er muss für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfügen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende Mitgliedstaat
sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle als auch
der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen
des Artikels 20 sind einzuhalten;
c) er muss mindestens über eine sachkundige Person gemäß
Artikel 48 verfügen.
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass er
diesen Anforderungen genügt.
Artikel 42
Artikel 39
(1)
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats erteilt die Herstellungserlaubnis erst, wenn sie sich durch eine durch ihre
Beauftragten durchgeführte Besichtigung vergewissert hat, dass
die Angaben nach Artikel 41 zutreffend sind.
Die Bestimmungen der Artikel 27 bis 34 finden keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel
16 Absatz 2.
(2)
Um zu gewährleisten, dass die Voraussetzungen nach
Artikel 41 gegeben sind, können bei oder nach Erteilung der
Erlaubnis bestimmte Auflagen gemacht werden.
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(3)
Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen
Betriebsräume sowie für die in diesem Antrag genannten Arzneimittel und Arzneimittelformen.
Artikel 43
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit das Verfahren zur Erteilung der Herstellungserlaubnis
eine Frist von 90 Tagen — gerechnet vom Tage des Eingangs
des Antrags bei der zuständigen Behörde — nicht überschreitet.
L 311/83
Artikel 47
Die in Artikel 46 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel werden
nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren in
Form einer Richtlinie erlassen.
Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im
Einklang mit den genannten Grundsätzen stehen; diese werden
überarbeitet, wenn sich dies aufgrund des technischen und wissenschaftlichen Fortschritts als erforderlich erweist.
Artikel 48
Artikel 44
Beantragt der Erlaubnisinhaber
ben nach Artikel 41 Absatz 1
das Verfahren zur Behandlung
überschreiten. Diese Frist kann
Tage verlängert werden.
die Änderung einer der AngaBuchstaben a) und b), so darf
dieses Antrags 30 Tage nicht
in Ausnahmefällen bis auf 90
Artikel 45
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller ergänzende Angaben in Bezug auf die Mitteilungen
gemäß Artikel 41 sowie die in Artikel 48 genannte sachkundige Person verlangen; macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in den Artikeln 43
und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die verlangten
ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 46
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:
a) über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden
Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen
bezüglich der Herstellung und Kontrollen entspricht;
b) die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist,
nur nach Maßgabe der Rechtsvorschriften der betreffenden
Mitgliedstaaten abzugeben;
c) der zuständigen Behörde im Voraus alle beabsichtigten
Änderungen einer der Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in Artikel
48 genannten sachkundigen Person werden die zuständigen
Behörden jedoch unverzüglich unterrichtet;
d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich
zu machen;
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Herstellungserlaubnis ständig und
ununterbrochen über mindestens eine sachkundige Person verfügt, welche die Voraussetzungen nach Artikel 49 erfüllt und
insbesondere für die in Artikel 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist.
(2)
Erfüllt der Erlaubnisinhaber die in Artikel 49 vorgesehenen Voraussetzungen, so kann er die Verantwortung nach
Absatz 1 selbst übernehmen.
Artikel 49
(1)
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die in Artikel 48
genannte sachkundige Person die in den Absätzen 2 und 3
genannten Mindestqualifikationen besitzt.
(2)
Die sachkundige Person muss im Besitz eines Diploms,
Zeugnisses oder eines sonstigen Nachweises sein über einen
akademischen oder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat
als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von mindestens
vier Jahren Dauer, der theoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehenden wissenschaftlichen Fachgebiete umfasst: Pharmazie, Medizin, Veterinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie.
Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann
jedoch dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theoretische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs
Monaten in einer Apotheke mit Publikumsverkehr umfasst und
durch eine Prüfung auf Hochschulniveau abgeschlossen wird.
Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von
dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte
Ausbildungsgänge, von denen sich der eine über vier, der
andere über drei Jahre erstreckt, so ist davon auszugehen, dass
das Diplom, das Zeugnis oder der sonstige Nachweis über den
akademischen oder als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anforderung an die Dauer
nach Unterabsatz 2 erfüllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder
sonstigen Nachweise über die beiden Ausbildungsgänge von
diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
e) der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere
alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen;
Der Ausbildungsgang umfasst theoretischen und praktischen
Unterricht in wenigstens folgenden Grundfächern:
f)
— Experimentelle Physik,
die im Gemeinschaftsrecht festgelegten Grundsätze und
Leitlinien guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel einzuhalten.
— Allgemeine und anorganische Chemie,
L 311/84
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
— Organische Chemie,
— Analytische Chemie,
— Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse,
— Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie,
28.11.2001
dem 21. Mai 1985 bereits mindestens zwei Jahre lang in einem
oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis
erteilt wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 48
genannten Person eine überwachende Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat und/oder auf dem Gebiet der qualitativen
und quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der Versuche
und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesen ist.
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz
1 vor dem 21. Mai 1965 erworben, so wird ein weiteres, der
Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr
praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1
gefordert.
— Physiologie,
— Mikrobiologie,
— Pharmakologie,
— Pharmazeutische Technologie,
— Toxikologie,
— Pharmazeutische Biologie (Lehre von der Zusammensetzung und den Wirkungen von natürlichen Wirkstoffen
pflanzlichen oder tierischen Ursprungs).
Der Unterricht in diesen Fächern muss so ausgewogen sein,
dass er dem Betreffenden die Erfüllung der Verpflichtungen
nach Artikel 51 ermöglicht.
Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen
Nachweisen nach Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nicht eingehalten werden, müssen die zuständigen
Stellen des Mitgliedstaats sich vergewissern, dass der Betreffende in den jeweiligen Fächern ausreichende Kenntnisse nachgewiesen hat.
(3)
Die sachkundige Person muss mindestens zwei Jahre in
einem oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde, auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitteln, der quantitativen Analyse der wirksamen Bestandteile sowie der Versuche und Prüfungen, die
erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesen sein.
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens fünf Jahre umfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der
Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 50
(1)
Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der
Anwendung der Richtlinie 75/319/EWG die Tätigkeit der in
Artikel 48 genannten Person ausübt, ohne den Bestimmungen
des Artikels 49 zu entsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in
diesem Mitgliedstaat weiter auszuüben.
(2)
Der Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen
Nachweises über einen akademischen oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang in einem wissenschaftlichen Fachgebiet, das ihn zur Ausübung der Tätigkeiten der in Artikel 48 genannten Person
gemäß den Rechtsvorschriften dieses Staates befähigt, kann,
wenn er seine Ausbildung vor dem 21. Mai 1975 begonnen
hat, die Befähigung erlangen, in diesem Staat die Aufgaben der
in Artikel 48 genannten Person wahrzunehmen, sofern er vor
Artikel 51
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 48 genannte sachkundige Person
unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis im Rahmen der Verfahren des Artikels 52 dafür
Sorge trägt, dass:
a) bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln jede Charge von Arzneimitteln gemäß den in diesem Mitgliedstaat geltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist;
b) bei aus Drittländern eingeführten Erzeugnissen in dem Einfuhrmitgliedstaat jede Charge von Arzneimitteln einer vollständigen qualitativen und quantitativen Analyse, zumindest was alle Wirkstoffe angeht, sowie sämtlichen sonstigen
Versuchen oder Prüfungen unterzogen worden ist, die
erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen zu gewährleisten.
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von
Arzneimitteln sind bei der Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn von der
sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte beigefügt
sind.
(2)
Wenn im Fall von Arzneimitteln, die aus einem Drittland
eingeführt werden, entsprechende Vereinbarungen zwischen
der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland getroffen worden sind,
die gewährleisten, dass der Hersteller des Arzneimittels bei der
Herstellung Vorschriften befolgt, die mindestens den von der
Gemeinschaft festgelegten Vorschriften entsprechen, und dass
die in Absatz 1 Buchstabe b genannten Kontrollen im Ausfuhrland durchgeführt worden sind, so kann die sachkundige Person von der Verpflichtung zur Durchführung dieser Kontrollen
befreit werden.
(3)
Die sachkundige Person muss in jedem Fall, insbesondere
aber sobald die Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden,
in einem Register oder in einem hierfür vorgesehenen gleichwertigen Dokument bescheinigen, dass jede Produktionscharge
den Bestimmungen dieses Artikels entspricht; in das genannte
Register oder gleichwertige Dokument müssen die einzelnen
Vorgänge fortlaufend eingetragen werden; diese Register oder
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Dokumente müssen den Beauftragten der zuständigen Behörde
während eines nach den Rechtsvorschriften des betreffenden
Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aber fünf
Jahre lang, zur Verfügung stehen.
Artikel 52
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die sachkundige Person
nach Artikel 48 ihren Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen oder diese Personen einer berufsständischen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese sachkundige
Person bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird.
Artikel 53
Die Bestimmungen dieses Titels finden auch Anwendung auf
homöopathische Arzneimittel.
L 311/85
g) besondere Warnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden
Arzneimittel geboten sind;
h) unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr);
i)
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung;
j)
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder der
davon stammenden Abfallmaterialien;
k) Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigungen für
das Inverkehrbringen;
l)
Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
m) Nummer der Herstellungscharge;
n) Verwendungszweck bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation.
Artikel 55
TITEL V
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Artikel 54
Die äußere Umhüllung oder — sofern nicht vorhanden — die
Primärverpackung jedes Arzneimittels muss die nachstehenden
Angaben aufweisen:
a) Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen
Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen
Wirkstoff enthält und der Name eine Phantasiebezeichnung
ist; gibt es für ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische
Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/oder die Stärke (gegebenenfalls für
Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzugeben;
b) qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen nach Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabreichung für ein bestimmtes Volumen oder Gewicht
unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeichnungen;
c) pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen
oder Dosierungseinheiten;
d) ein Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungsweise, die in den nach Artikel 65 veröffentlichten
Leitlinien vorgesehen sind. Bei injizierbaren Mitteln, topischen Zubereitungen oder Augentropfen sind jedoch alle
Wirkstoffe anzugeben;
e) Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung;
f)
besondere Warnhinweise, wonach Arzneimittel außerhalb
der Reichweite von Kindern aufzubewahren sind;
(1)
Andere als die in den Absätzen 2 und 3 genannten Primärverpackungen müssen die in den Artikeln 54 und 62
genannten Angaben aufweisen.
(2)
Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren
Umhüllung, die den Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62
entspricht, so müssen die Primärverpackungen in Form einer
Blisterverpackung mindestens folgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a),
— Name des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen,
— Verfalldatum,
— Nummer der Herstellungscharge.
(3)
Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel
54 und 62 genannten Angaben nicht möglich sind, müssen
mindestens folgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels und erforderlichenfalls Dosierung
sowie Verabreichungsweg,
— Art der Verabreichung,
— Verfalldatum,
— Nummer der Herstellungscharge,
— Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Einheiten.
Artikel 56
Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar verständlich und unauslöschlich aufgeführt sein.
L 311/86
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Artikel 57
Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, dass auf bestimmte Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die es ermöglichen, auch Angaben über Folgendes aufzunehmen:
— Preis des Arzneimittels,
— Bedingungen für die Erstattung durch die für die soziale
Sicherheit zuständigen Stellen,
— Regelung der Abgabe an den Patienten gemäß Titel VI,
— Identifizierung und Echtheit des Arzneimittels.
Artikel 58
Die Verpackung jedes Arzneimittels muss eine Packungsbeilage
enthalten, außer wenn alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichen Informationen direkt auf der äußeren Umhüllung
oder auf der Primärverpackung angegeben sind.
Artikel 59
(1)
Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie
muss folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge enthalten:
a) zur Identifizierung des Arzneimittels:
— Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen
einzigen Wirkstoff enthält und die Bezeichnung eine
Phantasiebezeichnung ist; gibt es für ein Arzneimittel
mehrere pharmazeutische Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/
oder die Stärke (gegebenenfalls für Säuglinge, Kinder
oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzugeben,
— vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe
und Arzneiträgerstoff) sowie quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen unter Verwendung der
gebräuchlichen Bezeichnungen für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
— pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
— pharmazeutisch-therapeutische Kategorie oder Wirkungsweise in einer für den Patienten leicht verständlichen Form,
— Name und Anschrift der zum Inverkehrbringen berechtigten Person und des Herstellers;
b) die Heilanzeigen;
28.11.2001
c) eine Aufzählung von Informationen, die vor Einnahme des
Arzneimittels bekannt sein müssen:
— Gegenanzeigen,
— entsprechende Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung,
— Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen
(z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die
Wirkungsweise des Arzneimittels beeinträchtigen können,
— besondere Warnhinweise.
In dieser Aufzählung
— ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu berücksichtigen (Kinder, schwangere oder
stillende Frauen, ältere Menschen, Personen mit besonderen Erkrankungen),
— sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen der
Behandlung auf die Fähigkeit zur Bedienung von
Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen anzugeben,
— sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis
für eine wirksame und gefahrlose Verwendung des Arzneimittels entsprechend den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien wichtig ist;
d) für eine ordnungsgemäße Verwendung erforderliche übliche Anweisungen, insbesondere:
— Dosierung,
— Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung,
— Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit
Angabe des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreicht werden kann oder muss,
sowie gegebenenfalls je nach Art des Erzeugnisses:
— Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden
muss,
— Maßnahmen für den Fall einer Überdosierung (z. B.
Symptome, Erste-Hilfe-Maßnahmen),
— Maßnahmen für den Fall, dass die Verabreichung einer
oder mehrerer Dosen unterlassen wurde,
— gegebenenfalls Hinweis auf die Gefahr, dass das Absetzen des Arzneimittels Entzugserscheinungen auslösen
kann;
e) eine Beschreibung der unerwünschten Wirkungen, die bei
normaler Anwendung des Arzneimittels beobachtet werden
können, und der gegebenenfalls zu ergreifenden Gegenmaßnahmen; der Patient wird ausdrücklich aufgefordert,
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
seinem Arzt oder Apotheker jede unerwünschte Wirkung
mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nicht aufgeführt ist;
f)
Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum sowie
— Warnung vor Überschreitung dieses Datums,
— gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
— gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren
Anzeichen dafür, dass ein Medikament nicht mehr zu
verwenden ist;
g) Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.
(2)
Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b) kann die
zuständige Behörde beschließen, dass bestimmte Heilanzeigen
nicht auf der Packungsbeilage angegeben werden, wenn die
Verbreitung dieser Information schwer wiegende Nachteile für
den Patienten zur Folge haben kann.
Artikel 60
Die Mitgliedstaaten dürfen das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in ihrem Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der
Etikettierung oder der Packungsbeilage zusammenhängen,
untersagen oder verhindern, sofern diese mit den Vorschriften
dieses Titels übereinstimmt.
Artikel 61
(1)
Ein oder mehrere Muster oder Modelle der äußeren
Umhüllung und der Primärverpackung sowie ein Entwurf der
Packungsbeilage sind den für die Erteilung der Genehmigung
für das Inverkehrbringen zuständigen Behörden bei der Beantragung der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorzulegen.
L 311/87
Artikel 62
Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur
Veranschaulichung einiger der in den Artikeln 54 und 59
Absatz 1 genannten Informationen Zeichen oder Piktogramme
sowie weitere mit der Zusammenfassung der Merkmale des
Erzeugnisses zu vereinbarende Informationen enthalten, die für
die Gesundheitsaufklärung wichtig sind; nicht zulässig sind
Angaben, die Werbecharakter haben können.
Artikel 63
(1)
Die Angaben nach den Artikeln 54, 59 und 62 hinsichtlich der Etikettierung müssen in der Amtssprache bzw. den
Amtssprachen des Mitgliedstaats abgefasst sein, in dem das
Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die
Angaben auch in mehreren Sprachen abgefasst sein, sofern in
allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden.
(2)
Die Packungsbeilage ist eindeutig und für den Verwender
verständlich und gut lesbar in der bzw. den Amtssprachen des
Mitgliedstaats abzufassen, in dem das Arzneimittel in Verkehr
gebracht wird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 kann die
Packungsbeilage auch in mehreren Sprachen abgefasst sein,
sofern in allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben
gemacht werden.
(3)
Die zuständigen Behörden können von der Verpflichtung, dass das Etikett und die Packungsbeilage bei spezifischen
Arzneimitteln bestimmte Angaben aufweisen und die
Packungsbeilage in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen
des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel in den Verkehr
gebracht wird, abgefasst ist, entbinden, wenn das Arzneimittel
nicht an den Patienten zur Selbstmedikation abgegeben werden
soll.
Artikel 64
(2)
Die zuständigen Behörden verweigern die Genehmigung
für das Inverkehrbringen des Arzneimittels, wenn die Etikettierung oder die Packungsbeilage nicht mit den Vorschriften dieses Titels und den Angaben in der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels übereinstimmt.
(3)
Jede geplante Änderung eines unter diesen Titel fallenden Aspekts der Etikettierung oder der Packungsbeilage, die
nicht mit der Aufzählung der Eigenschaften verknüpft ist, ist
den für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zuständigen Behörden vorzulegen. Haben die zuständigen
Behörden binnen 90 Tagen nach Vorlage des Antrags keine
Einwände gegen die geplante Änderung vorgebracht, so kann
der Antragsteller die Änderungen vornehmen.
(4)
Die Tatsache, dass die zuständigen Behörden das Inverkehrbringen eines Arzneimittels nach Absatz 2 oder eine
Änderung der Etikettierung oder der Packungsbeilage nach
Absatz 3 nicht abgelehnt haben, hat keinen Einfluss auf die allgemeine Haftung des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach einer erfolglosen Abmahnung des Betroffenen die Genehmigung für das
Inverkehrbringen aussetzen, bis die Etikettierung und die
Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels in Einklang gebracht worden sind.
Artikel 65
Die Kommission legt, falls erforderlich, Leitlinien fest, die insbesondere Folgendes betreffen:
— die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für
bestimmte Kategorien von Arzneimitteln;
— den besonderen Informationsbedarf bei Selbstmedikation;
— die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf
der Packungsbeilage;
L 311/88
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
— die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der
Echtheit der Arzneimittel;
— das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung von Arzneimitteln anzugeben sind, sowie die Art, in
der diese Arzneiträgerstoffe aufzuführen sind.
Die Leitlinien werden in Form einer Richtlinie nach dem in
Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
Artikel 66
28.11.2001
Artikel 69
(1)
Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der
in Artikel 14 Absatz 1 genannten Arzneimittel sind außer mit
dem deutlich erkennbaren Vermerk „Homöopathisches Arzneimittel“ ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen:
— wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen und Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der
nach Artikel 1 Nummer 5 zugrunde gelegten Pharmakopöen zu verwenden;
(1)
Die äußere Umhüllung und das Behältnis von Arzneimitteln, die Radionuklide enthalten, sind gemäß den Bestimmungen der Internationalen Atomenergieorganisation für den sicheren Transport radioaktiver Stoffe zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung muss ferner den Bestimmungen der Absätze 2 und
3 entsprechen.
— Name und Anschrift des Inhabers der Registrierung und
gegebenenfalls des Herstellers;
(2)
Das Zeichen auf der Abschirmung muss die Angaben
gemäß Artikel 54 enthalten. Außerdem hat die Kennzeichnung
auf der Abschirmung die auf den Phiolen verwendete Kodierung im Klartext zu erklären und gegebenenfalls zu einem
gegebenen Zeitpunkt und Datum die Radioaktivitätsmenge pro
Dosis oder pro Phiole und die Zahl der Kapseln oder bei Flüssigkeiten die Menge in Milliliter in dem Behältnis anzugeben.
— pharmazeutische Form;
(3)
Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzuführen:
— Art und gegebenenfalls Weg der Verabreichung;
— unverschlüsseltes Verfallsdatum (Monat, Jahr);
— Fassungsvermögen des Verkaufsmodells;
— besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
falls zutreffend;
— gegebenenfalls besonderer Warnhinweis;
— Chargennummer;
— Name oder Codes des Arzneimittels mit der Bezeichnung
oder der chemischen Formel des Radionuklids;
— Registriernummer;
— Chargennummer und Verfalldatum;
— „Homöopathisches Arzneimittel ohne genehmigte Heilanzeigen“;
— internationales Zeichen für Radioaktivität;
— Name des Herstellers;
— Menge der Radioaktivität gemäß Absatz 2.
Artikel 67
Die zuständige Behörde überprüft, dass der Verpackung von
radioaktiven Arzneimitteln, Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkits oder Vorstufen von Radionukleiden radioaktiver
Arzneimittel eine detaillierte Packungsbeilage zur Information
des Verwenders beiliegt. Der Text dieser Packungsbeilage ist im
Einklang mit Artikel 59 zu erstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In der Packungsbeilage sind ferner
alle Vorsichtsmaßnahmen aufzuführen, die der Verwender und
der Patient während der Zubereitung und Verabreichung des
Arzneimittels zu ergreifen haben, sowie besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Transportbehälters und
seines nicht verwendeten Inhalts.
Artikel 68
Unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 69 sind homöopathische Arzneimittel entsprechend den Bestimmungen dieses
Titels zu etikettieren und durch den deutlich lesbaren Hinweis
auf die homöopathische Beschaffenheit zu kennzeichnen.
— Hinweis an den Anwender: „bei während der Anwendung
des Arzneimittels fortdauernden Krankheitssymptomen
einen Arzt aufzusuchen“.
(2)
Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten
verlangen, dass bestimmte Etikettierungsmodalitäten befolgt
und mithin folgende Angaben gemacht werden:
— Preis des Arzneimittels;
— Voraussetzungen für die Erstattung durch die Sozialversicherungsträger.
TITEL VI
EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL
Artikel 70
(1)
Bei der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels machen die zuständigen Behörden
genaue Angaben zur Einstufung des Arzneimittels als
— Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht
unterliegt,
— Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht nicht unterliegt.
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Hierbei gelten die in Artikel 71 Absatz 1 aufgeführten Kriterien.
(2)
Die zuständigen Behörden können für Arzneimittel, die
nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen,
Unterkategorien festlegen. In diesem Fall beziehen sie sich auf
folgende Einstufungen:
a) Arzneimittel auf Verschreibung, deren Abgabe wiederholt
werden kann oder nicht;
b) Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung;
c) Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die
ausschließlich von bestimmten spezialisierten Kreisen verwendet werden dürfen.
Artikel 71
(1)
Arzneimittel dürfen nur auf ärztliche Verschreibung
abgegeben werden, wenn sie
— selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt oder indirekt eine Gefahr darstellen können, oder
— häufig und in sehr starkem Maße unter anormalen Bedingungen verwendet werden und dies die Gesundheit direkt
oder indirekt gefährden kann, oder
— Stoffe oder Zubereitungen aus diesen Stoffen enthalten,
deren Wirkung und/oder Nebenwirkungen unbedingt noch
genauer erforscht werden müssen, oder
— von Ausnahmen abgesehen zur parenteralen Anwendung
von einem Arzt verschrieben werden sollten.
(2)
Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die nur auf besondere ärztliche Verordnung abgegeben
werden dürfen, vor, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
— Das Arzneimittel enthält einen Suchtstoff oder psychotropen Stoff im Sinne der internationalen Übereinkommen
wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961
und 1971 in einer nicht verschreibungsfreien Dosierung,
oder
L 311/89
— Das Arzneimittel ist aufgrund seiner pharmakologischen
Eigenschaften oder seiner Neuartigkeit oder aus Gründen
der öffentlichen Gesundheit Behandlungen vorbehalten, die
nur in Krankenhäusern vorgenommen werden können,
— das Arzneimittel wird zur Behandlung von Krankheiten
verwendet, die zwar in Krankenhäusern oder in Anstalten,
die über angemessene diagnostische Mittel verfügen, diagnostiziert werden müssen, bei denen die Verabreichung des
Arzneimittels und die Weiterbehandlung jedoch außerhalb
des Krankenhauses erfolgen können, oder
— das Arzneimittel ist für Patienten in ambulanter Behandlung bestimmt, seine Verwendung kann jedoch sehr schwer
wiegende Folgen haben, was gegebenenfalls seine Verschreibung durch einen Facharzt und eine besondere Überwachung während der Behandlung erforderlich macht.
(4)
Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf
a) die Einzel- bzw. die Tageshöchstdosis, die Wirkungsstärke,
die pharmazeutische Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/oder
b) andere von ihr angegebene Verwendungsbedingungen
Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3
zulassen.
(5)
Stuft eine zuständige Behörde ein Arzneimittel nicht in
eine der in Artikel 70 Absatz 2 angegebenen Unterkategorien
ein, so hat sie gleichwohl die Kriterien der Absätze 2 und 3
des vorliegenden Artikels zu berücksichtigen, um zu bestimmen, ob ein Arzneimittel in die Kategorie der Arzneimittel, die
nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, einzustufen ist.
Artikel 72
Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel
abgegeben werden, die den in Artikel 71 aufgeführten Kriterien
nicht entsprechen.
Artikel 73
— das Arzneimittel kann bei anormalem Gebrauch ernsthafte
Risiken des Medikamentenmissbrauchs in sich bergen, zur
Sucht führen oder der Gefahr missbräuchlicher Verwendung für illegale Zwecke ausgesetzt sein, oder
Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel, für deren Abgabe in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche
Verschreibung erforderlich ist, und geben nötigenfalls die Kategorie der Einstufung an. Dieses Verzeichnis wird von ihnen alljährlich auf den neuesten Stand gebracht.
— das Arzneimittel enthält einen Stoff, der aufgrund seiner
Neuartigkeit oder seiner Eigenschaften als Vorsichtsmaßnahme der im ersten Gedankenstrich genannten Gruppe
zugerechnet werden kann.
Artikel 74
(3)
Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel vor, die nur auf beschränkte ärztliche Verschreibung
abgegeben werden dürfen, so tragen sie folgenden Faktoren
Rechnung:
Wenn die zuständigen Behörden die Genehmigung für das
Inverkehrbringen erneuern, was alle fünf Jahre erforderlich ist,
oder wenn ihnen neue Erkenntnisse mitgeteilt werden, überprüfen und ändern sie gegebenenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter Anwendung der Kriterien des Artikels 71.
L 311/90
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Artikel 75
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen
Mitgliedstaaten jedes Jahr die Änderungen mit, die sie an dem
in Artikel 73 genannten Verzeichnis vorgenommen haben.
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betroffenen anderen Mitgliedstaat davon unverzüglich in
Kenntnis. Dieser trifft alle erforderlichen Maßnahmen und teilt
der Kommission und dem erstgenannten Mitgliedstaat die
getroffenen Entscheidungen und die Gründe dafür mit.
Artikel 78
TITEL VII
GROSSHANDEL MIT MEDIKAMENTEN
Artikel 76
Unbeschadet des Artikels 6 treffen die Mitgliedstaaten alle
erforderlichen Maßnahmen, damit in ihrem Gebiet nur Arzneimittel vertrieben werden, für die nach dem Gemeinschaftsrecht
eine Genehmigung zum Inverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 77
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um zu gewährleisten, dass der Großhandel mit Arzneimitteln vom Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der
Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers abhängig ist, in der
angegeben ist, für welchen Ort sie gültig ist.
(2)
Der in Absatz 1 genannten Genehmigung bedarf ferner,
wer zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit
ermächtigt oder befugt ist und gleichzeitig aufgrund der einzelstaatlichen Rechtsvorschriften die Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers ausüben darf.
(3)
Der Besitz einer Herstellungserlaubnis umfasst auch die
Genehmigung zum Großhandelsvertrieb der Arzneimittel, auf
die sich die Genehmigung erstreckt. Der Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers entbindet nicht von der Verpflichtung, eine Genehmigung
zur Herstellung zu besitzen und die diesbezüglich festgelegten
Bedingungen auch dann einzuhalten, wenn die Tätigkeit der
Herstellung oder der Einfuhr nur nebenberuflich ausgeübt
wird.
(4)
Auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats
sind die Mitgliedstaaten gehalten, alle zweckdienlichen Auskünfte über die Einzelgenehmigungen, die sie gemäß Absatz 1
gewährt haben, zu erteilen.
(5)
Die Kontrolle der zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers befugten Personen und die Kontrolle
ihrer Räumlichkeiten unterliegen der Verantwortung des Mitgliedstaats, der die Genehmigung erteilt hat.
(6)
Der Mitgliedstaat, der die Genehmigung gemäß Absatz 1
erteilt hat, setzt diese Genehmigung aus bzw. widerruft sie,
wenn die Voraussetzungen für die Erteilung der Genehmigung
nicht mehr erfüllt sind. Er setzt die anderen Mitgliedstaaten
und die Kommission davon unverzüglich in Kenntnis.
(7)
Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass ein Inhaber
einer von einem anderen Mitgliedstaat gemäß Absatz 1 erteilten Genehmigung die Genehmigungsvoraussetzungen nicht
bzw. nicht mehr erfüllt, so setzt er die Kommission und den
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass das Verfahren zur Prüfung des Antrags auf Erteilung einer Großhandelsgenehmigung
nicht länger als 90 Tage dauert, gerechnet vom Zeitpunkt des
Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats.
Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller
alle erforderlichen Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungen verlangen. Macht die zuständige Behörde von
dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene Frist so lange ausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 79
Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muss der
Antragsteller mindestens folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten,
Anlagen und Einrichtungen verfügen, um eine ordnungsgemäße Lagerung und einen ordnungsgemäßen Vertrieb
der Arzneimittel zu gewährleisten;
b) er muss über sachkundiges Personal, insbesondere einen
eigens benannten Verantwortlichen verfügen, dessen Qualifikationen den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats genügen;
c) er muss sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden Verpflichtungen einzuhalten.
Artikel 80
Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muss mindestens
folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss dafür sorgen, dass die Räumlichkeiten, Anlagen
und Einrichtungen gemäß Artikel 79 Buchstabe a) den mit
der Kontrolle beauftragten Bediensteten jederzeit zugänglich sind;
b) er darf sich seine Vorratsbestände an Arzneimitteln nur bei
Personen beschaffen, die entweder selbst Inhaber einer
Großhandelsgenehmigung sind oder die gemäß Artikel 77
Absatz 3 von dieser Genehmigung befreit sind;
c) er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder
selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder
die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt
sind;
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d) er muss einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame
Durchführung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt gewährleistet, die von den zuständigen
Behörden angeordnet wird bzw. in Zusammenarbeit mit
dem Hersteller oder dem Inhaber einer Genehmigung für
das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels
erfolgt;
e) er muss für alle Ein- und Ausgänge Unterlagen in Form
von Einkaufs-/Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter
Form oder in jeder sonstigen Form mit folgenden Mindestangaben aufbewahren:
— Zeitpunkt,
— Bezeichnung des Arzneimittels,
— eingegangene bzw. gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Lieferanten bzw. des Empfängers;
f)
er muss die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen Behörden während eines Zeitraums von fünf Jahren zu
Prüfungszwecken zur Verfügung halten;
g) er muss die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten.
Artikel 81
Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit
ermächtigt oder befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem
Inhaber einer von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine strengeren Verpflichtungen — insbesondere gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen — auf als
den von ihnen selbst zur Ausübung einer entsprechenden
Tätigkeit befugten Personen.
Diese Verpflichtungen sollten darüber hinaus im Einklang mit
dem EG-Vertrag durch Gründe des Schutzes der öffentlichen
Gesundheit gerechtfertigt sein und in einem angemessenen
Verhältnis zu diesem Ziel stehen.
Artikel 82
Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die in
dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln
an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, muss der
zugelassene Großhändler alle Unterlagen beifügen, denen sich
Folgendes entnehmen lässt:
— Zeitpunkt,
— Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels,
— gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfängers.
Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um
sicherzustellen, dass die Personen, die zur Abgabe von Arznei-
L 311/91
mitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, Angaben machen
können, mit denen sich der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments zurückverfolgen lässt.
Artikel 83
Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen unberührt, die die Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertrieb folgender Erzeugnisse stellen:
— Narkotika oder psychotrope Stoffe in ihrem Gebiet,
— Arzneimittel aus Blut,
— immunologische Arzneimittel,
— radioaktive Arzneimittel.
Artikel 84
Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für gute Vertriebspraktiken. Sie konsultiert in diesem Zusammenhang den Ausschuss für Arzneispezialitäten und den durch die Entscheidung
75/320/EWG des Rates (1) eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuss.
Artikel 85
Die Bestimmungen dieses Titels finden auf homöopathische
Arzneimittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1
genannten Anwendung.
TITEL VIII
WERBUNG
Artikel 86
(1)
Im Sinne dieses Titels gelten als „Werbung für Arzneimittel“ alle Maßnahmen zur Information, zur Marktuntersuchung und zur Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die
Verschreibung, die Abgabe, den Verkauf oder den Verbrauch
von Arzneimitteln zu fördern; sie umfasst insbesondere:
— die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel,
— die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
— den Besuch von Arzneimittelvertretern bei Personen, die
zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln
befugt sind,
— die Lieferung von Arzneimittelmustern,
(1) ABl. L 187 vom 9.6.1975, S. 23.
L 311/92
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— Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln
durch das Gewähren, Anbieten oder Versprechen von
finanziellen oder materiellen Vorteilen, sofern diese nicht
von geringem Wert sind,
— das Sponsern von Verkaufsförderungstagungen, an denen
Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur
Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
— das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe
von Arzneimitteln befugt sind, insbesondere die Übernahme der Reise- und Aufenthaltskosten dieser Personen.
(2)
Dieser Titel betrifft nicht
— die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen des Titels V unterliegen,
— den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die
nicht Werbezwecken dienen und die zur Beantwortung
einer konkreten Anfrage über ein bestimmtes Arzneimittel
erforderlich sind,
— die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise Änderungen der Verpackung, Warnungen vor unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung sowie Verkaufskataloge und Preislisten betreffen, sofern diese keine Angaben über das Arzneimittel enthalten,
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— psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der
internationalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen
der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten,
— gemäß Absatz 2 Unterabsatz 2 nicht Gegenstand von Werbung in der Öffentlichkeit sein dürfen.
(2)
Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und
Zweckbestimmung so beschaffen und konzipiert sind, dass sie
ohne Tätigwerden eines Arztes für die Diagnose, Verschreibung
oder Behandlung verwendet werden können, erforderlichenfalls
nach Beratung durch den Apotheker, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen.
Die Mitgliedstaaten untersagen in der Öffentlichkeitswerbung
Heilanzeigen für Krankheiten, wie beispielsweise
— Tuberkulose,
— durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten,
— andere schwere Infektionskrankheiten,
— Krebs und andere Tumorerkrankungen,
— chronische Schlaflosigkeit,
— Diabetes und sonstige Stoffwechselkrankheiten.
— Informationen über die menschliche Gesundheit oder
Krankheiten, sofern darin nicht, auch nicht in indirekter
Weise, auf ein Arzneimittel Bezug genommen wird.
(3)
Die Mitgliedstaaten können in ihrem Gebiet die Öffentlichkeitswerbung für erstattungsfähige Arzneimittel untersagen.
Artikel 87
(4)
Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht für die von den
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Industrie.
(1)
Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung für ein Arzneimittel, für dessen Inverkehrbringen keine Genehmigung
nach den Rechtsvorschriften der Gemeinschaft erteilt worden
ist.
(2)
Alle Elemente der Arzneimittelwerbung müssen mit den
Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbar sein.
(3)
(5)
Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels
14 der Richtlinie 89/552/EWG.
(6)
Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von
Arzneimitteln an die Öffentlichkeit zum Zwecke der Verkaufsförderung; in Ausnahmefällen können sie jedoch eine direkte
Abgabe zu anderen Zwecken genehmigen.
Die Arzneimittelwerbung
— muss einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem sie seine Eigenschaften objektiv und ohne
Übertreibung darstellt;
— darf nicht irreführend sein.
Artikel 88
(1)
Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung
für Arzneimittel, die
— gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden dürfen,
Artikel 89
(1)
Unbeschadet des Artikels 88 muss jede Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel
a) so gestaltet sein, dass der Werbecharakter der Mitteilung
deutlich zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als
Arzneimittel dargestellt wird;
b) mindestens folgende Angaben enthalten:
— den Namen des Arzneimittels sowie die gebräuchliche
Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält;
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— die für eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels
unerlässlichen Informationen;
— eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je
nach Fall, die Hinweise auf der Packungsbeilage oder
auf der äußeren Verpackung aufmerksam zu lesen.
(2)
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel in Abweichung von
Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten
braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diese
zu erinnern.
Artikel 90
Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf keine Elemente enthalten, die
a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als überflüssig erscheinen lassen, insbesondere
dadurch, dass sie eine Diagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenzwege empfehlen;
b) nahe legen, dass die Wirkung des Arzneimittels ohne
Nebenwirkungen garantiert wird oder einer anderen
Behandlung oder einem anderen Arzneimittel entspricht
oder überlegen ist;
c) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten
durch die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden
könnte;
d) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten
im Falle der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werden könnte; dieses Verbot gilt nicht für Impfkampagnen im Sinne von Artikel 88 Absatz 4;
e) ausschließlich oder hauptsächlich für Kinder gelten;
f)
sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im
Gesundheitswesen tätigen Personen oder von Personen
beziehen, die weder Wissenschaftler noch im Gesundheitswesen tätige Personen sind, die aber aufgrund ihrer
Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregen können;
g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen
Mittel oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen;
h) nahe legen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei darauf zurückzuführen, dass es sich um ein Naturprodukt handle;
i)
j)
durch eine ausführliche Beschreibung oder Darstellung der
Anamnese zu einer falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;
sich in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender
Weise auf Genesungsbescheinigungen beziehen;
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k) in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise
bildliche Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpers aufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen
Körper oder in Körperteilen verwenden;
l)
erwähnen, dass für das Arzneimittel eine Genehmigung für
das Inverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 91
(1)
Jede Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner
Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen muss Folgendes enthalten:
— die wesentlichen Informationen im Einklang mit der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels,
— die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe.
Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, dass diese
Werbung den Einzelhandelsverkaufspreis oder Richttarif der
verschiedenen Packungen und die Erstattungsbedingungen der
Sozialversicherungsträger umfasst.
(2)
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Werbung
für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder
Abgabe berechtigten Personen in Abweichung von Absatz 1
nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten braucht, wenn
ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern.
Artikel 92
(1)
Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen
der Verkaufsförderung für dieses Arzneimittel an die zur Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen abgegeben werden, müssen mindestens die in Artikel 91 Absatz 1 genannten
Informationen einschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts,
zu dem die Unterlagen erstellt oder zuletzt geändert worden
sind.
(2)
Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Informationen müssen genau, aktuell, überprüfbar und
vollständig genug sein, um dem Empfänger die Möglichkeit zu
geben, sich persönlich ein Bild von dem therapeutischen Wert
des Arzneimittels zu machen.
(3)
Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen Werken entnommenen Zitate, Tabellen und sonstigen
Illustrationen, die in den in Absatz 1 genannten Unterlagen
verwendet werden, müssen wortgetreu übernommen werden;
dabei ist die genaue Quelle anzugeben.
Artikel 93
(1)
Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen
Arbeitgeber entsprechend ausgebildet werden und über ausreichende Kenntnisse verfügen, um genaue und möglichst vollständige Auskünfte über die Arzneimittel zu erteilen, die sie
anbieten.
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(2)
Bei jedem Besuch müssen die Arzneimittelvertreter der
besuchten Person für jedes Arzneimittel, das sie anbieten, die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorlegen,
die um die Informationen zum Verkaufspreis und zu den
Erstattungsbedingungen im Sinne von Artikel 91 Absatz 1
ergänzt wurde, wenn dies nach den Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats gestattet ist.
c) bei den Lieferanten der Muster muss ein angemessenes System für die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verantwortlichkeit bestehen;
(3)
Die Arzneimittelvertreter müssen der in Artikel 98
Absatz 1 genannten wissenschaftlichen Stelle alle Angaben
über die Verwendung der Arzneimittel, für die sie Werbung
treiben, vorlegen, insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten Nebenwirkungen, die ihnen von den besuchten Personen
mitgeteilt werden.
e) das Muster muss die Aufschrift „unverkäufliches Gratisärztemuster“ oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;
Artikel 94
(1)
Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei
den zu ihrer Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen
ist es verboten, diesen eine Prämie, finanzielle oder materielle
Vorteile zu gewähren, anzubieten oder zu versprechen, es sei
denn, sie sind von geringem Wert und für die medizinische
oder pharmazeutische Praxis von Belang.
(2)
Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit der
Verkaufsförderung muss immer in einem vertretbaren Rahmen
bleiben und in Bezug auf den Hauptzweck der Veranstaltung
von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf
andere als im Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
(3)
Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln
berechtigten Personen dürfen keine der aufgrund von Absatz 1
untersagten oder im Widerspruch zu Absatz 2 stehenden
Anreize verlangen oder annehmen.
(4)
Die Absätze 1, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten
bestehenden Maßnahmen oder Handelspraktiken hinsichtlich
der Preise, Gewinnspannen und Rabatte unberührt.
Artikel 95
Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissenschaftlichen Veranstaltungen nicht entgegen;
der entsprechende Repräsentationsaufwand muss immer in
einem vertretbaren Rahmen bleiben und in Bezug auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im
Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
Artikel 96
(1)
Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden
Voraussetzungen an die zur Verschreibung berechtigten Personen abgegeben werden:
a) die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr
und je Verschreiber muss begrenzt sein;
b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum
und Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden;
d) das Muster muss der kleinsten im Handel erhältlichen
Packung entsprechen;
f)
dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels beizufügen;
g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne
der internationalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten.
(2)
Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern bestimmter Arzneimittel weiter einschränken.
Artikel 97
(1)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass geeignete und
wirksame Mittel zur Überwachung der Arzneimittelwerbung
verfügbar sind. Diese Mittel, die auf einem System der Vorabkontrolle beruhen können, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften umfassen, denen zufolge Personen oder Stellen, die
nach einzelstaatlichem Recht ein berechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßenden Werbung haben,
gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage vor einer
zuständigen Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist,
entweder über Beschwerden zu entscheiden oder geeignete
gerichtliche Schritte einzuleiten.
(2)
Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften übertragen die Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die notwendigen Befugnisse, die es ihnen — falls
sie diese Maßnahmen unter Berücksichtigung aller betroffenen
Interessen und insbesondere des Allgemeininteresses für notwendig halten — ermöglichen,
— die Einstellung einer irreführenden Werbung anzuordnen
oder geeignete Schritte einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbung anordnen zu lassen oder
— eine solche Werbung zu verbieten oder geeignete Schritte
zu unternehmen, um die irreführende Werbung verbieten
zu lassen, wenn sie noch nicht veröffentlicht ist, ihre Veröffentlichung jedoch unmittelbar bevorsteht,
und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes
oder Schadens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit
des Werbenden.
(3)
Die Mitgliedstaaten sehen ferner vor, dass die in Absatz
2 genannten Maßnahmen im Rahmen eines Einzelverfahrens
mit vorläufiger Wirkung oder mit endgültiger Wirkung angeordnet werden können.
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Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der
beiden in Unterabsatz 1 genannten Optionen zu entscheiden.
(4)
Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwaltungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigung fortdauernder Wirkungen einer irreführenden Werbung,
deren Einstellung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet
worden ist, ermöglichen,
— zu verlangen, dass diese Entscheidung ganz oder teilweise
in der ihnen als geeignet erscheinenden Form veröffentlicht
wird,
— zu verlangen, dass außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird.
(5)
Die Absätze 1 bis 4 schließen die freiwillige Kontrolle
der Arzneimittelwerbung durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle und die Inanspruchnahme solcher Stellen nicht aus,
sofern — zusätzlich zu den in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder Verwaltungsverfahren — Verfahren vor
derartigen Stellen bestehen.
L 311/95
und legen insbesondere die Sanktionen fest, die bei Verstößen
gegen die zur Durchführung dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind.
Artikel 100
Die Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz
2 und Artikel 14 Absatz 1 unterliegt den Bestimmungen dieses
Titels mit Ausnahme des Artikels 87 Absatz 1.
Jedoch können nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in
der Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden.
Ferner kann jeder Mitgliedstaat in seinem Gebiet jegliche Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und
Artikel 14 Absatz 1 untersagen.
TITEL IX
PHARMAKOVIGILANZ
Artikel 101
Artikel 98
(1)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
errichtet innerhalb seines Unternehmens eine wissenschaftliche
Stelle, die mit der Information über die von ihm in den Verkehr gebrachten Arzneimittel beauftragt wird.
(2)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
— hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten Werbetextes sowie ein Datenblatt mit Angabe des
Empfängers, der Verbreitungsart und des Datums der ersten
Verbreitung zur Verfügung der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen
oder übermittelt ihnen diese Unterlagen,
— vergewissert sich, dass die von seinem Unternehmen durchgeführte Arzneimittelwerbung diesem Titel entspricht,
— prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittelvertreter sachgemäß ausgebildet sind und die
ihnen aufgrund von Artikel 93 Absätze 2 und 3 obliegenden Verpflichtungen einhalten,
— gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten Behörden oder Stellen die Informationen und die
Hilfe, deren sie zur Durchführung ihres Auftrags bedürfen,
— sorgt dafür, dass die Anordnungen der für die Kontrolle
der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder
Stellen unverzüglich und vollständig befolgt werden.
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit Ärzte und andere Angehörige der Gesundheitsberufe
vermutete Nebenwirkungen den zuständigen Behörden melden.
Die Mitgliedstaaten können bestimmte Anforderungen für
Ärzte und Angehörige eines Gesundheitsberufes in Bezug auf
die Meldung vermuteter schwer wiegender oder unerwarteter
Nebenwirkungen erlassen, insbesondere wenn die Meldung eine
Bedingung der Genehmigung darstellt.
Artikel 102
Um die Annahme entsprechender Verwaltungsentscheidungen
bezüglich der innerhalb der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel unter Berücksichtigung der über Nebenwirkungen von
Arzneimitteln unter normalen Gebrauchsbedingungen erhaltenen Informationen sicherzustellen, richten die Mitgliedstaaten
ein Arzneimittel-Überwachungssystem (Pharmakovigilanz-System) ein. Dieses System dient der Sammlung von für die Arzneimittelüberwachung nützlichen Informationen, insbesondere
von Informationen über Nebenwirkungen bei Menschen, und
der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informationen.
Diese Informationen sind mit den Angaben über den Verbrauch der Arzneimittel in Beziehung zu setzen.
In diesem System werden sämtliche verfügbaren Informationen
über einen unsachgemäßen Gebrauch oder Missbrauch von
Arzneimitteln berücksichtigt, sofern dies Auswirkungen auf die
Bewertung der Vorteile und Risiken der Arzneimittel haben
kann.
Artikel 103
Artikel 99
Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die
Anwendung der Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen,
Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss
ständig und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend
qualifizierte Person zur Verfügung stehen.
L 311/96
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Diese qualifizierte Person ist dafür verantwortlich:
a) ein System einzurichten und zu führen, mit dem sichergestellt wird, dass Informationen über alle vermuteten
Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals und seiner Vertreter
mitgeteilt werden, gesammelt und zusammengestellt werden, damit sie an zumindest einer Stelle verfügbar sind;
b) die in Artikel 104 genannten Berichte für die zuständigen
Behörden in der von diesen festgelegten Form und in Einklang mit dem in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfaden zu erstellen;
c) sicherzustellen, dass alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf Erteilung zusätzlicher Informationen für die Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Arzneimittels vollständig und rasch beantwortet werden, einschließlich der
Erteilung von Informationen über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen für das betreffende Arzneimittel;
d) die zuständigen Behörden über jegliche weitere Bewertung
der Vorteile und Risiken eines Arzneimittels, einschließlich
der Informationen über Unbedenklichkeitstudien nach der
Genehmigung, zu unterrichten.
Artikel 104
(1)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
führt ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten.
(2)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
erfasst alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die
ihm durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur
Kenntnis gebracht werden, und teilt diese der zuständigen
Behörde des Mitgliedstaates, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15
Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit.
(3)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
erfasst alle weiteren vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die den Kriterien des in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfadens für die Berichterstattung entsprechen und von
denen er realistischerweise Kenntnis haben sollte, und teilt
diese der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in dem die
Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit.
(4)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
sorgt dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden unerwarteten Nebenwirkungen, die in einem Drittland auftreten und ihm
durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden, in Einklang mit dem in Artikel 106
Absatz 1 genannten Leitfaden unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, der
Agentur und der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in
dem das Arzneimittel zugelassen wurde, mitgeteilt werden.
(5)
Bei Arzneimitteln, die im Rahmen der Richtlinie
87/22/EWG oder der in Artikel 17 und 18 der vorliegenden
28.11.2001
Richtlinie oder Artikel 28 Absatz 4 der vorliegenden Richtlinie
vorgesehenen Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden, sowie Arzneimitteln, bei denen auf die Verfahren nach Artikel 32, 33 und 34 der vorliegenden Richtlinie
verwiesen wurde, sorgt der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen zusätzlich dafür, dass alle vermuteten schwer
wiegenden Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft auftreten,
dem Referenzmitgliedstaat zur Kenntnis gebracht werden; das
dabei anzuwendende Format und die zeitlichen Abstände, in
denen diese Meldungen erfolgen, werden mit dem Referenzmitgliedstaat oder einer zuständigen Behörde, die als Referenzmitgliedstaat auftritt, vereinbart.
(6)
Ungeachtet anderer Anforderungen, die als Bedingung
für die Erteilung der Genehmigung festgelegt wurden oder in
dem Leitfaden gemäß Artikel 106 Absatz 1 beschrieben sind,
werden die Unterlagen über alle Nebenwirkungen den zuständigen Behörden in Form eines regelmäßigen, aktualisierten
Berichts über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln auf Ersuchen unverzüglich und ansonsten in folgenden regelmäßigen
Abständen übermittelt: sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach Erteilung der Genehmigung, jährlich während
der beiden nachfolgenden Jahre und bei der ersten Erneuerung
der Genehmigung. Danach werden die regelmäßigen, aktualisierten Berichte über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln
in Abständen von fünf Jahren bei Stellung des Antrags auf
Erneuerung der Genehmigung vorgelegt. Die regelmäßigen,
aktualisierten Berichte über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln umfassen auch eine wissenschaftliche Beurteilung der
Vorteile und Risiken des betreffenden Arzneimittels.
(7)
Nach Erteilung einer Genehmigung kann der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die Änderung der in
diesem Artikel genannten Fristen gemäß dem Verfahren der
Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission (1) beantragen.
Artikel 105
(1)
Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission ein Datennetz ein, das den
Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Arzneimittel, die
in der Gemeinschaft vertrieben werden, vereinfacht, um es den
zuständigen Behörden zu ermöglichen, die Informationen
gleichzeitig abzurufen.
(2)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem
Hoheitsgebiet aufgetreten sind, der Agentur und den anderen
Mitgliedstaaten unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15
Kalendertagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden, und
nutzen dafür das in Absatz 1 genannte Netz.
(3)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem
Hoheitsgebiet aufgetreten sind, dem Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden.
(1) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 7. Verordnung geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 1146/98 (ABl. L 159 vom 3.6.1998, S. 31).
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Artikel 106
(1)
Um den Informationsaustausch auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz in der Gemeinschaft zu erleichtern, erstellt die
Kommission in Absprache mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und interessierten Parteien einen Leitfaden über die Erfassung, Überprüfung und Vorlage von Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischen Anforderungen an den
elektronischen Austausch von Pharmakovigilanzdaten gemäß
international vereinbarten Formaten, und veröffentlicht einen
Verweis auf die international anerkannte Terminologie für den
Bereich Medizin.
Dieser Leitfaden wird in Band 9 der Regelung der Arzneimittel
der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht und orientiert
sich an den internationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem
Gebiet der Pharmakovigilanz.
(2)
Zur Auslegung der in Artikel 1 Nummern 11 bis 16
genannten Begriffsbestimmungen und Prinzipien dieses Kapitels
werden Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
und zuständige Behörden auf den in Absatz 1 genannten Leitfaden verwiesen.
Artikel 107
L 311/97
Europarates und der Weltgesundheitsorganisation, insbesondere
für die Auswahl und Untersuchung von Spendern von Blut
und Blutplasma.
(2)
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die Spender von menschlichem Blut und Blutplasma und die Spendezentren immer eindeutig festgestellt
werden können.
(3)
Auch die Importeure von menschlichem Blut und Blutplasma aus Drittländern müssen alle unter den Absätzen 1 und
2 genannten Sicherheitsgarantien geben.
Artikel 110
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen,
damit die Selbstversorgung der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blutplasma gefördert wird. Zu diesem Zweck
ermutigen sie die freiwillige, unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und treffen die sachdienlichen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung von Erzeugnissen aus
menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwilligen,
unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die Kommission über die ergriffenen Maßnahmen.
(1)
Erwägt ein Mitgliedstaat infolge der Prüfung von Pharmakovigilanzdaten die Aussetzung, Rücknahme oder Änderung
einer Genehmigung im Einklang mit dem in Artikel 106
Absatz 1 genannten Leitfaden, so unterrichtet er die Agentur,
die anderen Mitgliedstaaten und den Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen unverzüglich davon.
ÜBERWACHUNG UND SANKTIONEN
(2)
In dringenden Fällen kann der betreffende Mitgliedstaat
die Genehmigung eines Arzneimittels aussetzen, sofern die
Agentur, die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten hierüber spätestens am nächsten Arbeitstag unterrichtet werden.
(1)
Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats
überzeugt sich durch wiederholte Besichtigungen, dass die
gesetzlichen Vorschriften über Arzneimittel eingehalten werden.
Artikel 108
Diese Besichtigungen werden von Beauftragten der zuständigen
Behörden durchgeführt; diese Beauftragten müssen befugt sein,
Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen der Artikel 101 bis 107 an den wissenschaftlichen
und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem in
Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
TITEL X
BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR ARZNEIMITTEL AUS
MENSCHLICHEM BLUT ODER BLUTPLASMA
Artikel 109
(1)
In bezug auf die Verwendung von menschlichem Blut
oder Blutplasma als Ausgangsstoff für die Herstellung von Arzneimitteln treffen die Mitgliedstaaten die erforderlichen Maßnahmen, um der Übertragung ansteckender Krankheiten vorzubeugen. Soweit dies in den in Artikel 121 Absatz 1 vorgesehenen Änderungen berücksichtigt ist, umfassen diese Maßnahmen außer der Anwendung der Monografien des Europäischen
Arzneibuchs zum Blut und Blutplasma die Empfehlungen des
TITEL XI
Artikel 111
a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu besichtigen, die vom Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 20 mit der Durchführung der
Kontrollen beauftragt worden sind;
b) Proben zu entnehmen;
c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand
der Besichtigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21.
Mai 1975 in den Mitgliedstaaten geltenden Bestimmungen,
die dieses Recht in Bezug auf die Angaben über die Zubereitungsweise einschränken.
(2)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die zur Herstellung immunologischer Arzneimittel
verwendeten Verfahren ordnungsgemäß validiert werden und
eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen erreicht wird.
(3)
Die Beauftragten der zuständigen Behörde erstatten nach
jeder der in Absatz 1 genannten Besichtigungen Bericht darüber, ob der Hersteller die Grundsätze und Leitlinien der guten
L 311/98
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Herstellungspraktiken für Arzneimittel gemäß Artikel 47 einhält. Der Wortlaut dieser Berichte wird dem Hersteller, bei dem
die Besichtigung erfolgte, mitgeteilt.
Artikel 112
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
und gegebenenfalls der Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, dass die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der
Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden
nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) durchgeführt worden
sind.
Artikel 113
Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten
von den Herstellern immunologischer Arzneimittel und von
Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma fordern,
dass sie einer zuständigen Behörde Abschriften aller von einer
sachkundigen Person gemäß Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.
Artikel 114
(1)
Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für
erforderlich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, dass der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei
— lebenden Vakzinen,
— für die Primärimmunisierung von Kleinkindern oder anderen Risikogruppen verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— Immunisierungsprogrammen im Rahmen des öffentlichen
Gesundheitswesens verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind
oder mit Hilfe neuartiger oder veränderter Techniken hergestellt werden oder für einen bestimmten Hersteller neu
sind, während eines in der Regel in der Genehmigung für
das Inverkehrbringen festgelegten Übergangszeitraums
einem staatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten
Laboratorium Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge
und/oder eines Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für
das Inverkehrbringen vorlegt, es sei denn, die Charge ist in
einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitgliedstaats vorher geprüft und
mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt worden.
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben
abgeschlossen sind.
(2)
Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im
Interesse der öffentlichen Gesundheit vorsehen, können die
zuständigen Behörden von dem Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen von Arzneimitteln aus menschlichem
Blut oder Blutplasma, verlangen, dass er Proben jeder Ausgangs- und/oder fertigen Produktionscharge zur Prüfung durch
28.11.2001
ein staatliches oder ein zu diesem Zweck benanntes Laboratorium vor Freigabe des Inverkehrbringens vorlegt, sofern die
zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende Charge nicht zuvor geprüft und mit den genehmigten
Spezifikationen konform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten
stellen sicher, dass alle derartigen Untersuchungen innerhalb
von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind.
Artikel 115
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen,
damit die bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma verwendeten Fertigungs- und Reinigungsverfahren ordnungsgemäß validiert werden und permanent gewährleisten, dass die Chargen übereinstimmen und
dass — soweit dies nach dem Stand der Technik möglich ist
— keine spezifischen Viren vorhanden sind. Dazu muss der
Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm angewandte
Verfahren zur Verringerung oder Beseitigung der pathogenen
Viren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder
Blutplasma übertragen werden können, mitteilen. Die zuständigen Behörden können Proben der Ausgangs- und/oder fertigen
Arzneimittelcharge einem staatlichen oder einem für diesen
Zweck benannten Laboratorium während der Prüfung des
Antrags gemäß Artikel 19 oder nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Prüfung vorlegen.
Artikel 116
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die
Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels aus
oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt, entweder dass das
Arzneimittel schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene
quantitative und qualitative Zusammensetzung aufweist. Die
therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn feststeht, dass sich mit
dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.
Die Genehmigung wird ebenfalls ausgesetzt oder widerrufen,
wenn sich herausstellt, dass die gemäß den Artikeln 8 und 10
Absatz 1 und Artikel 11 in den Akten enthaltenen Angaben
unrichtig sind oder nicht gemäß Artikel 23 geändert wurden,
oder wenn die in Artikel 112 vorgesehenen Kontrollen nicht
durchgeführt worden sind.
Artikel 117
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen
nach Artikel 116 alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die
Abgabe eines Arzneimittels untersagt und dieses aus dem Verkehr gezogen wird, falls:
a) sich herausstellt, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist, oder
b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt,
oder
c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung
nach Art und Menge aufweist, oder
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
d) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile
und der Zwischenprodukte nicht durchgeführt worden sind
oder ein anderes Erfordernis oder eine andere Voraussetzung für die Gewährung der Herstellungserlaubnis nicht
erfüllt worden ist.
(2)
Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe
sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr
auf die beanstandeten Chargen beschränken.
Artikel 118
(1)
Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von
Zubereitungen oder allen diesen Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis aus oder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück,
wenn eine der Anforderungen nach Artikel 41 nicht mehr
erfüllt ist.
(2)
Werden die Bestimmungen der Artikel 42, 46, 51 und
112 nicht eingehalten, so kann die zuständige Behörde neben
den Maßnahmen nach Artikel 117 entweder die Herstellung
von Arzneimitteln unterbrechen oder die Einfuhr dieser Arzneimittel mit Herkunft aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe von Arzneimitteln oder alle
diese Arzneimittel aussetzen oder zurücknehmen.
Artikel 119
Die Bestimmungen dieses Titels mit Ausnahme von Artikel 14
Absatz 3 finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.
TITEL XII
STÄNDIGER AUSSCHUSS
Artikel 120
Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den
wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen,
werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
Artikel 121
(1)
Die Kommission wird von dem „Ständigen Ausschuss
für Humanarzneimittel für die Anpassung der Richtlinien zur
Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet
der Arzneimittel an den technischen Fortschritt“ (im Folgenden
„Ständiger Ausschuss“ genannt) unterstützt.
(3)
L 311/99
Der Ständige Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
TITEL XIII
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 122
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die betreffenden zuständigen Behörden einander die
Informationen mitteilen, durch die sichergestellt wird, dass die
der Erteilung der Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung
für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen
eingehalten werden.
Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 111 Absatz 3 genannten Berichte unverzüglich an die
zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats weiter.
Gelangt der genannte Mitgliedstaat nach Einsichtnahme der
Berichte zu der Auffassung, dass er die von den zuständigen
Behörden des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt wurde,
gezogenen Schlussfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt
er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierfür
mit und kann zusätzliche Informationen anfordern. Die betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich, eine einverständliche
Regelung zu erzielen. Im Falle schwer wiegender Meinungsverschiedenheiten unterrichtet einer der betroffenen Mitgliedstaaten erforderlichenfalls die Kommission.
Artikel 123
(1)
Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das
Inverkehrbringen, deren Versagung oder Widerruf bzw.
Zurücknahme, über die Aufhebung von Entscheidungen über
die Versagung oder den Widerruf bzw. die Zurücknahme von
Genehmigungen für das Inverkehrbringen, über das Verbot der
Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem Verkehr der
Agentur unter Angabe von Gründen unverzüglich bekannt
gegeben werden.
(2)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
ist verpflichtet, den betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich
alle von ihm getroffenen Maßnahmen zur Aussetzung des
Inverkehrbringens eines Arzneimittels oder dessen Rücknahme
vom Markt mitzuteilen, wobei er ihnen die Gründe hierfür
angibt, wenn diese Maßnahmen die Wirksamkeit eines Arzneimittels oder den Schutz der öffentlichen Gesundheit betreffen.
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass diese Information der
Agentur mitgeteilt wird.
(2)
Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die
Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung
von dessen Artikel 8.
(3)
Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass gemäß den
Absätzen 1 und 2 getroffene Maßnahmen, die den Schutz der
öffentlichen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen können, unverzüglich in geeigneter Weise der Weltgesundheitsorganisation mitgeteilt werden, wobei der Agentur eine Kopie
zu übermitteln ist.
Die in Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG vorgesehene Frist wird auf drei Monate festgesetzt.
(4)
Die Kommission veröffentlicht jedes Jahr ein Verzeichnis
der in der Gemeinschaft verbotenen Arzneimittel.
L 311/100
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Artikel 124
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen
Informationen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr
gebrachten homöopathischen Arzneimittel aus, insbesondere
die in den Artikeln 122 und 123 genannten Informationen.
Artikel 125
Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten muss eingehend begründet
werden.
Sie wird dem Betreffenden unter Angabe der nach dem geltenden Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist für die
Einlegung dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen für das
Inverkehrbringen und die Entscheidungen über den Widerruf
in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen.
Artikel 126
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur aus den
in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt
oder widerrufen werden.
Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung
und die Aussetzung der Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern, über das Verbot der Abgabe von Arzneimitteln und deren Zurückziehung aus dem Verkehr dürfen
nur aus in den Artikel 117 und 118 aufgeführten Gründen
getroffen werden.
Artikel 127
(1)
Auf Antrag des Herstellers, des Ausführers oder der
Behörden eines einführenden Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, dass sich der Hersteller eines Arzneimittels im
Besitz der Herstellungserlaubnis befindet. Bei der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten die Mitgliedstaaten folgende
Bedingungen ein:
a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der Weltgesundheitsorganisation.
28.11.2001
b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem
Gebiet bereits zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel
21 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit.
(2)
Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen
Behörden eine Erklärung geben, warum er nicht über die
genannte Genehmigung verfügt.
TITEL XIV
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 128
Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG,
89/342/EWG, 89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG,
92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92/73/EWG, in der
Fassung der in Anhang II Teil A aufgeführten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich
der in Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als
Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach
Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.
Artikel 129
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Artikel 130
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Brüssel am 6. November 2001.
Im Namen des Europäischen
Parlaments
Im Namen des Rates
Die Präsidentin
Der Präsident
N. FONTAINE
D. REYNDERS
28.11.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
ANHANG I
RECHTS- UND VERWALTUNGSVORSCHRIFTEN ÜBER DIE ANALYTISCHEN, TOXIKOLOGISCH
-PHARMAKOLOGISCHEN UND ÄRZTLICHEN ODER KLINISCHEN VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE
ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
EINLEITUNG
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß den Artikeln 8 und
10 Absatz 1 beizufügen sind, sollen entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen in vier Teilen
vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2 veröffentlichten Hinweise „Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung für das Inverkehrbringen der für den Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft“ zu
berücksichtigen.
Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen müssen die
Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln berücksichtigen, die von
der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 3 und dem Ergänzungsband
„Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der für den Menschen bestimmten Arzneimittel“ veröffentlicht worden sind.
Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig für das
Erzeugnis, sind dem Antrag beizufügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jegliche unvollständige oder abgebrochene toxikologische und pharmakologische Versuche bzw. klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel
vorzulegen. Ferner sind den zuständigen Behörden zwecks Kontrolle der Nutzen-/Risiko-Bewertung nach Erteilung der
Genehmigung für das Inverkehrbringen alle Änderungen zu den Angaben der Unterlagen, alle nicht in dem eigentlichen
Antrag enthaltenen neuen Auskünfte, sowie alle Berichte zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit vorzulegen.
Dieser Anhang enthält allgemeine Abschnitte mit für alle Gruppen von Arzneimitteln geltenden Anforderungen; sie
werden durch Abschnitte ergänzt, die zusätzliche besondere für radioaktive Arzneimittel und biologische Arzneimittel,
wie immunologische Arzneimittel sowie aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, geltende
Bestimmungen enthalten. Die zusätzlichen besonderen Anforderungen an biologische Arzneimittel gelten ebenfalls für
Arzneimittel, die nach dem Teil A und im ersten Absatz des Teils B des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93
aufgeführten Verfahren hergestellt werden.
Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates
vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz
der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere (1) durchgeführt werden.
TEIL 1
ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN
A. Administrative Daten
Für das Arzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die
pharmazeutische Form, die Art der Anwendung, die Stärke und die endgültige Aufmachung, einschließlich der Verpackung, anzugeben.
Name und Anschrift des Antragstellers sind anzugeben sowie Name und Anschrift der Hersteller und die Orte der
verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich des Herstellers des Fertigerzeugnisses und des bzw. der Hersteller
des oder der Wirkstoffe) und sofern zweckdienlich der Name und die Anschrift des Importeurs.
Der Antragsteller muss die Anzahl der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Daten beizufügen sind Kopien der Herstellungserlaubnis und ein Verzeichnis der Länder, in
denen eine Genehmigung gewährt wurde, sowie Kopien aller von den Mitgliedstaaten gebilligten Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel gemäß Artikel 11 und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht wurde.
B. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.
(1) ABl. L 358 vom 18.12.1986, S. 1.
L 311/101
L 311/102
DE
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Zusätzlich muss der Antragsteller Muster oder Modelle der Verpackung, Etiketten und Packungsbeilagen des betreffenden Arzneimittels vorlegen.
C. Sachverständigenberichte
Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen Sachverständigenberichte über die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen Unterlagen sowie die klinischen Unterlagen vorgelegt werden.
Der Sachverständigenbericht muss eine kritische Bewertung der Arzneimittelqualität und der am Tier und am Menschen durchgeführten Untersuchungen sowie alle für eine Bewertung zweckdienlichen Angaben enthalten. Er ist so
abzufassen, dass sich der Leser ein klares Bild von den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und Kontrollverfahren, der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit sowie den Vorzügen und Nachteilen des Arzneimittels machen kann.
Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar wenn
möglich mit Tabellen oder Grafiken. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue
Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.
Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren. Dem Bericht sind knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Tätigkeiten des Sachverständigen beizufügen. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind anzugeben.
TEIL 2
CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und müssen validierte Verfahren sein.
Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.
Alle Prüfverfahren sind so zu beschreiben, dass sie bei den auf Veranlassung der zuständigen Behörden durchgeführten
Kontrollen reproduzierbar sind; die etwa verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind — gegebenenfalls unter
Beifügung einer Zeichnung — eingehend zu beschreiben; die Zusammensetzung der verwendeten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der Herstellungsweise zu vervollständigen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen
Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, kann diese Beschreibung durch einen ausführlichen Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
A. Zusammensetzung nach Art und Menge der Bestandteile
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen
sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.
1.
Zusammensetzung nach Art
1.1. Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder
Beschreibung:
— des oder der Wirkstoffe;
— des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser
Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden,
geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvanzien usw.;
— der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische Form geben und mit eingenommen oder
allgemein mit verabreicht werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln, Rektalkapseln usw.
Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht
wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.
1.2. Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird
der Wirkstoffe als Teil der Formulierung betrachtet, die das Radionuklid tragen oder binden soll. Einzelheiten über
die Quelle des Radionuklids sind anzugeben. Darüber hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen
Verbindungen anzugeben.
In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu betrachten.
28.11.2001
28.11.2001
DE
2.
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Bei der Durchführung von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) gilt in Bezug auf den Begriff „gebräuchliche Bezeichnungen“, die zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben Folgendes:
— Bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten
Erzeugnissen muss die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und
zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;
— bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Bezeichnung, die durch eine weitere internationale Bezeichnung ergänzt werden kann, oder, falls eine solche nicht
besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;
— bei färbenden Stoffen ist die „E“-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977
zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke
der Färbung hinzugefügt werden dürfen (1), zu verwenden.
3.
Zusammensetzung nach Menge
3.1. Was die „Zusammensetzung nach Menge“ aller Wirkstoffe der Arzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masseoder Volumeneinheit anzugeben.
Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden.
Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt
werden, dass die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.
Wenn möglich ist die biologische Aktivität je Masse-Einheit anzugeben.
Diese Angaben sind zu ergänzen:
— bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffe, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenenfalls
nach Rekonstituierung;
— bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der einer entsprechenden Zahl von Tropfen pro ein Milliliter oder pro ein
Gramm der Zubereitung enthalten sind;
— bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln
durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes Wirkstoffs je Verabreichungseinheit.
3.2. Die Wirkstoffe in Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und
— sofern erforderlich oder sachdienlich — durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.
3.3. Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf
Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs, der
ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den
Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in
derselben Weise anzugeben.
3.4. Für Allergene ist die Zusammensetzung nach Menge durch Einheiten biologischer Aktivität anzugeben; für genau
festgelegte Allergene jedoch kann die Konzentration als Masse-/Volumeneinheit angegeben werden.
3.5. Die Anforderung gemäß Nummer 3.3, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt
nicht für radioaktive Arzneimittel. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Zeitpunkt und gegebenenfalls für eine bestimmte Zeit unter Bezugnahme auf die Zeitzone anzugeben. Außerdem ist
die Art der Strahlung anzugeben.
4.
Pharmazeutische Entwicklung
4.1. Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche
Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge bei der Herstellung sind anzugeben
und zu begründen.
(1) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18. Richtlinie zuletzt geändert durch die Beitrittsakte von 1985.
L 311/103
L 311/104
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4.2. Für radioaktive Arzneimittel muss dies eine Prüfung der chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrer Relation
zur Bioverteilung einschließen.
B.
Angaben über die Herstellungsweise
1.
Die Angaben über die Herstellungsweise, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe d) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.
Zu diesem Zweck ist mindestens Folgendes anzugeben:
— die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;
— bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des Fertigerzeugnisses;
— die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner flüchtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;
— die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;
— die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;
— für sterile Arzneimittel detaillierte Angaben über die angewandten Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.
2.
Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln muss die Beschreibung des Herstellungsverfahrens auch Einzelheiten über
die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels enthalten.
Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden.
C.
Kontrolle der Ausgangsstoffe
1.
„Ausgangstoffe“ im Sinne dieses Abschnitts sind alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.
Bei:
— einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben
ist, oder
— einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist,
sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die
in der Monografie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monografie ungeeignet ist,
und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann Letzterer anordnen, dass die
detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der
Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffs direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, dass er
gleich bleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern
wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer
Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.
Zu den Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1
dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezüglich der Wirkstoffe auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile
beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen:
1.1. A u s g a n g s s t o f f e , d i e i n d e n A r z n e i b ü c h e r n a u f g e f ü h r t s i n d
Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.
Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden.
28.11.2001
28.11.2001
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Die Bestimmungen des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) gelten als erfüllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften
des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann
die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt
werden.
Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die
durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss auf diese Verunreinigungen hingewiesen
und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben.
Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen, die in der Richtlinie 78/25/EWG festgelegt sind.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen sind im Antrag auf
Genehmigung für das Inverkehrbringen anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche
durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.
Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntinis. Der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen.
Sofern ein Ausgangsmaterial weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates
beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert
werden; in solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Monografie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Prüfverfahren gegebenenfalls mit einer Übersetzung vorlegen.
1.2. A u s g a n g s s t o f f e , d i e n i c h t i n e i n e m A r z n e i b u c h a u f g e f ü h r t s i n d
Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monografie anzufertigen, die sich auf folgende
Punkte bezieht:
a)
Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Nummer 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;
b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneibuchs entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind
außerdem geeignete Angaben über den Syntheseweg anzufügen. Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise definiert werden können, ist Letztere so genau zu beschreiben, dass ein Stoff mit gleich bleibender
Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;
c)
die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anlässlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemäßig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden;
d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen
nachteiligen Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten;
e)
was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen/menschlichen Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem
Fall, dass vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle
der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;
f)
sofern Material tierischen/menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die
getroffen werden, um sicherzustellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist;
g)
für Radionuklide sind die Art des Radionuklids, die Identität des Isotops, wahrscheinliche Verunreinigungen,
der Träger, die Verwendung und die spezifische Aktivität anzugeben;
h) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie — erforderlichenfalls — die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben.
L 311/105
L 311/106
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1.3. P h y s i k a l i s c h - c h e m i s c h e E i g e n s c h a f t e n , d i e d i e B i o v e r f ü g b a r k e i t b e e i n f l u s s e n k ö n n e n
Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten oder nicht aufgeführten Wirkstoffe sind
als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:
— Kristallform und Löslichkeit,
— Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,
— Solvationsgrad,
— Verteilungskoeffizient für die Anteile an Öl/Wasser (1).
Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.
2.
Für biologische Arzneimittel, wie immunologische und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel gelten die Anforderungen dieses Abschnitts.
Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Stoffe, die zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden; dies umfasst die Bestandteile des Arzneimittels und gegebenenfalls sein Behältnis gemäß obigem Abschnitt A
Nummer 1 sowie Ursprungsmaterial, wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellkonstruktionen. Ursprung und Entstehung der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren.
Die Beschreibung der Ausgangsstoffe muss die Herstellungsstrategie, Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie
ihre Validierung und sämtliche Kontrollen während des Herstellungsverfahrens umfassen, durch die Qualität,
Unbedenklichkeit sowie gleich bleibende Qualität des Fertigerzeugnisses gewährleistet werden.
2.1. Wenn Zellbänke verwendet werden, ist aufzuzeigen, dass die Zellmerkmale bei der für die Herstellung verwendeten Passage und darüber hinaus unverändert geblieben sind.
2.2. Kulturen, Zellbänke, Bänke von Rohserum oder Plasma sowie andere Materialien biologischen Ursprungs und —
sofern möglich — das Ursprungsmaterial, aus dem sie hergestellt wurden, sind auf die Abwesenheit von Fremdstoffen hin zu testen.
Sofern das Vorhandensein fremder potenzieller Krankheitserreger unvermeidbar ist, darf das entsprechende Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung die Beseitigung und/oder Inaktivierung dieser
Krankheitserreger gewährleistet ist; dies ist nachzuweisen.
2.3. Sofern möglich sollten für die Herstellung von Impfstoffen ein Kultursystem und bekannte Zellbänke verwendet
werden; für Seren sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
Für bakterielle und virale Impfstoffe sind die Merkmale der infektiösen Substanz an der Kultur nachzuweisen. Ferner sind für lebende Impfstoffe die Abschwächungsmerkmale des bzw. der infektiösen Substanzen im Herstellungsstadium nachzuweisen, wenn der Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale der Kultur nicht ausreicht.
2.4. Für Allergene sind die Spezifikationen und Kontrollmethoden für das bzw. die Ursprungsmaterialien zu beschreiben. Die Beschreibung muss Angaben über Sammlung, Vorbehandlung und Lagerung enthalten.
2.5. Für aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel sind Ursprung sowie Kriterien und Verfahren
bezüglich Transport und Lagerung des Ursprungsmaterials zu beschreiben und zu dokumentieren.
Es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
3.
Für radioaktive Arzneimittel müssen die Ausgangsstoffe Bestrahlungs-Zielstoffe umfassen.
D.
Spezielle Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen
Ursprungs
Der Antragsteller muss nachweisen, dass das Arzneimittel in Einklang mit den von der Kommission in Band III
der Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft veröffentlichten Hinweisen über die Minimierung
des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Arzneimittel mit ihren Ergänzungen hergestellt wurde.
(1) Die zuständigen Behörden können ebenfalls den pk- und den pH-Wert fordern, sofern sie diese Angaben für wesentlich halten.
28.11.2001
28.11.2001
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E.
Kontrollen der Halbfertigware
1.
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1
dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgeführt werden können, um die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße
Herstellung zu gewährleisten.
Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs,
für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe) vorsieht.
Das Gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die
Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, dass das Fertigerzeugnis im Wesentlichen durch In-Prozess-Kontrollverfahren bestimmt wird.
2.
Für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die als Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (Anforderungen an Biologische Substanzen) veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien für alle nicht im Europäischen
Arzneibuch bzw. im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführten Zwischenkontrollen herangezogen werden.
Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe ist die wirksame Inaktivierung oder Detoxikation bei jedem Produktionslauf zu prüfen, es sei denn, dass diese Kontrolle von einem Test abhängig ist, für den die Verfügbarkeit empfindlicher Tiere begrenzt ist. In diesem Fall ist der Test durchzuführen, bis die Gleichförmigkeit der Produktion und die
Korrelation mit geeigneten In-Prozess-Kontrollen festgestellt wurden, und danach durch geeignete In-Prozess-Kontrollen zu kompensieren.
3.
Für modifizierte oder absorbierte Allergene sind die immunologischen Arzneimittel in einem Zwischenstadium,
und zwar möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, qualitativ und quantitativ zu charakterisieren.
F.
Kontrolle des Fertigerzeugnisses
1.
Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Arzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer
pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder — im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens — die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.
In dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen sind die Tests anzugeben, die routinemäßig an jeder
Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Tests
ist anzugeben. Außerdem sind Freigabegrenzen anzugeben.
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1
dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei
der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen:
Die Bestimmungen der Monografien für pharmazeutische Formen, Immunseren, Impfstoffe und radiopharmazeutische Zubereitungen des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin
aufgeführten Erzeugnisse. Für alle Kontrollen an biologischen Arzneimitteln, wie immunologische Arzneimittel
und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder
im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, müssen die als Empfehlungen in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien
herangezogen werden.
Wenn andere als in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates
aufgeführte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, dass das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monografien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden
Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.
1.1. A l l g e m e i n e M e r k m a l e d e s F e r t i g e r z e u g n i s s e s
Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf
mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen
und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.
L 311/107
L 311/108
DE
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Die Prüfbedingungen, die verwendeten Geräte/Einrichtungen und die Vorschriften sind, solange sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das Gleiche
gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.
Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen über die
Freisetzung, Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffs(e) durchzuführen. Diese Untersuchungen sind auch
bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich erachten.
1.2. I d e n t i t ä t s n a c h w e i s u n d G e h a l t s b e s t i m m u n g d e s o d e r d e r W i r k s t o f f s ( e )
Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffs(e) sind bei einer Durchschnittsprobe,
die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten
durchzuführen.
Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.
Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.
In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in
geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden, jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird sodann durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht, die Übereinstimmung mit der Zusammensetzung des in
den Verkehr gebrachten Arzneimittels nachprüfen zu lassen.
Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden
nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern
diese Tests nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, können sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.
Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B eine wesentliche Überdosierung Wirkstoffen bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, so muss die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls
die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff
eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder
zu bestimmen.
1.3. I d e n t i t ä t s n a c h w e i s u n d G e h a l t s b e s t i m m u n g d e r B e s t a n d t e i l e d e s H i l f s s t o f f s
Soweit erforderlich, sind die Bestandteile der Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.
Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen,
ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25/EWG aufgeführt sind.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel und die Bestimmung des
oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes
auswirken könnte, es sei denn, dass die Bioverfügbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird.
1.4. U n b e d e n k l i c h k e i t s v e r s u c h e
1.
Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem
Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden
müssen.
2.
Für alle Kontrollen biologischer Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder
Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, müssen die als Empfehlungen in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herangezogen werden.
28.11.2001
28.11.2001
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DE
3.
Für radioaktive Arzneimittel sind die radionuklide Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifische Wirkung zu beschreiben. Was den Gehalt an Radioaktivität betrifft, so soll die Abweichung von dem auf dem Etikett
angegebenen Wert ± 10 % nicht überschreiten.
Für Generatoren sind Einzelheiten über die Versuche für Mutter- und Tochterradionuklide erforderlich. Für Generator-Eluate sind Testergebnisse für Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.
Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses Tests über die Wirkungsweise von Erzeugnissen nach radioaktiver Markierung enthalten. Angemessene Kontrollen über die radiochemische und radionuklide Reinheit der radioaktiv markierten Verbindung müssen enthalten sein. Jedes für die
radioaktive Markierung unerlässliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.
G.
Haltbarkeitsversuche
1.
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben g) und h) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen:
Zu beschreiben sind die Prüfungen, die es ermöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu
bestimmen.
Besteht die Möglichkeit, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muss der Antragsteller dies
mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.
Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei
den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
Der annehmbare Höchstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.
Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen,
in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zum
inneren Gebrauch handelt.
2.
Sofern für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma
hergestellte Arzneimittel keine Stabilitätstests am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es zulässig,
Tests zur Stabilität am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens vorzunehmen. Darüber
hinaus sollte eine Bewertung der Stabilität des Fertigerzeugnisses durch andere Sekundärtests erfolgen.
3.
Für radioaktive Arzneimittel sind angemessene Angaben zur Haltbarkeit für Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits und radioaktiv markierte Erzeugnisse zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in
Multidosisampullen während der Anwendung ist zu dokumentieren.
TEIL 3
VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER ART
I.
Einleitung
1.
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 dem
Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen:
Die Mitgliedstaaten müssen dafür Sorge tragen, dass die Unbedenklichkeitsversuche in Übereinstimmung mit den
Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG (1) und der
Richtlinie 88/320/EWG des Rates (2) festgelegt sind.
Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche muss Folgendes hervorgehen:
a)
die potenzielle Toxizität des Erzeugnisses und seine gefährlichen oder unerwünschten toxischen Wirkungen,
die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese Wirkungen
müssen im Verhältnis zum pathologischen Befund gesehen werden;
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.
(2) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 90/18/EWG der Kommission (ABl. L 11 vom 13.1.1990,
S. 37).
L 311/109
L 311/110
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b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und quantitativer Hinsicht in Relation
zu der vorgeschlagenen Anwendung am Menschen. Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemein gültig
sein. Soweit dies sinnvoll ist, werden sowohl bei der Versuchsplanung als auch bei der Auswertung der Ergebnisse mathematische und statistische Verfahren angewandt.
Außerdem ist es notwendig, die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten zu unterrichten.
2.
Sofern ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt ist, muss seine systemische Resorption untersucht werden, wobei ebenfalls die mögliche Anwendung des Erzeugnisses auf einer Schädigung aufweisenden Haut zu prüfen ist, sowie die Resorption durch sonstige einschlägige Oberflächen. Nur wenn die systemische Resorption nachweislich unter diesen Umständen unerheblich ist, können die Untersuchungen auf systemische Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Untersuchungen auf Toxizität am Fötus sowie die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit unterbleiben.
Wird die systematische Resorption im klinischen Versuch jedoch nachgewiesen, so sind Toxizitätsversuche am
Tier, sowie gegebenenfalls Toxizitätsversuche am Fötus notwendig.
In jedem Fall müssen die Versuche über die lokale Verträglichkeit bei wiederholter Applikation besonders sorgfältig durchgeführt werden und von histologischen Untersuchungen begleitet sein. Zu untersuchen ist die Möglichkeit der Sensibilisierung sowie das kanzerogene Potenzial in den in Kapitel II Abschnitt E dieses Teils aufgeführten
Fällen.
3.
Für biologische Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die Anforderungen dieses Teils möglicherweise den einzelnen Erzeugnissen angepasst werden; daher ist das durchgeführte Versuchsprogramm vom Antragsteller zu begründen.
Bei der Festlegung des Versuchsprogramms ist Folgendes zu berücksichtigen:
— bei allen Versuchen mit wiederholter Verabreichung des Erzeugnisses ist die mögliche Induktion und Interferenz von Antikörpern zu berücksichtigen;
— eine Untersuchung der Fortpflanzungsfunktion, der embryonal/fötalen und perinatalen Toxizität sowie des
mutagenen und des kanzerogenen Potenzials ist in Betracht zu ziehen. Sofern eine Wirkung anderen Bestandteilen als dem bzw. den Wirkstoffen angelastet wird, kann statt der Untersuchung eine Bewertung des Fortlassens dieser Bestandteile erfolgen.
4.
Bei radioaktiven Arzneimitteln wird Wert darauf gelegt, dass die Toxizität mit einer Strahlendosis verbunden sein
kann. In der Diagnose ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; in der Therapie ist es
die gewünschte Eigenschaft. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln wird daher Anforderungen an Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie ansprechen. Die Strahlenbelastung von Organen/Gewebe ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlendosis ist nach einem
spezifizierten international anerkannten System bei einem besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
5.
Die Toxikologie und Pharmakokinetik eines zum ersten Mal im Arzneimittelbereich verwandten Hilfsstoffs sind zu
untersuchen.
6.
Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus während der Lagerung des Arzneimittels, ist die Toxikologie
der Abbauprodukte zu berücksichtigen.
II.
DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE
A.
Toxizität
1.
Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Eine Prüfung der akuten Toxizität beinhaltet eine qualitative und quantitative Prüfung der toxischen Wirkungen
nach einmaliger Verabreichung des oder der wirksamen Bestandteile in dem Mischungsverhältnis und physikalischchemischen Zustand, in dem sie in dem Arzneimittel enthalten sind.
Die Prüfung der akuten Toxizität muss an zwei oder mehr Arten von Säugetieren bekannten Stammes durchgeführt werden, außer wenn die Verwendung einer einzigen Art begründet werden kann. Normalerweise sollen
mindestens zwei Verabreichungswege angewandt werden, wovon einer mit dem bei Menschen vorgesehenen identisch oder ihm ähnlich sein soll, während der andere die systemische Belastung durch den Stoff sicherstellt.
Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen Wirkungen zu beschreiben. Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am Tier, die geeignet ist, um Gewebe- oder Organschäden
bzw. Besserungen feststellen zu können — diese Zeit beträgt in der Regel 14, jedoch nicht weniger als 7 Tage —,
ohne dass die Tiere übermäßig leiden müssen. Bei allen Tieren, die während des Beobachtungszeitraums verenden
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wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende der Beobachtungszeit überleben, sollte eine Autopsie vorgenommen
werden. Histopathologische Untersuchungen sollten für alle Organe in Betracht gezogen werden, die bei der
Autopsie makroskopische Veränderungen aufweisen. Mit den bei der Prüfung verwendeten Tieren sollte ein
Höchstmaß an Informationen erzielt werden.
Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten so durchgeführt werden, dass Anzeichen akuter
Toxizität auftreten und die Todesart — soweit möglich — festgestellt werden kann. Bei geeigneten Tierarten sollte
eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkungs-Beziehung erzielt werden, doch ist hier hohe Genauigkeit nicht erforderlich.
Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen einer akuten Überdosis beim Menschen
erbringen und im Hinblick auf die Gestaltung von Toxizitätsprüfungen, bei denen wiederholte Dosierung bei
geeigneten Tierarten erforderlich ist, von Nutzen sein.
Bei einer Zusammensetzung aus mehreren Wirkstoffen ist die Prüfung so durchzuführen, dass festgestellt werden
kann, ob Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen auftreten.
2.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung (subakute oder chronische Toxizität)
Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, anatomische und/oder pathologische
Veränderungen infolge der wiederholten Verabreichung eines Wirkstoffs bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.
In der Regel empfiehlt es sich, zwei Prüfungen durchzuführen, und zwar eine kurze von zwei- bis vierwöchiger
Dauer und eine längere, deren Dauer von den Bedingungen der klinischen Anwendung abhängt und mit der die
Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften Arzneimittels im Versuch festgestellt werden sollen. Sie dauert gewöhnlich
drei bis sechs Monate.
Bei Arzneimitteln, die dem Menschen nur einmal verabreicht werden sollen, wird eine einmalige Prüfung von
zwei- bis vierwöchiger Dauer durchgeführt.
Sollte jedoch der Versuchsleiter im Hinblick auf die voraussichtliche Dauer der Anwendung des Arzneimittels
beim Menschen es für vertretbar halten, längere oder kürzere Versuchszeiten als die oben genannten zu wählen,
so hat er dies entsprechend zu begründen.
Der Versuchsleiter muss ferner die gewählten Dosierungen begründen.
Die Toxizitätsversuche bei wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von Säugetieren — wovon eines
kein Nagetier sein darf — durchgeführt werden. Bei der Wahl des bzw. der Verabreichungswege sind die vorgesehene therapeutische Anwendung und die Möglichkeiten der systemischen Resorption zu berücksichtigen. Art und
Häufigkeit der Verabreichung sind deutlich anzugeben.
Es ist zweckmäßig, die Höchstdosis so zu wählen, dass schädliche Wirkungen auftreten. Die niedrigen Dosen
gestatten es dann, die Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen.
Die Versuchsbedingungen und die Kontrollen müssen unter Berücksichtigung der Bedeutung des Problems gewählt
werden und soweit möglich, zumindest aber in Bezug auf die kleinen Nagetiere, die Bestimmung der Zuverlässigkeitsgrenzen ermöglichen.
Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der Verhaltensweise und des Wachstums, auf
hämatologische und chemische Prüfungen, insbesondere in Bezug auf die Ausscheidungsmechanismen, sowie auf
die entsprechenden Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen Befunde. Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnis ausgewählt.
Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen können
die langfristigen Versuche in angemessener und vom Versuchsleiter zu begründender Weise abgeändert werden, es
sei denn, dass die Prüfung der akuten und subakuten Toxizität Potenzierungserscheinungen oder neue toxische
Wirkungen aufgezeigt hat.
B.
Generationsversuche
Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdachtsmomente erscheinen, die auf nachteilige Folgen für die
Nachkommenschaft oder auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit schließen lassen,
so müssen angemessene Untersuchungen durchgeführt werden.
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C.
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Embryonal/fötale und perinatale Toxizität
Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische, insbesondere teratogene Wirkungen, wenn das
zu prüfende Arzneimittel dem weiblichen Tier während der Trächtigkeit verabreicht wird.
Diese Versuche haben zwar hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen bis heute nur einen beschränkten
Aussagewert; es wird jedoch angenommen, dass sie wichtige Auskünfte geben, wenn Wirkungen wie Resorptionen
und andere Anomalien auftreten.
Bei Arzneimitteln, die in der Regel nicht von Frauen eingenommen werden, welche Kinder bekommen können,
sowie in anderen Fällen muss das Unterbleiben derartiger Versuche hinreichend begründet werden.
Die Untersuchungen der embryonalen und fötalen Toxizität sind normalerweise an zwei Arten von Säugetieren
durchzuführen, von denen eines kein Nagetier sein sollte. Peri- und postnatale Untersuchungen sind zumindest an
einer Art durchzuführen. Ist bekannt, dass der Stoffwechsel eines Arzneimittels bei einer bestimmten Art dem des
Menschen gleicht, sollte diese Art in die Untersuchungen einbezogen werden. Auch sollte eine der Arten dieselbe
sein wie in den Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Verabreichung.
Bei der Festlegung der Versuchsanordnung (Zahl der Tiere, Dosen, Zeitpunkt der Verabreichung und Bewertungskriterien) sind der jeweilige Stand der Wissenschaft bei Antragstellung und die erforderliche statistische Signifikanz
der Ergebnisse zu berücksichtigen.
D.
Mutagene Wirkung
Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen Stoff am Genbestand von Individuen
oder von Zellen ausgelösten Veränderungen aufgezeigt werden, die dazu führen, dass sich die Nachkommen dauerhaft in ihrer Erbmasse von ihren Vorgängern unterscheiden. Diese Untersuchung wird für jeden neuen Stoff verlangt.
Häufigkeit, Art und Kriterien der Bewertung der Ergebnisse hängen von dem jeweiligen Stand der Wissenschaft
bei Antragstellung ab.
E.
Kanzerogene Wirkung
Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:
a)
bei Stoffen, die eine enge chemische Ähnlichkeit mit Stoffen aufweisen, deren Krebs erregende oder krebsfördernde Wirkung erwiesen ist;
b) bei Stoffen, die während der langfristigen toxikologischen Prüfungen verdächtige Veränderungen gezeigt
haben;
c)
bei Stoffen, die bei Tests über die mutagene Wirkung oder anderen Kurztests über die kanzerogene Wirkung
verdächtige Ergebnisse gezeigt haben.
Solche Untersuchungen können auch bei Stoffen verlangt werden, die in Arzneimitteln enthalten sind, welche
einem Patienten möglicherweise während eines umfassenden Lebensabschnittes regelmäßig verabreicht werden.
Bei der Festlegung der Untersuchungsanordnungen ist der jeweilige Stand der Wissenschaft bei Antragstellung zu
berücksichtigen.
F.
Pharmakodynamik
Unter Pharmakodynamik versteht man die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen der normalen oder
experimentell veränderten Funktionen des Organismus.
Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden.
Einerseits muss diese Untersuchung die Wirkungen hinreichend beschreiben, die die Grundlage für die empfohlene
praktische Anwendung bilden. Dabei müssen die Ergebnisse in quantitativer Form (Dosis/Wirkungskurve, Zeit/
Wirkungskurve usw.), möglichst im Vergleich zu Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden. Wird
eine größere therapeutische Breite angegeben, so ist der Unterschied an sich und ferner seine statistische Signifikanz nachzuweisen.
Andererseits muss der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische Bewertung des Stoffes geben, wobei insbesondere die Möglichkeit von Nebenwirkungen zu berücksichtigen ist. Im Allgemeinen empfiehlt sich eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen des Organismus; diese Untersuchungen müssen umso gründlicher durchgeführt werden, je näher die Dosen, die Nebenwirkungen hervorrufen können, bei den Dosen liegen, die die therapeutischen Wirkungen verursachen, für die der Stoff vorgeschlagen wird.
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Soweit es sich nicht um Standardverfahren handelt, müssen die angewandten Verfahren hinlänglich beschrieben
werden, um die Reproduzierbarkeit zu ermöglichen; der Versuchsleiter muss ihre Validität feststellen. Die Untersuchungsergebnisse sind ausführlich zu beschreiben, soweit für den Test relevant unter Angabe der statistischen
Signifikanz.
Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederholter Verabreichung sind zu untersuchen. Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen eingehend begründet werden.
Prüfungen von Wirkstoffkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer Überlegungen oder klinischer
Hinweise sein.
Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die Wechselwirkungen herausstellen, die die
Stoffkombinationen als solche für die klinische Anwendung empfehlen.
Im zweiten Fall, in dem die Stoffkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich zu rechtfertigen ist, muss
untersucht werden, ob die erwarteten Wirkungen der Stoffkombination am Tier nachgewiesen werden können;
hierbei muss zumindest das Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden.
Wird in der Stoffkombination ein neuer Wirkstoff verwendet, so ist Letzterer vorher sorgfältig zu prüfen.
G.
Pharmakokinetik
Unter Pharmakokinetik versteht man das Verhalten des Wirkstoffs im Organismus, nämlich die Resorption, die
Verteilung, die Biotransformation und die Exkretion des Stoffes.
Die Untersuchungen dieser verschiedenen Phasen lassen sich mit Hilfe physikalischer, chemischer oder biologischer Methoden sowie durch Beobachtung der pharmakodynamischen Eigenschaften des Stoffes durchführen.
Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung (d. h. Biotransformation und Exkretion) sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen (z. B. Antibiotika), bei Stoffen, deren Anwendung auf anderen als pharmakodynamischen Wirkungen beruht — dies gilt insbesondere für zahlreiche diagnostische Mittel usw. —, sowie in allen
Fällen, in denen die Angaben für die Anwendung am Menschen unerlässlich sind.
Für Stoffe mit pharmakodynamischen Wirkungen ist die pharmakokinetische Prüfung erforderlich.
Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen
können die pharmakokinetischen Untersuchungen unterbleiben, wenn die Toxizitätsprüfungen und die klinischen
Prüfungen dies rechtfertigen.
H.
Lokale Verträglichkeit
Mit den Untersuchungen über die lokale Verträglichkeit soll festgestellt werden, ob Arzneimittel (sowohl Wirkstoffe als auch Hilfsstoffe) an Stellen des Körpers vertragen werden, die infolge der Verabreichung im klinischen
Rahmen mit dem Erzeugnis in Berührung kommen können. Die Untersuchungen sollen so durchgeführt werden,
dass alle mechanischen Auswirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Wirkungen des
Erzeugnisses von toxikologischen oder pharmakodynamischen unterschieden werden können.
I.
Allgemein medizinisch verwendet
Für den Nachweis gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii), dass Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden und sie einen annehmbaren Grad der Sicherheit aufweisen, gelten folgende
besonderen Regelungen:
a)
Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, um festzustellen, ob ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet wird“, sind der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde, quantitative
Aspekte der Verwendung des Stoffs, der Grad des wissenschaftlichen Interesses der Verwendung des Stoffs
(wie dies in wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Ausdruck kommt) und die Kohärenz wissenschaftlicher Bewertungen. Daher kann der Zeitraum, der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Stoff „allgemein
medizinisch verwendet wird“, von Fall zu Fall unterschiedlich sein. Auf jeden Fall jedoch darf der Zeitraum,
der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, nicht weniger als zehn Jahre betragen, gerechnet von der ersten systematischen und dokumentierten
Verwendung des betreffenden Stoffs als Arzneimittel in der Gemeinschaft.
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b) Die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen müssen alle Aspekte der Sicherheitsbewertung abdecken und
einen Überblick über die einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Untersuchungen vor und nach
dem Inverkehrbringen und wissenschaftlichen Veröffentlichungen über vorliegende Erfahrungen in Form von
epidemiologischen Studien und insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien enthalten oder darauf
verweisen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige, sind vorzulegen.
c)
Besonders zu beachten sind etwaige fehlende Informationen. Ferner muss eine Begründung vorgelegt werden,
wenn angegeben wird, dass ein annehmbarer Sicherheitsgrad nachgewiesen werden kann, ohne dass
bestimmte Untersuchungen vorliegen.
d) Aus dem Sachverständigenbericht muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in
Verkehr zu bringende Erzeugnis betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Erzeugnis als ein
Erzeugnis betrachtet werden kann, das demjenigen ähnlich ist, für das ungeachtet der bestehenden Unterschiede eine Zulassung gewährt werden soll.
e)
Die Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit anderen Erzeugnissen, die dieselben
Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung, und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders
berücksichtigen.
TEIL 4
KLINISCHE UNTERLAGEN
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf
Genehmigung beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Bestimmungen sein.
Eine klinische Prüfung ist eine systematische Untersuchung von Arzneimitteln am Menschen, sowohl bei Patienten als
auch bei gesunden Probanden, um die Wirkungen und/oder unerwünschten Reaktionen eines Prüfpräparates festzustellen oder zu bestätigen sowie Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Exkretion eines Wirkstoffs zu untersuchen und
die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu sichern.
Die Beurteilung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen stützt sich auf die ärztlichen bzw. klinischen
Prüfungen, einschließlich klinischer pharmakologischer Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei bestimmungsgemäßer Anwendung, wobei seine therapeutischen Indikationen für den Menschen berücksichtigt werden. Die therapeutischen Vorteile müssen die potenziellen Risiken überwiegen.
A.
Allgemeine Anforderungen
Die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 vorzulegenden ärztlichen oder klinischen
Angaben müssen es ermöglichen, sich ein wissenschaftlich ausreichend fundiertes Urteil darüber zu bilden, ob das
Arzneimittel den Kriterien für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen genügt. Aus diesem
Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch
die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.
Den klinischen Prüfungen müssen immer angemessene pharmakologische und toxikologische Versuche am Tier
vorangehen, die entsprechend den Anforderungen von Teil 3 dieses Anhangs durchgeführt worden sind. Der Prüfer muss sich über das Ergebnis der toxikologischen und pharmakologischen Versuche unterrichten, und der
Antragsteller muss dem Prüfer wenigstens die Information für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle einschlägigen
Daten enthält, die vor Beginn der klinischen Prüfung, einschließlich chemischer, pharmakologischer und biologischer Daten, toxikologischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten vom Tier bekannt sind und
die die Ergebnisse vorangegangener klinischer Prüfungen enthalten. Die Daten sollten ausreichend sein, um Art,
Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung zu rechtfertigen; die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte sind auf Anfrage vorzulegen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen
Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, dass keine
Krankheitserreger übertragen werden.
B.
Durchführung der Prüfungen
1.
Gute klinische Praxis
1.1. Planung, Durchführung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der Prüfung, einschließlich Bioverfügbarkeits- und
Bioäquivalenzstudien, müssen im Einklang mit der guten klinischen Praxis erfolgen.
1.2. Alle klinischen Studien sind im Einklang mit den in der geltenden revidierten Fassung der Erklärung von Helsinki
niedergelegten ethischen Grundsätzen durchzuführen. Prinzipiell ist von jeder Versuchsperson die freiwillige Einwilligung nach Aufklärung einzuholen und zu belegen.
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Der Prüfplan, die Beschreibung des Ablaufs der Prüfung (einschließlich der biometrischen Planung) und die entsprechende Dokumentation sind vom Sponsor und/oder Prüfer der zuständigen Ethikkommission zur Stellungnahme vorzulegen. Mit den Studien kann erst begonnen werden, wenn die Stellungnahme dieser Kommission
schriftlich vorliegt.
1.3. Im Voraus erstellte systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen für die Organisation, Durchführung,
Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten aus klinischen Prüfungen sind erforderlich.
1.4. Bei radioaktiven Arzneimitteln sind die klinischen Prüfungen unter der Leitung eines Arztes durchzuführen, der
befugt ist, Radionuklide zu medizinischen Zwecken einzusetzen.
2.
Aufbewahrung der Daten
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels sorgt für die Aufbewahrung der Unterlagen.
a)
Der Prüfer muss dafür Sorge tragen, dass die Identifizierungscodes für mindestens 15 Jahre nach Abschluss
oder Abbrechen der Prüfung aufbewahrt werden;
b) die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den längstmöglichen Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder die private Praxis gestattet, aufbewahrt werden;
c)
der Sponsor oder spätere Genehmigungsinhaber muss alle Versuchsunterlagen so lange aufbewahren, wie das
Arzneimittel zugelassen ist. Diese umfassen
— den Prüfplan mit der Begründung, den Zielen der biometrischen Planung und der Methodik der Prüfung
unter Angabe der Bedingungen, unter denen die Prüfung durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat, die Referenzsubstanz und/oder das Placebo,
— Standard operating procedures (SOP),
— alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren,
— Information für Prüfer,
— Prüfbogen für jede Versuchsperson,
— Abschlussbericht,
— gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
d) der Abschlussbericht wird vom Sponsor oder dem künftigen Genehmigungsinhaber weitere fünf Jahre aufbewahrt, nachdem das Arzneimittel nicht mehr zugelassen ist.
Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren.
Alle Angaben und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Anfrage zur Verfügung zu stellen.
C.
Vorlage der Ergebnisse
1.
Die Angaben über ärztliche oder klinische Versuche müssen so ausführlich sein, dass sie eine objektive Beurteilung
gestatten:
— Protokoll, einschließlich Begründung, Zielen und biometrischer Planung sowie Methodik der Prüfung, zusammen mit den Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das
verwendete Prüfpräparat;
— gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
— die Liste des bzw. der Prüfer; jeder Prüfer muss seinen Namen, seine Anschrift, seine Qualifikationen und die
Krankenhausstellung sowie den Ort der Prüfung angeben und die Angaben für jeden einzelnen Patienten vorlegen, einschließlich der Prüfbögen jeder Versuchsperson;
— vom Prüfer unterzeichneter Abschlussbericht. Für Multicenterstudien unterzeichnen alle Prüfer oder der koordinierende Prüfer.
2.
Die oben genannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind den zuständigen Behörden vorzulegen. Allerdings
kann der Antragsteller in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben fortlassen. Vollständige Unterlagen sind auf Anfrage unverzüglich vorzulegen.
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3.
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Die klinischen Beobachtungen sind für jeden Versuch zusammenzufassen; dabei ist anzugeben:
a)
Zahl der behandelten Patienten unter Angabe des Geschlechts;
b) Auswahl und Zusammensetzung der Untersuchungs- und Vergleichsgruppen nach Alter;
c)
Zahl der Patienten, bei denen die Versuche vor ihrer Beendigung unterbrochen wurden, sowie Gründe hierfür;
d) bei kontrollierten Versuchen, die unter vorstehenden Bedingungen durchgeführt wurden, Angaben darüber,
ob die kontrollierte Versuchsgruppe:
— keiner Therapie unterworfen wurde,
— ein Placebo erhalten hat,
— ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten hat,
— eine andere Behandlung als eine medikamentöse Therapie erhalten hat;
e)
Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen;
f)
nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (alte Leute, Kinder, schwangere und
menstruierende Frauen), oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu
berücksichtigen ist;
g)
Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die entsprechenden Ergebnisse;
h) statistische Beurteilung der Ergebnisse, wenn diese in der Planung der Versuche mit einbegriffen ist, sowie der
Variabilität.
4.
Ferner obliegt es dem Versuchsleiter, seine Schlussfolgerungen zu ziehen und sich im Rahmen des Versuchs über
Folgendes zu äußern: die Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, die Verträglichkeit sowie die
Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Einzelheiten über Heilanzeigen und Gegenanzeigen, Dosierung
und durchschnittliche Dauer der Behandlung sowie gegebenenfalls über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der
Behandlung und über die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einem Ringversuch muss der Versuchsleiter
in seinen Schlussfolgerungen im Namen aller beteiligten Laboratorien zu der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
des Prüfpräparates Stellung nehmen.
5.
Darüber hinaus muss der Versuchsleiter in jedem Fall seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen:
a)
etwaige Zeichen einer Gewöhnung, Toxikomanie und Entwöhnung;
b) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln;
c)
Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Versuchen ausgeschlossen wurden;
d) alle Todesfälle, die während des Versuchs oder in der Folgezeit auftraten.
6.
Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen,
wobei die Stoffkombinationen in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind.
7.
Sofern Auskünfte ganz oder teilweise fehlen, muss eine Begründung gegeben werden. Treten während der Versuche unvorhergesehene Wirkungen auf, so müssen weitere vorklinische toxikologische und pharmakologische
Versuche durchgeführt und überprüft werden.
Ist das Arzneimittel für eine langfristige Anwendung bestimmt, so müssen Angaben über etwaige Veränderungen
der pharmakologischen Wirkung bei wiederholter Verabreichung gemacht und die Dosierung über einen längeren
Zeitraum festgelegt werden.
D.
Klinische Pharmakologie
1.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamische Wirkung, die einen Rückschluss auf die Wirksamkeit erlaubt, ist darzulegen, einschließlich
— der Dosis/Wirkungrelation und ihr zeitlicher Verlauf;
— Begründung der Dosierung und Verabreichungsbedingungen;
— Wirkungsweise, sofern möglich.
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Die nicht mit der Wirksamkeit in Korrelation stehende pharmakodynamische Wirkung ist zu beschreiben.
Der Nachweis einer pharmakodynamischen Wirkung an Menschen reicht allein nicht aus, um Schlussfolgerungen
bezüglich einer etwaigen therapeutischen Wirkung zu ziehen.
2.
Pharmakokinetik
Folgende pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:
— Resorption (Geschwindigkeit und Ausmaß);
— Verteilung;
— Stoffwechsel;
— Exkretion.
Klinisch bedeutsame Faktoren, einschließlich der Bedeutung der kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten sowie die Unterschiede zwischen den Menschen und den bei den vorklinischen
Untersuchungen eingesetzten Tierarten sind zu beschreiben.
3.
Wechselwirkungen
Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben
bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen
Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
Wenn eine pharmakodynamische und/oder pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen der Substanz und häufig gleichzeitig genommenen anderen Arzneimitteln oder Substanzen wie Alkohol, Koffein, Tabak oder Nikotin
besteht oder wahrscheinlich ist, ist diese zu beschreiben und/oder zu diskutieren, insbesondere im Hinblick auf
ihre klinische Relevanz und in Bezug auf die Angaben zu medizinischen Wechselwirkungen in der Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 11 Nr. 5.6.
E.
Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
Die Feststellung der Bioverfügbarkeit ist in allen Fällen durchzuführen, in denen sie erforderlich ist, d. h. wenn
z. B. eine geringe therapeutische Breite besteht und wenn die vorangegangenen Tests Anomalien aufgezeigt
haben, die zu den pharmakokinetischen Eigenschaften, wie variable Resorption, in Beziehung gesetzt werden können.
Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die Bioäquivalenz für das Arzneimittel
gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) nachzuweisen.
F.
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
1.
Generell müssen die klinischen Prüfungen als kontrollierte klinische Versuche und möglichst randomisiert durchgeführt werden; jede andere Anordnung ist zu rechtfertigen. Die Kontrollbehandlung bei den Prüfungen wird von
Fall zu Fall verschieden sein und durch ethische Erwägungen mitbestimmt werden; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit
einem Placebo vorzuziehen sein.
Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar
ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.
2.
Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl und
Gründe für die Einbeziehung von Patienten (einschließlich Berechnungen der Aussagekraft der Prüfung), die anzuwendende Signifikanz und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen, insbesondere Randomisierungsmethoden, angewandten Maßnahmen sind zu dokumentieren. Eine ordnungsgemäß durchgeführte Untersuchung darf nicht durch einen Versuch mit einer großen Patientenzahl ersetzt
werden.
3.
Erklärungen von Klinikern über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, die nicht ausreichend wissenschaftlich untermauert sind, können nicht als stichhaltige
Beweise angesehen werden.
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4.
Der Wert der Angaben über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird stark erhöht, wenn die Angaben von verschiedenen qualifizierten und unabhängigen
Wissenschaftlern stammen.
5.
Für Impfstoffe und Seren sind der immunologische Status sowie das Alter der Versuchspopulation und die lokale
Epidemiologie von entscheidender Bedeutung und müssen während der Prüfung überwacht und vollständig
beschrieben werden.
Für lebende, abgeschwächte Impfstoffe sind die klinischen Prüfungen so anzulegen, dass eine potenzielle Übertragung der immunisierenden Substanz von geimpften auf nichtgeimpfte Personen aufgezeigt wird. Sofern eine Übertragung möglich ist, sind die genotypische und phenotypische Stabilität der immunisierenden Substanz zu untersuchen.
Für Impfstoffe und Allergene schließen die Folgeuntersuchungen geeignete immunologische Untersuchungen ein,
sowie gegebenenfalls die Bestimmung der Antikörper.
6.
Die Angemessenheit der verschiedenen Prüfungen zur Beurteilung der Unbedenklichkeit und die Validierung der
Bewertungsmethoden sind in dem Sachverständigengutachten zu erörtern.
7.
Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich abnormer Laborwerte, sind einzeln darzulegen und zu erörtern, insbesondere:
— als Übersicht über alle unerwünschten Ereignisse;
— und geordnet nach der Art, Schwere und Kausalität.
8.
Eine kritische Beurteilung der Unbedenklichkeit unter Berücksichtigung nachteiliger Reaktionen muss erfolgen in
Bezug auf:
— die zu behandelnde Krankheit;
— andere therapeutische Ansätze;
— besondere Merkmale in Subgruppen von Patienten;
— vorklinische Daten zur Toxikologie und Pharmakologie.
9.
Für die Anwendungsbedingungen sind Empfehlungen im Hinblick auf eine Verminderung des Auftretens von
Nebenwirkungen vorzulegen.
G.
Dokumentation für Anträge in außergewöhnlichen Umständen
Sofern ein Antragsteller nachweisen kann, dass er aus folgenden Gründen in Bezug auf bestimmte Heilanzeigen
keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
erteilen kann, weil
— die Indikation, für die das Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommt, dass dem Antragsteller billigerweise
nicht zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,
— beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte zu erteilen, oder
— die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten, diese Angaben zu
beschaffen,
kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen mit folgenden Auflagen erteilt werden:
a)
Der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten Zeitraums ein bestimmtes
Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/Risikoprofils bilden;
b) das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden; gegebenenfalls darf es nur unter
strenger ärztlicher Kontrolle, möglicherweise in Krankenhäusern, verabreicht werden; radioaktive Arzneimittel
werden nur von dazu befugten Personen verabreicht;
c)
in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam
gemacht werden, dass für bestimmte namentlich bezeichnete Gebiete noch keine ausreichenden Angaben über
das betreffende Arzneimittel vorliegen.
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H.
Erkenntnisse nach dem Inverkehrbringen
1.
Ist das Arzneimittel bereits in anderen Ländern in den Verkehr gebracht worden, so sind die mitgeteilten Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der denselben oder dieselben Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittel
zur Anwendungsrate in Relation zu setzen. Informationen zu Untersuchungen über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels, die auf internationaler Ebene durchgeführt wurden, sind einzubeziehen.
In diesem Sinne ist eine Nebenwirkung eine schädliche und unbeabsichtigte Wirkung, die bei Dosierungen auftritt
die normalerweise beim Menschen prophylaktisch, zu Diagnosezwecken oder zur Behandlung von Krankheiten
bzw. zur Änderung einer physiologischen Funktion angewandt werden.
2.
Bei in anderen Ländern bereits in Verkehr gebrachten Impfstoffen sind, sofern verfügbar, Angaben über die Kontrolle geimpfter Personen im Vergleich zu nichtgeimpften Personen vorzulegen, um die Verbreitung der Krankheit
zu bewerten.
3.
Für Allergene ist die Reaktion erhöhter Antigenbelastung festzustellen.
I.
Allgemein medizinisch verwendet
Für den Nachweis gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii), dass Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden und sie eine anerkannte Wirksamkeit aufweisen, gelten folgende besonderen Regelungen:
a)
Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, um festzustellen, ob ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet wird“, sind der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde, quantitative
Aspekte der Verwendung des Stoffs, der Grad des wissenschaftlichen Interesses der Verwendung des Stoffs
(wie dies in wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Ausdruck kommt) und die Kohärenz wissenschaftlicher Bewertungen. Daher kann der Zeitraum, der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Stoff „allgemein
medizinisch verwendet wird“, von Fall zu Fall unterschiedlich sein. Auf jeden Fall jedoch darf der Zeitraum,
der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, nicht weniger als zehn Jahre betragen, gerechnet von der ersten systematischen und dokumentierten
Verwendung des betreffenden Stoffs als Arzneimittel in der Gemeinschaft.
b) Die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen müssen alle Aspekte der Wirksamkeitsbewertung abdecken und
einen Überblick über die einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Untersuchungen vor und nach
dem Inverkehrbringen und wissenschaftlichen Veröffentlichungen über vorliegende Erfahrungen in Form von
epidemiologischen Studien und insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien enthalten oder darauf
verweisen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige, sind vorzulegen.
c)
Besonders zu beachten sind etwaige fehlende Informationen. Ferner muss eine Begründung vorgelegt werden,
wenn angegeben wird, dass die Wirksamkeit nachgewiesen werden kann, obwohl bestimmte Untersuchungen
nicht vorliegen.
d) Aus dem Sachverständigenbericht muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in
Verkehr zu bringende Erzeugnis betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Erzeugnis als ein
Erzeugnis betrachtet werden kann, das demjenigen ähnlich ist, für das ungeachtet der bestehenden Unterschiede eine Zulassung gewährt werden soll.
e)
Die Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit anderen Erzeugnissen, die dieselben
Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung, und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders
berücksichtigen.
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ANHANG II
TEIL A
Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen
(nach Artikel 128)
Richtlinie 65/65/EWG des Rates (ABl. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABl. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABl. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36)
Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlinie 89/341/EWG des Rates
Richtlinie 91/507/EWG der Kommission (ABl. L 270 vom 26. 9. 1991, S. 32)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 1999/82/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 7)
Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates
Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABl. L 123 vom 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 89/341/EWG des Rates
Richtlinie 92/27/EWG des Rates
Richtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16)
Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABl. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44)
Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates
Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlinie 92/73/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8)
28.11.2001
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
TEIL B
Liste der Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht
(nach Artikel 128)
Richtlinie
endgültiges Datum der Umsetzung
Richtlinie 65/65/EWG
31. Dezember 1966
Richtlinie 66/454/EWG
—
Richtlinie 75/318/EWG
21. November 1976
Richtlinie 75/319/EWG
21. November 1976
Richtlinie 78/420/EWG
—
Richtlinie 83/570/EWG
31. Oktober 1985
Richtlinie 87/19/EWG
1. Juli 1987
Richtlinie 87/21/EWG
1. Juli 1987
1. Januar 1992 (1)
Richtlinie 89/341/EWG
1. Januar 1992
Richtlinie 89/342/EWG
1. Januar 1992
Richtlinie 89/343/EWG
1. Januar 1992
Richtlinie 89/381/EWG
1. Januar 1992
Richtlinie 91/507/EWG
1. Januar 1992 (2)
1. Januar 1995 (3)
Richtlinie 92/25/EWG
1. Januar 1993
Richtlinie 92/26/EWG
1. Januar 1993
Richtlinie 92/27/EWG
1. Januar 1993
Richtlinie 92/28/EWG
1. Januar 1993
Richtlinie 92/73/EWG
31. Dezember 1993
Richtlinie 93/39/EWG
1. Januar 1994 (4)
1. Januar 1998 (5)
Richtlinie 1999/82/EG
1. Januar 2000
Richtlinie 1999/83/EG
1. März 2000
Richtlinie 2000/38/EG
5. Dezember 2001
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Endgültiges Datum der Umsetzung für Griechenland, Spanien und Portugal.
Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
Mit Ausnahme von Artikel 1 Nr. 6.
Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel 1 Nr. 7.
L 311/121
L 311/122
ANHANG III
ENTSPRECHUNGSTABELLE
Vorliegende
Richtlinie
75/318/EWG
75/319/EWG
89/342/EWG
89/343/EWG
89/381/EWG
92/25/EWG
92/26/EWG
92/27/EWG
92/73/EWG
Art. 1 Nr. 1 bis
3
Art. 1 Nr. 4
Anhang
Art. 1 Abs. 1
und 2
Art. 1 Nr. 5
Art. 1
Art. 1 Nr. 6 bis
9
Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Nr. 11
bis 16
Art. 29b
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 17
und 18
Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 19
Art. 1 Abs. 2
zweiter Satz
Art. 1 Nr. 20
bis 26
Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 27
Art. 8
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 28
Art. 10 Abs. 1
Art. 2 Abs. 1
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 1 Nr. 10
Art. 2
92/28/EWG
DE
Art. 1 Nr. 1 bis
3
65/65/EWG
Art. 3 Nr. 1 und Art. 1 Nr. 4
2
und 5
Art. 2 Abs. 3
erster Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 3 und Art. 2 Abs. 3
4
zweiter und
dritter Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 5
Art. 1 Abs. 1
Art. 4 Abs. 1
Art. 4 Abs. 2
Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Abs. 3
Art. 1 Abs. 3
28.11.2001
Art. 3 Nr. 6
Art. 4 Abs. 4
Art. 6
Art. 5
Art. 2 Abs. 4
Art. 6 Abs. 1
Art. 3
Unterabs. 1
DE
Art. 3
Unterabs. 2
28.11.2001
Art. 4 Abs. 3
Art. 6 Abs. 2
Art. 2 erster
Satz
Art. 7
Art. 2 zweiter
Satz
Art. 4 Unterabs.
1 und 2
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben a)
bis e)
Art. 4 Unterabs. Art. 1
3 Nr. 1 bis 5
Unterabs. 1
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben f)
bis i)
Art. 4 Unterabs.
3 Nr. 6 bis 8.1
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben j)
bis l)
Art. 4 Unterabs.
3 Nr. 9 bis 11
Art. 9
Art. 10 Abs. 1
Art. 3
Art. 4 Unterabs.
3 Nr. 8.2
Art. 10 Abs. 2
Art. 1
Unterabs. 2
Art. 11 Nr. 1
bis 5.3
Art. 4a Nr. 1
bis 5.3
Art. 11 Nr. 5.4
Art. 4a Nr. 5.4
Art. 11 Nr. 5.5
bis 6.4
Art. 4a Nr. 5.5
bis 6.4
Art. 11 Nr. 6.5
Art. 4a Nr. 6.6
Art. 11 Nr. 7
Art. 4a Nr. 6.5
Art. 3
Art. 4
Art. 1
L 311/123
Art. 11 Nr. 8
und 9
Art. 12 Abs. 1
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 8 Abs. 1
und 2
65/65/EWG
Art. 12 Abs. 2
und 3
75/318/EWG
75/319/EWG
89/342/EWG
89/343/EWG
89/381/EWG
92/25/EWG
92/26/EWG
92/27/EWG
92/28/EWG
92/73/EWG
Art. 2
Art. 6 Abs. 1
und 2
Art. 14 Abs. 1
und 2
Art. 7 Abs. 1
und 4
Art. 14 Abs. 3
Art. 4
Unterabs. 2
Art. 15
Art. 8
Art. 16
Art. 9
Art. 7
Art. 18
Art. 7a
Art. 19
Art. 4
Art. 20
Art. 5
Art. 21
Art. 4b
Art. 22
Art. 10 Abs. 2
Art. 23
Art. 9a
Art. 24
Art. 10 Abs. 1
Art. 25
Art. 9
Art. 26
Art. 5
Art. 8
Art. 28 Abs. 1
Art. 9 Abs. 3
Art. 28 Abs. 2
Art. 9 Abs. 1
Art. 28 Abs. 3
Art. 9 Abs. 2
Art. 28 Abs. 4
Art. 9 Abs. 4
Art. 29
Art. 10
Art. 30
Art. 11
Art. 31
Art. 12
Art. 32
Art. 13
Art. 33
Art. 14 Abs. 1
Art. 34
Art. 14 Abs. 2
bis 4
Art. 35
Art. 15
28.11.2001
Art. 27
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 17
DE
Art. 13
L 311/124
Vorliegende
Richtlinie
Art. 15b
Art. 38
Art. 15c
Art. 39
Art. 14 Abs. 5
Art. 40
Art. 16
Art. 41
Art. 17
Art. 42
Art. 18
Art. 43
Art. 20 Abs. 1
Art. 44
Art. 20 Abs. 2
Art. 45
Art. 20 Abs. 3
Art. 46
Art. 19
Art. 47
Art. 19a
Art. 48
Art. 21
Art. 49
Art. 23
Art. 50
Art. 24
Art. 51 Abs. 1
und 2
Art. 22 Abs. 1
Art. 51 Abs. 3
Art. 22 Abs. 2
Art. 52
Art. 25
Art. 53
Art. 3
Art. 2 Abs. 1
Art. 55
Art. 3
Art. 56
Art. 4 Abs. 1
Art. 57
Art. 5 Abs. 2
Art. 58
Art. 6
Art. 59
Art. 7 Abs. 1
und 2
Art. 60
Art. 5 Abs. 1
und Art. 9
Art. 61
Art. 10 Abs. 1
bis 4
Art. 62
Art. 2 Abs. 2
und
Art. 7 Abs. 3
L 311/125
Art. 54
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 37
DE
Art. 15a
28.11.2001
Art. 36
65/65/EWG
75/318/EWG
75/319/EWG
89/342/EWG
89/343/EWG
89/381/EWG
92/25/EWG
92/26/EWG
92/27/EWG
Art. 4 Abs. 2
Art. 63 Abs. 2
Art. 8
Art. 63 Abs. 3
Art. 10 Abs. 5
Art. 64
Art. 11 Abs. 1
Art. 65
Art. 12
Art. 66
Art. 5
Art. 67
Art. 6 Abs. 1
92/73/EWG
DE
Art. 63 Abs. 1
92/28/EWG
Art. 2 Abs. 2
Art. 69
Art. 7 Abs. 2
und 3
Art. 2
Art. 71
Art. 3
Art. 72
Art. 4
Art. 73
Art. 5 Abs. 1
Art. 74
Art. 5 Abs. 2
Art. 75
Art. 6 Abs. 2
Art. 76
Art. 2
Art. 77
Art. 3
Art. 78
Art. 4 Abs. 1
Art. 79
Art. 5
Art. 80
Art. 6
Art. 81
Art. 7
Art. 82
Art. 8
Art. 83
Art. 9
Art. 84
Art. 10
Art. 85
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 68
Art. 70
L 311/126
Vorliegende
Richtlinie
Art. 9
Art. 1 Abs. 3
und 4
Art. 87
Art. 2
Art. 88
Art. 3 Abs. 1
bis 6
28.11.2001
Art. 86
Art. 5
Art. 91
Art. 6
Art. 92
Art. 7
Art. 93
Art. 8
Art. 94
Art. 9
Art. 95
Art. 10
Art. 96
Art. 11
Art. 97 Abs. 1
bis 4
Art. 12 Abs. 1
und 2
Art. 97 Abs. 5
Art. 12 Abs. 4
Art. 98
Art. 13
Art. 99
Art. 14
Art. 100
Art. 6 Abs. 3
Art. 101
Art. 29e
Art. 102
Art. 29a
Art. 103
Art. 29c
Art. 104
Art. 29d
Art. 105
Art. 29f
Art. 106 Abs. 1
Art. 29g
Art. 106 Abs. 2
Art. 29b
Unterabs. 2
Art. 107
Art. 29h
Art. 108
Art. 29i
Art. 109
Art. 3 Nr. 1, 2
und 3
Art. 110
Art. 3 Nr. 4
Art. 111 Abs. 1
Art. 26 Unterabs. 1 und 2
Art. 4 Abs. 1
Art. 26
Unterabs. 3
L 311/127
Art. 111 Abs. 2
Art. 111 Abs. 3
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 90
DE
Art. 4
28.11.2001
Art. 89
Art. 112
65/65/EWG
75/318/EWG
Art. 8
75/319/EWG
89/342/EWG
89/343/EWG
89/381/EWG
92/26/EWG
92/27/EWG
92/28/EWG
92/73/EWG
Art. 27
Art. 113
Art. 4 Abs. 2
Art. 114 Abs. 1
Art. 4 Abs. 3
Art. 4 Abs. 2
Art. 4 Abs. 3
Art. 115
Art. 4 Abs. 1
DE
Art. 114 Abs. 2
Art. 116
92/25/EWG
L 311/128
Vorliegende
Richtlinie
Art. 11
Art. 117
Art. 28
Art. 118
Art. 29
Art. 119
Art. 4
Unterabs. 1
Art. 2a
Unterabs. 1
Art. 121
Art. 2b
Art. 37a
Art. 122
Art. 30
Art. 123
Art. 33
Art. 124
Art. 5
Art. 125
Art. 12
Art. 126
Unterabs. 1
Art. 21
Art. 31
Art. 126
Unterabs. 2
Art. 4 Abs. 2
Art. 11 Abs. 2
Art. 12 Abs. 3
Art. 32
Art. 127
Art. 28a
Art. 128
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Art. 129
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Art. 130
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Anhang I
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 120
Anhang
Anhang II
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Anhang III
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
28.11.2001
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
L 311/1
I
(Veröffentlichungsbedürftige Rechtsakte)
RICHTLINIE 2001/82/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER
EUROPÄISCHEN UNION —
(2)
Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem
Gebiet der Herstellung und des Vertriebes von Tierarzneimitteln müssen in erster Linie dem Schutz der Volksgesundheit dienen.
(3)
Dieses Ziel muss jedoch mit Mitteln erreicht werden, die
die Entwicklung der Industrie und den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmen
können.
(4)
Soweit die Mitgliedstaaten bereits bestimmte Rechtsund Verwaltungsvorschriften über Tierarzneimittel besitzen, weichen diese in wesentlichen Grundsätzen voneinander ab; sie behindern den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit
unmittelbar auf das Funktionieren des Binnenmarktes
aus.
(5)
Die Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zu
diesem Zweck ist eine Angleichung der einschlägigen
Rechtsvorschriften erforderlich.
(6)
Für den Schutz der öffentlichen Gesundheit und den
freien Verkehr mit Tierarzneimitteln ist es notwendig,
dass alle zweckdienlichen Angaben über die zugelassenen Tierarzneimittel in Form von genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale der Erzeugnisse vorliegen.
(7)
Mit Ausnahme der Arzneimittel, die im zentralisierten
Gemeinschafts-Genehmigungsverfahren vorgesehen sind,
das durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates
vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von
Human- und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer
Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (7) festgelegt wurde, sollte eine von der zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats ausgestellte Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels
von den zuständigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkannt werden, sofern keine schwer wiegenden
Gründe die Annahme rechtfertigen, dass die Genehmigung des betreffenden Tierarzneimittels ein Risiko für
die menschliche oder tierische Gesundheit oder die
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission,
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (1),
2
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags ( ),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Die Richtlinie 81/851/EWG des Rates vom 28. September 1981 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der
Mitgliedstaaten über Tierarzneimittel (3) die Richtlinie
81/852/EWG des Rates vom 28. September 1981 über
die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und
tierärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarzneimitteln (4) die Richtlinie 90/677/EWG des Rates vom 13. Dezember 1990
zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinie
81/851/EWG zur Angleichung der Rechtsvorschriften
der Mitgliedstaaten über Tierarzneimittel sowie zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für immunologische
Tierarzneimittel (5) und die Richtlinie 92/74/EWG des
Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des
Anwendungsbereichs der Richtlinie 81/851/EWG zur
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
über Tierarzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher
Vorschriften für homöopathische Tierarzneimittel (6)
sind mehrfach in wesentlichen Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersicht und der Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zu kodifizieren und zu einem einzigen Text zusammenzufassen.
(1) ABl. C 75 vom 15.3.2000, S. 11.
(2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 3. Juli 2001
(noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates
vom 27. September 2001.
(3) ABl. L 317 vom 6.11.1981, S.1. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 2000/37/EG (ABl. L 139 vom 10.6.2000, S. 25).
(4) ABl. L 317 vom 6.11.1981, S. 16. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Richtlinie 1999/104/EG (ABl. L 3 vom 6.1.2000, S.18).
(5) ABl. L 373 vom 31.12.1990, S. 26.
(6) ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 12.
(7) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom
24.3.1998, S. 7).
L 311/2
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Umwelt darstellen könnte. Im Falle von Unstimmigkeiten zwischen Mitgliedstaaten über die Qualität, die
Sicherheit oder die Wirksamkeit eines Arzneimittels
sollte auf Gemeinschaftsebene eine wissenschaftliche
Beurteilung der Angelegenheit vorgenommen werden,
die zu einer einheitlichen Entscheidung über den strittigen Punkt führt, die für die betreffenden Mitgliedstaaten
bindend ist. Diese Entscheidung sollte in einem raschen
Verfahren erlassen werden, das eine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und den Mitgliedstaaten sicherstellt.
(8)
(9)
Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuss für Tierarzneimittel gebildet werden, der der durch die Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 eingesetzten Europäischen Agentur
für die Beurteilung von Arzneimitteln angeschlossen ist.
Die vorliegende Richtlinie bildet nur eine Stufe bei der
Verwirklichung des freien Handels mit Tierarzneimitteln;
hierzu können sich jedoch neue Maßnahmen unter
Berücksichtigung der Erfahrungen vor allem des Ausschusses für Tierarzneimittel als notwendig erweisen,
um die noch bestehenden Hemmnisse des freien Handels
zu beseitigen.
(10)
Fütterungsarzneimittel fallen nicht unter diese Richtlinie,
doch ist es aus Gründen der öffentlichen Gesundheit wie
aus wirtschaftlichen Gründen erforderlich, die Verwendung von nicht zugelassenen Arzneimitteln für die Herstellung von Fütterungsarzneimitteln zu verbieten.
(11)
Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung
geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung,
die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und
unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss hervorgehen, dass
der Nutzen der Wirkung die potenziellen Risiken überwiegt. Der Antrag muss abgelehnt werden, wenn diese
Voraussetzung nicht gegeben ist.
(12)
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen muss versagt werden, wenn die therapeutische Wirksamkeit des
Arzneimittels fehlt oder nicht ausreichend begründet
wird; der Begriff der therapeutischen Wirksamkeit muss
im Sinne der vom Hersteller versprochenen Wirkung
verstanden werden.
(13)
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen muss auch
versagt werden, wenn die angegebene Wartezeit nicht
ausreicht, um eine Gefahr für die Gesundheit durch
Rückstände auszuschließen.
(14)
Zur Erlangung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eines immunologischen Tierarzneimittels muss
der Hersteller nachweisen, dass er eine stets gleich bleibende Konformität der Chargen gewähren kann.
28.11.2001
(15)
Die zuständigen Behörden sollten ferner ermächtigt werden, die Verwendung eines immunologischen Tierarzneimittels zu verbieten, falls die Immunreaktionen der
damit behandelten Tiere mit einem einzelstaatlichen
oder gemeinschaftlichen Programm zur Diagnose, Tilgung oder Bekämpfung von Tierseuchen unvereinbar ist.
(16)
Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Verwendern
homöopathischer Arzneimittel einen eindeutigen Hinweis auf deren homöopathischen Charakter und ausreichende Garantien in Bezug auf deren Qualität und
Unbedenklichkeit zu geben.
(17)
Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und
Inspektion der homöopathischen Tierarzneimittel müssen harmonisiert werden, um den Handel mit sicheren
und hochwertigen Arzneimitteln in der gesamten
Gemeinschaft sicherzustellen.
(18)
Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen
Tierarzneimittel, wie etwa ihrer sehr geringen Wirkstoffkonzentration, und der Schwierigkeit der Anwendung
der herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint es wünschenswert, ein
besonderes, vereinfachtes Registrierungsverfahren für
solche traditionellen homöopathischen Arzneimittel vorzusehen, die ohne besondere therapeutische Indikation
und in einer Darreichungsform und Dosierung, die kein
Risiko für das Tier darstellen, in Verkehr gebracht werden.
(19)
Bei einem homöopathischen Tierarzneimittel, das mit
therapeutischen Indikationen oder in einer mit potenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in Verkehr gebracht wird — wobei diese Risiken mit der zu
erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis
zu setzen sind —, müssen die üblichen Regeln für die
Genehmigung des Inverkehrbringens von Tierarzneimitteln angewendet werden. Den Mitgliedstaaten muss
jedoch die Möglichkeit gelassen werden, besondere
Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur
Sicherheit und Wirksamkeit solcher Arzneimittel anzuwenden, die für die Verabreichung an Heimtiere und
Tiere exotischer Arten bestimmt sind, wobei die Regeln
der Kommission mitzuteilen sind.
(20)
Zum besseren Schutz der Gesundheit von Mensch und
Tier und zur Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei
der Prüfung von Anträgen auf Genehmigung von Tierarzneimitteln sollten die Mitgliedstaaten systematisch
Beurteilungsberichte im Hinblick auf jedes Tierarzneimittel erstellen, das von ihnen genehmigt wird, und
diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber hinaus
sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung
eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels, das derzeit in einem anderen
Mitgliedstaat geprüft wird, im Hinblick auf die Anerkennung der Entscheidung, zu der der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen.
(21)
Um den Handel mit Tierarzneimitteln zu erleichtern und
um zu verhindern, dass in einem Mitgliedstaat vor-
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DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
(30)
Auch durch die Sammlung von Informationen über
Nebenwirkungen, die aufgrund einer nicht vorschriftsmäßigen Verwendung auftreten, sowie von Informationen über die Überprüfung der Angemessenheit der Wartezeiten und potenzielle Umweltprobleme kann ein Beitrag zur regelmäßigen Überwachung der ordnungsgemäßen Verwendung von Tierarzneimitteln geleistet
werden.
(31)
Mit weiteren Maßnahmen sollte sichergestellt werden,
dass die Vertreiber von Tierarzneimitteln von den Mitgliedstaaten zugelassen sind und in geeigneter Weise
Buch geführt wird.
Änderungen aufgrund einer internationalen Harmonisierung von Begriffsbestimmungen, Terminologie und technologischen Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz sind ebenfalls zu berücksichtigen.
(32)
Vorschriften und Protokolle für die Durchführung von
Versuchen mit Tierarzneimitteln, die ein wirksames Mittel zu ihrer Kontrolle und somit für den Schutz der
öffentlichen Gesundheit sind, können den Verkehr mit
Tierarzneimitteln erleichtern, sofern darin gemeinsame
Regeln für die Durchführung der Versuche und die Form
der Angaben und festgelegt werden. Sie erlauben es den
zuständigen Behörden, ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche und nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu treffen, und somit tragen sie dazu
bei, unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden.
Informationen über Nebenwirkungen von in der
Gemeinschaft vertriebenen Tierarzneimitteln sollen in
zunehmendem Umfang mit Hilfe elektronischer Kommunikationsmedien übermittelt werden, um die Schaffung einer zentralen Stelle für die Meldung von Nebenwirkungen zu ermöglichen und gleichzeitig sicherzustellen, dass die Informationen an die zuständigen Behörden
aller Mitgliedstaaten weitergeleitet werden.
(33)
Die Gemeinschaft hat ein Interesse daran, dass Pharmakovigilanz-Systeme zur Überwachung von Tierarzneimitteln, die gemäß dem zentralisierten Verfahren, und solchen, die gemäß anderen Verfahren zugelassen werden,
miteinander vereinbar sind.
(34)
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
sollten bei der laufenden Überwachung der von ihnen in
Verkehr gebrachten Tierarzneimittel bestimmte Aufgaben erfüllen.
(35)
Die zur Durchführung der vorliegenden Richtlinie erforderlichen Maßnahmen sind gemäß dem Beschluss
1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (1) zu
erlassen.
(36)
Zur Verbesserung des Schutzes der öffentlichen Gesundheit ist es erforderlich, vorzuschreiben, dass Lebensmittel
für den menschlichen Verzehr nicht von Tieren stammen dürfen, die in klinischen Versuchen mit Tierarzneimitteln verwendet wurden, sofern nicht ein maximaler
Rückstandswert für Rückstände des betreffenden Tierarzneimittels gemäß den Bestimmungen der Verordnung
(EWG) Nr. 2377/90 des Rates vom 26. Juni 1990 zur
Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände
in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs (2) festgelegt
worden ist.
(37)
Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen Änderungen im Anhang I zu erlassen, um ihn an
den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen.
genommene Kontrollen in einem anderen Mitgliedstaat
wiederholt werden, sollten für Herstellung und Einfuhr
aus Drittländern und die entsprechende Genehmigungserteilung auf Tierarzneimittel Mindestbedingungen gelten.
(22)
(23)
(24)
(25)
(26)
L 311/3
Die Qualität der in der Gemeinschaft hergestellten Tierarzneimittel sollte dadurch garantiert werden, dass eine
Übereinstimmung mit den Grundsätzen einer guten Herstellungspraxis für solche Arzneimittel unbeschadet ihrer
endgültigen Bestimmung vorgeschrieben wird.
Außerdem sind die Fälle genauer festzulegen, in denen
die Ergebnisse pharmakologisch-toxikologischer Versuche oder klinischer Untersuchungen zur Zulassung
des Inverkehrbringens eines Tierarzneimittels, das einem
neuen Erzeugnis vergleichbar ist, nicht vorzulegen sind,
wobei dies nicht zu Benachteiligungen innovativer
Unternehmen führen darf. Im allgemeinen Interesse verbietet es sich jedoch, dass Tierversuche ohne zwingende
Gründe wiederholt werden.
Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität von
aus Drittländern importierten Tierarzneimitteln nur verzichtet werden, wenn entsprechende Vorkehrungen
durch die Gemeinschaft getroffen wurden, um sicherzustellen, dass die erforderlichen Kontrollen im Exportland durchgeführt werden.
(27)
Wenn die Unbedenklichkeit von Tierarzneimitteln dauerhaft sichergestellt werden soll, muss dafür gesorgt werden, dass die Pharmakovigilanz-Systeme in der Gemeinschaft permanent an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt angepasst werden.
(28)
Zum Schutz der öffentlichen Gesundheit sollten Daten
über Nebenwirkungen beim Menschen, die aufgrund der
Verwendung von Tierarzneimitteln auftreten, gesammelt
und ausgewertet werden.
(29)
Im Rahmen der Pharmakovigilanz sollten die verfügbaren Daten über eine mangelhafte Wirksamkeit von
Arzneimitteln geprüft werden.
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
(2) ABl. L 224 vom 18.8.1990, S. 1. Verordnung zuletzt geändert
durch die Verordnung (EG) Nr. 1274/2001 der Kommission (ABl. L
175 vom 28.6.2001, S. 14).
L 311/4
(38)
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
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Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in
Anhang II Teil B aufgeführten Richtlinien und deren
Umsetzungsfristen dürfen durch diese Richtlinie nicht
berührt werden —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
TITEL I
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— chemischer Herkunft, wie z. B.:
chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und
durch Umsetzung oder auf synthetischem Wege gewonnene chemische Verbindungen.
5. Vormischung für Fütterungsarzneimittel:
jedes Tierarzneimittel, das im Voraus zum Zweck der späteren
Herstellung von Fütterungsarzneimitteln hergestellt wird.
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Artikel 1
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:
1. Arzneispezialitäten:
alle Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und unter einer
besonderen Bezeichnung und in einer besonderen Aufmachung
in den Verkehr gebracht werden.
2. Tierarzneimittel:
alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur
Heilung oder zur Verhütung tierischer Krankheiten bezeichnet
werden.
6. Fütterungsarzneimittel:
jede Mischung aus einem oder mehreren Tierarzneimitteln und
einem oder mehreren Futtermitteln, die vor dem Inverkehrbringen zubereitet wird und die wegen ihrer vorbeugenden, heilenden oder ihrer anderen Eigenschaften im Sinne von Nummer 2
ohne Veränderung für die Verwendung bei Tieren bestimmt ist.
7. Immunologische Tierarzneimittel:
Tierarzneimittel, die den Tieren verabreicht werden, um eine
aktive oder passive Immunität zu erzeugen oder um den
Immunitätszustand zu diagnostizieren.
8. Homöopathische Tierarzneimittel:
Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die dazu bestimmt sind,
im oder am tierischen Körper zur Erstellung einer ärztlichen
Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der tierischen Körperfunktionen angewandt zu werden, gelten ebenfalls als Tierarzneimittel.
jedes Tierarzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den derzeitig offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren
aus Produkten, Substanzen oder Verbindungen, die homöopathische Ursubstanzen genannt werden, hergestellt worden
ist.
3. Vorgefertigte Tierarzneimittel:
Ein homöopathisches Tierarzneimittel kann auch mehrere
Wirkstoffe enthalten.
jedes nicht der Begriffsbestimmung für Arzneispezialitäten entsprechende Tierarzneimittel, das im Voraus hergestellt und in
einer Darreichungsform in den Verkehr gebracht wird, die
ohne Veränderung gebrauchsfertig ist.
4. Stoffe:
alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar
9. Wartezeit:
erforderliche Zeit, die nach der letzten Verabreichung des Tierarzneimittels an das Tier unter normalen Anwendungsbedingungen bis zur Gewinnung von Nahrungsmitteln, die von diesem Tier stammen, einzuhalten ist, um zu gewährleisten, dass
die Rückstände in diesen Nahrungsmitteln die zulässigen
Höchstmengen gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90
nicht überschreiten.
— menschlicher Herkunft, wie z. B.:
menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
— tierischer Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische
Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus
Blut gewonnene Erzeugnisse;
— pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzensekrete, durch Extraktion gewonnene Stoffe;
10. Nebenwirkung:
eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei
Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise bei Tieren zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder für die
Änderung einer physiologischen Funktion verwendet werden.
11. Nebenwirkung beim Menschen:
eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist und beim
Menschen nach Exposition gegenüber einem Tierarzneimittel
auftritt.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
12. Schwerwiegende Nebenwirkung:
eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, zu
signifikanter Behinderung oder Invalidität führt, kongenitale
Anomalien bzw. Geburtsfehler bei der folgenden Generation
bewirkt oder bei den behandelten Tieren ständig auftretende
bzw. lang anhaltende Symptome hervorruft.
13. Unerwartete Nebenwirkung:
eine Nebenwirkung, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der
Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale abweicht.
14. Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit
von Tierarzneimitteln
der Bericht, mit den in Artikel 75 genannten Aufzeichnungen.
15. Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen:
eine pharmako-epidemiologische Studie oder klinische Prüfung
entsprechend den Bedingungen der Genehmigung für das
Inverkehrbringen mit dem Ziel, eine Gesundheitsgefahr im
Zusammenhang mit einem zugelassenen Tierarzneimittel festzustellen und zu beschreiben.
16. Nicht vorschriftsmäßige Verwendung:
die Verwendung eines Tierarzneimittels entgegen den Informationen der Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale, einschließlich des unsachgemäßen Gebrauchs oder schwerwiegenden Missbrauchs des Erzeugnisses.
17. Großhandel mit Tierarzneimitteln:
jede Tätigkeit, die den Kauf, den Verkauf, die Einfuhr und die
Ausfuhr von Tierarzneimitteln umfasst, sowie jedes andere
Handelsgeschäft mit diesen Erzeugnissen gegen Bezahlung oder
nicht, unter Ausschluss
— der Abgabe von Tierarzneimitteln durch den Hersteller
selbst;
— des Einzelhandelsverkaufs von Tierarzneimitteln durch Personen, denen gemäß Artikel 66 erlaubt wurde, solche Verkäufe zu tätigen.
18. Agentur:
Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln
eingesetzt durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93.
19. Gefahr für die Gesundheit von Mensch und Tier oder für die
Umwelt:
jede Gefahr, die sich auf die Qualität, die Sicherheit und die
Wirksamkeit des Tierarzneimittels bezieht.
L 311/5
TITEL II
ANWENDUNGSBEREICH
Artikel 2
Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten für Tierarzneimittel,
die dazu bestimmt sind, insbesndere in Form von Arzneimitteln, vorgefertigten Tierarzneimitteln oder Vormischungen für
Fütterungsarzneimitteln in Verkehr gebracht zu werden.
Artikel 3
Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten nicht für:
1. Fütterungsarzneimittel gemäß der Definition in der Richtlinie 90/167/EWG des Rates vom 26. März 1990 zur Festlegung der Bedingungen für die Herstellung, das Inverkehrbringen und die Verwendung von Fütterungsarzneimitteln
in der Gemeinschaft (1).
Fütterungsarzneimittel dürfen jedoch nur aus Vormischungen für Fütterungsarzneimittel hergestellt werden, die nach
Maßgabe der vorliegenden Richtlinie zugelassen worden
sind.
2. inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die auf der
Basis von aus einem Tier oder Tieren ein und desselben
Tierbestands isolierten pathogenen Organismen und Antigenen hergestellt und für die Behandlung dieses Tieres oder
dieses Tierbestands am selben Ort benutzt werden.
3. alle Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher
Vorschrift für ein bestimmtes Tier zubereitet werden (formula magistralis).
4. alle in der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe
zubereiteten Arzneimittel, die für die unmittelbare Abgabe
an den Endverbraucher bestimmt sind (formula officinalis).
5. Tierarzneimittel auf Basis radioaktiver Isotope.
6. die in der Richtlinie 70/524/EWG des Rates vom 23.
November 1970 über Zusatzstoffe in der Tierernährung (2)
aufgeführten Zusatzstoffe, die den Futtermitteln und Ergänzungsfuttermitteln unter den Bedingungen der genannten
Richtlinie beigemengt werden.
Artikel 4
(1)
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese Richtlinie keine Anwendung findet auf nicht inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die auf der Basis von aus einem Tier
oder Tieren ein und desselben Tierbestands isolierten pathogenen Organismen und Antigenen hergestellt und für die
Behandlung dieses Tieres oder dieses Tierbestands am selben
Ort benutzt werden.
(1) ABl. L 92 vom 7.4.1990, S. 42.
(2) ABl. L 270 vom 14.12.1970, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch
die Verordnung (EG) Nr. 45/1999 der Kommission (ABl. L 6 vom
12.1.1999, S. 3).
L 311/6
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(2)
Die Mitgliedstaaten können in ihrem Hoheitsgebiet für
Tierarzneimittel, die ausschließlich für Zierfische, Stubenvögel,
Brieftauben, Terrariumtiere und Kleinnager bestimmt sind, Ausnahmen von den Artikeln 5, 7 und 8 zulassen, sofern diese
Arzneimittel keine Stoffe enthalten, deren Verwendung eine
tierärztliche Kontrolle erfordert, und alle Vorkehrungen getroffen worden sind, um eine missbräuchliche Verwendung dieser
Arzneimittel für andere Tiere zu verhindern.
TITEL III
INVERKEHRBRINGEN
KAPITEL 1
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 5
Ein Tierarzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in
den Verkehr gebracht werden, wenn von der zuständigen
Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine
Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wurde oder
wenn eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt wurde.
Artikel 6
Das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels, das zur Verabreichung an Tiere bestimmt ist, die für die Herstellung von
Lebensmitteln verwendet werden, darf nur genehmigt werden,
wenn die in dem Tierarzneimittel enthaltenen Wirkstoffe in
Anhang I, II oder III der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 aufgenommen sind.
Artikel 7
Wenn die gesundheitlichen Verhältnisse es erfordern, kann ein
Mitgliedstaat das Inverkehrbringen oder die Verabreichung von
Tierarzneimitteln genehmigen, die von einem anderen Mitgliedstaat gemäß dieser Richtlinie genehmigt worden sind.
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Artikel 10
(1)
Für den Fall, dass es kein zugelassenes Arzneimittel für
die Behandlung einer Erkrankung gibt, können die Mitgliedstaaten, insbesondere um den betreffenden Tieren unzumutbare
Leiden zu ersparen, ausnahmsweise zulassen, dass folgende
Tierarzneimittel einem Tier oder einer kleinen Gruppe von Tieren eines bestimmten Betriebs von einem Tierarzt oder unter
seiner direkten persönlichen Verantwortung verabreicht werden:
a) ein Tierarzneimittel, das in dem betreffenden Mitgliedstaat
kraft der vorliegenden Richtlinie oder kraft der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 für eine andere Tierart oder für dieselbe Tierart, aber für eine andere Krankheit zugelassen ist;
oder,
b) wenn es ein Arzneimittel nach Buchstabe a) nicht gibt, ein
Arzneimittel, das in dem betreffenden Mitgliedstaat kraft
der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments
und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines
Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1) oder kraft
der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 beim Menschen verwendet werden darf; oder,
c) wenn es ein Arzneimittel nach Buchstabe b nicht gibt, im
Rahmen der Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats ein Tierarzneimittel, das von einer nach einzelstaatlichem Recht hierzu befugten Person fallweise nach tierärztlicher Verschreibung zubereitet wird.
Im Sinne von Unterabsatz 1 sind mit der Formulierung „einem
Tier oder einer kleinen Gruppe von Tieren eines bestimmten
Betriebs“ auch Heimtiere erfasst; für exotische Tierarten und
Kleintierarten, die nicht zur Nahrungsmittelerzeugung dienen,
ist dieser Ausdruck flexibel auszulegen.
(2)
Die Bestimmungen von Absatz 1 sind anwendbar, sofern
das Arzneimittel, wenn es Tieren verabreicht wird, die für die
Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, nur Stoffe
enthält, die in einem Tierarzneimittel enthalten sind, das in
dem betreffenden Mitgliedstaat für solche Tieren zugelassen ist,
und der verantwortliche Tierarzt muss eine angemessene Wartezeit für Tiere, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, festlegen.
Artikel 8
Im Falle einer schwerwiegenden Epidemie können die Mitgliedstaaten in Ermangelung angemessener Arzneimittel vorläufig
die Verwendung immunologischer Tierarzneimittel ohne
Genehmigung für das Inverkehrbringen gestatten, nachdem sie
die Kommission im Einzelnen über die Verwendungsbedingungen informiert haben.
Artikel 9
Ein Tierarzneimittel darf Tieren erst verabreicht werden, wenn
die Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt ist; ausgenommen sind Tierarzneimittelversuche gemäß Artikel 12
Absatz 3 Buchstabe j), die von den zuständigen innerstaatlichen Behörden gebilligt werden, nachdem sie gemäß den geltenden einzelstaatlichen Rechtsvorschriften mitgeteilt oder
zugelassen wurden.
Sofern nicht auf dem Arzneimittel eine Wartezeit für die
betreffenden Tierarten angegeben ist, darf die festgelegte Wartezeit folgende Zeiträume nicht unterschreiten:
Eier
7 Tage
Milch
7 Tage
Fleisch von Geflügel und
Säugetieren, einschließlich
Fett und Abfälle
28 Tage
Fleisch von Fischen
500 Wassertemperaturgrade =
Anzahl der Tage
(1) Siehe Seite 67 dieses Amtsblatts.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
ner Verabreichung an Tiere und der Beseitigung der
Abfälle, zusammen mit der Angabe der Risiken für die
Umwelt und die Gesundheit von Menschen, Tieren oder
Pflanzen, die von dem Produkt ausgehen können;
Handelt es sich jedoch um ein homöopathisches Tierarzneimittel, bei dem der Wirkstoff in einer Konzentration vorhanden
ist, die einen Teil pro einer Million nicht übersteigt, so wird
die Wartezeit im Sinne von Unterabsatz 2 auf Null herabgesetzt.
Artikel 11
Handelt ein Tierarzt gemäß den Bestimmungen des Artikels
10, so führt er über das Datum der Untersuchung der Tiere,
Name und Anschrift des Eigners, die Anzahl der behandelten
Tiere, die Diagnose, die verschriebenen Medikamente, die verabreichte Dosis, die Behandlungsdauer und die empfohlenen
Wartezeiten in geeigneter Weise Buch. Die betreffenden Unterlagen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre
lang zur Kontrolle zur Verfügung zu halten. Die Mitgliedstaaten können diese Verpflichtung auch auf andere Tiere als Tiere,
die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden,
ausdehnen.
Artikel 12
L 311/7
h) Angabe der Wartezeit. Erforderlichenfalls unterbreitet der
Antragsteller einen mit Gründen versehenen Vorschlag für
den Toleranzwert für die Rückstände, der ohne Gefährdung
des Verbrauchers in Nahrungsmitteln akzeptiert werden
könnte, sowie Verfahren für Routineanalysen, die von den
zuständigen Behörden zur Ermittlung der Rückstände angewendet werden können;
i)
Beschreibung der vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden (qualitative und quantitative Analyse der
Bestandteile und des Fertigerzeugnisses, Sonderproben, z.
B. Prüfung auf Keim- und Pyrogenfreiheit, Untersuchungen
des Gehalts an Schwermetallen, Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxizität und Kontrolle der Zwischenprodukte);
j)
Ergebnisse von Versuchen
(1)
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, die nicht
unter das in der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 niedergelegte
Verfahren fällt, muss bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats beantragt werden.
— physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art,
(2)
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen kann nur
einem in der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller
erteilt werden.
— klinischer Art;
(3)
Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen
nach Maßgabe von Anhang I beizufügen:
a) Name oder Firma und Anschrift oder Firmensitz des
Antragstellers und gegebenenfalls des jeweiligen Herstellers
bzw. der jeweiligen Hersteller und des Herstellungsorts
bzw. der Herstellungsorte;
b) Bezeichnung des Tierarzneimittels (Phantasiebezeichnung,
gebräuchliche Bezeichnung, auch in Verbindung mit einem
Warenzeichen oder dem Herstellernamen, oder wissenschaftliche Bezeichnung oder Formel, auch in Verbindung
mit einem Warenzeichen oder dem Herstellernamen);
c) Zusammensetzung des Tierarzneimittels nach Art und
Menge aller Bestandteile in üblichen Bezeichnungen ohne
Verwendung chemischer Summenformeln und, falls vorhanden, mit der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen international gebräuchlichen Bezeichnung;
d) Beschreibung der Herstellungsweise;
e) Therapeutische Indikationen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
f)
Dosierung für die verschiedenen Zieltierarten, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und Dauer der
Haltbarkeit des Tierarzneimittels;
g) gegebenenfalls die Gründe für Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen bei der Aufbewahrung des Erzeugnisses, sei-
— toxikologischer und pharmakologischer Art,
k) eine Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels
in Übereinstimmung mit Artikel 14, ein oder mehrere
Muster oder Verkaufsmodelle des Tierarzneimittels und der
Packungsbeilage;
l)
ein Nachweis darüber, dass der Hersteller in seinem Land
die Genehmigung zur Herstellung von Tierarzneimittel
besitzt;
m) die Kopie einer Genehmigung für das betreffende Tierarzneimittel in einem anderen Mitgliedstaat oder in einem
Drittland, zusammen mit einer Liste der Mitgliedstaaten, in
denen ein Antrag auf Genehmigung nach dieser Richtlinie
geprüft wird; Kopien der Zusammenfassung der vom
Antragsteller gemäß Artikel 14 vorgeschlagenen bzw.
durch die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß
Artikel 25 genehmigten Zusammenfassung der Merkmale
des Tierarzneimittels; eine Kopie der vorgeschlagenen
Packungsbeilage sowie Einzelheiten aller Entscheidungen
zur Versagung der Genehmigung, ob in der Gemeinschaft
oder in einem Drittland, und die Gründe für die Entscheidung.
Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den
neuesten Stand zu bringen;
n) im Falle von Arzneimitteln, die neue Wirkstoffe enthalten,
welche in Anhang I, II oder III der Verordnung (EWG) Nr.
2377/90 nicht aufgeführt sind, ist eine Kopie der bei der
Kommission gemäß Anhang V der genannten Verordnung
eingereichten Unterlagen beizubringen.
L 311/8
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
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Artikel 13
(1)
Abweichend von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und
unbeschadet gewerblicher Schutzrechte gilt jedoch Folgendes:
a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse toxikologisch-pharmakologischer Versuche und klinischer
Untersuchungen vorzulegen, wenn er Folgendes nachweist:
i)
das Tierarzneimittel ist grundsätzlich einem Tierarzneimittel vergleichbar, das in dem mit dem Antrag befassten Mitgliedstaat zugelassen ist, und der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen des ursprünglichen Tierarzneimittels erklärt sich damit einverstanden, dass zur Prüfung des betreffenden Antrags die in
der Akte über das ursprüngliche Tierarzneimittel enthaltenen toxikologisch-pharmakologischen und/oder
klinischen Unterlagen zugrunde gelegt werden;
ii) der Bestandteil oder die Bestandteile des Tierarzneimittels werden üblicherweise mit anerkannter Wirkung
und ausreichender Sicherheit medizinisch verwendet,
mittels detaillierter bibliografischer Unterlagen;
iii) das Tierarzneimittel gleicht im Wesentlichen einem
Tierarzneimittel, das seit mindestens sechs Jahren in
der Gemeinschaft nach den Gemeinschaftsvorschriften
zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der
Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist. Dieser
Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert, wenn es sich
um ein technologisch hochwertiges Arzneimittel handelt, bei dem das in Artikel 2 Absatz 5 der Richtlinie
87/22/EWG des Rates (1) vorgesehene Verfahren angewandt wurde. Ferner kann ein Mitgliedstaat diese Frist
durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem
Markt befindlichen Arzneimittel erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner
Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheit
erforderlich ist. Die Mitgliedstaaten können davon absehen, den Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem ein Patent zum
Schutz des ursprünglichen Arzneimittels abläuft.
b) Enthalten neue Tierarzneimittel bekannte, aber bisher für
therapeutische Zwecke noch nicht in Verbindung verwendete Bestandteile, so müssen die Ergebnisse toxikologischpharmakologischer Versuche und klinischer Untersuchungen zu diesen Verbindungen, jedoch keine Unterlagen zu
den einzelnen Bestandteilen vorgelegt werden.
28.11.2001
2. die für eine sachgerechte Anwendung des Arzneimittels
erforderlichen Angaben zu der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung aus Wirkstoffen und Bestandteilen
der Hilfsstoffe. Zu verwenden sind die von der Weltgesundheitsorganisation gegebenenfalls empfohlenen internationalen Bezeichnungen, anderenfalls die üblichen oder die chemischen Bezeichnungen;
3. Darreichungsform;
4. pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung zweckdienlich sind,
Angaben über die Pharmakokinetik;
5. klinische Angaben:
5.1. Angabe der Zieltierarten,
5.2. Angaben zur Verwendung mit besonderem Hinweis
auf die Zieltierarten,
5.3. Gegenanzeigen,
5.4. Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere),
5.5. besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch,
5.6. Verwendung bei Trächtigkeit und Laktation,
5.7. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und
andere Wechselwirkungen,
5.8. Dosierung und Art der Verabreichung,
5.9. Überdosierung (Symptome, Notmaßnahmen, Gegenmittel) (falls erforderlich),
5.10. besondere Warnungen bezüglich jeder Zieltierart,
5.11. Wartezeit,
5.12. von der verabreichenden Person zu treffende besondere Sicherheitsvorkehrungen;
6. pharmazeutische Angaben:
6.1. Haupt-Unverträglichkeiten,
(2)
Bei der Vorlage detaillierter bibliografischer Unterlagen
gemäß Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß.
6.2. Haltbarkeitsdauer, nötigenfalls nach Rekonstitution
des Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung des
Behältnisses,
Artikel 14
6.3. besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Aufbewahrung,
Die Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels enthält folgende Angaben:
1. Bezeichnung des Tierarzneimittels;
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die
Richtlinie 93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40).
6.4. Art und Inhalt des Behältnisses,
6.5. gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Beseitigung nicht verwendeter Arzneimittel oder
Abfälle;
7. Name oder Firma und Anschrift oder Geschäftssitz des
Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
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L 311/9
Artikel 15
KAPITEL 2
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben h), i), j) und
Artikel 13 Absatz 1 aufgeführten Unterlagen und Angaben
von Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder
beruflichen Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen
Behörden vorgelegt werden.
Besondere Bestimmungen für homöopathische
Tierarzneimittel
Diese Unterlagen und Angaben sind von den Sachverständigen
zu unterzeichnen.
(2)
Die Aufgabe der Sachverständigen besteht je nach Qualifikation darin:
a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzuführen
(Analyse, Pharmakologie und ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische Untersuchungen) und die erzielten
(quantitativen und qualitativen) Ergebnisse objektiv zu
beschreiben;
b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben,
zu beschreiben und insbesondere Folgendes anzugeben:
i)
der Analytiker: ob das Tierarzneimittel den Angaben
über die Zusammensetzung entspricht, wobei er hierzu
alle Nachweise über die vom Hersteller angewendeten
Kontrollmethoden vorzulegen hat;
ii) der Pharmakologe sowie der Spezialist mit entsprechender Kompetenz:
— welche Toxizität das Arzneimittel hat und welche
pharmakologischen Eigenschaften festgestellt wurden,
— ob nach Verabreichung des Tierarzneimittels unter
normalen Anwendungsbedingungen und unter Einhaltung der angegebenen Wartezeit Lebensmittel,
die von behandelten Tieren stammen, Rückstände
enthalten, die die Gesundheit des Verbrauchers
gefährden können;
iii) der Kliniker: ob er bei Tieren, die mit dem Arzneimittel
behandelt wurden, Wirkungen hat feststellen können,
die den Angaben des Herstellers nach Artikel 12 und
13 Absatz 1 entsprechen, ob das Arzneimittel gut verträglich ist, welche Dosierung er empfiehlt und welche
etwaigen Gegenanzeigen und Nebenwirkungen bestehen;
c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 13 Absatz 1
Buchstabe a) Ziffer ii) genannten bibliografischen Unterlagen zu begründen.
(3)
Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind
Teil der Unterlagen, die der Antragsteller den zuständigen
Behörden vorlegt. Jedem Bericht ist ein kurzer Lebenslauf des
betreffenden Sachverständigen beizufügen.
Artikel 16
(1)
Die Mitgliedstaaten wachen darüber, dass die in der
Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Tierarzneimittel entsprechend Artikel 17 Absätze 1
und 2, Artikel 18 und 19 registriert oder genehmigt sind. Jeder
Mitgliedstaat berücksichtigt in angemessener Weise die bereits
von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Registrierungen oder
Genehmigungen.
(2)
Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes,
vereinfachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Tierarzneimittel im Sinne von Artikel 17 Absätze 1 und 2 zu verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies der Kommission mit. Dieser
Mitgliedstaat ist dann verpflichtet, in seinem Hoheitsgebiet die
Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten entsprechend
dem Artikel 17 Absätze 1 und 2 sowie dem Artikel 18 registrierten Arzneimittel zu gestatten.
Artikel 17
(1)
Die Genehmigung durch ein besonderes, vereinfachtes
Registrierungsverfahren darf nur für homöopathische Tierarzneimittel erfolgen, die alle nachstehend aufgeführten Voraussetzungen erfüllen:
— Verabreichung an Heimtiere oder Tiere exotischer Arten,
die nicht zur Nahrungsmittelerzeugung dienen;
— Verabreichung nach dem Europäischen Arzneibuch oder,
in Ermangelung dessen, nach den derzeit offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten;
— Fehlen einer besonderen therapeutischen Indikation auf
dem Etikett oder in den Informationen zu dem Tierarzneimittel;
— Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert. Vor allem darf das Arzneimittel weder mehr
als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur noch mehr
als ein Hundertstel der gegebenenfalls in der Allopathie
verwendeten kleinsten Dosis enthalten; dies gilt für die
Wirkstoffe, bei deren Vorhandensein in einem allopathischen Arzneimittel Letzteres verschreibungspflichtig wird.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung
des Arzneimittels hinsichtlich seiner Abgabe fest.
(2)
Die Kriterien und Regeln des Verfahrens gemäß Kapitel
3, mit Ausnahme von Artikel 25 und des Nachweises der therapeutischen Wirksamkeit, sind auf das besondere, vereinfachte
Registrierungsverfahren für homöopathische Tierarzneimittel
gemäß Absatz 1 entsprechend anwendbar.
L 311/10
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
28.11.2001
Artikel 20
(3)
Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ist nicht
erforderlich, wenn die homöopathischen Tierarzneimittel
gemäß Absatz 1 des vorliegenden Artikels registriert oder gegebenenfalls gemäß Artikel 16 Absatz 2 zugelassen sind.
Dieses Kapitel ist nicht auf immunologische Tierarzneimittel
anwendbar.
Artikel 18
Die Bestimmungen der Titel VI und VII finden auf homöopathische Tierarzneimittel Anwendung.
Der Antrag für das besondere, vereinfachte Registrierungsverfahren kann sich auf eine Serie von Arzneimitteln erstrecken,
die aus der- bzw. denselben homöopathischen Ursubstanz(en)
gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zum
Nachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit der Chargen dieser Arzneimittel beigefügt:
— wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz(en)
mit Angabe der verschiedenen zu registierenden Anwendungsweisen, Darreichungsformen und Verdünnungen;
— Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der
Ursubstanz(en) beschrieben und deren homöopathischer
Charakter anhand einer entsprechenden Literatur belegt
wird; bei homöopathischen Tierarzneimitteln, die biologische Substanzen enthalten, eine Beschreibung der Maßnahmen, die getroffen wurden, um ihre Freiheit von Krankheitserregern zu gewährleisten;
— Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle für jede Darreichungsform und Beschreibung der Verdünnungs- und
Dynamisierungsmethode;
— Herstellungserlaubnis für die betreffenden Arzneimittel;
— Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für
dieselben Arzneimittel erhaltenen Registrierungen oder
Genehmigungen;
— eine oder mehrere Proben oder Muster der äußeren Verpackung und der Primärverpackung der zu registrierenden
Arzneimittel;
— Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels.
Artikel 19
(1)
Die nicht unter Artikel 17 Absatz 1 fallenden homöopathischen Tierarzneimittel werden entsprechend den Artikeln
12 bis 15 sowie Kapitel 3 genehmigt.
(2)
Für die pharmakologischen, toxikologischen und klinischen Versuche mit nicht unter Artikel 17 Absatz 1 fallenden
Tierarzneimitteln für Heimtiere und Tiere exotischer Arten, die
nicht der Nahrungsmittelerzeugung dienen, können die Mitgliedstaaten in ihrem Hoheitsgebiet entsprechend den dort
bestehenden Grundsätzen und Besonderheiten der Homöopathie besondere Regeln einführen bzw. beibehalten.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet in diesem Fall die
Kommission über die geltenden besonderen Regeln.
KAPITEL 3
Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen
Artikel 21
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass das Verfahren zur Erteilung einer
Genehmigung für ein Tierarzneimittel innerhalb von 210
Tagen nach dem Zeitpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird.
(2)
Stellt ein Mitgliedstaat fest, dass ein eingereichter Antrag
auf Genehmigung eines Tierarzneimittels bereits in einem
anderen Mitgliedstaat geprüft wird, kann er beschließen, die
ausführliche Prüfung des Antrags auszusetzen, um den Beurteilungsbericht abzuwarten, der von dem anderen Mitgliedstaat
gemäß Artikel 25 Absatz 4 erstellt wird.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat und den Antragsteller über seine Entscheidung zur Aussetzung der ausführlichen Prüfung des betreffenden Antrags.
Sobald der andere Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags abgeschlossen und eine Entscheidung getroffen hat, leitet er dem
betreffenden Mitgliedstaat eine Kopie eines Beurteilungsberichtes zu.
Artikel 22
Ein Mitgliedstaat, der gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe m
davon unterrichtet wird, dass ein anderer Mitgliedstaat ein Tierarzneimittel genehmigt hat, das in dem betreffenden Mitgliedstaat Gegenstand eines Antrags auf Genehmigung ist, ersucht
unverzüglich die Behörde des Mitgliedstaats, die die Genehmigung erteilt hat, ihm den Beurteilungsbericht gemäß Artikel 25
Absatz 4 zuzuleiten.
Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts
erkennt der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten Mitgliedstaats und die von ihm genehmigte
Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels an oder
er wendet — sofern er der Auffassung ist, dass Anlass zu der
Annahme besteht, dass die Genehmigung des Tierarzneimittels
eine Gefahr für die Gesundheit von Mensch und Tier oder für
die Umwelt darstellt — die in den Artikeln 33 bis 38 festgelegten Verfahren an.
Artikel 23
Bei der Prüfung des gemäß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1
gestellten Antrags verfährt die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie folgt:
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
1. Sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Unterlagen
mit den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 zu prüfen und auf
der Grundlage der von den Sachverständigen gemäß Artikel
15 Absätze 2 und 3 erstellten Berichte festzustellen, ob die
Voraussetzungen für die Erteilung der Genehmigung für
das Inverkehrbringen erfüllt sind.
2. Sie kann das Tierarzneimittel, seine Ausgangsstoffe und
gegebenenfalls seine Zwischenprodukte oder anderen
Bestandteile einem staatlichen oder einem zu diesem
Zweck bezeichneten Laboratorium zur Kontrolle vorlegen
und vergewissert sich, dass die gemäß Artikel 12 Absatz 3
Buchstabe i) vom Hersteller angewandten und in den
Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend
sind.
3. Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, dass
er die Unterlagen in Bezug auf die in den Artikeln 12 und
13 Absatz 1 genannten Angaben ergänzt. Macht die
zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so
werden die in Artikel 21 vorgesehenen Fristen bis zur
Übermittlung der benötigten zusätzlichen Angaben
gehemmt. Diese Fristen werden auch für die Zeit gehemmt,
die dem Antragsteller gegebenenfalls für mündliche oder
schriftliche Erklärungen eingeräumt wird.
4. Sie kann verlangen, dass der Antragsteller die Stoffe in ausreichenden Mengen zur Verfügung stellt, damit das vom
Antragsteller gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe h) vorgeschlagene analytische Nachweisverfahren überprüft und
im Rahmen der Routinekontrollen zur Feststellung von
Rückständen der betreffenden Tierarzneimittel angewandt
werden kann.
Artikel 24
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
um zu erreichen, dass:
a) die zuständigen Behörden nachprüfen, ob die Hersteller
und die Einführer von Tierarzneimitteln mit Herkunft aus
Drittländern in der Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d)
durchzuführen und/oder die Kontrollen nach den Methoden vorzunehmen, die gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe i) in den Unterlagen beschrieben sind;
b) die zuständigen Behörden in begründeten Ausnahmefällen
die Hersteller und die Einführer von Tierarzneimitteln mit
Herkunft aus Drittländern ermächtigen können, bestimmte
Phasen der Herstellung und/oder bestimmte der unter
Buchstabe a) vorgesehenen Kontrollen durch Dritte vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt die Nachprüfung
durch die zuständigen Behörden auch in diesem Unternehmen.
Artikel 25
(1)
Bei der Genehmigung teilt die zuständige Behörde des
betroffenen Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen die von ihr genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels mit.
L 311/11
(2)
Die zuständige Behörde trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in der Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei der Genehmigung oder später ermittelten Angaben
entsprechen.
(3)
Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine
Kopie der Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung
der Merkmale des Tierarzneimittels.
(4)
Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht
und eine Stellungnahme zu dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse von analytischen, toxikologisch-pharmakologischen Tests
und klinischen Versuchen mit dem betreffenden Tierarzneimittel. Der Beurteilungsbericht wird aktualisiert, wenn neue Informationen verfügbar werden, die für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des betreffenden Tierarzneimittels von Bedeutung sind.
Artikel 26
(1)
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann mit
der Verpflichtung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen verbunden werden, auf dem Behältnis und/oder
der äußeren Umhüllung und der Packungsbeilage, wenn Letztere gefordert wird, weitere wichtige Hinweise für die Sicherheit und den Gesundheitsschutz zu geben, einschließlich der
besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung und
anderer Warnungen, die sich aus den klinischen und pharmakologischen Prüfungen gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe
j) und Artikel 13 Absatz 1 oder aus der praktischen Erfahrung
mit dem Tierarzneimittel, nachdem es auf dem Markt angeboten wurde, ergeben.
(2)
Die Genehmigung kann auch mit der Verpflichtung verbunden werden, dem Tierarzneimittel einen Markierungsstoff
zuzusetzen.
(3)
In Ausnahmefällen und nach Konsultation mit dem
Antragsteller kann eine Genehmigung von einer jährlichen
Überprüfung und von bestimmten spezifischen Verpflichtungen
abhängig gemacht werden, die Folgendes beinhalten:
— die Durchführung ergänzender Studien nach Erteilung der
Genehmigung;
— die Meldung von Nebenwirkungen des Tierarzneimittels.
Entscheidungen in diesen Ausnahmefällen dürfen nur aus
objektiven und nachprüfbaren Gründen getroffen werden.
Artikel 27
(1)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
hat nach Erteilung einer Genehmigung bezüglich der Herstellungs- und Überwachungsmethoden nach Artikel 12 Absatz 3
Buchstaben d) und i) den Stand von Wissenschaft und Technik
zu berücksichtigen und die gegebenenfalls notwendigen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und Überwachung
des Tierarzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen.
Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung der zuständigen Behörde des betroffenen Mitgliedstaats.
L 311/12
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(2)
Auf Ersuchen der zuständigen Behörde prüft der Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen ferner die in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe h) vorgesehenen analytischen Nachweisverfahren und schlägt alle zur Berücksichtigung der Fortschritte von Wissenschaft und Technik erforderlichen Änderungen vor.
(3)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
hat der zuständigen Behörde unverzüglich jede neue Tatsache
mitzuteilen, die eine Änderung der in den Artikeln 12 und 13
Absatz 1 vorgesehenen Angaben und Unterlagen oder der
genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels zur Folge haben könnte. Dies gilt besonders für alle
Verbote oder Beschränkungen, die von den zuständigen Behörden der Staaten auferlegt werden, in denen das Tierarzneimittel
vermarktet wird, sowie für eine schwer wiegende, unerwartete
Nebenwirkung bei den Tieren oder beim Menschen.
(4)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
führt über jede bekannt gewordene Nebenwirkung bei Menschen oder Tieren Buch. Diese Bücher sind mindestens fünf
Jahre lang aufzubewahren und den zuständigen auf Wunsch
zur Verfügung zu stellen.
d) dass die vom Antragsteller angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um in den Lebensmitteln, die von dem behandelten
Tier stammen, Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können, oder dass die
Wartezeit unzureichend begründet ist
e) dass das Tierarzneimittel für eine Verwendung angeboten
wird, die aufgrund anderer Vorschriften der Gemeinschaft
verboten ist.
Solange keine gemeinschaftlichen Vorschriften bestehen,
können jedoch die zuständigen Behörden die Genehmigung
für ein Tierarzneimittel verweigern, sofern diese Maßnahme
zum Schutz der öffentlichen Gesundheit, zum Schutz der
Verbraucher oder der Gesundheit der Tiere notwendig ist.
Die Genehmigung wird auch versagt, wenn die bei den zuständigen Behörden eingereichten Unterlagen nicht den Bestimmungen der Artikel 12, 13 Absatz 1 und Artikel 15 entsprechen.
KAPITEL 4
(5)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
muss den zuständigen Behörden zwecks etwaiger Genehmigung unverzüglich jede Änderung mitteilen, die er an den
Angaben und Unterlagen nach den Artikeln 12 und 13 Absatz
1 vornehmen will.
Artikel 28
Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens
drei Monate vor ihrem Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers und nach Prüfung der Unterlagen mit einer Aktualisierung
der früheren Angaben für jeweils fünf Jahre verlängert werden.
Artikel 29
Die Genehmigung lässt die zivil- und strafrechtliche Haftung
des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen unberührt.
Artikel 30
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn
sich nach Prüfung der in den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 aufgeführten Unterlagen und Angaben ergibt:
28.11.2001
Gegenseitige Anerkennung der Genehmigungen
Artikel 31
(1)
Um den Erlass gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Genehmigung von Tierarzneimitteln auf der Grundlage der wissenschaftlichen Kriterien der
Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu erleichtern und um
dadurch den freien Verkehr von Tierarzneimitteln innerhalb
der Gemeinschaft zu erreichen, wird ein Ausschuss für Tierarzneimittel, nachstehend „Ausschuss“ genannt, eingesetzt. Dieser
Ausschuss gehört der Agentur an.
(2)
Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht übertragenen Aufgaben hat der Ausschuss alle Fragen bezüglich der Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des
Widerrufs von Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu
prüfen, die ihm nach dieser Richtlinie vorgelegt werden. Er
kann ebenfalls jede Frage prüfen, die sich auf Versuche mit
Tierarzneimitteln bezieht.
(3)
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 32
b) die therapeutische Wirksamkeit des Tierarzneimittels fehlt
bzw. vom Antragsteller bei der damit zu behandelnden
Tierart nur unzureichend begründet ist oder
(1)
Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines
Antrags auf Anerkennung der Genehmigung des Inverkehrbringens dem Mitgliedstaat, der die dem Antrag zugrunde liegende
Genehmigung erteilt hat (Referenzmitgliedstaat), mit, dass ein
Antrag gemäß dieser Richtlinie gestellt wird, wobei er den
betreffenden Mitgliedstaat über etwaige Ergänzungen zum
ursprünglichen Dossier unterrichten muss. Der Referenzmitgliedstaat kann von dem Antragsteller alle Angaben und Unterlagen anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der eingereichten Dossiers zu überprüfen.
c) dass das Tierarzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder
Darüber hinaus muss der Inhaber der Genehmigung bei dem
Referenzmitgliedstaat, beantragen, dass dieser einen Beurtei-
a) dass das Tierarzneimittel unter den im Genehmigungsantrag angegebenen Verwendungsbedingungen schädlich
ist oder
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
lungsbericht über das betreffende Arzneimittel erstellt oder
gegebenenfalls einen bereits vorliegenden Beurteilungsbericht
aktualisiert. Der betreffende Mitgliedstaat muss den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags
erstellen bzw. aktualisieren.
Zur gleichen Zeit, zu der der Antrag gemäß Absatz 2 gestellt
wird, muss der Referenzmitgliedstaat dem von diesem Antrag
betroffenen Mitgliedstaat bzw. den davon betroffenen Mitgliedstaaten den Beurteilungsbericht übermitteln.
(2)
Um gemäß dem Verfahren dieses Kapitels in einem oder
mehreren Mitgliedstaaten die Anerkennung einer von einem
Mitgliedstaat erteilten Genehmigung für das Inverkehrbringen
zu erlangen, muss der Inhaber der Genehmigung bei den
zuständigen Behörden der betreffenden Mitgliedstaaten einen
Antrag zusammen mit den Angaben und Unterlagen nach den
Artikeln 12 und 13 Absatz 1, Artikel 14 und Artikel 25 einreichen. Er muss bestätigen, dass dieses Dossier mit dem von dem
Referenzmitgliedstaat angenommenen Dossier identisch ist,
bzw. er muss etwaige Ergänzungen oder Änderungen daran
kenntlich machen. Im letzteren Fall muss er versichern, dass
die von ihm gemäß Artikel 14 vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels identisch mit der Zusammenfassung ist, die von dem Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 25 akzeptiert worden ist. Darüber hinaus muss er versichern, dass alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten
Dossiers identisch sind.
(3)
Der Inhaber der Genehmigung setzt die Agentur von
dem Antrag in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Daten der Einreichung des Antrags und übermittelt ihr eine Kopie der von dem Referenzmitgliedstaat erteilten Genehmigung. Außerdem sendet er der Agentur Kopien
aller Genehmigungen, die von anderen Mitgliedstaaten in
Bezug auf das betreffende Tierarzneimittel erteilt worden sind,
zu und gibt an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein
Antrag auf Genehmigung geprüft wird.
(4)
Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 33
Absatz 1 muss jeder Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach
Erhalt des Antrags und des Beurteilungsberichts anerkennen. Er
unterrichtet hierüber den Referenzmitgliedstaat, der die erste
Genehmigung erteilt hat, die anderen vom Antrag betroffenen
Mitgliedstaaten, die Agentur und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Artikel 33
(1)
Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass Anlass zu der
Annahme besteht, dass die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels eine Gefahr für die Gesundheit
von Mensch und Tier oder für die Umwelt darstellen kann, so
unterrichtet er unverzüglich den Antragsteller, den Referenzmitgliedstaat, alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und die Agentur. Der Mitgliedstaat muss seine
Gründe eingehend darlegen und angeben, durch welche Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags behoben werden können.
(2)
Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach
Kräften, eine Einigung über die im Hinblick auf den Antrag zu
treffenden Maßnahmen zu erzielen. Sie geben dem Antragstel-
L 311/13
ler die Möglichkeit, seine Ansicht mündlich oder schriftlich
vorzutragen. Können die Mitgliedstaaten jedoch innerhalb der
in Artikel 32 Absatz 4 genannten Frist keine Einigung erzielen,
so unterrichten sie hiervon unverzüglich die Agentur zwecks
Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des Artikels 36
zur Anwendung zu bringen.
(3)
Innerhalb der in Artikel 32 Absatz 4 genannten Frist
legen die betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuss eine ausführliche Aufstellung der Fragen vor, über die sie keine Einigung erzielen konnten, sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopie dieser Aufstellung ist dem Antragsteller auszuhändigen.
(4)
Sobald er davon unterrichtet wurde, dass die Angelegenheit dem Ausschuss übergeben worden ist, übermittelt der
Antragsteller dem Ausschuss unverzüglich eine Kopie der in
Artikel 32 Absatz 2 genannten Angaben und Unterlagen.
Artikel 34
Werden für ein bestimmtes Tierarzneimittel mehrere Anträge
auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 12,
Artikel 13 Absatz 1 und Artikel 14 gestellt und haben die Mitgliedstaaten abweichende Entscheidungen bezüglich der Genehmigung des Tierarzneimittels bzw. ihrer Aussetzung oder
Rücknahme getroffen, so kann jeder Mitgliedstaat, die Kommission oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Angelegenheit an den Ausschuss verweisen, um das
Verfahren nach Artikel 36 zur Anwendung zu bringen.
Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen oder die Kommission geben die Frage,
mit der der Ausschuss zur Stellungnahme befasst werden soll,
deutlich an und unterrichten gegebenenfalls den Inhaber der
Genehmigung.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren
Angaben in der betreffenden Frage.
Artikel 35
Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller
bzw. der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen
können in besonderen Fällen von Gemeinschaftsinteresse den
Ausschuss mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel 36
befassen, bevor sie über einen Antrag auf Genehmigung, über
die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung bzw.
über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheiden, die für erforderlich
gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemäß
Titel VII gesammelten Informationen.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die
Frage, mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an
und unterrichten den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren
Informationen im Hinblick auf die betreffende Frage.
L 311/14
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
Artikel 36
(1)
Wird auf das in diesem Artikel beschriebene Verfahren
Bezug genommen, so berät der Ausschuss über die Angelegenheit und gibt innerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit der
Angelegenheit befasst wurde, ein begründetes Gutachten ab.
In Fällen, die nach den Artikeln 34 und 35 an den Ausschuss
verwiesen werden, kann diese Frist jedoch um weitere 90 Tage
verlängert werden.
In dringenden Fällen kann der Ausschuss auf Vorschlag seines
Vorsitzenden eine kürzere Frist festsetzen.
(2)
Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuss
eines seiner Mitglieder als Berichterstatter bestellen. Der Ausschuss kann auch unabhängige Sachverständige zur Beratung
über spezielle Fragen bestellen. Werden Sachverständige
benannt, legt der Ausschuss deren Aufgaben fest und gibt die
Frist für die Erledigung dieser Aufgaben an.
(3)
In den in den Artikeln 33 und 34 genannten Fällen muss
der Ausschuss vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit einräumen, sich schriftlich oder mündlich zu äußern.
In dem in Artikel 35 genannten Fall kann der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgefordert werden,
sich mündlich oder schriftlich zu äußern.
Sofern der Ausschuss dies für erforderlich hält, kann er jede
andere Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde
Frage zu erteilen.
Der Ausschuss kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen,
um dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
die Möglichkeit zur Abgabe von Erklärungen zu geben.
(4)
Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen sofort, wenn der Ausschuss zu der
Auffassung kommt, dass
— der Antrag die Kriterien für eine Genehmigung nicht
erfüllt, oder
— die vom Antragsteller gemäß Artikel 14 vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels
geändert werden muss, oder
— die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen
erteilt werden kann, die als wesentlich für die sichere und
wirksame Verwendung der Tierarzneimittel angesehen werden, einschließlich der Pharmakovigilanz, oder
— die Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgesetzt,
geändert oder zurückgenommen werden muss.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Agentur schriftlich mitteilen, dass er Widerspruch einlegt. In diesem
Falle legt er der Agentur innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt
28.11.2001
des Gutachtens eine ausführliche Begründung für seinen
Widerspruch vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der
Widerspruchsbegründung prüft der Ausschuss, ob sein Gutachten geändert werden soll; die Schlussfolgerungen aufgrund des
Widerspruchs sind dem in Absatz 5 genannten Beurteilungsbericht beizufügen.
(5)
Die Agentur muss das endgültige Gutachten des Ausschusses innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung
den Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen zusammen mit einem
Bericht übermitteln, der die Beurteilung des Tierarzneimittels
enthält und die Gründe für seine Schlussfolgerungen angibt.
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder
Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das betreffende Tierarzneimittel sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen:
a) ein Entwurf der in Artikel 14 genannten Zusammenfassung
der Merkmale des Tierarzneimittels; falls erforderlich, werden dabei die unterschiedlichen tierärztlichen Gegebenheiten in den Mitgliedstaaten berücksichtigt,
b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen, unter denen
die Genehmigung gemäß des Absatz 4 erteilt wird.
Artikel 37
Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die
Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen
Rechtsvorschriften einen Entwurf der Entscheidung über den
Antrag.
Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 35
Absatz 5 Buchstaben a) und b) genannten Unterlagen beizufügen.
Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem
Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen.
Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem
Antragsteller übermittelt.
Artikel 38
(1)
Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach
dem Verfahren des Artikels 89 Absatz 2 getroffen.
(2)
Der Ständige Ausschuss nach Artikel 89 Absatz 1 passt
seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit diesem Kapitel
zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen.
Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen:
— Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 37 Absatz 3 ergeht
die Stellungnahme des Ständigen Ausschusses schriftlich;
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
L 311/15
— jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28
Tagen, um der Kommission schriftliche Bemerkungen zum
Entscheidungsentwurf zu übermitteln;
so verweist der betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit
unverzüglich zur Anwendung der Verfahren gemäß den Artikeln 36, 37 und 38 an die Agentur.
— jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung
schriftlich beantragen, dass der Entscheidungsentwurf vom
Ständigen Ausschuss erörtert wird.
(2)
Ist eine Maßnahme zum Schutz der Gesundheit von
Mensch und Tier oder zum Schutz der Umwelt dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 35 in Ausnahmefällen bis zu einer endgültigen
Entscheidung das Inverkehrbringen und die Anwendung des
betreffenden Tierarzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten
spätestens am nächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten.
Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen
wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem Gutachten
der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende
das Verfahren aus und verweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.
Die Kommission erlässt die erforderlichen Durchführungsbestimmungen zu diesem Absatz nach dem Verfahren des Artikels 89 Absatz 2.
(3)
Die Entscheidung gemäß Absatz 1 ist an die von der
Angelegenheit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu richten. Die
Mitgliedstaaten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entweder erteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den Bedingungen einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entscheidung
zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agentur
hiervon in Kenntnis.
Artikel 39
(1)
Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf Änderung einer Genehmigung, die gemäß den
Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist allen Mitgliedstaaten zu übermitteln, die das betreffende Tierarzneimittel
bereits zugelassen haben.
Die Kommission trifft nach Konsultation mit der Agentur entsprechende Vorkehrungen für die Beurteilung von Änderungen
der Genehmigungsbedingungen.
Artikel 41
Die Artikel 39 und 40 gelten entsprechend für Tierarzneimittel, die von den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des
Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor
dem 1. Januar 1995 genehmigt worden sind.
Artikel 42
(1)
Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die
Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren und
übermittelt ihn dem Europäischen Parlament und dem Rat zu
deren Unterrichtung.
(2)
Vor dem 1. Januar 2001 legt die Kommission einen eingehenden Bericht über die Anwendung der in diesem Kapitel
festgelegten Verfahren vor und unterbreitet Vorschläge für
etwaige Änderungen, die zur Verbesserung dieser Verfahren
erforderlich sein können.
Der Rat entscheidet unter den Bedingungen des EG-Vertrags
über den Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres
nach seiner Übermittlung.
Artikel 43
Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung
oder ein Verwaltungsverfahren für den Fall geringfügiger Änderungen vorsehen und den Begriff „geringfügige Änderung“
genau definieren.
Die Bestimmungen der Artikel 31 bis 38 sind nicht auf
homöopathische Tierarzneimittel im Sinne von Artikel 19
Absatz 2 anzuwenden.
Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form
einer Durchführungsverordnung nach dem Verfahren des Artikels 89 Absatz 2 getroffen.
TITEL IV
(2)
Im Falle eines der Kommission unterbreiteten Schiedsverfahrens gelten die in den Artikeln 36, 37 und 38 festgelegten
Verfahren entsprechend für die Änderungen einer Genehmigung.
Artikel 40
(1)
Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, dass die Änderung der
Bedingungen für eine Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder deren Aussetzung oder Rücknahme für den Schutz der Gesundheit von
Mensch und Tier oder den Schutz der Umwelt erforderlich ist,
HERSTELLUNG UND EINFUHR
Artikel 44
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Herstellung von Tierarzneimitteln in ihrem
Gebiet von einer Erlaubnis abhängig gemacht wird. Die Herstellungserlaubnis ist auch erforderlich, wenn die Tierarzneimittel für die Ausfuhr bestimmt sind.
(2)
Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder teilweise Herstellung als auch für die Abfüllung, das
Abpacken und die Aufmachung erforderlich.
L 311/16
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
28.11.2001
Die Genehmigung ist jedoch nicht erforderlich für die Zubereitung, die Abfüllung oder die Änderung der Abpackung oder
Aufmachung, sofern diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf
die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch
andere Personen vorgenommen werden, die in den Mitgliedstaaten zu dieser Tätigkeit gesetzlich befugt sind.
eine Frist von 90 Tagen — gerechnet vom Tage des Eingangs
des Antrags bei der zuständigen Behörde — nicht überschreitet.
(3)
Eine Genehmigung nach Absatz 1 ist auch für die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser Titel und Artikel 83 finden auf diese Einfuhr in
derselben Weise Anwendung wie auf die Herstellung.
Beantragt der Inhaber der Herstellungserlaubnis die Änderung
einer der Angaben nach Artikel 45 Absatz 1 Buchstaben a)
und b), so darf das Verfahren zur Behandlung dieses Antrags
30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist kann in Ausnahmefällen bis auf 90 Tage verlängert werden.
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit Tierarzneimitteln, die aus Drittländern in ihr Hoheitsgebiet verbracht werden und für einen anderen Mitgliedstaat
bestimmt sind, eine Kopie der in Absatz 1 genannten Erlaubnis
beigegeben ist.
Artikel 45
Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller folgenden Mindestanforderungen genügen:
a) er muss die herzustellenden oder einzuführenden Tierarzneimittel und Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben;
b) er muss für die Herstellung oder die Einfuhr der Tierarzneimittel und Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfügen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende Mitgliedstaat
sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle als auch
der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen
von Artikel 24 sind einzuhalten;
c) er muss mindestens über eine sachkundige Person im Sinne
des Artikels 52 verfügen.
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass er
diesen Anforderungen genügt.
Artikel 48
Artikel 49
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller ergänzende Angaben in Bezug auf die Mitteilungen
gemäß Artikel 45 sowie die in Artikel 52 genannte sachkundige Person verlangen; macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in den Artikeln 47
und 48 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die verlangten
ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 50
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:
a) über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden
Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen
bezüglich der Herstellung und Kontrollen entspricht;
b) die Tierarzneimittel, für die eine Genehmigung erteilt worden ist, nur nach Maßgabe der Rechtsvorschriften der
betreffenden Mitgliedstaaten abzugeben;
c) der zuständigen Behörde im Voraus alle beabsichtigten
Änderungen einer der Mitteilungen nach Artikel 45 mitzuteilen; bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in
Artikel 52 genannten sachkundigen Person werden die
zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unterrichtet;
Artikel 46
d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich
zu machen;
(1)
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats erteilt die Herstellungserlaubnis erst, wenn sie sich durch eine durch ihre
Beauftragten durchgeführte Besichtigung vergewissert hat, dass
die Angaben nach Artikel 45 zutreffend sind.
e) der in Artikel 52 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere
alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen;
(2)
Um zu gewährleisten, dass die Voraussetzungen nach
Artikel 45 gegeben sind, können bei oder nach Erteilung der
Erlaubnis bestimmte Auflagen gemacht werden.
(3)
Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen
Betriebsräume sowie für die in diesem Antrag genannten Tierarzneimittel und Arzneimittelformen.
Artikel 47
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit das Verfahren zur Erteilung der Herstellungserlaubnis
f)
die im Gemeinschaftsrecht festgelegten Grundsätze und
Leitlinien guter Herstellungspraxis für Tierarzneimittel einzuhalten;
g) über sämtliche Tierarzneimittel, einschließlich Probepackungen, die er gemäß den Rechtsvorschriften des Bestimmungslands geliefert hat, genau Buch zu führen. Über
jeden Vorgang sind, unabhängig davon, ob sie gegen
Bezahlung erfolgt oder nicht, mindestens folgende Angaben
zu machen:
— Datum,
— Bezeichnung des Tierarzneimittels,
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— gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Empfängers,
— Chargennummer.
Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.
Artikel 51
Die in Artikel 50 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien über die gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel werden in Form einer Richtlinie nach dem in Artikel 89 Absatz 2
genannten Verfahren verabschiedet.
Ausführliche Leitlinien, die diesen Grundsätzen entsprechen,
werden von der Kommission veröffentlicht und gegebenenfalls
überprüft, um dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt Rechnung zu tragen.
L 311/17
nach Unterabsatz 1 erfüllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder
sonstigen Nachweise über die beiden Ausbildungsgänge von
diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
Der Ausbildungsgang umfasst theoretischen und praktischen
Unterricht in wenigstens folgenden Grundfächern:
— Experimentelle Physik,
— Allgemeine und anorganische Chemie,
— Organische Chemie,
— Analytische Chemie,
— Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse,
— Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie,
— Physiologie,
Artikel 52
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Herstellungserlaubnis ständig und
ununterbrochen über mindestens eine sachkundige Person verfügt, welche die Voraussetzungen nach Artikel 53 erfüllt und
insbesondere für die in Artikel 55 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist.
(2)
Erfüllt der Inhaber der Erlaubnis die in Artikel 53 vorgesehenen Voraussetzungen, so kann er die Verantwortung
nach Absatz 1 selbst übernehmen.
Artikel 53
(1)
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die in Artikel 52
genannte sachkundige Person die in den Absätzen 2 und 3 aufgeführten Mindestqualifikationen besitzt.
(2)
Die sachkundige Person muss im Besitz eines Diploms,
Zeugnisses oder eines sonstigen Nachweises über einen akademischen oder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat als
gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von mindestens vier
Jahren Dauer sein, der theoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehenden wissenschaftlichen Fachgebiete umfasst: Pharmazie, Medizin, Veterinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie.
Jedoch kann die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theoretische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs
Monaten in einer Apotheke mit Publikumsverkehr umfasst und
durch eine Prüfung auf Hochschulniveau abgeschlossen wird.
Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von
dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte
Ausbildungsgänge, von denen sich der eine über vier, der
andere über drei Jahre erstreckt, so ist davon auszugehen, dass
das Diplom, das Zeugnis oder der sonstige Nachweis über den
akademischen oder als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anforderung an die Dauer
— Mikrobiologie,
— Pharmakologie,
— Pharmazeutische Technologie,
— Toxikologie,
— Pharmazeutische Biologie (Lehre von der Zusammensetzung und den Wirkungen der wirksamen Bestandteile von
natürlichen Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs).
Der Unterricht in diesen Fächern muss so ausgewogen sein,
dass er dem Betreffenden die Erfüllung der Verpflichtungen
nach Artikel 55 ermöglicht.
Werden bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen
Nachweisen gemäß Unterabsatz 1 die Kriterien dieses Absatzes
nicht eingehalten, so muss die zuständige Behörde des Mitgliedstaats sich vergewissern, dass der Betreffende in den jeweiligen Fächern für die Herstellung und Kontrolle der Tierarzneimittel geeignete Kenntnisse nachgewiesen hat.
(3)
Die sachkundige Person muss eine mindestens zweijährige Tätigkeit in einem oder mehreren Unternehmen ausgeübt
haben, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde, und
zwar auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitteln, der quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität der
Arzneimittel zu gewährleisten.
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens fünf Jahre umfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der
Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 54
(1)
Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der
Anwendung der Richtlinie 81/851/EWG die Tätigkeit der in
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Artikel 52 genannten Person ausübt, ohne den Bestimmungen
des Artikels 53 zu entsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in
diesem Mitgliedstaat weiter auszuüben.
(2)
Dem Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen
Nachweises über einen akademischen oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang in einem wissenschaftlichen Fachgebiet, das/der ihn zur
Ausübung der Tätigkeiten der in Artikel 52 genannten Person
gemäß den Rechtsvorschriften dieses Staates befähigt, kann,
wenn er seine Ausbildung vor dem 9. Oktober 1981 begonnen
hat, die Befähigung zuerkannt werden, in diesem Staat die Aufgaben der in Artikel 52 genannten Person wahrzunehmen,
sofern er vor dem 9. Oktober 1991 bereits mindestens zwei
Jahre lang in einem oder mehreren Unternehmen, denen eine
Herstellungserlaubnis erteilt wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 52 genannten Person eine überwachende
Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat und/oder auf dem
Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die erforderlich sind,
um die Qualität der Tierarzneimittel zu gewährleisten, tätig
gewesen ist.
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz
1 vor dem 9. Oktober 1971 erworben, so wird ein weiteres,
der Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr
praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1
gefordert.
Artikel 55
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 52 genannte sachkundige Person
unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis im Rahmen der Verfahren des Artikels 56 dafür
Sorge trägt, dass
a) bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Tierarzneimitteln jede Charge von Tierarzneimitteln gemäß den in
diesem Mitgliedstaat geltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist;
b) bei aus Drittländern eingeführten Erzeugnissen in dem Einfuhrmitgliedstaat jede Charge von Tierarzneimitteln einer
vollständigen qualitativen Analyse, einer quantitativen Analyse zumindest aller Wirkstoffe sowie sämtlichen sonstigen
Versuchen oder Prüfungen unterzogen worden ist, die
erforderlich sind, um die Qualität der Tierarzneimittel entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen zu gewährleisten.
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den von der Gemeinschaft festgelegten Vorschriften entsprechen, und dass die in Absatz 1 Unterabsatz 1 Buchstabe b)
genannten Kontrollen im Ausfuhrland durchgeführt worden
sind, so kann die sachkundige Person von der Verpflichtung
zur Durchführung dieser Kontrollen befreit werden.
(3)
Die sachkundige Person muss in jedem Fall, insbesondere
aber sobald die Tierarzneimittel in den Verkehr gebracht werden, in einem Register oder in einem hierfür vorgesehenen
gleichwertigen Dokument bescheinigen, dass jede Produktionscharge den Bestimmungen dieses Artikels entspricht; in das
genannte Register oder gleichwertige Dokument müssen die
einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden; diese
Register oder Dokumente müssen den Beauftragten der zuständigen Behörde während eines nach den Rechtsvorschriften des
betreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aber fünf Jahre lang, zur Verfügung stehen.
Artikel 56
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die sachkundige Person
nach Artikel 52 ihren Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen oder diese Personen einer berufsständischen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese sachkundige
Person bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird.
Artikel 57
Die Bestimmungen dieses Titels sind auf homöopathische Tierarzneimittel anwendbar.
TITEL V
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Artikel 58
(1)
Die Behältnisse und äußeren Umhüllungen des Tierarzneimittels müssen folgende Angaben in lesbarer Schrift aufweisen, die den Angaben und Unterlagen nach Artikel 12 und
Artikel 13 Absatz 1 entsprechen und von den zuständigen
Behörden genehmigt sein müssen:
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von
Tierarzneimitteln sind bei dem Inverkehrbringen in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn
von der sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte
beigefügt sind.
a) Bezeichnung des Tierarzneimittels: dies kann entweder eine
Phantasiebezeichnung oder eine gebräuchliche Bezeichnung
in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Herstellernamen oder eine wissenschaftliche Bezeichnung oder
Formel in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem
Herstellernamen sein.
(2)
Wenn im Fall von Tierarzneimitteln, die aus einem Drittland eingeführt werden, entsprechende Vereinbarungen zwischen der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland getroffen worden sind, die gewährleisten, dass der Hersteller des Tierarzneimittels bei der Herstellung Vorschriften befolgt, die mindestens
Ist die besondere Bezeichnung eines nur einen Wirkstoff
enthaltenden Tierarzneimittels ein Markenname, so ist in
leserlicher Schrift gegebenenfalls die von der Weltgesundheitsbehörde empfohlene gebräuchliche Bezeichnung, anderenfalls die allgemein übliche Bezeichnung, hinzuzufügen;
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b) eine Aufstellung über die qualitative und quantitative
Zusammensetzung der Wirkstoffe je Maßeinheit oder je
nach Darreichungsform in Menge oder Gewicht; zu verwenden sind die gebräuchlichen, von der Weltgesundheitsorganisation gegebenenfalls empfohlenen, anderenfalls die
allgemein bekannten Bezeichnungen;
— Chargennummer,
c) Chargennummer;
(2)
Für andere kleine Behältnisse als Ampullen, die nur eine
Gebrauchseinheit enthalten und auf denen die in Absatz 1
genannten Angaben nicht aufgeführt werden können, gelten
die Bestimmungen des Artikels 58 Absätze 1, 2 und 3 nur für
die äußere Umhüllung.
d) die Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
e) Name oder Firma und Anschrift oder Firmensitz des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls des Herstellers;
f)
die Tierarten, für die das Tierarzneimittel bestimmt ist, und
die Art und Weise der Verabreichung;
g) bei Tierarzneimitteln, die Tieren, die für die Herstellung
von Lebensmitteln verwendet werden, verabreicht werden,
die Wartezeit, selbst wenn sie gleich Null ist;
h) die Angabe des Verfalldatums in gut verständlicher Weise;
i)
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung;
j)
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung des nicht verwendeten Tierarzneimittels oder
des Abfalls dieser Tierarzneimittel;
k) gegebenenfalls die aufgrund von Artikel 26 Absatz 1 vorgeschriebenen Angaben;
l)
den Vermerk „ad us. vet.“.
(2)
Die Darreichungsform und der Inhalt nach Gewicht,
Volumen oder Dosierungseinheiten brauchen nur auf der äußeren Umhüllung angegeben zu werden.
(3)
Die Bestimmungen des Anhangs I, Teil 1, Abschnitt A
finden auf die unter Absatz 1 Buchstabe b) vorgesehenen
Angaben Anwendung, soweit sie sich auf die qualitative und
quantitative Zusammensetzung der Tierarzneimittel aus Wirkstoffen beziehen.
(4)
Die Angaben nach Absatz 1 Buchstaben f) bis l) müssen
auf der äußeren Umhüllung und auf dem Behältnis in der Sprache oder den Sprachen des Landes abgefasst sein, in dem die
Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden.
Artikel 59
(1)
Bei Ampullen sind die in Artikel 58 Absatz 1 genannten
Angaben auf der äußeren Umhüllung aufzuführen. Auf den
Behältnissen sind lediglich folgende Angaben erforderlich:
— Verfalldatum,
— Vermerk „ad us. vet.“.
(3)
Die Angaben nach Absatz 1 dritter und sechster Gedankenstrich müssen auf der äußeren Umhüllung und auf dem
Behältnis in der Sprache oder den Sprachen des Landes abgefasst sein, in dem die Tierarzneimittel in den Verkehr gebracht
werden.
Artikel 60
Ist eine äußere Umhüllung nicht vorhanden, so müssen sämtliche in den Artikeln 58 und 59 für die Umhüllung vorgeschriebenen Angaben auf dem Behältnis aufgeführt werden.
Artikel 61
(1)
Der Packung eines Tierarzneimittels ist eine Packungsbeilage beizufügen, wenn nicht alle nach diesem Artikel erforderlichen Angaben auf dem Behältnis oder den äußeren Umhüllungen aufgeführt werden können. Die Mitgliedstaaten treffen alle
zweckdienlichen Maßnahmen, damit die auf der Packungsbeilage für ein Tierarzneimittel stehenden Angaben sich nur auf
das betreffende Arzneimittel beziehen. Die Packungsbeilage
muss in der Amtssprache beziehungsweise den Amtssprachen
des Mitgliedstaats abgefasst sein, in dem das Tierarzneimittel in
den Verkehr gebracht wird.
(2)
Die Packungsbeilage muss zumindest die folgenden
Angaben enthalten, die den gemäß Artikel 12 und 13 Absatz
1 gelieferten und von den zuständigen Behörden genehmigten
Angaben und Unterlagen entsprechen:
a) Name oder Firma und Anschrift oder Firmensitz des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls des Herstellers;
b) Bezeichnung und qualitative und quantitative Zusammensetzung des Tierarzneimittels aus Wirkstoffen.
Soweit vorhanden, sind die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen international gebräuchlichen Bezeichnungen zu verwenden;
— Bezeichnung des Tierarzneimittels,
c) Heilanzeigen;
— Menge der Wirkstoffe,
d) Gegenanzeigen und Nebenwirkungen, soweit diese Angaben für die Verwendung des Tierarzneimittels notwendig
sind;
— Art der Anwendung,
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e) Tierarten, für die das Tierarzneimittel bestimmt ist, die auf
sie abgestimmte Dosierung, Art und Weise der Verabreichung, wenn notwendig Hinweise für die richtige Verabreichung;
f)
bei Tierarzneimitteln, die Tieren verabreicht werden, die
für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden,
die Wartezeit, selbst wenn sie gleich Null ist;
g) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung;
h) gegebenenfalls die in Artikel 26 Absatz 1 vorgeschriebenen
Angaben;
i)
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung des nicht verwendeten Tierarzneimittels oder
des Abfalls dieser Tierarzneimittel.
(3)
Die Angaben gemäß Absatz 2 müssen in der oder den
Sprachen des Landes abgefasst sein, in dem das Tierarzneimittel
in den Verkehr gebracht wird. Die übrigen Angaben sind von
diesen Angaben deutlich gesondert aufzuführen.
— deutlich lesbares Verfalldatum (Monat, Jahr);
— Darreichungsform;
— Fassungsvermögen des Verkaufsmodells;
— besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
falls zutreffend;
— Zieltierarten;
— gegebenenfalls besonderer Warnhinweis, soweit für das
Arzneimittel notwendig;
— Chargennummer;
— Registriernummer.
TITEL VI
BESITZ VON, GROSSHANDEL MIT UND ABGABE VON TIERARZNEIMITTELN
Artikel 62
Werden die Vorschriften dieses Titels verletzt, so können die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach erfolgloser Aufforderung an den Betroffenen die Genehmigung für das Inverkehrbringen aussetzen oder widerrufen.
Artikel 63
Die Vorschriften der Mitgliedstaaten über die Voraussetzungen
der Abgabe an die Öffentlichkeit, die Angabe der Preise der
Tierarzneimittel und über den gewerblichen Rechtsschutz werden von den Bestimmungen dieses Titels nicht berührt.
Artikel 64
(1)
Die homöopathischen Tierarzneimittel nach Artikel 1
sind unbeschadet des Absatzes 2 auf dem Etikett durch den
deutlich lesbaren Hinweis „homöopathisches Tierarzneimittel“
zu kennzeichnen.
(2)
Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der
in Artikel 17 Absatz 1 genannten Arzneimittel sind außer mit
dem deutlich erkennbaren Vermerk „Homöopathisches Tierarzneimittel ohne genehmigte therapeutische Indikationen“ ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen:
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Artikel 65
(1)
Die Mitgliedstaaten ergreifen alle zweckdienlichen Maßnahmen, dass der Großhandel mit Tierarzneimitteln nur mit
Genehmigung betrieben wird und diese Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach dem Tag der Antragstellung bei der
zuständigen Behörde erteilt wird.
Die Mitgliedstaaten dürfen auch die Bereitstellung kleiner Mengen von Tierarzneimitteln durch einen Einzelhändler für einen
anderen ausschließen.
(2)
Um die Handelsgenehmigung zu erhalten, muss der
Antragsteller über fachlich kompetentes Personal und über
geeignete und ausreichende Betriebsräume und Ausrüstungen
verfügen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche
der betreffende Mitgliedstaat bezüglich der Aufbewahrung der
Tierarzneimittel und ihrer Handhabung vorsieht.
(3)
Der Inhaber der Handelsgenehmigung muss eine genaue
Buchhaltung führen, wobei für jeden Ein- bzw. Ausgang mindestens folgende Angaben zu machen sind:
a) Datum,
b) genaue Bezeichnung des Tierarzneimittels,
c) Chargennummer, Verfalldatum,
— wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen und Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der
nach Artikel 1 Absatz 1 Nummer 8 zugrunde gelegten
Pharmakopöen zu verwenden;
— Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigung für
das Inverkehrbringen und gegebenenfalls des Herstellers;
— Anwendungsweise und gegebenenfalls Verabreichungsform;
d) eingegangene oder gelieferte Menge,
e) Name und Anschrift des Lieferanten oder Empfängers.
Mindestens einmal jährlich werden im Rahmen einer genauen
Prüfung die Ein- und Ausgänge der Arzneimittel gegen die vorhandenen Bestände der Arzneimittel aufgerechnet und etwaige
Abweichungen festgestellt.
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Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.
(4)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit Tierarzneimittel aus Beständen des Großhandels
nur an Personen geliefert werden, die den Einzelhandel gemäß
Artikel 66 betreiben dürfen, oder an andere Personen, denen
der Bezug von Tierarzneimitteln vom Großhandel gesetzlich
erlaubt ist.
Artikel 66
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass Tierarzneimittel im Einzelhandel
nur von Personen angeboten werden, die hierfür über eine
Genehmigung nach den Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats
verfügen, in dem die Tierarzneimittel verkauft werden.
(2)
Jede Person, die gemäß Absatz 1 über eine Genehmigung für den Verkauf von Tierarzneimitteln verfügt, muss eine
genaue Buchhaltung führen. Zu jedem Ein- bzw. Ausgang sind
folgende Angaben zu machen:
a) Datum,
b) genaue Bezeichnung des Tierarzneimittels,
c) Chargennummer,
d) eingegangene oder gelieferte Menge,
e) Name und Anschrift des Lieferanten oder Empfängers,
f)
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Artikel 67
Unbeschadet strengerer gemeinschaftlicher oder einzelstaatlicher Vorschriften für die Abgabe von Tierarzneimitteln und
zum Schutz der Gesundheit von Mensch und Tier sind folgende Tierarzneimittel nur gegen Verschreibung erhältlich:
a) Tierarzneimittel, für deren Lieferung oder Verwendung offizielle Beschränkungen bestehen, beispielsweise
— die Beschränkungen, die sich aus der Anwendung der
einschlägigen Übereinkommen der Vereinten Nationen
zur Bekämpfung des unerlaubten Verkehrs mit Rauschmitteln und psychotropen Substanzen ergeben,
— die Beschränkungen, die sich aus den gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ergeben;
b) Tierarzneimittel, bei denen der Tierarzt besondere Vorsichtsmaßregeln beachten muss zur Vermeidung unnötiger
Risiken für
— die Zieltierart,
— die Person, die dem Tier die Erzeugnisse verabreicht,
— den Verbraucher von Nahrungsmitteln, die von dem
behandelten Tier stammen, sowie
— die Umwelt;
c) Arzneimittel, die für Behandlungen oder Erkrankungen
bestimmt sind, welche eine vorherige präzise Diagnose
erfordern, oder deren Verwendung Auswirkungen haben
kann, die die späteren diagnostischen oder therapeutischen
Maßnahmen erschweren oder überlagern;
gegebenenfalls Name und Anschrift des verschreibenden
Tierarztes sowie eine Abschrift des Rezepts.
d) nach einer Formula magistralis zubereitete Arzneimittel für
Tiere.
Mindestens einmal jährlich werden im Rahmen einer genauen
Prüfung die Ein- und Ausgänge der Arzneimittel gegen die vorhandenen Bestände der Arzneimittel aufgerechnet und etwaige
Abweichungen festgestellt.
Ferner ist für neue Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, dessen Verwendung in Tierarzneimitteln seit weniger als
fünf Jahren zugelassen ist, eine Verschreibung vorgeschrieben,
es sei denn, die zuständigen Behörden haben sich unter
Berücksichtigung der vom Antragsteller vorgelegten Angaben
und Einzelheiten oder der bei der Verwendung des Arzneimittels in der Praxis gemachten Erfahrungen vergewissert, dass
keines der in Unterabsatz 1 genannten Kriterien zutrifft.
Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.
(3)
Die Mitgliedstaaten können den Umfang der in Absatz 2
genannten Anforderungen für die Buchführung einschränken.
Diese Anforderungen gelten jedoch stets für Tierarzneimittel
zur Behandlung von Tieren, die für die Herstellung von
Lebensmitteln verwendet, wenn sie nur auf tierärztliche Verschreibung erhältlich sind oder wenn bei ihnen eine Wartezeit
einzuhalten ist.
Artikel 68
(4)
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission spätestens bis
zum 1. Januar 1992 das Verzeichnis der erhältlichen, nicht verschreibungspflichtigen Tierarzneimittel mit.
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass nur die nach den geltenden einzelstaatlichen Rechtsvorschriften dazu berechtigten Personen
Tierarzneimittel oder Stoffe, die als Tierarzneimittel verwendet
werden könnten und anabole, infektionshemmende, parasitenabwehrende, entzündungshemmende, hormonale oder psychotrope Eigenschaften aufweisen, besitzen oder über solche verfügen.
Nach Kenntnisnahme von der Mitteilung der Mitgliedstaaten
prüft die Kommission, ob es erforderlich ist, entsprechende
Maßnahmen zur Erstellung eines Gemeinschaftsverzeichnisses
derartiger Arzneimittel vorzuschlagen.
(2)
Die Mitgliedstaaten registrieren die Hersteller und die
Händler, denen der Besitz von Wirkstoffen erlaubt ist, die zur
Herstellung von Tierarzneimitteln mit den in Absatz 1 genannten Eigenschaften verwendet werden könnten. Die betreffenden
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Personen müssen über die Ein- und Ausgänge der Stoffe, die
zur Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden können, genau Buch führen und diese Buchführung den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre lang zur Kontrolle zur
Verfügung halten.
(3)
Änderungen des Verzeichnisses der in Absatz 1 genannten Stoffe werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten
Verfahren festgelegt.
Artikel 69
Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass der Eigner oder
Halter von Tieren, die für die Herstellung von Lebensmitteln
verwendet werden, Nachweise über den Erwerb, den Besitz
und die Verabreichung von Tierarzneimitteln erbringen kann,
die die in Artikel 68 genannten Stoffe enthalten; die Mitgliedstaaten können diese Verpflichtung auf andere Tierarzneimittel
ausdehnen.
Sie können insbesondere verlangen, dass zumindest über folgende Angaben Buch geführt wird:
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gebene Wartezeit eingehalten wird, sofern er nicht vernünftigerweise wissen müsste, dass die besagte tierärztliche Praxis eine längere Wartezeit verlangt.
e) Der Tierarzt überlässt dem Eigner oder Halter der in dem
Gastmitgliedstaat behandelten Tiere Tierarzneimittel nur,
wenn dies nach den Rechtsvorschriften des betreffenden
Mitgliedstaats erlaubt ist. In diesem Fall überlässt er Tierarzneimittel ausschließlich für Tiere, die von ihm behandelt
werden, und nur in Mengen, die für die Weiterbehandlung
der betreffenden Tiere unbedingt erforderlich sind.
f)
Der Tierarzt führt über die behandelten Tiere, die Diagnose, die verabreichten Tierarzneimittel, die verabreichte
Dosis, die Behandlungsdauer und die eingehaltene Wartezeit genau Buch. Die betreffenden Unterlagen sind den
zuständigen Behörden des Gastmitgliedstaat mindestens
drei Jahre lang zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.
g) Das Gesamtsortiment und die Menge der Tierarzneimittel,
die der Tierarzt mitführt, dürfen den für den täglichen
Bedarf einer guten tierärztlichen Praxis erforderlichen
Umfang nicht überschreiten.
a) Datum,
b) Bezeichnung des Tierarzneimittels,
c) Menge,
d) Name und Anschrift des Lieferanten des Arzneimittels,
e) genaue Erfassung der behandelten Tiere.
Artikel 70
Abweichend von den Artikeln 9 und 67 stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass Tierärzte, die in einem anderen Mitgliedstaat Dienste erbringen, kleine, den täglichen Bedarf nicht übersteigende Mengen gebrauchsfertiger Tierarzneimittel, ausgenommen immunologische Tierarzneimittel, zur Verabreichung an Tiere mitführen dürfen, die in dem Mitgliedstaat der
Dienstleistung (Gastmitgliedstaat) nicht verwendet werden dürfen, sofern folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
a) Die in den Artikeln 5, 7 und 8 genannte Genehmigung für
das Inverkehrbringen wurde von den zuständigen Behörden
des Mitgliedstaats erteilt, in dem der Tierarzt niedergelassen
ist.
b) Der Tierarzt befördert die Tierarzneimittel in der Originalpackung des Herstellers.
c) Die mitgeführten, zur Verabreichung an Tiere, die für die
Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden,
bestimmten Tierarzneimittel sind bezüglich ihrer Wirkstoffe qualitativ und quantitativ so zusammengesetzt wie
die gemäß Artikeln 5, 7 und 8 zur Verwendung in dem
Gastmitgliedstaat genehmigten Arzneimittel.
d) Der Tierarzt, der in einem Gastmitgliedstaat Dienst tut,
muss sich mit der guten tierärztlichen Praxis, die in diesem
Mitgliedstaat angewandt wird, vertraut machen und dafür
sorgen, dass die auf dem Etikett des Tierarzneimittels ange-
Artikel 71
(1)
Wenn keine spezifischen Rechtsvorschriften der Gemeinschaft über die Verwendung immunologischer Tierarzneimittel
zur Kontrolle oder Tilgung von Tierkrankheiten existieren, so
kann ein Mitgliedstaat nach seinen innerstaatlichen Rechtsvorschriften die Herstellung, die Einfuhr, den Besitz, den Verkauf,
die Lieferung und/oder die Verwendung immunologischer Tierarzneimittel in seinem gesamten Hoheitsgebiet oder in Teilen
davon untersagen, sofern erwiesen ist, dass
a) die Verabreichung des Tierarzneimittels an Tiere die Durchführung eines nationalen Programms zur Diagnose, Kontrolle oder Tilgung von Tierkrankheiten stört oder Schwierigkeiten nach sich ziehen würde, wenn bescheinigt werden
soll, dass lebende Tiere oder Lebensmittel oder sonstige
Erzeugnisse, die von behandelten Tieren stammen, nicht
verseucht sind;
b) die Krankheit, gegen die das Produkt Immunität erzeugen
soll, grundsätzlich in dem fraglichen Gebiet nicht vorkommt.
(2)
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten informieren die Kommission über jeden Fall der Anwendung von
Absatz 1.
TITEL VII
PHARMAKOVIGILANZ
Artikel 72
(1)
Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen, damit den zuständigen Behörden alle vermuteten Nebenwirkungen eines Tierarzneimittels gemeldet werden.
28.11.2001
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
(2)
Die Mitgliedstaaten können Tierärzten und anderen im
Veterinärbereich tätigen Personen bestimmte Anforderungen
hinsichtlich der Berichterstattung über vermutete schwer wiegende oder unerwartete Nebenwirkungen sowie vermutete
Nebenwirkungen beim Menschen auferlegen, insbesondere
wenn solche Berichte Bedingung für die Erteilung einer Zulassung sind.
Artikel 73
Um die Annahme von Verwaltungsentscheidungen über in der
Gemeinschaft zugelassene Tierarzneimittel unter Berücksichtigung von Informationen über vermutete Nebenwirkungen von
Tierarzneimitteln, die unter normalen Gebrauchsbedingungen
auftreten, sicherzustellen, richten die Mitgliedstaaten ein Pharmakovigilanz-System für Tierarzneimittel ein. Dieses System
dient der Sammlung von Informationen mit praktischem Nutzen für die Überwachung von Tierarzneimitteln, und zwar insbesondere im Hinblick auf Nebenwirkungen, die bei Mensch
und Tier aufgrund der Verabreichung von Tierarzneimitteln
auftreten, sowie der wissenschaftlichen Auswertung dieser
Informationen.
Diese Informationen werden in Beziehung zu den verfügbaren
Angaben über Verkauf und Verschreibung von Tierarzneimitteln gesetzt.
Bei diesem System werden sämtliche verfügbaren Informationen über ein Ausbleiben der erwarteten Wirksamkeit sowie
Informationen über eine nicht vorschriftsmäßige Verwendung
der Erzeugnisse, über die Überprüfung der Angemessenheit der
Wartezeiten und über potenzielle Umweltprobleme im Zusammenhang mit der Verwendung des betreffenden Erzeugnisses
gesammelt; diese Informationen werden im Einklang mit dem
in Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfaden der Kommission
ausgelegt und sind dann zu berücksichtigen, wenn sie Auswirkungen auf die Bewertung der Vorteile und Risiken der Erzeugnisse haben können.
Artikel 74
Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss
ständig und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend
qualifizierte Person zur Verfügung stehen.
Die qualifizierte Person ist für Folgendes verantwortlich:
a) die Einrichtung und Führung eines Systems, mit dem
sichergestellt wird, dass Informationen über alle vermuteten
Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals und seiner Vertreter
mitgeteilt werden, so gesammelt und zusammengestellt
werden, dass sie an zumindest einer Stelle in der Gemeinschaft verfügbar sind;
b) die Erstellung der in Artikel 75 genannten Berichte für die
zuständigen Behörden in der von diesen festgelegten Form
und in Einklang mit dem in Artikel 77 Absatz 1 genannten
Leitfaden;
c) sie muss sicherstellen, dass alle Ersuchen der zuständigen
Behörden auf Erteilung zusätzlicher Informationen für die
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Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Tierarzneimittels
vollständig und rasch beantwortet werden, einschließlich
der Erteilung von Informationen über das Umsatz- oder
Verschreibungsvolumen für das betreffende Tierarzneimittel;
d) die Unterrichtung der zuständigen Behörden über jegliche
weitere Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Tierarzneimittels, einschließlich der Informationen über Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen.
Artikel 75
(1)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
führt ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten.
(2)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
erfasst alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen
und Nebenwirkungen beim Menschen, die aufgrund der Verwendung von Tierarzneimitteln auftreten, und teilt diese der
zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb
von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit; dies gilt für
alle Nebenwirkungen, bei denen realistischerweise davon ausgegangen werden kann, dass er Kenntnis davon hat, oder die
ihm zur Kenntnis gebracht werden.
(3)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
sorgt dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden und unerwarteten Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen, die in einem Drittland auftreten, in Einklang mit dem in
Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfaden unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, der Agentur und den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen das Tierarzneimittel genehmigt worden ist,
mitgeteilt werden.
(4)
Bei Tierarzneimitteln, die im Rahmen der Richtlinie
87/22/EWG oder der in den Artikeln 21, 22 und 32 Absatz 4
der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden, sowie Tierarzneimitteln, bei denen auf die Verfahren nach Artikel 36, 37 und 38
der vorliegenden Richtlinie verwiesen wurde, sorgt der Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen zusätzlich dafür,
dass alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen und
Nebenwirkungen beim Menschen, die in der Gemeinschaft auftreten, dem Referenzmitgliedstaat zur Kenntnis gebracht werden; das dabei anzuwendende Format und die zeitlichen
Abstände, in denen diese Meldungen erfolgen, werden mit dem
Referenzmitgliedstaat oder einer zuständigen Behörde, die als
Referenzmitgliedstaat benannt wird, vereinbart.
(5)
Ungeachtet anderer Anforderungen, die als Bedingung
für die Erteilung der Genehmigung festgelegt wurden, werden
die Unterlagen über alle Nebenwirkungen den zuständigen
Behörden in Form eines regelmäßigen aktualisierten Berichts
über die Unbedenklichkeit von Tierarzneimitteln auf Ersuchen
unverzüglich und ansonsten in regelmäßigen Abständen alle
sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach Erteilung
der Genehmigung und jährlich während der beiden nachfolgenden Jahre sowie bei der ersten Erneuerung der Genehmi-
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gung übermittelt. Danach werden die regelmäßigen aktualisierten Berichte in Abständen von fünf Jahren bei Stellung des
Antrags auf Erneuerung der Genehmigung vorgelegt. Die regelmäßigen aktualisierten Berichte umfassen auch eine wissenschaftliche Beurteilung der Vorteile und Risiken des betreffenden Tierarzneimittels.
(6)
Nach Erteilung einer Genehmigung kann der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die Änderung der in
diesem Artikel genannten Fristen gemäß dem Verfahren der
Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission (1), sofern
anwendbar, beantragen.
Artikel 76
(1)
Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission ein Datennetz ein, um den
Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Arzneimittel, die
in der Gemeinschaft vertrieben werden, zu vereinfachen.
(2)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen und vermutete
Nebenwirkungen beim Menschen, die in ihrem Hoheitsgebiet
aufgetreten sind, nach Maßgabe des in Artikel 77 Absatz 1
genannten Leitfadens der Agentur und den anderen Mitgliedstaaten unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden, und nutzen
dafür das in Absatz 1 genannte Netz.
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Artikel 78
(1)
Erwägt ein Mitgliedstaat infolge der Prüfung von Pharmakovigilanzdaten über Tierarzneimittel die Aussetzung, Rücknahme oder Änderung der Bedingungen einer Genehmigung
mit dem Ziel, Indikationen oder Verfügbarkeit einzuschränken,
die Dosierung zu ändern oder eine Nebenwirkung oder neue
Vorsichtsmaßnahmen hinzuzufügen, so unterrichtet er die
Agentur, die anderen Mitgliedstaaten und den Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüglich davon.
(2)
In dringenden Fällen kann der betreffende Mitgliedstaat
die Genehmigung eines Tierarzneimittels aussetzen, sofern die
Agentur, die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten hierüber spätestens am nächsten Arbeitstag unterrichtet werden.
Artikel 79
Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen der Artikel 72 bis 78 an den wissenschaftlichen und
technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
TITEL VIII
ÜBERWACHUNG UND SANKTIONEN
Artikel 80
(3)
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen und vermutete
Nebenwirkungen beim Menschen, die auf ihrem Hoheitsgebiet
aufgetreten sind, dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15
Tagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden.
(1)
Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats
überzeugt sich durch wiederholte Besichtigungen, dass die
gesetzlichen Vorschriften für Tierarzneimittel eingehalten werden.
Artikel 77
a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu besichtigen, die vom Inhaber der Herstellungserlaubnis mit der Durchführung der Kontrollen aufgrund
von Artikel 24 beauftragt sind;
(1)
Zur Erleichterung des Austauschs von Pharmakovigilanzdaten innerhalb der Gemeinschaft erstellt die Kommission nach
Konsultation der Agentur, der Mitgliedstaaten und der interessierten Parteien einen Leitfaden für die Sammlung, Prüfung
und Präsentation von Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischen Anforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Tierarzneimittel gemäß der international anerkannten Terminologie.
Dieser Leitfaden wird in Band 9 der Regelung der Arzneimittel
der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht und orientiert
sich an den internationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem
Gebiet der Pharmakovigilanz.
(2)
Zur Auslegung der in Artikel 1 Nummern 10 bis 16
genannten Begriffsbestimmungen und Prinzipien dieses Kapitels
werden Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
und zuständige Behörden auf den in Absatz 1 genannten Leitfaden verwiesen.
(1) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 7. Verordnung geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 1146/98 (ABl. L 159 vom 3.6.1998, S. 31).
Die Besichtigungen werden von Bediensteten der zuständigen
Behörden durchgeführt, die befugt sein müssen,
b) Proben zu entnehmen;
c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand
der Besichtigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 9.
Oktober 1981 in den Mitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezug auf die Angaben über
die Herstellungsweise einschränken.
(2)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die bei der Herstellung von immunologischen Tierarzneimitteln verwendeten Verfahren voll und ganz anerkannt
sind und eine gleich bleibende Konformität der Chargen
gewährleisten.
(3)
Die Vertreter der zuständigen Behörde berichten nach
jeder der in Absatz 1 genannten Besichtigungen über die Einhaltung des in Artikel 51 festgelegten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis durch den Hersteller. Der
überprüfte Hersteller wird über den Inhalt der betreffenden
Berichte informiert.
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Artikel 81
(1)
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der Herstellungserlaubnis den Nachweis erbringen, dass die Kontrollen der Tierarzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte
gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Methoden durchgeführt worden sind.
(2)
Zum Zwecke der Durchführung von Absatz 1 können
die Mitgliedstaaten verlangen, dass die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen immunologischer Tierarzneimittel sämtliche von einem Sachkundigen gemäß Artikel 55 unterzeichneten Kontrollberichte den zuständigen Behörden in
Kopie vorlegen.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen immunologischer Tierarzneimittel hat sich zu vergewissern, dass
repräsentative Stichproben von jeder Charge der Tierarzneimittel in hinreichender Menge mindestens bis zum Verfalldatum
auf Lager gehalten werden; er hat sie den zuständigen Behörden auf Antrag rasch zur Verfügung zu stellen.
Artikel 82
(1)
Erscheint es einem Mitgliedstaat geboten, so kann er verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines immunologischen Tierarzneimittels Stichproben
von den Chargen des unabgefüllten Präparats und/oder des
Tierarzneimittels vor dessen Inverkehrbringen einem staatlichen oder von dem Mitgliedstaat zugelassenen Labor zur Kontrolle vorlegt.
Bei Chargen, die in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und
von der zuständigen Behörde eines anderen Mitgliedstaats
geprüft worden sind und deren Übereinstimmung mit den
nationalen Anforderungen bestätigt worden ist, darf eine solche
Kontrolle erst nach Prüfung der Kontrollberichte über die
betreffenden Chargen und nach Notifizierung an die Kommission sowie nur insofern vorgenommen werden, als unterschiedliche veterinärrechtliche Auflagen der betreffenden Mitgliedstaaten dies rechtfertigen.
(2)
Die Mitgliedstaaten achten darauf, dass derartige Prüfungen binnen sechzig Tagen nach Eingang der Stichproben abgeschlossen werden, es sei denn, sie teilen der Kommission mit,
dass ein längerer Zeitraum für den Abschluss der Analysen
erforderlich ist. Die Ergebnisse dieser Prüfung werden dem
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb
derselben Frist mitgeteilt.
(3)
Vor dem 1. Januar 1992 teilen die Mitgliedstaaten der
Kommission mit, welche immunologischen Tierarzneimittel
vor ihrer Vermarktung zwingend einer amtlichen Kontrolle
unterzogen werden.
Artikel 83
(1)
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die
Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels
aus oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt,
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a) dass das Tierarzneimittel unter den Verwendungsbedingungen, die im Genehmigungsantrag oder später angegeben
worden sind, schädlich ist;
b) dass die therapeutische Wirkung des Tierarzneimittels bei
der damit behandelten Tierart fehlt;
c) dass das Tierarzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge hat;
d) dass die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um bei
Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stammen,
Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können;
e) dass das Tierarzneimittel für eine aufgrund anderer
Gemeinschaftsvorschriften verbotene Verwendung angeboten wird.
Solange keine gemeinschaftlichen Vorschriften bestehen,
können jedoch die zuständigen Behörden die Genehmigung
für ein Tierarzneimittel verweigern, sofern diese Maßnahme
zum Schutz der öffentlichen Gesundheit, zum Schutz der
Verbraucher oder der Gesundheit der Tiere notwendig ist;
f)
dass die gemäß den Artikeln 12, 13 Absatz 1 und Artikel
27 in den Unterlagen enthaltenen Angaben falsch sind;
g) dass die gemäß Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt wurden;
h) dass die Verpflichtung gemäß Artikel 26 Absatz 2 nicht
beachtet wurde.
(2)
Die Genehmigung kann ausgesetzt oder widerrufen werden, wenn sich herausstellt,
a) dass die gemäß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 in den
Unterlagen enthaltenen Angaben nicht entsprechend Artikel 27 Absätze 1 und 5 geändert worden sind;
b) dass den zuständigen Behörden nicht gemäß Artikel 27
Absatz 3 jede neue Tatsache mitgeteilt worden ist.
Artikel 84
(1)
Unbeschadet der Vorschriften des Artikels 83 treffen die
Mitgliedstaaten alle zweckdienlichen Maßnahmen, um die
Angabe eines Tierarzneimittels zu untersagen und dieses Arzneimittel aus dem Verkehr zu ziehen, wenn
a) sich herausstellt, dass das Tierarzneimittel unter den Verwendungsbedingungen schädlich ist, die im Genehmigungsantrag oder später gemäß Artikel 27 Absatz 5 angegeben
worden sind;
b) die therapeutische Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei
der damit behandelten Tierart fehlt;
c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung
nach Art und Menge aufweist;
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d) die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um bei den
Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stammen,
Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können;
e) die in Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht
ausgeführt wurden oder eine andere Forderung oder Verpflichtung im Hinblick auf die Erteilung der Herstellungserlaubnis nicht beachtet worden ist.
(2)
Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe
sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr
auf die beanstandeten Herstellungschargen beschränken.
Artikel 85
(1)
Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats setzt die
Herstellungserlaubnis für eine Gruppe von Präparaten oder für
alle Präparate aus oder widerruft diese Erlaubnis, wenn eine
der in Artikel 45 vorgesehenen Anforderungen nicht mehr eingehalten wird.
(2)
Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats kann neben
den in Artikel 84 vorgesehenen Maßnahmen entweder die Herstellung oder die Einfuhr eines Tierarzneimittels aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe
von Präparaten oder für alle Präparate aussetzen oder widerrufen, wenn die Bestimmungen über die Herstellung oder die Einfuhr aus Drittländern nicht beachtet werden.
Artikel 86
Die Bestimmungen des vorliegenden Titels sind auf homöopathische Tierarzneimittel anwendbar.
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(2)
Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die
Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung
von dessen Artikel 8.
Die in Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG vorgesehene Frist wird auf drei Monate festgesetzt.
(3)
Der Ständige Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
TITEL X
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 90
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die betreffenden zuständigen Behörden sich gegenseitig
alle einschlägigen Informationen mitteilen, durch die insbesondere sichergestellt wird, dass die der Erteilung der Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.
Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 80 Absatz 3 genannten Berichte unverzüglich an die
zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats weiter.
Gelangt der genannte Mitgliedstaat nach Einsichtnahme in die
Berichte zu der Auffassung, dass er die von der zuständigen
Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt wurde,
gezogenen Schlussfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt
er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierfür
mit und kann weitere Informationen fordern. Die betreffenden
Mitgliedstaaten bemühen sich um eine Einigung. Im Falle ernster Meinungsverschiedenheiten wird erforderlichenfalls die
Kommission von einem der betreffenden Mitgliedstaaten unterrichtet.
Artikel 87
Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen,
um die Tierärzte und die sonstigen betroffenen Berufsangehörigen zu veranlassen, den zuständigen Behörden alle unerwünschten Wirkungen eines Tierarzneimittels mitzuteilen.
TITEL IX
STÄNDIGER AUSSCHUSS
Artikel 88
Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den
technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
Artikel 89
(1)
Die Kommission wird von dem „Ständigen Ausschuss
für Tierarzneimittel für die Anpassung der Richtlinien zur
Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet
der Tierarzneimittel an den technischen Fortschritt“ (nachstehend „Ständiger Ausschuss“ genannt) unterstützt.
Artikel 91
(1)
Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das
Inverkehrbringen sowie alle Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, über die Aufhebung von Entscheidungen über die
Versagung oder den Widerruf von Genehmigungen für das
Inverkehrbringen, über das Verbot der Abgabe und die Zurückziehung aus dem Verkehr unter Angabe der Gründe der Agentur unverzüglich zur Kenntnis gebracht werden.
(2)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
verpflichtet sich, den Mitgliedstaaten unverzüglich jede von
ihm zur Aussetzung des Inverkehrbringens oder zur Rücknahme eines Tierarzneimittels vom Markt getroffene Maßnahme und die Gründe dafür mitzuteilen, wenn diese Maßnahme die Wirksamkeit dieses Tierarzneimittels oder den
Schutz der öffentlichen Gesundheit betrifft. Die Mitgliedstaaten
sorgen dafür, dass diese Mitteilung der Agentur zur Kenntnis
gebracht wird.
(3)
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass gemäß den Absätzen 1 und 2 getroffene Maßnahmen, welche sich auf den
Gesundheitsschutz in Drittländern auswirken könnten, unverzüglich den zuständigen internationalen Organisationen in
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geeigneter Weise mitgeteilt werden und der Agentur eine Kopie
dieser Mitteilung zugestellt wird.
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen für das
Inverkehrbringen sowie die Entscheidungen über den Widerruf
in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen.
Artikel 92
Artikel 95
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen
Informationen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr
gebrachten homöopathischen Tierarzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 90 und 91 genannten Informationen.
Die Mitgliedstaaten gestatten nicht, dass aus Versuchstieren
hergestellte Lebensmittel verwendet werden dürfen, sofern
nicht maximale Grenzwerte für Rückstände von der Gemeinschaft entsprechend den Bestimmungen der Verordnung (EWG)
Nr. 2377/90 und eine entsprechende Wartezeit festgelegt worden sind, um sicherzustellen, dass diese Maximalwerte in den
Lebensmitteln nicht überschritten werden.
Artikel 93
(1)
Auf Antrag des Herstellers oder des Exporteurs eines
Tierarzneimittels oder der Behörden eines importierenden
Drittlands bescheinigen die Mitgliedstaaten, dass sich der Hersteller im Besitz einer Herstellungserlaubnis befindet. Bei der
Erteilung solcher Bescheinigungen ist wie folgt zu verfahren:
a) Die Mitgliedstaaten beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsvorschriften der Weltgesundheitsorganisation.
b) Für Tierarzneimittel, die für die Ausfuhr bestimmt sind und
die auf ihrem Hoheitsgebiet bereits zugelassen sind, geben
sie die gemäß Artikel 25 genehmigte Zusammenfassung
der Merkmale des Tierarzneimittels oder, wenn eine solche
nicht vorhanden ist, ein gleichwertiges Dokument ab.
(2)
Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen
Behörden eine Erklärung vorlegen, warum er nicht über die
genannte Genehmigung verfügt.
TITEL XI
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 96
Die Richtlinien 81/851/EWG, 81/852/EWG, 90/677/EWG und
92/74/EWG in der Fassung der in Anhang II Teil A aufgeführten Richtlinien werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der im Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als
Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach
Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.
Artikel 97
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Artikel 98
Artikel 94
Alle Entscheidungen der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach dieser Richtlinie dürfen nur aus den in dieser
Richtlinie aufgeführten Gründen getroffen und müssen präzise
begründet werden.
Sie sind den Betroffenen unter Angabe der nach geltendem
Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und Rechtsbehelfsfristen
zuzustellen.
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Brüssel am 6. November 2001.
Im Namen des Europäischen
Parlaments
Im Namen des Rates
Die Präsidentin
Der Präsident
N. FONTAINE
D. REYNDERS
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ANHANG I
ANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAKOLOGISCHE UND TIERÄRZTLICHE ODER KLINISCHE
VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT TIERARZNEIMITTELN
EINLEITUNG
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 beizufügen sind,
sollen entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft — Band V — „Tierarzneimittel“ veröffentlichten Hinweise „Mitteilung an die Antragsteller für eine Zulassung von Tierarzneimitteln in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft“ zu berücksichtigen.
Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Zulassung müssen die Antragsteller die Hinweise zur
Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der
Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht worden sind.
Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig für das
Erzeugnis, sind dem Antrag beizufügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jeglichen unvollständigen oder abgebrochenen Versuch bzw. Prüfung zu dem Tierarzneimittel vorzulegen. Ferner sind nach erfolgter Zulassung alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen Angaben zur Nutzen-/Risiko-Bewertung unverzüglich bei der
zuständigen Behörde nachzureichen.
Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates
vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz
der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere (1) durchgeführt werden.
Die Bedingungen von Titel I dieses Anhangs gelten für alle nicht-immunologischen Tierarzneimittel.
Die Bestimmungen von Titel II dieses Anhangs gelten für immunologische Tierarzneimittel.
TITEL I
Anforderungen an andere als immunologische Tierarzneimittel
TEIL 1
Zusammenfassung der Unterlagen
A. ADMINISTRATIVE DATEN
Von dem Tierarzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die
Stärke, die pharmazeutische Form und die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung
der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen.
Name und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller des Fertigerzeugnisses und des
bzw. der Wirkstoffe eingeschlossen), anzugeben und sofern zweckmäßig auch der Name und die Anschrift des Importeurs.
Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Daten ist ein Dokument als Beleg dafür beizufügen, dass der Hersteller berechtigt ist, die betreffenden Tierarzneimittel gemäß der Definition in Artikel 44 herzustellen, sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen eine
Zulassung gewährt worden ist, und Kopien aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 in der
von den Mitgliedstaaten gebilligten Form und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt wurde.
B. ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 der vorliegenden Richtlinie
vorschlagen.
(1) ABl. L 358 vom 18.12.1986, S. 1.
28.11.2001
28.11.2001
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des Tierarzneimittels
sowie gegebenenfalls eine Packungsbeilage vorlegen.
C. SACHVERSTÄNDIGENBERICHTE
Gemäß Artikel 15 Absätze 2 und 3 müssen Sachverständigenberichte über die analytischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen Unterlagen, die Unterlagen über die Rückstände und die klinischen Unterlagen vorgelegt werden.
Jeder Sachverständigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/oder Prüfungen,
die gemäß dieser Richtlinie durchgeführt wurden, und enthält alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der
Sachverständige nimmt dazu Stellung, ob genügend Garantien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des
betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über den reinen Sachverhalt ist nicht ausreichend.
Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich,
in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweise zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.
Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu datieren und zu unterzeichnen und muss knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Erfahrungen
des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen.
TEIL 2
Analytische (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische) Versuche mit anderen als
immunologischen Tierarzneimitteln
Alle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und sind zu validieren. Die Ergebnisse
der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.
Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, dass sie bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind; für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue
Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls
durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch
eines Mitgliedstaates enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) der vorliegenden Richtlinie dem Antrag auf
Zulassung beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.
1.
Zusammensetzung nach Art
Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder
Beschreibung:
— des oder der Wirkstoffe;
— des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser
Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden,
geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvantien usw.;
— der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische Form geben und dem Tier verabreicht
werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln usw.
Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.
2.
In Bezug auf den Begriff „gebräuchliche Bezeichnungen“, der zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dient, gilt unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen
Angaben Folgendes:
— bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten
Erzeugnissen muss die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und
zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;
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Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
— bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die
genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationalen Freinamen oder ohne
genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet,
wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;
— bei färbenden Stoffen ist die „E“-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977
zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke
der Färbung hinzugefügt werden dürfen (1), zu verwenden.
3.
Zusammensetzung nach Menge
3.1.
Was die „Zusammensetzung nach Menge“ aller Wirkstoffe der Arzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masseoder Volumeneinheit anzugeben.
Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden.
Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, dass die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.
Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.
Diese Angaben sind zu ergänzen:
— bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffes, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenenfalls nach Rekonstituierung;
— bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der 1 ml oder 1 g der Zubereitung entsprechenden Zahl von Tropfen enthalten sind;
— bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln
durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes Wirkstoffes je Verabreichungseinheit.
3.2.
Die Wirkstoffe in Form von Verbindungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und —
sofern erforderlich oder sachdienlich — durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.
3.3.
Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf
Zulassung gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffes, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für diesen Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.
4.
Pharmazeutische Entwicklung
Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche
Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen.
B. ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISE
Die Angaben über die Erstellungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) der vorliegenden Richtlinie beizufügen sind, müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.
Zu diesem Zweck ist mindestens Folgendes anzugeben:
— die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der Darreichungsform
angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;
— bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des Fertigerzeugnisses;
— die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten
Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht;
anzugeben sind ferner flüchtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder
Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;
(1) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18. Richtlinie zuletzt geändert durch die Beitrittsakte von 1985.
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— die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;
— die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;
— für sterile Erzeugnisse detaillierte Angaben über die angewandten Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.
C. KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE
1.
„Ausgangsstoffe“ im Sinne dieses Buchstabens sind alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.
Bei:
— einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, oder
— einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist,
sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die
in der Monografie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monografie bezüglich einer adequaten Qualitätskontrolle ungeeignet ist,
und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann Letzterer anordnen, dass die
detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffs direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall
muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung
für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, dass er gleich bleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den
Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den
zuständigen Behörden vorzulegen.
Zu den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j)
und Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezüglich der Wirkstoffe auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen.
1.1.
Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind
Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.
Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden.
Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i) gelten als erfüllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften
des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann
die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt
werden.
Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die
durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, muss auf diese Verunreinigungen hingewiesen
und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben.
Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen der Richtlinie 78/25/EWG genügen.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen sind im Antrag auf
Zulassung anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der
Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.
Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. er
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlich angewandten Spezifikationen vorlegen.
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Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in
solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Monografie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der
in der Monografie enthaltenen Prüfverfahren, gegebenenfalls mit einer Übersetzung, vorlegen.
1.2.
Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind
Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monografie anzufertigen, die sich auf folgende
Punkte bezieht:
a)
Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Punkt 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;
b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneimittelbuchs entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall
sind außerdem geeignete Angaben über den Syntheseweg zu machen. Bei Erzeugnissen, die nur durch die
Herstellungsweise definiert werden können, ist Letztere so genau zu beschreiben, dass ein Erzeugnis mit
gleich bleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;
c)
die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anlässlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemäßig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden;
d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf
diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen
nachteiligen Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen
könnten;
1.3.
e)
was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem Fall, dass vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen
von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung
zugelassen werden kann;
f)
sofern Material tierischen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist;
g)
etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie erforderlichenfalls die maximale Haltbarkeit
des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben.
Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können
Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten oder nicht aufgeführten Wirkstoffe sind
als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:
— Kristallform und Löslichkeit,
— Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,
— Solvationsgrad,
— Verteilungskoeffizient für die Anteile an Öl/Wasser (1).
Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.
2.
Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die
Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Ursprung und Herkunft der Ausgangsstoffe zu
beschreiben und durch Unterlagen zu belegen.
Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muss den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren
sowie deren Validierung und alle Verfahren der In-Prozess-Kontrolle einschließen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleich bleibende Qualität des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll.
2.1.
Sofern Zellbänke verwendet werden, ist nachzuweisen, dass die Zellmerkmale bei und nach der für die Herstellung verwendeten Passage unverändert geblieben sind.
(1) Die zuständigen Behörden können ebenfalls den pk- und den pH-Wert fordern, sofern sie diese Angabe für wesentlich halten.
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2.2.
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Saatgut, Zellbänke oder Seren und andere Stoffe biologischer Herkunft sowie, wenn möglich, die Ausgangsstoffe,
sind auf Fremdstoffe hin zu prüfen.
Sofern das Vorhandensein potenziell pathogener Fremdstoffe unvermeidlich ist, darf das Material nur verwendet
werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; dies ist zu
validieren.
D.
SPEZIELLE MASSNAHMEN ZUR VERHÜTUNG DER ÜBERTRAGUNG SPONGIFORMER ENZEPHALOPATHIEN
TIERISCHEN URSPRUNGS
Der Antragsteller muss nachweisen, dass das Tierarzneimittel in Einklang mit den von der Kommission in Band VII der
„Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft“ veröffentlichten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Tierarzneimittel hergestellt wurde.
E.
KONTROLLEN DER HALBFERTIGWARE
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) sowie
gemäß Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen
durchgeführt werden können, um die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße Herstellung zu
gewährleisten.
Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen
zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe, vorsieht.
Das Gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, dass das Fertigerzeugnis im Wesentlichen
durch seine Herstellungsmethode bestimmt wird.
F.
KONTROLLE DES FERTIGERZEUGNISSES
1.
Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten
einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und derselben Serie
von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder — im Falle eines kontinuierlichen
Herstellungsverfahrens — die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.
In dem Antrag auf Zulassung sind die Versuche anzugeben, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Tests ist anzugeben. Außerdem
sind Freigabegrenzen anzugeben.
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j)
sowie gemäß Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis
bei der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen.
Die Bestimmungen der allgemeinen Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.
Wenn andere als in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines
Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, dass
das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monografien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des
entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.
1.1.
Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen
erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die
physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen
die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.
Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern
sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu
beschreiben; das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht
anwendbar sind.
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Darüber hinaus sind bei festen pharmazeutischen Formen, die oral zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen
über die Freisetzung und Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe durchzuführen. Diese Untersuchungen
sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des
betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich halten.
1.2.
Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe
Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe sind bei einer Durchschnittsprobe,
die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten
durchzuführen.
Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.
Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.
In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in
geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Bestimmungen am
Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung der betreffenden
Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird durch eine Methode der quantitativen Bestimmung
vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist.
Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden
nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern
diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es möglich, dass sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.
Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B einen signifikanten Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, muss die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu
bestimmen.
1.3.
Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs
Soweit erforderlich, sind die Bestandteile des Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.
Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen,
ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25/EWG aufgeführt sind.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel und die Bestimmung des
oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes
auswirken könnte, es sei denn, dass die Bioverfügbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird.
1.4.
Unbedenklichkeitsversuche
Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem
Antrag auf Zulassung vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen
routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.
G.
HALTBARKEITSVERSUCHE
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f) und i) beizufügen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen:
Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu stützen.
Bei Vormischungen für Fütterungsarzneimittel müssen erforderlichenfalls auch Angaben zur Haltbarkeitsdauer der aus
diesen Vormischungen gemäß den empfohlenen Gebrauchsanweisungen hergestellten Fütterungsarzneimittel gemacht
werden.
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Sofern bei einem Fertigerzeugnis vor der Verabreichung eine Rekonstituierung erforderlich ist, sind detaillierte Angaben
zu der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer des rekonstituierten Erzeugnisses zusammen mit zweckdienlichen Haltbarkeitsdaten zu machen.
Bei Multidosisampullen sind Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer für die Ampulle nach erstmaligem
Durchstechen zu rechtfertigen.
Ist damit zu rechnen, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muss der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.
Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter den
empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer des
Fertigerzeugnisses unter diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
Der annehmbare Höchstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.
Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in
denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zur inneren
Anwendung handelt.
TEIL 3
Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13
Absatz 1 einzufügen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen.
Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass die Versuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute
Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen und chemischen Stoffen (1) und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates vom 9.
Juni 1988 über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP) (2) festgelegt sind.
A.
UNBEDENKLICHKEITSVERSUCHE
Kapitel I
Durchführung der Versuche
1.
Einleitung
Aus den Unbedenklichkeitsunterlagen soll Folgendes hervorgehen:
1. Die potenzielle Toxizität des Arzneimittels und alle gefährlichen oder unerwünschten Wirkungen, die unter
den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Tier auftreten können; diese sind in Relation zur
Schwere des betreffenden pathologischen Zustands zu bewerten.
2. Die potenziellen schädlichen Auswirkungen von Rückständen der Tierarzneimittel oder Stoffe in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln auf den Menschen und die Schwierigkeiten, die diese Rückstände
bei der industriellen Lebensmittelherstellung mit sich bringen können.
3. Die potenziellen Risiken, die sich für den Menschen durch den Umgang mit dem Arzneimittel, beispielsweise
bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können.
4. Die potenziellen Risiken für die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Arzneimittels ergeben können.
Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Gegebenenfalls sind mathematische und statistische
Verfahren bei der Festlegung der Versuchsmethoden und bei der Ergebnisbewertung einzusetzen. Außerdem müssen die Kliniker über das therapeutische Potenzial des Erzeugnisses und über die mit seiner Anwendung verbundenen Risiken informiert werden.
In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboliten der Ausgangsverbindung zu testen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rückstände handelt.
Ein im pharmazeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie ein Wirkstoff zu behandeln.
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 1999/11/EG der Kommission (ABl. L 77 vom 23.3.1999,
S. 8).
(2) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 1999/12/EG der Kommission (ABl. L 77 vom 23.3.1999,
S. 22).
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2.
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Pharmakologie
Pharmakologische Untersuchungen sind zur Klärung der Mechanismen, die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels herbeiführen, von fundamentaler Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgeführte
pharmakologische Untersuchungen in Teil 4 aufgenommen werden sollten.
Allerdings können pharmakologische Untersuchungen auch zum Verständnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Arzneimittel bei Ausbleiben einer toxischen Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind,
dass kein toxischer Effekt auftritt, pharmakologische Wirkungen aufweist, sind Letztere bei der Bewertung der
Unbedenklichkeit des Erzeugnisses in Betracht zu ziehen.
Daher sind den Unbedenklichkeitsunterlagen in jedem Fall eingehende Angaben über an Versuchstieren durchgeführte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche einschlägigen Angaben zu den klinischen Prüfungen
am Zieltier voranzuschicken.
3.
Toxikologie
3.1.
Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur prädiktiven Abklärung:
— der möglichen Wirkungen einer akuten Überdosierung bei den Zieltierarten;
— der möglichen Wirkungen einer akzidentiellen Verabreichung an Menschen;
— der Dosen, die nützlicherweise bei Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung verwendet werden können.
Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirkungen des Stoffs und den
zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abklingens aufzeigen.
Diese Prüfungen sind normalerweise an mindestens zwei Säugetierarten durchzuführen. Eine Säugetierart kann
gegebenenfalls durch eine Tierart, für die das Arzneimittel bestimmt ist, ersetzt werden. Normalerweise sind mindestens zwei verschiedene Verabreichungswege zu untersuchen. Einer von ihnen kann dem für die Zieltierart
vorgeschlagenen Weg entsprechen oder diesem ähnlich sein. Ist mit einer erheblichen Exposition des Benutzers
durch das Arzneimittel, beispielsweise durch Inhalation oder Hautkontakt zu rechnen, sollten diese Verabreichungswege untersucht werden.
Um die Anzahl und das Leiden der Versuchstiere zu vermindern, werden ständig neue Versuchsprotokolle für
Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung entwickelt. Angenommen werden im Einklang mit diesen
neuen Verfahren bei angemessener Validierung sowie mit international anerkannten Leitlinien durchgeführte
Untersuchungen.
3.2.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge wiederholter Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.
Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht für die
Lebensmittelgewinnung genutzt werden, ist normalerweise eine Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung an einer Versuchstierart ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier
ersetzt werden. Häufigkeit und Weg der Verabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der Versuchsleiter muss Umfang
und Dauer der Versuche sowie die gewählten Dosierungen begründen.
Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Lebensmittelherstellung
genutzt werden, ist die Untersuchung an mindestens zwei Arten, darunter einem Nicht-Nagetier, durchzuführen.
Der Versuchsleiter muss die Wahl der Arten unter Berücksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Arzneimittels in Tier und Mensch begründen. Die Testsubstanz ist oral zu verabreichen. Die Versuchsdauer beträgt mindestens 90 Tage. Der Versuchsleiter muss seine Gründe für die Art und Häufigkeit der
Verabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben.
Die Höchstdosis ist normalerweise so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten
Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.
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Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des Verhaltens und Wachstums sowie auf
hämatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere bezüglich der Ausscheidungsorgane sowie auf
Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und Umfang jeder Versuchsgruppe sind von der
verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig.
Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die gemäß den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden,
können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entsprechender
Begründung in angemessener Weise abgeändert werden, es sei denn, dass diese Prüfungen Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt haben.
3.3.
Verträglichkeit bei den Zieltierarten
Alle Anzeichen von Unverträglichkeit, die bei der Zieltierart während der Versuche aufgetreten sind, müssen
gemäß den Anforderungen in Teil 4, Kapitel I B, genau angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen,
die Dosierungen, die die Unverträglichkeit hervorgerufen haben sowie die betreffenden Arten und Rassen sind zu
beschreiben. Ferner sind alle unerwarteten physiologischen Veränderungen im Detail anzugeben.
3.4.
Reproduktionstoxizität, einschließlich Teratogenität
3.4.1. Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung
Zweck dieser Untersuchungen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der Verabreichung
des zu prüfenden Arzneimittels oder Stoffes ergeben.
Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von
Lebensmitteln verwendet werden, sind die Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung in Form
von Versuchen über zwei Generationen zumindest an einer Tierart, normalerweise einem Nager, durchzuführen.
Der zu prüfende Stoff oder das Erzeugnis sind den männlichen und weiblichen Versuchstieren zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis zur Entwöhnung der Generation
F2 fortzusetzen. Es sind mindestens drei Dosierungen anzuwenden. Die höchste Dosis ist so anzusetzen, dass
schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.
Die Bewertung der Auswirkungen auf die Fortpflanzung basiert auf der Fruchtbarkeit, Trächtigkeit und dem Verhalten des Muttertiers; Saugen, Wachstum und Entwicklung der Nachkommen F1 von der Befruchtung bis zur
Geschlechtsreife; Entwicklung der Nachkommen F2 bis zur Entwöhnung.
3.4.2. Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen
Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von
Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen, durchzuführen. Diese sind bei mindestens zwei Säugetierarten, im Normalfall einem Nagetier und dem Kaninchen, durchzuführen. Die Einzelheiten der Versuche (Anzahl der Tiere,
Dosen, Verabreichungszeitpunkt und Kriterien für die Auswertung der Ergebnisse) sind abhängig vom Stand der
wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie von der statistischen Signifikanz, die von
den Ergebnissen erwartet wird. Die Untersuchungen bei Nagetieren können mit Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion verbunden werden.
Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von
Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkung, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen bei mindestens einer Tierart — bei der es sich um die Zielart handeln kann
— vorgeschrieben, sofern es sich um ein Produkt handelt, das bei Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise für Zuchtzwecke eingesetzt werden.
3.5.
Mutagenität
Die Mutagenitätsversuche dienen dem Zweck, das Potenzial eines Stoffes zu beurteilen, transmissible Veränderungen im genetischen Material von Zellen hervorzurufen.
Jeder neue Stoff, der zur Verwendung in Tierarzneimitteln bestimmt ist, muss auf mutagene Eigenschaften hin
beurteilt werden.
Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien der Ergebnisbewertung sind vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung abhängig.
3.6.
Kanzerogenität
Langfristige Kanzerogenitätsversuche am Tier werden normalerweise für Stoffe, die bei lebensmittelliefernden Tieren angewendet werden sollen, gefordert, und zwar:
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— Stoffe mit einer analogen chemischen Struktur wie bekannte Karzinogene;
— Stoffe, bei denen Mutagenitätsversuche auf mögliche kanzerogene Wirkungen hindeuten;
— Stoffe, die während der Toxizitätsversuche verdächtige Symptome bewirken.
Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung der Kanzerogenitätsversuche und bei der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.
3.7.
Ausnahmen
Sofern ein Arzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist, muss die systemische Absorption an der Zieltierart getestet werden. Wenn nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption unerheblich ist, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitätsversuche fortgelassen werden, es sei denn, dass
— unter den festgelegten Anwendungsbedingungen eine orale Aufnahme des Arzneimittels durch das Tier zu
erwarten ist oder
— das Arzneimittel in Lebensmittel übergehen kann, die von den behandelten Tieren stammen (intramammäre
Zubereitungen).
4.
Sonstige Anforderungen
4.1.
Immuntoxizität
Sofern während der Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung am Tier spezifische Veränderungen
in dem Gewicht der Lymphorgane und/oder in einem Gewebe sowie Veränderungen in der Zellstruktur von
Lymphgeweben, Knochenmark oder peripheren Leukozyten festgestellt werden, muss der Versuchsleiter prüfen,
ob zusätzliche Untersuchungen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das Immunsystem erforderlich
sind.
Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung solcher
Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.
4.2.
Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen
4.2.1. Potenzielle Auswirkungen auf die Darmflora des Menschen
Das mikrobiologische Risiko, das Rückstände antimikrobieller Verbindungen für die menschliche Darmflora darstellen, ist entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu
untersuchen.
4.2.2. Potenzielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung Anwendung finden
In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, Versuche durchzuführen, um festzustellen, ob sich Rückstände
negativ auf technologische Prozesse in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung auswirken.
4.3.
Beobachtungen am Menschen
Angaben sind vorzulegen, die Aufschluss darüber geben, ob die Bestandteile des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden; trifft dies zu, ist ein Bericht über alle am Menschen festgestellten
Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zu erstellen, sofern sie für die Beurteilung des
Tierarzneimittels von Bedeutung sein können; dabei sind gegebenenfalls Versuchsergebnisse der einschlägigen
Fachliteratur zu berücksichtigen; sofern Bestandteile der Tierarzneimittel selbst nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begründen.
5.
Ökotoxizität
5.1.
Zweck der Ökotoxizitätsprüfung eines Tierarzneimittels ist die Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die
sich durch die Anwendung des Mittels für die Umwelt ergeben können und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken.
5.2.
Eine Ökotoxizitätsprüfung ist für jeden Antrag auf Zulassung eines Tierarzneimittels außer für Anträge gemäß
Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 zwingend vorgeschrieben.
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5.3.
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Die Prüfung erfolgt normalerweise in zwei Phasen.
In der ersten Phase muss der Versuchsleiter den potenziellen Grad der Exposition des Erzeugnisses oder seiner
Wirkstoffe oder relevanter Metaboliten an die Umwelt feststellen, und zwar unter Berücksichtigung:
— der Zieltierarten und der vorgeschlagenen Anwendungsschemata (z. B. Massen- oder Einzelmedikation beim
Tier);
— der Verabreichungsart, insbesondere das wahrscheinliche Ausmaß eines direkten Eintritts des Erzeugnisses in
Umweltsysteme;
— der möglichen Ausscheidung des Erzeugnisses, seiner Wirkstoffe oder relevanten Metaboliten in die Umwelt
durch behandelte Tiere; Persistenz in solchen Ausscheidungen;
— Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall.
5.4.
In einer zweiten Phase unter Berücksichtigung des Grades der Exposition des Erzeugnisses an die Umwelt und
der vorliegenden Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen
Eigenschaften der Verbindung, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und
Prüfungen entstanden ist, muss der Versuchsleiter sodann prüfen, ob weitere Untersuchungen der Auswirkungen
des Erzeugnisses auf besondere Ökosysteme erforderlich sind.
5.5.
Weitere Untersuchungen können erforderlich sein in Bezug auf:
— Verbleib und Verhalten im Boden,
— Verbleib und Verhalten in Wasser und Luft,
— Auswirkungen auf im Wasser lebende Organismen,
— Auswirkungen auf andere Nicht-Zielorganismen.
Diese zusätzlichen Untersuchungen in Bezug auf das Tierarzneimittel und/oder die wirksamen Bestandteile und/
oder gegebenenfalls die ausgeschiedenen Metaboliten sind im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der
Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27. Juni 1967 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe (1) oder wenn ein Endpunkt nicht davon
angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzuführen. Die Anzahl und Arten der
Versuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhängig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum
Zeitpunkt der Antragstellung.
Kapitel II
Vorlage der Angaben und Unterlagen
Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Sicherheitstests Folgendes enthalten:
a)
eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;
b) detaillierte Angaben zur Testsubstanz, einschließlich:
— internationaler Freiname (INN),
— IUPAC-Bezeichnung,
— Nummer vom Chemical Abstracts Service (CAS-Nummer),
— therapeutische und pharmakologische Klassifizierung,
— Synonyme und Abkürzungen,
— Strukturformel,
— Molekularformel,
— Molekulargewicht,
— Verunreinigungsgrad,
— qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen,
(1) ABl. 196 vom 16.8.1967, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Richtlinie 2000/33/EG der Kommission (ABl. L 136 vom
8.6.2000, S. 90).
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— Beschreibung physikalischer Eigenschaften,
— Schmelzpunkt,
— Siedepunkt,
— Dampfdruck,
— Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, ausgedrückt in g/l mit Temperaturangabe,
— Dichte,
— Refraktions-, Rotationsspektrum usw.;
c)
ein detailliertes Versuchsprotokoll, gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der oben genannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie die Unterbringungsund Fütterungsbedingungen, aus denen unter anderem hervorgeht, ob die Tiere frei von spezifischen Krankheitserregern sind (SPF);
d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, dass die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Zur Erläuterung der Ergebnisse können Illustrationen beigefügt werden;
e)
eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;
f)
eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Sicherheit des Stoffes, über seine
Sicherheitsbreite im Versuchstier und im Zieltier sowie mögliche Nebenwirkungen, über die Anwendungsbereiche,
die wirksamen Dosierungen und mögliche Inkompatibilitäten;
g)
eine detaillierte Beschreibung und eingehende Erörterung der Ergebnisse der Versuche über die Unbedenklichkeit
von Rückständen in Lebensmitteln und deren Relevanz für die Bewertung potenzieller Risiken von Rückständen für
den Menschen. Im Anschluss an diese Erörterung sind Vorschläge zu machen, mit denen sichergestellt werden
muss, dass jegliche Gefahr für den Menschen durch Anwendung international anerkannter Beurteilungskriterien
ausgeschaltet ist, wie beispielsweise NOEL in Tieren, Vorschläge für Sicherheitsfaktoren und ADIs;
h) eine eingehende Erörterung aller Risiken für Personen, die das Arzneimittel zubereiten oder den Tieren verabreichen, mit Vorschlägen für geeignete Maßnahmen zur Minderung solcher Risiken;
i)
eine eingehende Erörterung der möglichen Risiken einer Verwendung der Tierarzneimittels unter den vorgeschlagenen praktischen Bedingungen für die Umwelt mit geeigneten Vorschlägen zur Verminderung solcher Risiken;
j)
alle Informationen, die erforderlich sind, um den Kliniker möglichst vollständig über den Nutzen des vorgeschlagenen Erzeugnisses zu unterrichten. Die Erörterung ist durch Angabe der Nebenwirkungen und mögliche Behandlung
von akuten toxischen Reaktionen im Tier, dem das Erzeugnis verabreicht wurde, zu ergänzen;
k)
einen mit Schlussfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der
oben genannten Informationen unter Berücksichtigung des Standes der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung aller Ergebnisse der einschlägigen Unbedenklichkeitsversuche und genauen Quellenangaben.
B. RÜCKSTANDSVERSUCHE
Kapitel I
Durchführung der Versuche
1.
Einleitung
Im Sinne dieser Richtlinie sind „Rückstände“ alle Wirkstoffe oder deren Metaboliten, die im Fleisch oder anderen
Lebensmitteln enthalten sind, die von Tieren gewonnen wurden, denen das betreffende Arzneimittel verabreicht
wurde.
Zweck dieser Rückstandsversuche ist es festzustellen, ob und gegebenenfalls unter welchen Bedingungen und in
welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben, und die
einzuhaltenden Wartezeiten zu ermitteln, um alle Gefahren für die menschliche Gesundheit und/oder Schwierigkeiten für die Lebensmittelindustrie auszuschalten.
Die Beurteilung der mit den Rückständen verbundenen Gefahren erfordert es festzustellen, ob Rückstände in den
Tieren vorhanden sind, die unter Einhaltung der empfohlenen Anwendungsbedingungen behandelt wurden, sowie
die Untersuchung der Wirkungen solcher Rückstände.
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Bei Tierarzneimitteln, die für die Lebensmittelherstellung verwendeten Tiere bestimmt sind, ist in den Rückstandsunterlagen Folgendes aufzuzeigen:
1. in welchem Umfang und wie lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metaboliten in den Geweben
der behandelten Tiere in oder aus diesen hergestellten Lebensmitteln bestehen bleiben;
2. dass realistische Wartezeiten festgelegt werden können, die in der Tierzucht auch praktisch eingehalten werden können, um alle Risiken für die Gesundheit des Verbrauchers von Lebensmitteln, die von behandelten
Tieren stammen, sowie Schwierigkeiten in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung zu vermeiden;
3. dass für Routineuntersuchungen geeignete Analysemethoden zur Verfügung stehen, um die Einhaltung der
Wartezeiten zu prüfen.
2.
Stoffwechsel und Rückstandskinetik
2.1. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Biotransformation, Ausscheidung)
Zweck der pharmakokinetischen Versuche über Rückstände von Tierarzneimitteln ist die Bewertung der Absorption, Verteilung, biologischen Umwandlung und Ausscheidung des Erzeugnisses in der Zieltierart.
Das Fertigerzeugnis oder eine bioäquivalente Formulierung sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis
zu verabreichen.
Der Absorptionsgrad des Arzneimittels ist unter Berücksichtigung der Verabreichungsart genau zu beschreiben.
Sofern nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption von Erzeugnissen, die zur Oberflächenbehandlung
bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich.
Die Verteilung des Arzneimittels im Zieltier ist zu beschreiben; die Möglichkeit der Plasmaproteinbindung oder
des Übergangs in Milch oder Eier und die Akkumulation von lipophilen Verbindungen sind zu untersuchen.
Die Wege, über die das Arzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu beschreiben. Die wichtigsten
Metaboliten sind festzustellen und zu charakterisieren.
2.2. Elimination von Rückständen
Zweck dieser Versuche, mit denen die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der
letzten Verabreichung des Arzneimittels eliminiert werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten.
Zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels an das Versuchstier sind
die Rückstandsmengen durch geeignete physikalische, chemische oder biologische Methoden zu bestimmen; die
technischen Verfahren sowie die Verlässlichkeit und Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren.
3.
Routinemäßige Analysemethode zum Nachweis von Rückständen
Es sind Analyseverfahren vorzuschlagen, die im Rahmen einer Routineuntersuchung durchgeführt werden können
und die empfindlich genug sind, um Überschreitungen gesetzlich zulässiger Rückstandshöchstwerte verlässlich
nachzuweisen.
Die vorgeschlagene Analysemethode ist ausführlich zu beschreiben. Sie ist zu validieren und muss den Anforderungen einer routinemäßigen Kontrolle von Rückständen unter normalen Bedingungen genügen.
Folgende Merkmale sind zu beschreiben:
— Spezifität,
— Richtigkeit einschließlich Sensitivität,
— Präzision,
— Nachweisgrenze,
— Quantifizierungsgrenze,
— Durchführbarkeit und Anwendbarkeit unter normalen Laborbedingungen,
— Empfindlichkeit gegenüber Störungen.
Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist im Lichte des Stands der wissenschaftlichen und technischen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten.
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Kapitel II
Darlegung der Angaben und Unterlagen
Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über Rückstandsversuche Folgendes umfassen:
a)
eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;
b) eine detaillierte Identifizierung des Erzeugnisses, einschließlich:
— Zusammensetzung,
— Reinheit,
— Identifizierung der Charge,
— Beziehung zum Fertigerzeugnis,
— spezifische Aktivität und radiologische Reinheit markierter Stoffe,
— Position markierter Atome im Molekül;
c)
ein detailliertes Versuchsprotokoll gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der oben genannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie Unterbringungsund Fütterungsbedingungen;
d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, dass die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Den Ergebnissen können
Illustrationen beigefügt werden;
e)
eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;
f)
eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Vorschlägen für Rückstands-Höchstgrenzen für die in dem
Erzeugnis enthaltenen Wirkstoffe unter Angabe des Markerrückstands und der betreffenden Zielgewebe und mit
Vorschlägen für die erforderlichen Wartezeiten, um sicherzustellen, dass in den von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln keine Rückstände vorhanden sind, die eine Gefahr für den Menschen darstellen könnten;
g)
einen mit Schlussfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der
oben genannten Auskünfte unter Berücksichtigung des Stands der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der
Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung der Ergebnisse der Rückstandsversuche und genauen
Quellenangaben.
TEIL 4
Vorklinische und klinische Prüfungen
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13
Absatz 1 beizufügen sind, müssen den Bestimmungen dieses Teils entsprechen.
Kapitel I
Vorklinische Anforderungen
Vorklinische Untersuchungen sind erforderlich, um die pharmakologische Aktivität und die Verträglichkeit des Erzeugnisses festzustellen.
A.
PHARMAKOLOGIE
A.1. Pharmakodynamik
Auf die pharmakodynamischen Untersuchungen finden zwei unterschiedliche Konzepte Anwendung.
Zunächst müssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Auswirkungen auf denen die empfohlene
praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben werden. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff,
dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirksamkeit behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, dass er statistisch signifikant ist.
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Ferner muss der Versuchsleiter eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des Wirkstoffes unter besonderer Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen vornehmen. Generell sind die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen.
Der Versuchsleiter muss den Einfluss des Verabreichungsweges, der Formulierung usw. auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes identifizieren.
Die Untersuchungen sind im Bereich der wahrscheinlich therapeutisch wirksamen Dosis zu intensivieren.
Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, dass
sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validierung vornehmen. Die Versuchsergebnisse sind klar und
deutlich anzugeben und für bestimmte Versuche ist die statistische Signifikanz anzugeben.
Sofern keine Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichungen des Stoffes ebenfalls zu untersuchen.
Arzneimittelkombinationen können entweder aus pharmakologischen Gründen oder auf ärztliche Indikation hin verabreicht werden. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Versuche jene Wechselwirkungen nachweisen, die den klinischen Wert der Arzneimittelkombination ausmachen könnten. Im zweiten Fall,
in dem eine wissenschaftliche Rechtfertigung für die Arzneimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt
wird, ist durch die Untersuchung festzustellen, ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier
nachgewiesen werden können, wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthält, muss dieser eingehend untersucht worden sein.
A.2. Pharmakokinetik
Im klinischen Zusammenhang sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe für neue Wirkstoffe
generell von Nutzen.
Pharmakokinetische Zielsetzungen können in zwei große Gruppen unterteilt werden.
i) deskriptive Pharmakokinetik, die zur Bewertung grundlegender Parameter, wie Body-Clearance, Verteilungsvolumina,
durchschnittliche Verweilzeit usw. führt;
ii) Anwendung dieser Parameter zur Untersuchung der Relationen zwischen Dosierungsschema, Plasma- und Gewebekonzentration und pharmakologischen, therapeutischen oder toxischen Wirkungen.
Bei Zieltierarten sind pharmakokinetische Untersuchungen generell notwendig, damit Arzneimittel mit größtmöglicher
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eingesetzt werden können. Der besondere Nutzen solcher Untersuchungen liegt
darin, dass sich der Kliniker bei der Festlegung von Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsabstände, Anzahl der Verabreichungen usw.) und bei der Annahme von Dosierungsschemata im Einklang mit
bestimmten Populationsvariablen (z. B. Alter, Krankheit) auf diese stützen kann. Solche Untersuchungen können in
Bezug auf die Anzahl der Versuchstiere effizienter sein und liefern generell mehr Informationen als die herkömmlichen
Dosis-Titrierungsversuche.
Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht werden,
sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen der fixen Kombinationen erforderlich, wenn nachgewiesen werden
kann, dass die Verabreichung der Wirkstoffe als eine fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht
verändert.
A.2.1. Biologische Verfügbarkeit/Bioäquivalenz
Geeignete Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit müssen zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeführt werden:
— wenn neuformulierte Erzeugnisse mit bereits bestehenden verglichen werden;
— wenn neue Verabreichungsmethoden oder -wege mit bekannten eingeführten Methoden und Wegen verglichen werden;
— in allen Fällen, auf die in Artikel 13 Absatz 1 Bezug genommen wird.
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B. VERTRÄGLICHKEIT BEI DER ZIELTIERART
Zweck dieses Versuchs, der bei allen Tierarten durchgeführt werden muss, für die das Arzneimittel bestimmt ist, ist es,
an all diesen Tierarten Versuche über die lokale und allgemeine Verträglichkeit durchzuführen, die dafür bestimmt sind,
eine genügend breit gefasste verträgliche Dosierung festzustellen, die eine angemessene Sicherheitsbreite bietet, sowie
die klinischen Symptome der Unverträglichkeit bei Anwendung des bzw. der empfohlenen Wege, sofern dies durch
Erhöhung der therapeutischen Dosis und/oder durch Verlängerung der Behandlungsdauer möglich ist. Das Versuchsprotokoll muss möglichst viele detaillierte Angaben über die erwarteten pharmakologischen Wirkungen und die schädlichen
Nebenwirkungen enthalten; letztere sind unter Berücksichtigung der Tatsache zu prüfen, dass die Versuchstiere einen
sehr hohen Wert darstellen können.
Das Arzneimittel ist zumindest über den empfohlenen Weg zu verabreichen.
C. RESISTENZ
Angaben über das Auftreten resistenter Organismen sind bei Arzneimitteln erforderlich, die zur Verhütung oder
Behandlung von Infektionskrankheiten oder Parasitenbefall bei Tieren angewandt werden.
Kapitel II
Klinische Anforderungen
1. Allgemeine Grundsätze
Zweck der klinischen Prüfungen ist es, die Wirkung des Tierarzneimittels nach Verabreichung der empfohlenen
Dosierung nachzuweisen oder abzusichern, Anwendungsgebiete und Gegenanzeigen je nach Tierart, Alter, Gattung
und Geschlecht, Gebrauchsanweisungen und möglichen Nebenwirkungen sowie die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit des Erzeugnisses unter normalen Anwendungsbedingungen zu spezifizieren.
Gegebenenfalls sind klinische Prüfungen mit Kontrolltieren (kontrollierte klinische Prüfungen) durchzuführen. Die
erzielte Wirkung sollte mit der eines Placebos oder den Auswirkungen einer Nichtbehandlung und/oder der Wirkung eines zugelassenen Arzneimittels von bekanntem therapeutischen Wert verglichen werden. Alle erzielten
Ergebnisse, ob positiv oder negativ, sind aufzuzeichnen.
Die zur Diagnose angewandten Methoden sind zu spezifizieren. Die Ergebnisse sind anhand von quantitativen oder
herkömmlichen klinischen Kriterien darzulegen. Es sind geeignete statistische Methoden anzuwenden; diese sind zu
begründen.
Bei Tierarzneimitteln, die in erster Linie als Leistungssteigerer eingesetzt werden sollen, ist insbesondere zu beachten:
— Ertrag des tierischen Erzeugnisses;
— Qualität des tierischen Erzeugnisses (organoleptische, nutritive, hygienische und technologische Eigenschaften);
— nutritiver Wirkungsgrad und Wachstum des Tieres;
— allgemeiner Gesundheitszustand des Tieres.
Die Versuchsdaten sind durch Daten zu bestätigen, die unter praktischen Feldbedingungen erzielt wurden.
Sofern der Antragsteller in Bezug auf besondere Anwendungsgebiete nachweisen kann, dass er nicht in der Lage ist,
umfassende Angaben über die therapeutische Wirkung zu machen, weil:
a)
die Indikationen, für die das betreffende Arzneimittel bestimmt ist, so selten anzutreffen sind, dass vom Antragsteller nicht erwartet werden kann, dass er umfassende Angaben vorlegt,
b) beim augenblicklichen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse umfangreiche Angaben nicht vorgelegt werden
können,
kann die Zulassung ausschließlich unter folgenden Bedingungen gewährt werden:
a)
das betreffende Arzneimittel ist nur auf tierärztliche Verschreibung auszuliefern und darf in bestimmten Fällen
nur unter strenger tierärztlicher Aufsicht verabreicht werden,
b) die Packungsbeilage und alle sonstigen Informationen müssen einen Hinweis für den Tierarzt enthalten, dass in
Bezug auf spezifische Aspekte die für das betreffende Arzneimittel vorliegenden Angaben noch unvollständig
sind.
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2. Durchführung der Prüfungen
Alle klinischen Prüfungen sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn
schriftlich niedergelegten Versuchsprotokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muss der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während der gesamten Prüfung
in vollem Umfang zu berücksichtigen.
Es werden vorher festgelegte systematische schriftlich niedergelegte Verfahren für Organisation, Durchführung,
Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der klinischen Prüfungen gefordert.
Vor Beginn eines Versuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage eingeholte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere erforderlich und zu dokumentieren. Insbesondere muss der Tiereigentümer schriftlich über die Folgen
einer Teilnahme an den Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete
und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen beizufügen.
Außer bei Blindversuchen gelten die Bestimmungen der Artikel 58, 59 und 60 über die Etikettierung von Tierarzneimitteln in Analogie zur Etikettierung von Formulierungen, die zur Anwendung bei veterinärklinischen Prüfungen
bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis „Nur für veterinärklinische Prüfungen“ deutlich sichtbar und gut lesbar
auf dem Etikett anzubringen.
Kapitel III
Angaben und Unterlagen
Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Wirksamkeit eine Einleitung zur Abgrenzung
des Themas zusammen mit allen einschlägigen Angaben zur Fachliteratur enthalten.
Alle vorklinischen und klinischen Unterlagen müssen so ausführlich sein, dass eine objektive Beurteilung möglich ist.
Alle Versuche und Prüfungen, ob günstig oder ungünstig für den Antragsteller, sind anzugeben.
1.
Aufzeichnungen vorklinischer Beobachtungen
Sofern möglich sind Angaben zu den Ergebnissen folgender Versuche zu machen:
a)
Versuche zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen;
b) Versuche zum Nachweis der der therapeutischen Wirkung zugrunde liegenden pharmakologischen Mechanismen;
c)
Versuche zum Nachweis der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter.
Sofern während der Versuche unerwartete Ergebnisse auftreten, sind diese im Detail anzugeben.
Zusätzlich sind bei allen vorklinischen Prüfungen folgende Angaben vorzulegen:
a)
eine Zusammenfassung;
b) ein detailliertes Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden, Geräte und Materialien;
Angaben, wie Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Anzahl, Tiergattung und Stamm, Identifizierung der Tiere,
Dosis sowie Verabreichungsweg und -schema;
c)
gegebenenfalls eine statistische Analyse der Ergebnisse;
d) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit des Erzeugnisses.
Ein vollständiges oder teilweises Fortlassen dieser Daten ist zu begründen.
2.1. Aufzeichnungen klinischer Beobachtungen
Alle Angaben sind von jedem einzelnen Versuchstier bei individueller Behandlung auf einzelnen Karteibögen und
bei kollektiver Behandlung auf kollektiven Karteibögen festzuhalten.
Die Angaben sind in folgender Form vorzulegen:
a)
Name, Anschrift, Funktion und Hochschulqualifikationen des Versuchsleiters;
b) Ort und Zeitpunkt der Behandlung; Name und Anschrift des Tiereigentümers;
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c)
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detailliertes Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden (einschließlich Randomisierung und blinde Versuchsanordnung), Angaben wie Verabreichungsweg und Verabreichungsschema, Dosis,
Identifizierung der Versuchstiere, Tierart, Rasse und Nachkommenschaft, Alter, Gewicht, Geschlecht sowie
physiologischer Status;
d) Zucht- und Fütterungsmethoden unter Angabe der Zusammensetzung des Futters sowie von Art und Menge
aller im Futter enthaltenen Zusatzstoffe;
e)
Krankengeschichte (möglichst vollständig), Auftreten und Verlauf aller zwischenzeitlich auftretender Erkrankungen;
f)
Diagnose und Diagnosehilfen;
g)
Symptome und Schwere der Erkrankung, möglichst entsprechend herkömmlichen Kriterien (Ankreuzungssystem usw.);
h) genaue Festlegung der in der Prüfung verwendeten klinischen Testformulierung;
i)
Dosierung des Arzneimittels, Art, Weg und Häufigkeit der Verabreichung und gegebenenfalls Vorsichtsmaßnahmen während der Verabreichung (Injektionsdauer usw.);
j)
Behandlungsdauer und anschließender Beobachtungszeitraum;
k)
alle Einzelheiten über Arzneimittel (andere als die Testsubstanz), die im Untersuchungszeitraum vor oder
gleichzeitig mit dem getesteten Erzeugnis verabreicht wurden und im letzteren Fall detaillierte Angaben über
beobachtete Wechselwirkungen;
l)
alle Ergebnisse der klinischen Prüfungen (einschließlich ungünstige oder negative Ergebnisse) mit vollständigen
Angaben der klinischen Beobachtungen und die Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsversuche (Laboranalyse, physiologische Tests), die zur Bewertung des Antrags erforderlich sind; die Methoden müssen spezifiziert
und die Signifikanz aller Schwankungen in den Ergebnissen erklärt werden (z. B. methodische Abweichungen,
individuelle Unterschiede oder unterschiedliche Wirkungen der Medikation); ein Nachweis der pharmakodynamischen Wirkung in Tieren genügt nicht, um Schlussfolgerungen in Bezug auf eine therapeutische Wirkung
zu rechtfertigen;
m) alle Angaben über beobachtete unerwünschte Wirkungen, ob schädlich oder unschädlich, und über alle
getroffenen Gegenmaßnahmen; die Ursache-/Wirkungsbeziehung ist, sofern möglich, zu untersuchen;
n) Auswirkung auf die Nutzleistung der Tiere (z. B. Eier- und Milchproduktion sowie Fortpflanzung);
o) Auswirkungen auf die Qualität der von den behandelten Tieren stammenden Lebensmittel, insbesondere bei
Arzneimitteln, die die Produktion steigern sollen;
p) eine Schlussfolgerung über jeden einzelnen Fall oder bei kollektiver Behandlung über jeden kollektiven Fall.
Bleibt einer der unter Buchstaben a) bis p) aufgeführten Punkte unberücksichtigt, ist dies zu begründen.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels muss alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, dass die Originalunterlagen, die die Grundlage der vorgelegten Daten darstellen,
mindestens fünf Jahre nach Ablauf der Zulassung für das Erzeugnis aufbewahrt werden.
2.2. Zusammenfassung und Schlussfolgerungen über klinische Beobachtungen
Für jede klinische Prüfung müssen die klinischen Beobachtungen in einer Gesamtschau der Versuche und ihrer
Ergebnisse unter besonderer Berücksichtigung folgender Angaben dargelegt werden:
a)
Anzahl der Kontrollen, Anzahl der entweder individuell oder kollektiv behandelten Tiere mit einer Aufschlüsselung in Bezug auf Art, Rasse oder Stamm, Alter und Geschlecht;
b) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen herausgenommenen Tiere mit entsprechender Begründung;
c)
bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie:
— keine Behandlung erhalten haben,
— ein Placebo erhalten haben,
— ein anderes zugelassenes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten haben,
— einen in der Prüfung befindlichen Wirkstoff in einer anderen Formulierung bzw. auf einem anderen Verabreichungsweg erhalten haben;
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d) Häufigkeit des Auftretens der beobachteten Nebenwirkung;
e)
Beobachtungen der Auswirkung auf die Nutzleistung (z. B. Eier- und Milchproduktion sowie die Fortpflanzung und die Lebensmittelqualität);
f)
ausführliche Angaben zu Versuchstieren, die wegen ihres Alters sowie der Zucht- oder Fütterungsmethoden
oder angesichts ihres Verwendungszwecks größeren Risiken ausgesetzt sein können, oder zu Tieren, deren
physiologischer oder pathologischer Zustand besondere Aufmerksamkeit erfordert;
g)
eine statistische Bewertung der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert.
Schließlich muss der Versuchsleiter allgemeine Schlussfolgerungen aus den Versuchsdaten ziehen, in denen seine
eigenen Ansichten über die Harmlosigkeit des Arzneimittels unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen,
dessen therapeutische Wirkung sowie alle nützlichen Informationen über Anwendungsgebiete und Gegenanzeigen,
Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls alle beobachteten Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln oder Zusatzstoffen in Futtermitteln sowie alle besonderen während der Behandlung zu treffenden Vorkehrungen und die klinischen Symptome einer Überdosierung zum Ausdruck gebracht werden.
Bei fixen Arzneimittelkombinationen muss der Versuchsleiter auch Schlussfolgerungen in Bezug auf die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit des Erzeugnisses im Vergleich zu der gesonderten Verabreichung der betreffenden Wirkstoffe ziehen.
3.
Mit Schlussfolgerungen versehener Sachverständigenbericht
Der mit Schlussfolgerungen versehene Sachverständigenbericht muss eine detaillierte kritische Analyse aller klinischen und vorklinischen Unterlagen unter Berücksichtigung des Stands der wissenschaftlichen Kenntnisse zum
Zeitpunkt der Antragstellung gemeinsam mit einer ausführlichen Zusammenfassung der Ergebnisse der vorgelegten Versuche und Prüfungen sowie genaue Quellenangaben enthalten.
TITEL II
Anforderungen an immunologische Tierarzneimittel
Ohne die spezifischen Erfordernisse der Gemeinschaftsgesetzgebung zur Kontrolle und Ausmerzung von Erkrankungen
von Tieren zu präjudizieren, gelten für immunologische Tierarzneimittel folgende Anforderungen:
TEIL 5
Zusammenfassung der Unterlagen
A.
ADMINISTRATIVE DATEN
Von dem immunologischen Tierarzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name der Wirkstoffe
sowie die Stärke und die pharmazeutische Form, sowie die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist
eine Beschreibung der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen.
Name und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller von Fertigerzeugnis und Wirkstoffe eingeschlossen), anzugeben und, sofern zweckmäßig, auch der Name und die Anschrift des Importeurs.
Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Daten beizufügen sind Kopien eines Dokuments als Beleg dafür, dass der Hersteller berechtigt ist,
immunologische Tierarzneimittel gemäß Artikel 44 herzustellen (zusammen mit einer kurzen Beschreibung der Produktionsstätte). Außerdem ist eine Liste der in der Produktionsstätte gehandhabten Organismen vorzulegen.
Der Antragsteller muss ein Verzeichnis der Länder vorlegen, in denen eine Zulassung gewährt worden ist, sowie Kopien
aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form
nebst einem Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt wurde.
B.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 erstellen.
Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des immunologischen
Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls eine Packungsbeilage vorlegen.
L 311/47
L 311/48
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C.
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
SACHVERSTÄNDIGENBERICHTE
Gemäß Artikel 15 Absätze 2 und 3 müssen Sachverständigenberichte über alle Aspekte der Unterlagen vorgelegt werden.
Jeder Sachverständigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/oder Prüfungen,
die gemäß dieser Richtlinie durchgeführt wurden, und enthält alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der
Sachverständige nimmt dazu Stellung, ob genügend Garantien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des
betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über den reinen Sachverhalt ist nicht ausreichend.
Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich,
in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassung müssen genaue Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.
Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren und muss knappe Angaben über die Ausbildung sowie die berufliche Erfahrung
des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen.
TEIL 6
Analytische (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische) Versuche mit immunologischen
Tierarzneimitteln
Alle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse entsprechen und sind zu validieren.
Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.
Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, dass sie bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind: für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue
Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls
durch die Herstellungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch
eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
A.
ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 12 Absatz 3
Buchstabe c) beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.
1.
Zusammensetzung nach Art
Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des immunologischen Tierarzneimittels versteht man die
Bezeichnung oder Beschreibung
— des oder der Wirkstoffe;
— der Bestandteile des Adjuvans;
— des oder der Bestandteile der verwendeten Hilfsstoffe, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser
Bestandteile, einschließlich der konservierenden, stabilisierenden, emulgierenden, färbenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Marker usw.;
— der Bestandteile der pharmazeutischen Form, die dem Tier verabreicht werden.
Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls die Art seines
Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das immunologische Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.
2.
Bei der Durchführung von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) gilt in Bezug auf den Begriff „gebräuchliche Bezeichnungen“, die zur Kennzeichnung der Bestandteile immunologischer Tierarzneimittel dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben Folgendes:
— bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten
Erzeugnissen muss die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und
zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;
28.11.2001
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— bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale
Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die
genaue wissenschaftliche Bezeichnung, zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Freinamen oder ohne
genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet,
wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;
— bei färbenden Stoffen ist die „E“-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG zu verwenden.
3.
Zusammensetzung nach Menge
Was die „Zusammensetzung nach Menge“ der Wirkstoffe eines immunologischen Tierarzneimittels betrifft, so ist,
sofern möglich, die Anzahl der Organismen, der spezifische Proteingehalt, die Masse, die Zahl der internationalen
Einheiten oder Einheiten biologischer Aktivität entweder je Dosierungseinheit oder Volumen und, in Bezug auf
das Adjuvans und die Bestandteile der Hilfsstoffe, die Masse oder das Volumen von jedem einzelnen von ihnen
unter angemessener Berücksichtigung der im folgenden Abschnitt B genannten Einzelheiten genau anzugeben.
Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden.
Die Einheiten biologischer Aktivität, für die keine veröffentlichten Daten bestehen, sind so auszudrücken, dass sie
unzweideutige Informationen über die Wirksamkeit der Bestandteile, z. B. durch Angabe der immunologischen
Wirkung, auf der die Methode der Dosisbestimmung basiert, bieten.
4.
Pharmazeutische Entwicklung
Es müssen Aussagen über die Zusammensetzung, Bestandteile und Behältnisse gemacht werden. Diese Aussagen
sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind
anzugeben und zu begründen. Die Wirksamkeit jeder Konservierungsart ist nachzuweisen.
B.
ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISE DES FERTIGERZEUGNISSES
Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) beizufügen sind, müssen eine ausreichende Beschreibung der Art der Herstellungsschritte geben.
Zu diesem Zweck ist mindestens Folgendes anzugeben:
— die verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich Reinigungsverfahren), so dass eine Beurteilung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens sowie der Risiken nachteiliger Auswirkungen auf das Fertigerzeugnis, wie mikrobiologische Kontaminierung, möglich ist;
— bei kontinuierlicher Herstellung, umfassende Angaben über die Maßnahmen zur Sicherung der Homogenität und
gleich bleibenden Qualität der dauerhaften Übereinstimmung jeder Charge des Fertigerzeugnisses;
— Stoffe, die während des Herstellungsvorgangs nicht wieder eingefangen werden können;
— die Mischung im Einzelnen mit mengenmäßiger Angabe aller verwendeten Stoffe;
— die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden.
C. HERSTELLUNG UND KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE
„Ausgangsstoffe“ im Sinne dieses Buchstabens sind alle zur Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendeten Bestandteile. Die zur Herstellung des Wirkstoffes verwandten Kulturmedien werden wie ein einzelner Ausgangsstoff angesehen.
Bei:
— einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist,
oder
— einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben, ist, sofern
er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monografie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monografie bezüglich einer Qualitätskontrolle ungeeignet ist,
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und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wird, kann Letzterer dafür Sorge tragen, dass die
detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffes direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muss jedoch
der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel
zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, dass er die gleich bleibende Qualität in der kontinuierlichen Herstellung gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne
den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den
zuständigen Behörden vorzulegen.
Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und Artikel
13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen die Ergebnisse der Qualitätskontrolltests für alle verwendeten Bestandteile enthalten und sind gemäß den folgenden Bestimmungen vorzulegen:
1.
Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind
Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.
Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs eingehalten werden.
Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i) gelten als erfüllt, wenn die Bestandteile den Bestimmungen des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall
kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch
ersetzt werden.
Ein Verweis auf die Arzneibücher von Drittländern ist zulässig, wenn der Stoff weder in dem Europäischen noch
dem betreffenden einzelstaatlichen Arzneibuch beschrieben ist; in diesem Fall ist die Monografie gegebenenfalls
zusammen mit einer Übersetzung vorzulegen, für die der Antragsteller verantwortlich ist.
Die färbenden Stoffe müssen in jedem Fall den Anforderungen der Richtlinie 78/25/EWG genügen.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen müssen den Angaben im
Antrag auf Zulassung entsprechen. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so
ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.
Die zuständigen Behörden können vom Antragsteller geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines
Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis.
Der Antragsteller muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen
Unzulänglichkeit und der zusätzlich angewandten Spezifikationen vorlegen.
Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in
solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Monografie vorlegen, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Prüfverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung. Für Wirkstoffe ist
der Nachweis zu erbringen, dass durch die Monografie eine angemessene Qualitätskontrolle gegeben ist.
2.
Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind
2.1.
Ausgangsstoffe biologischer Herkunft
Die Beschreibung muss in Form einer Monografie erfolgen.
Sofern möglich, muss die Impfstoffherstellung auf der Basis eines Saatgutsystems und von eingeführten Zellbänken erfolgen. Für die Herstellung immunologischer Tierarzneimittel, die aus Seren bestehen, sind die Herkunft,
der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der für die Herstellung verwendeten Tiere
anzugeben; es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
Herkunft und Entstehung von Ausgangsstoffen sind zu beschreiben und zu dokumentieren. Für gentechnisch
manipulierte Ausgangsstoffe müssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder Stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, PromotionsEnhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der DNA-Sequenz oder effektiv eingefügten RNA, oligonukleotide
Plasmidvektorsequenzen in Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefügte oder entnommene
Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Aufbaus und der exprimierten Gene, Vervielfältigungszahl und genetische Stabilität.
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Saatgut, einschließlich Zellbänken und Rohserum für die Antiserumherstellung, sind zum Nachweis ihrer Identität
und auf Fremdstoffe zu testen.
Angaben sind zu allen Stoffen biologischer Herkunft zu machen, die in einer der Herstellungsstufen verwendet
werden. Die Informationen müssen folgende Angaben enthalten:
— Einzelheiten über die Herkunft der Stoffe;
— Einzelheiten über jedes angewandte Verarbeitungs-, Reinigungs- und Inaktivierungsverfahren unter Angabe
von Daten über die Validierung dieser Prozess- und In-Prozesskontrollen;
— Einzelheiten zu allen Kontaminationsversuchen, die an jeder Charge des Stoffs durchgeführt wurden.
Wird das Vorhandensein von Fremdstoffen nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder in wenigen Ausnahmen und nur unter der Bedingung zu verwenden, dass durch die weitere Verarbeitung des Erzeugnisses ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung und/oder Inaktivierung solcher Fremdstoffe sind nachzuweisen.
Werden Zellbänke verwendet, muss nachgewiesen werden, dass die Zellmerkmale bis zu dem höchsten für die
Produktion gewählten Passagewert unverändert geblieben sind.
Für lebende abgeschwächte Impfstoffe ist der Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale des Saatguts
zu erbringen.
Sofern erforderlich, sind Proben der biologischen Ausgangsstoffe oder der in den Testverfahren verwendeten
Reagentien vorzulegen, so dass die zuständige Behörde Kontrolltests durchführen lassen kann.
2.2.
Ausgangsstoffe nicht-biologischer Herkunft
Die Beschreibung muss in Form einer Monografie unter folgenden Titeln erfolgen:
— der Name des Ausgangsstoffs, der den Anforderungen von Abschnitt A Punkt 2 entspricht, ist durch handelsübliche oder wissenschaftliche Synonyme zu ergänzen;
— die Beschreibung des Ausgangsstoffs, in ähnlicher Form abgefasst wie eine Beschreibung im Europäischen
Arzneibuch;
— der Funktion des Ausgangsstoffs;
— Identifizierungsmethoden;
— die Reinheit ist in Relation zur Gesamtheit der vorhersehbaren Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere Verunreinigungen mit möglicherweise schädlicher Wirkung sowie gegebenenfalls solcher, die sich in
Anbetracht der Stoffkombination, auf die sich der Antrag bezieht, nachteilig auf die Haltbarkeit des Arzneimittels auswirken oder die Analyseergebnisse verfälschen können. Eine kurze Beschreibung der Versuche ist
vorzulegen, mit denen die Reinheit jeder Charge der Ausgangsstoffe festgestellt wird;
— etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung des Ausgangsmaterials und gegebenenfalls dessen
Haltbarkeit sind anzugeben.
D.
SPEZIELLE MASSNAHMEN ZUR VERHÜTUNG DER ÜBERTRAGUNG SPONGIFORMER ENZEPHALOPATHIEN
TIERISCHEN URSPRUNGS
Der Antragsteller muss nachweisen, dass das Tierarzneimittel in Einklang mit den von der Kommission in Band VII der
„Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft“ veröffentlichten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Tierarzneimittel hergestellt wurde.
E.
KONTROLLEN WÄHREND DER HERSTELLUNG
1.
Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j)
und Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen Angaben zu den Kontrolltests enthalten, die am Zwischenerzeugnis durchgeführt wurden, um die Konstanz des Herstellungsverfahrens und die gleich bleibende Qualität
des Fertigerzeugnisses festzustellen.
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2.
Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe sind Inaktivierung oder Entgiftung bei jedem Produktionslauf sofort
nach dem Inaktivierungs- oder Entgiftungsvorgang zu testen.
F.
KONTROLLEN AM FERTIGERZEUGNIS
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen Angaben zu den Kontrolltests am Fertigerzeugnis enthalten. Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfalls
in dem einzelstaatlichen Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführt sind, muss, wenn geeignete Monografien vorliegen,
der Nachweis erbracht werden, dass das Fertigerzeugnis den Qualitätsanforderungen jenes Arzneibuchs für die betreffende pharmazeutische Form entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monografien getestet würde. In dem
Antrag auf Zulassung sind die Versuche anzugeben, die routinemäßig an repräsentativen Proben jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Versuche ist anzugeben. Freigabegrenzen sind anzugeben.
1.
Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Bestimmte allgemeine Versuche sind auch am Fertigerzeugnis durchzuführen, selbst wenn sie während des Herstellungsvorgangs bereits erfolgt sind.
Diese Versuche erstrecken sich gegebenenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der maximalen
Abweichungen, auf mechanische, physikalische, chemische oder mikrobiologische Versuche, physikalische Merkmale wie Dichte, PH-Wert, Refraktionsindex usw. Für jedes dieser Merkmale müssen Spezifikationen mit geeigneten Sicherheitskoeffizienten in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller aufgestellt werden.
2.
Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe
Für alle Versuche muss die Beschreibung der Analyseverfahren am Fertigerzeugnis so genau sein, dass sie problemlos wiederholt werden können.
Die Bestimmung der biologischen Aktivität des bzw. der Wirkstoffe ist entweder an einer repräsentativen Probe
der Produktionscharge oder an einer Reihe individuell analysierter Dosierungseinheiten durchzuführen.
Erforderlichenfalls ist auch ein spezifischer Versuch zu Identifikationszwecken durchzuführen.
In bestimmten Ausnahmefällen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener
Wirkstoffe schwierige Prüfungen erforderlich machen würde, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge
durchführen lassen, ist es zulässig, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden;
dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis möglichst am
Ende des Herstellungsvorgangs durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung der
betreffenden Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird durch eine Methode der quantitativen
Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das immunologische
Tierarzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seiner Zusammensetzung im Einklang ist.
3.
Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung von Adjuvantien
Soweit Testverfahren zur Verfügung stehen, sind Menge und Art des Adjuvans und seiner Bestandteile am Fertigerzeugnis nachzuprüfen.
4.
Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs
Soweit erforderlich, sind an den Hilfsstoffen zumindest Identifizierungsversuche durchzuführen.
Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen,
ob diese Stoffe gemäß der Richtlinie 78/25/EWG zulässig sind.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel und die Bestimmung des
oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben.
5.
Unbedenklichkeitsversuche
Neben den Ergebnissen der gemäß Teil 7 dieses Anhangs vorgelegten Versuche sind auch Angaben über Unbedenklichkeitsversuche zu machen. Diese Versuche sollen vorzugsweise Überdosierungsversuche sein, die mindestens an einer der empfindlichsten Zielarten und zumindest auf dem empfohlenen Verabreichungsweg mit dem
größten Risiko durchgeführt werden.
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6.
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Sterilitäts- und Reinheitsversuche
Angemessene Versuche zum Nachweis der Abwesenheit von Kontamination durch Fremd- oder sonstige Stoffe
sind entsprechend der Art des immunologischen Tierarzneimittels, der Zubereitungsmethode und der Herstellungsbedingungen durchzuführen.
7.
Inaktivierung
Sofern zutreffend, ist ein Versuch zur Prüfung der Inaktivierung am Erzeugnis in dem endgültigen Behältnis
durchzuführen.
8.
Feuchtigkeitsrückstände
Jede Charge eines lyophilen Erzeugnisses ist auf Feuchtigkeitsrückstände zu testen.
9.
Gleich bleibende Qualität
Um sicherzustellen, dass die Wirksamkeit des Erzeugnisses bei jeder neuen Charge reproduzierbar ist und zum
Nachweis der Übereinstimmung mit den Spezifikationen müssen Potenzierungsversuche auf der Grundlage von
In-vitro- oder In-vivo-Methoden, einschließlich geeigneter Referenzmaterialien, sofern vorhanden, an jedem Endbulk oder jeder Charge des Fertigerzeugnisses bei angemessenen Sicherheitskoeffizienten durchgeführt werden;
unter besonderen Bedingungen können Potenzierungsversuche in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende
des Herstellungsvorgangs, durchgeführt werden.
G.
HALTBARKEITSVERSUCHE
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f) und i) beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Anforderungen sein.
Zu beschreiben sind die Versuche, die durchgeführt wurden, um die vom Hersteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer
zu stützen. Bei diesen Tests handelt es sich immer um Realzeitversuche; sie sind an einer ausreichenden Anzahl von
Chargen durchzuführen, die im Einklang mit dem beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sowie an Erzeugnissen,
die im endgültigen Behältnis gelagert sind; diese Tests umfassen biologische und physikalisch-chemische Haltbarkeitsversuche.
Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter allen
vorgeschlagenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
Bei Fütterungsarzneimitteln müssen die Angaben bezüglich der Haltbarkeit auch für die verschiedenen Stadien des
Mischvorgangs bei Einhaltung der empfohlenen Anweisungen gemacht werden.
Sofern vor der Verabreichung eine Rekonstituierung des Fertigerzeugnisses vorgenommen werden muss, sind Einzelheiten der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das entsprechend den Anweisungen rekonstituierte Erzeugnis erforderlich.
Daten zur Untermauerung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das rekonstituierte Erzeugnis sind vorzulegen.
TEIL 7
Unbedenklichkeitsversuche
A.
EINLEITUNG
1.
Unbedenklichkeitsversuche müssen die potenziellen Risiken des immunologischen Arzneimittels aufzeigen, die für
Tiere unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen auftreten können; diese sind in Relation zu dem
potenziellen Nutzen des Erzeugnisses zu bewerten.
Sofern immunologische Tierarzneimittel aus lebenden Organismen bestehen, insbesondere solchen, die von
geimpften Tieren ausgeschieden werden können, ist das potenzielle Risiko für ungeimpfte Tiere derselben oder
jeder anderen potenziell exponierten Tierart zu bewerten.
2.
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel
13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen im Einklang mit den im folgenden Abschnitt B enthaltenen Anforderungen
sein.
3.
Die Mitgliedstaaten müssen dafür Sorge tragen, dass die Laborversuche im Einklang mit den Grundsätzen der
guten Laborpraxis gemäß den Richtlinien 87/18/EWG und 88/320/EWG durchgeführt werden.
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B.
ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN
1.
Die Unbedenklichkeitsversuche sind an den Zielarten durchzuführen.
2.
Die anzuwendende Dosis ist die für die Anwendung zu empfehlende Erzeugnismenge mit höchstem Titer oder
höchster Potenzierung, für die der Antrag vorgelegt wurde.
3.
Die für die Unbedenklichkeitsversuche verwendeten Proben müssen von einer Charge bzw. Chargen stammen, die
im Einklang mit dem im Antrag auf Zulassung beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
C.
LABORVERSUCHE
1.
Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Dosis
Das immunologische Tierarzneimittel muss in der empfohlenen Dosis und auf jedem der empfohlenen Verabreichungswege an Tiere jeder Art und Kategorie verabreicht werden, für die es bestimmt ist, einschließlich Tieren im
Mindestverabreichungsalter. Die Tiere sind auf Symptome systemischer und lokaler Reaktionen zu beobachten
und zu untersuchen. Gegebenenfalls müssen diese Versuche detaillierte makroskopische und mikroskopische
Untersuchungen post mortem an der Injektionsstelle umfassen. Sonstige objektive Kriterien wie Rektaltemperatur
und Leistungsmessungen sind anzugeben.
Die Tiere sind solange zu beobachten und zu untersuchen, bis keine weiteren Reaktionen mehr zu erwarten sind,
jedoch muss in jedem Fall der Beobachtungs- und Untersuchungszeitraum mindestens 14 Tage nach der letzten
Verabreichung betragen.
2.
Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Überdosis
Eine Überdosis des immunologischen Tierarzneimittels ist auf jedem Verabreichungsweg an Tiere der empfindlichsten Kategorien der Zielarten zu verabreichen. Die Tiere sind auf Symptome systemischer und lokaler Reaktionen zu beobachten und zu untersuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen sind anzugeben.
Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach der letzten Verabreichung zu beobachten und
zu untersuchen.
3.
Unbedenklichkeit der wiederholten Verabreichung einer einzigen Dosis
Wiederholte Verabreichung einer einzigen Dosis kann erforderlich sein, um schädliche Wirkungen solch einer
Verabreichung aufzuzeigen. Diese Versuche sind an den empfindlichsten Kategorien der Zielarten bei Anwendung
des empfohlenen Verabreichungsweges durchzuführen.
Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu untersuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und
Leistungsmessungen, sind aufzuzeichnen.
4.
Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit
Die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit ist zu erwägen, wenn Daten darauf hinweisen, dass die Ausgangsstoffe des Erzeugnisses ein potenzieller Risikofaktor sein können. Die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen
und nicht trächtigen sowie trächtigen weiblichen Tieren ist mit der empfohlenen Dosierung und bei Anwendung
der empfohlenen Verabreichungswege zu untersuchen. Außerdem sind schädliche Auswirkungen auf die Nachkommenschaft sowie Teratogenität und Aborte induzierende Wirkungen zu untersuchen.
Diese Untersuchungen können im Rahmen der im obigen Punkt 1 beschriebenen Unbedenklichkeitsversuche
durchgeführt werden.
5.
Untersuchung immunologischer Funktionen
Sofern das immunologische Tierarzneimittel negative Auswirkung auf die Immunreaktion des geimpften Tieres
oder seiner Nachkommenschaft haben könnte, sind angemessene Versuche über die immunologischen Funktionen
durchzuführen.
6.
Besondere Anforderungen an lebende Vakzine
6.1.
Übertragung des Vakzinstammes
Die Übertragung des Vakzinstammes von geimpften auf ungeimpfte Zieltiere ist zu untersuchen, und zwar bei
Anwendung des empfohlenen Verabreichungsweges, der am wahrscheinlichsten eine solche Übertragung mit sich
bringt. Außerdem kann es erforderlich sein, die Ausweitung auf Nichtzielarten zu untersuchen, die für lebende
Vakzinstämme möglicherweise hochgradig empfänglich sind.
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6.2.
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Verbreitung im geimpften Tier
Fäkalien, Urin, Milch, Eier, orale, nasale oder sonstige Sekretionen sind auf Anwesenheit des Organismus zu testen. Weitere Untersuchungen der Verbreitung des Vakzinstamms im Tierkörper können bei besonderer Beachtung
der Prädilektionsstellen für die Replikation des Organismus erforderlich sein. Bei lebenden Vakzinen gegen wohl
bekannte Tierkrankheiten für zur Lebensmittelherstellung genutzte Tieren müssen diese Untersuchungen durchgeführt werden.
6.3.
Virulenzreversion abgeschwächter Vakzine
Die Virulenzreversion ist mit Passage-Material zu untersuchen, das zwischen dem Stammsaatgut und dem Fertigerzeugnis am wenigsten abgeschwächt ist. Die erste Impfung ist über den empfohlenen Verabreichungsweg vorzunehmen, der am wahrscheinlichsten zur Virulenzreversion führt. Es sind mindestens fünf Passagenreihen an
Tieren der Zielarten vorzunehmen. Sofern dies wegen unzureichender Replikation des Organismus technisch
unmöglich ist, sind so viele Passagen wie möglich an der Zielart durchzuführen. Sofern erforderlich kann zwischen zwei Passagen in vivo eine Ausbreitung des Organismus in vitro durchgeführt werden. Die Passagen sind
unter Anwendung des Verabreichungsweges durchzuführen, der am wahrscheinlichsten zur Wiederherstellung der
Virulenz führt.
6.4.
Biologische Eigenschaften des Vakzinstammes
Weitere Versuche können erforderlich sein, um kongenitale biologische Eigenschaften des Vakzinstammes (z. B.
Neurotropismus) zu bestimmen.
6.5.
Rekombination oder genomisches Reassortiment
Die Wahrscheinlichkeit einer Rekombination oder eines genomischen Sortiments mit Feld- oder sonstigen Stämmen ist zu erörtern.
7.
Rückstandsversuche
Für immunologische Tierarzneimittel ist es normalerweise nicht erforderlich, Rückstandsversuche durchzuführen.
Sofern jedoch Adjuvantien und/oder Konservierungsmittel bei der Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendet werden, sollte die Möglichkeit des Verbleibens von Rückständen in Lebensmitteln geprüft werden. Falls erforderlich, sind die Auswirkungen solcher Rückstände zu untersuchen. Außerdem kann bei lebenden
Vakzinen gegen Tierkrankheiten zusätzlich zu den im obigen Punkt 6.2 beschriebenen Versuchen die Bestimmung von Rückständen an der Injektionsstelle erforderlich sein.
Es ist eine Wartezeit vorzuschlagen, und deren Angemessenheit ist in Relation zu allen durchgeführten Rückstandsversuchen zu erörtern.
8.
Wechselwirkungen
Alle bekannten Wechselwirkungen mit anderen Erzeugnissen sind anzugeben.
D.
FELDVERSUCHE
Von begründeten Ausnahmen abgesehen sind die Ergebnisse der Laborversuche durch flankierende Daten aus Feldversuchen zu ergänzen.
E.
ÖKOTOXIZITÄT
Zweck der Ökotoxizitätsprüfung mit einem immunologischen Tierarzneimittel ist die Beurteilung potenziell schädlicher
Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Erzeugnisses für die Umwelt ergeben können, und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken.
Eine Ökotoxizitätsprüfung ist für jeden Antrag auf Zulassung eines immunologischen Tierarzneimittels außer für
Anträge gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 zwingend vorgeschrieben.
Die Prüfung erfolgt normalerweise in zwei Phasen.
In der erste Phase muss der Versuchsleiter den potenziellen Grad der Exposition des Erzeugnisses oder seiner Wirkstoffe
oder relevanter Metaboliten an die Umwelt feststellen, und zwar unter Berücksichtigung:
— der Zielarten und der vorgeschlagenen Anwendungsschemata (z. B. Massen- oder Einzelmedikation beim Tier);
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— der Verabreichungsart, insbesondere des wahrscheinlichen Ausmaßes eines direkten Eintritts des Erzeugnisses in
Umweltsysteme;
— der möglichen Ausscheidung des Erzeugnisses, seiner Wirkstoffe oder relevanten Metaboliten in die Umwelt durch
behandelte Tiere; Persistenz in solchen Ausscheidungen;
— Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall.
Sofern die Schlussfolgerungen der ersten Phase auf eine potenzielle Umweltexposition des Erzeugnisses hindeuten, muss
der Antragsteller in einer zweiten Phase eine Prüfung der potenziellen Ökotoxizität des Erzeugnisses vornehmen. Dabei
sind der Grad und die Dauer der Exposition des Erzeugnisses an die Umwelt und die Angaben über die physikalischen/
chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der Verbindung zu berücksichtigen, die durch
die sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und Prüfungen ermittelt wurden. Erforderlichenfalls sind
weitere Untersuchungen über die Auswirkungen des Erzeugnisses (Boden, Wasser, Luft, aquatische Systeme, Nicht-Zielorganismen) durchzuführen.
Diese zusätzlichen Untersuchungen sind in Bezug auf das immunologische Tierarzneimittel und/oder die Wirkstoffe
und/oder gegebenenfalls die ausgeschiedenen Metaboliten im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der Richtlinie
67/548/EWG oder, wenn ein Endpunkt nicht davon angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzuführen. Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhängig vom Stand
der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung.
TEIL 8
Wirksamkeitsversuche
A.
EINLEITUNG
1.
Zweck der in diesem Teil beschriebenen Versuche ist der Nachweis oder die Bestätigung der Wirksamkeit des
immunologischen Tierarzneimittels. Alle vom Antragsteller in Bezug auf die Eigenschaften, die Wirkungen und
die Anwendung des Erzeugnisses gemachten Behauptungen sind durch die im Antrag auf Zulassung enthaltenen
Ergebnisse aus spezifischen Versuchen vollständig zu stützen.
2.
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel
13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Bestimmungen sein.
3.
Alle veterinärklinischen Prüfungen sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Versuchsprotokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muss
der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während der
gesamten Prüfung in vollem Umfang zu berücksichtigen.
Es werden vorher festgelegte, schriftlich niedergelegte systematische Verfahren für Organisation, Durchführung,
Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der klinischen Prüfungen gefordert.
4.
Vor Beginn eines Versuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage eingeholte Zustimmung des Eigentümers der
Versuchstiere erforderlich und zu dokumentieren. Insbesondere muss der Tiereigentümer schriftlich über die Folgen einer Teilnahme an den Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die
Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen beizufügen.
5.
Außer bei Blindversuchen gelten die Bestimmungen der Artikel 58, 59 und 60 in Analogie zur Etikettierung von
Formulierungen, die zur Anwendung bei veterinärklinischen Prüfungen bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis „Nur für veterinärklinische Prüfungen“ deutlich sichtbar und gut lesbar auf dem Etikett anzubringen.
B.
ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN
1.
Die Wahl der Vakzinstämme ist anhand von epizoologischen Daten zu begründen.
2.
Im Laboratorium durchgeführte Wirksamkeitsversuche müssen kontrollierte Versuche sein, die auch unbehandelte
Kontrolltiere einbeziehen.
Generell müssen diese Versuche durch unter Feldbedingungen durchgeführte Versuche unter Einbeziehung unbehandelter Kontrolltiere abgestützt werden.
Alle Versuche sind so genau zu beschreiben, dass sie in Kontrollversuchen, die auf Anforderung der zuständigen
Behörden durchgeführt werden, reproduzierbar sind. Der Versuchsleiter muss die Validität aller angewandten Verfahren nachweisen. Sämtliche Ergebnisse sind so genau wie möglich anzugeben.
Alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig, sind vorzulegen.
28.11.2001
28.11.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
3.
Die Wirksamkeit eines immunologischen Tierarzneimittels ist für jede Kategorie jeder für die Impfung empfohlenen Zielart nachzuweisen, und zwar auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg und bei Anwendung des vorgeschlagenen Verabreichungsschemas. Der Einfluss passiv erworbener und durch das Muttertier übertragener Antikörper auf die Wirksamkeit eines Vakzins sind angemessen zu bewerten. Alle Behauptungen in Bezug auf das Einsetzen und die Dauer der Schutzwirkung sind durch Versuchsdaten zu stützen.
4.
Die Wirksamkeit jedes Bestandteils multivalenter und kombinierter immunologischer Tierarzneimittel ist nachzuweisen. Sofern das Erzeugnis zur Verabreichung in Kombination oder gleichzeitig mit einem anderen Tierarzneimittel empfohlen wird, ist deren Kompatibilität nachzuweisen.
5.
Ist das Erzeugnis Teil eines vom Antragsteller empfohlenen Impfschemas, ist die Anfangs- oder Boosterwirkung
oder der Beitrag des Erzeugnisses zur Wirksamkeit des gesamten Impfschemas nachzuweisen.
6.
Die anzuwendende Dosis ist die zur Anwendung empfohlene Menge des Erzeugnisses, mit dem geringsten Titer
bzw. der geringsten Potenzierung, für die der Antrag gestellt wurde.
7.
Die für die Wirksamkeitsversuche verwendeten Muster sind einer Charge bzw. Chargen zu entnehmen, die im Einklang mit dem im Antrag auf Zulassung beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
8.
Für diagnostische immunologische Tierarzneimittel, die am Tier verwendet werden, muss der Antragsteller angeben, wie Reaktionen auf das Erzeugnis zu interpretieren sind.
C.
LABORVERSUCHE
1.
Grundsätzlich muss der Nachweis der Wirksamkeit unter kontrollierten Laborbedingungen durch Provokation
nach Verabreichung des immunologischen Tierarzneimittels an das Zieltier unter den empfohlenen Anwendungsbedingungen erfolgen. Soweit möglich, müssen die Provokationsbedingungen die natürlichen Infektionsbedingungen simulieren, z. B. in Bezug auf die Menge der Provokationsbedingungen und den Weg, auf dem die Provokationsdosis verabreicht wird.
2.
Der Immunmechanismus (zellständige/humorale, lokale/allgemeine Immunglobulinklassen), der nach der Verabreichung des immunologischen Tierarzneimittels an Zieltiere auf dem empfohlenen Verabreichungsweg einsetzt, ist,
wenn möglich, zu spezifizieren und dokumentieren.
D.
FELDVERSUCHE
1.
Von begründeten Ausnahmen abgesehen sind die Ergebnisse der Laborversuche durch Daten aus Feldversuchen zu
ergänzen.
2.
Soweit die Wirksamkeit durch Laborversuche nicht abgestützt werden kann, ist die alleinige Durchführung von
Feldversuchen annehmbar.
TEIL 9
Angaben und Unterlagen über Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsversuche mit immunologischen
Tierarzneimitteln
A.
EINLEITUNG
Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsversuche eine Einleitung enthalten, in der das Thema abgegrenzt und die Versuche genannt werden, die im Einklang mit
den Teilen 7 und 8 durchgeführt wurden, sowie eine Zusammenfassung mit Verweisen auf Fachliteratur. Wird einer
bzw. eine von den in den Teilen 7 und 8 genannten Versuchen oder Prüfungen fortgelassen, so ist dies anzugeben und
zu begründen.
B.
LABORVERSUCHE
Für alle Versuche ist Folgendes vorzulegen:
1.
eine Zusammenfassung;
2.
der Name der Versuchsanstalt;
L 311/57
L 311/58
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
3.
ein ausführliches Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden, Geräte und Materialien,
Einzelheiten wie Tierart, Gattung oder Stamm, Tierkategorien, Herkunft, Bezeichnung und Anzahl, Tierhaltungsund Fütterungsbedingungen (unter anderem, ob sie frei von allen genannten Krankheitserregern und/oder genannten Antikörpern sind, Art und Menge der Futterzusätze), Dosis, Verabreichungsweg, Verabreichungsschema und
-zeiten sowie eine Beschreibung der angewandten statistischen Methoden;
4.
bei Kontrolltieren ist anzugeben, ob sie ein Placebo bzw. keine Behandlung erhalten haben;
5.
alle allgemeinen und einzelnen Beobachtungen und erzielten Ergebnisse (mit Durchschnittswerten und Standardabweichungen), und zwar sowohl günstige als auch ungünstige. Die Angaben sind so ausführlich zu machen, dass
die Ergebnisse unabhängig von ihren Interpretationen durch den Autor kritisch bewertet werden können. Rohdaten sind in Tabellenform vorzulegen. Zur Erläuterung und Illustration können den Ergebnissen Vervielfältigungen von Protokollen, fotomikrografische Unterlagen usw. beigefügt werden;
6.
Art, Häufigkeit des Auftretens und Dauer der beobachteten Nebenwirkungen;
7.
die Anzahl der Tiere, die vorzeitig aus den Versuchen ausgeschieden werden, und entsprechende Begründung;
8.
eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert, und Varianz der Daten;
9.
Auftreten und Verlauf während des Versuchs einsetzender Erkrankungen;
10. alle Einzelheiten in Bezug auf Arzneimittel (anderer Art als das Testpräparat), deren Verabreichung im Verlauf des
Versuchs erforderlich war;
11. eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses.
C.
FELDVERSUCHE
Die Angaben zu den Feldversuchen müssen so ausführlich sein, dass eine objektive Beurteilung möglich ist. Sie müssen
Folgendes enthalten:
1.
eine Zusammenfassung;
2.
Name, Anschrift, Funktion und Qualifikationen des verantwortlichen Versuchsleiter;
3.
Ort und Zeitpunkt der Verabreichung, Name und Anschrift des Tiereigentümers;
4.
Einzelheiten des Versuchsprotokolls mit einer Beschreibung der angewandten Methoden sowie der verwendeten
Geräte und Materialien, Angaben wie der Verabreichungsweg, das Verabreichungsschema, die Dosis, die Tierkategorien, der Beobachtungszeitraum, die serologische Reaktion und sonstige an den Tieren nach der Verabreichung
vorgenommene Untersuchungen;
5.
bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie ein Placebo oder keine Behandlung erhalten haben;
6.
Identifizierung der behandelten und der Kontrolltiere, wie (fallweise kollektiv oder individuell) Art, Gattung oder
Stamm, Alter, Gewicht, Geschlecht, physiologischer Status;
7.
eine kurze Beschreibung der Zucht- und Fütterungsmethoden unter Angabe von Art und Menge jedes einzelnen
Fütterungszusatzes;
8.
alle Angaben über Beobachtungen, Leistungen und Ergebnisse (Durchschnittswerte und Standardabweichungen);
individuelle Daten sind anzugeben, wenn Versuche und Messungen an Einzeltieren vorgenommen wurden;
9.
alle Beobachtungen und Ergebnisse von Untersuchungen, ob günstig oder ungünstig, bei vollständiger Angabe der
Beobachtungen und Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsversuche, die zur Bewertung des Erzeugnisses erforderlich sind; die Methoden müssen spezifiziert und die Signifikanz aller Ergebnisschwankungen erläutert werden;
10. Auswirkungen auf die Nutzleistung des Tieres (z. B. Eier- und Milchproduktion, Fortpflanzungsfähigkeit);
11. die Anzahl der Tiere, die vorzeitig aus den Versuchen ausgeschieden wurden, mit entsprechender Begründung;
12. Art, Häufigkeit des Auftretens und Dauer der beobachteten Nebenwirkungen;
13. Auftreten und Verlauf während des Versuchs einsetzender Erkrankungen;
28.11.2001
28.11.2001
DE
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
14. alle Einzelheiten in Bezug auf Arzneimittel (anderer Art als das Testpräparat), die entweder vor oder gleichzeitig
mit dem Testpräparat oder während des Beobachtungszeitraums verabreicht wurden; genaue Angaben der beobachteten Wechselwirkungen;
15. eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses.
D.
ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN
Allgemeine Schlussfolgerungen sind zu allen im Einklang mit den Teilen 7 und 8 durchgeführten Versuchen und Prüfungen erforderlich. Sie müssen eine objektive Erörterung mit einer daraus resultierenden Schlussfolgerung in Bezug auf
die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels enthalten.
E.
QUELLENANGABEN
Alle in der Zusammenfassung gemäß Abschnitt A genannten Quellenangaben sind im Einzelnen aufzulisten.
L 311/59
L 311/60
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
DE
ANHANG II
TEIL A
Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen
(gemäß Artikel 96)
Richtlinie 81/851/EWG des Rates (ABl. L 317 vom 6.11.1981, S. 1)
Richtlinie 90/676/EWG des Rates (ABl. L 373 vom 31.12.1990, S. 15)
Richtlinie 90/677/EWG des Rates (ABl. L 373 vom 31.12.1990, S. 26)
Richtlinie 92/74/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 12)
Richtlinie 93/40/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 31)
Richtlinie 2000/37/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10.6.2000, S. 25)
Richtlinie 81/852/EWG des Rates (ABl. L 317 vom 6.11.1981, S. 16)
Richtlinie 87/20/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 34)
Richtlinie 92/18/EWG des Rates (ABl. L 97 vom 10.4.1992, S. 1)
Richtlinie 93/40/EWG des Rates
Richtlinie 1999/104/EG der Kommission (ABl. L 3 vom 6.1.2000, S. 18)
TEIL B
Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht
(gemäß Artikel 96)
Richtlinie
Umsetzungsfrist
Richtlinie 81/851/EWG
9. Oktober 1983
Richtlinie 81/852/EWG
9. Oktober 1983
Richtlinie 87/20/EWG
1. Juli 1987
Richtlinie 90/676/EWG
1. Januar 1992
Richtlinie 90/677/EWG
20. März 1993
Richtlinie 92/18/EWG
1. April 1993
Richtlinie 92/74/EWG
31. Dezember 1993
Richtlinie 93/40/EWG
1. Januar 1995
1. Januar 1998 (Artikel 1 Absatz 7)
Richtlinie 1999/104/EG
1. Januar 2000
Richtlinie 2000/37/EG
5. Dezember 2001
28.11.2001
28.11.2001
ANHANG III
ENTSPRECHUNGSTABELLE
Vorliegende Richtlinie
Art. 1 Nr. 1 und 2
Art. 1 Nr. 3
Art. 1 Nr. 4
Richtlinie 81/851/EWG
Richtlinie 81/852/EWG
Richtlinie 90/677/EWG
Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Abs. 2 zweiter Gedankenstrich
Art. 1 Nr. 3
Art. 1 Nr. 5 und 6
Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Abs. 2 dritter und vierter
Gedankenstrich.
Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 8
Art. 1
Art. 1 Nr. 9
Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 8
Art. 1 Nr. 10 bis 16
Art. 42b Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 17
Art. 50a Abs. 1 Unterabs. 2
Art. 1 Nr. 18
Art. 16 Abs. 1
Art. 1 Nr. 19
Art. 18 Abs. 1 Fußnote
Art. 2
Art. 2 Abs. 1
Art. 3 Nr. 1 Unterabs. 1
Art. 2 Abs. 2 erster Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 1 Unterabs. 2
Art. 2 Abs. 3
Art. 3 Nr. 2
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 1 Nr. 7
Art. 3 Nr. 3 und 4
Richtlinie 92/74/EWG
DE
Art. 1 Nr. 1 und 2
Richtlinie 65/65/EWG
Art. 1 Abs. 3
Art. 1 Nr. 4 und 5 und Art. 2
Abs. 3
Art. 1 Abs. 1
Art. 3 Nr. 5
Art. 2 Abs. 2 dritter Gedankenstrich
Art. 3 Nr. 6
Art. 1 Nr. 4
Art. 4 Abs. 1
Art. 1 Abs. 4
Art. 3
Art. 5
Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 1
L 311/61
Art. 4 Abs. 2
Richtlinie 65/65/EWG
Richtlinie 81/851/EWG
Art. 4 Abs. 2 Unterabs. 1
Art. 7
Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 2
Art. 8
Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 3
Art. 9
Art. 4 Abs. 3 Unterabs. 1
Art. 10 Abs. 1 und Abs. 2 Unterabs. 1 und 2
Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 1 und 2
Richtlinie 90/677/EWG
Richtlinie 92/74/EWG
DE
Art. 6
Richtlinie 81/852/EWG
L 311/62
Vorliegende Richtlinie
Art. 10 Abs. 2 Unterabs. 3
Art. 2 Abs. 1 Unterabs. 2
Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 3
Art. 12 Abs. 1
Art. 5 Unterabs. 1
Art. 12 Abs. 2
Art. 5 Unterabs. 2
Art. 12 Abs. 3 Buchstaben a)
bis i)
Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 1 bis 9
Art. 12 Abs. 3 Buchstabe j)
Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 10 Unterabs. 1
Art. 12 Abs. 3 Buchstaben k)
bis n)
Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 11 bis 14
Art. 13 Abs. 1
Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 10 Unterabs. 2
Art. 13 Abs. 2
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 11
Art. 1 Unterabs. 1
Art. 1 Unterabs. 2
Art. 14
Art. 5a
Art. 15 Abs. 1
Art. 6
Art. 15 Abs. 2 und 3
Art. 7
Art. 6
Art. 17 Abs. 1
Art. 7 Abs. 1
Art. 17 Abs. 2
Art. 7 Abs. 3
Art. 17 Abs. 3
Art. 4 Unterabs. 2
Art. 18
Art. 8
Art. 19
Art. 9
Art. 20 Abs. 1
Art. 2 Abs. 3
28.11.2001
Art. 16
Art. 9
Art. 8a
Art. 23
Art. 9
Art. 24
Art. 10
Art. 25
Art. 5b
Art. 26 Abs. 1 und 2
Art. 12
Art. 26 Abs. 3
Art. 15 Abs. 2
Art. 27 Abs. 1
Art. 14 Abs. 1 Unterabs. 1
Art. 27 Abs. 2
Art. 14 Abs. 1 Unterabs. 2
Art. 27 Abs. 3
Art. 14 Abs. 2
Art. 27 Abs. 4 und 5
Art. 14 Abs. 3 und 4
Art. 28
Art. 15 Abs. 1
Art. 29
Art. 13
Art. 30
Art. 11
Art. 31 Abs. 1
Art. 16 Abs. 1
Art. 31 Abs. 2
Art. 16 Abs. 2
Art. 31 Abs. 3
Art. 16 Abs. 3
Art. 32 Abs. 1
Art. 17 Abs. 3
Art. 32 Abs. 2
Art. 17 Abs. 1
Art. 32 Abs. 3
Art. 17 Abs. 2
Art. 32 Abs. 4
Art. 17 Abs. 4
Art. 33
Art. 18
Art. 34
Art. 19
Art. 35
Art. 20
Art. 36
Art. 21
Art. 37
Art. 22 Abs. 1
Art. 2
L 311/63
Art. 22
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 8
DE
Art. 21
28.11.2001
Art. 20 Abs. 2
Richtlinie 65/65/EWG
Richtlinie 81/851/EWG
Art. 39
Art. 23
Art. 40
Art. 23a
Art. 41
Art. 23b
Art. 42
Art. 23c
Art. 43
Art. 22 Abs. 5
Art. 44
Art. 24
Art. 45
Art. 25
Art. 46
Art. 26
Art. 47
Art. 28 Abs. 1
Art. 48
Art. 28 Abs. 2
Art. 49
Art. 28 Abs. 3
Art. 50
Art. 27
Art. 51
Art. 27a
Art. 52
Art. 29
Art. 53
Art. 31
Art. 54
Art. 32
Art. 55 Abs. 1
Art. 30 Abs. 1 Unterabs. 1 und 2
Art. 55 Abs. 2
Art. 30 Abs. 1 Unterabs. 3
Art. 55 Abs. 3
Art. 30 Abs. 2
Art. 56
Art. 33
Art. 57
Richtlinie 92/74/EWG
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 22 Abs. 2, 3 und 4
Richtlinie 90/677/EWG
DE
Art. 38
Richtlinie 81/852/EWG
L 311/64
Vorliegende Richtlinie
Art. 3
Art. 43
Art. 58 Abs. 4
Art. 47
Art. 59 Abs. 1
Art. 44
Art. 59 Abs. 2
Art. 45
28.11.2001
Art. 58 Abs. 1 bis 3
Art. 60
Art. 46
Art. 61 Abs. 1
Art. 48 Unterabs. 1
Art. 61 Abs. 2
Art. 48 Unterabs. 2
Art. 61 Abs. 3
Art. 48 Unterabs. 3
Art. 62
Art. 49 Unterabs. 1
Art. 63
Art. 50
DE
Art. 47
28.11.2001
Art. 59 Abs. 3
Art. 64 Abs. 1
Art. 2 Abs. 2
Art. 64 Abs. 2
Art. 7 Abs. 2
Art. 50a Abs. 1 Unterabs. 1 und 3
Art. 65 Abs. 2, 3 und 4
Art. 50a Abs. 2, 3 und 4
Art. 66
Art. 50b
Art. 67
Art. 4 Abs. 3 Unterabs. 3
Art. 68
Art. 1 Abs. 5
Art. 69
Art. 50c
Art. 70
Art. 4 Abs. 5
Art. 71
Art. 4
Art. 42e
Art. 73
Art. 42a
Art. 74
Art. 42c
Art. 75
Art. 42d
Art. 76
Art. 42f
Art. 77 Abs. 1
Art. 42g
Art. 77 Abs. 2
Art. 42b Unterabs. 2
Art. 78
Art. 42h
Art. 79
Art. 42i
Art. 80 Abs. 1
Art. 34 Unterabs. 1 und 2
L 311/65
Art. 72
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 65 Abs. 1
Richtlinie 65/65/EWG
Richtlinie 81/851/EWG
Richtlinie 81/852/EWG
Art. 80 Abs. 2
Richtlinie 90/677/EWG
Richtlinie 92/74/EWG
Art. 3 Abs. 1
Art. 80 Abs. 3
Art. 34 Unterabs. 3
Art. 81 Abs. 1
Art. 35
Art. 3 Abs. 2
Art. 82
Art. 3 Abs. 3
Art. 83
Art. 36
Art. 84
Art. 37
Art. 85
Art. 38
Art. 4 Unterabs. 1
Art. 87
Art. 38a
Art. 88
Art. 2a
Art. 89
Art. 42j
Art. 90
Art. 39
Art. 91
Art. 42
Art. 2b
Art. 92
Art. 5
Art. 93
Art. 24a
Art. 94
Art. 40, 41 und 49 Abs. 2
Art. 95
Art. 4 Abs. 2 Unterabs. 2
Art. 96
—
—
—
—
—
Art. 97
—
—
—
—
—
Art. 98
—
—
—
—
—
Anhang I
Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Art. 86
DE
Art. 81 Abs. 2
L 311/66
Vorliegende Richtlinie
Anhang
Anhang II
—
—
—
—
—
Anhang III
—
—
—
—
—
28.11.2001
L 102/48
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
7.4.2004
RICHTLINIE 2004/23/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 31. März 2004
zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION —
(4)
Es besteht dringender Bedarf an einheitlichen Rahmenbedingungen für die Gewährleistung hoher Qualitäts- und
Sicherheitsstandards bei der Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von Geweben und
Zellen in der Gemeinschaft und für die Erleichterung
ihres Austauschs zugunsten der Patienten, die jedes Jahr
diese Art Therapie erhalten. Daher ist es unabdingbar,
dass Gemeinschaftsbestimmungen dafür sorgen, dass
menschliche Gewebe und Zellen unabhängig von ihrem
Verwendungszweck von vergleichbarer Qualität und
Sicherheit sind. Die Festlegung solcher Standards wird
somit dazu beitragen, dass die Bevölkerung sicher sein
kann, dass für menschliche Gewebe und Zellen, die in
anderen Mitgliedstaaten beschafft werden, die gleichen
Garantien gegeben werden wie für einheimische.
(5)
Da die Gewebe- und Zelltherapie ein Sektor ist, bei dem
ein intensiver weltweiter Austausch stattfindet, sollten
weltweite Standards angestrebt werden. Die Gemeinschaft sollte sich daher für ein höchstmögliches Schutzniveau für die öffentliche Gesundheit in Bezug auf die
Qualität und die Sicherheit von Geweben und Zellen
einsetzen. In ihren Bericht an das Europäische Parlament
und den Rat sollte die Kommission Informationen über
die diesbezüglichen Fortschritte aufnehmen.
(6)
Bei Geweben und Zellen, die für die Nutzung in industriell hergestellten Produkten, einschließlich Medizinprodukten, bestimmt sind, sollten nur die Spende, die
Beschaffung und die Testung von dieser Richtlinie erfasst
werden, falls die Verarbeitung, Konservierung, Lagerung
und Verteilung durch andere Gemeinschaftsbestimmungen abgedeckt sind. Die weiteren Schritte der industriellen Herstellung unterliegen der Richtlinie 2001/
83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (4).
(7)
Die vorliegende Richtlinie sollte für Gewebe und Zellen
gelten, einschließlich hämatopoetischer Stammzellen aus
peripherem Blut, Nabelschnur(blut) und Knochenmark,
Geschlechtszellen (Eizellen, Samenzellen), fötale Gewebe
und Zellen sowie adulte und embryonale Stammzellen.
(8)
Diese Richtlinie schließt Blut und Blutprodukte (ausgenommen hämatopoetische Vorläuferzellen), menschliche
Organe sowie Organe, Gewebe und Zellen tierischen
Ursprungs aus. Blut und Blutprodukte sind derzeit durch
die Richtlinie 2001/83/EG, die Richtlinie 2000/70/
EG (5), die Empfehlung 98/463/EG (6) und die Richtlinie
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen
Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 152 Absatz 4 Buchstabe a),
auf Vorschlag der Kommission (1),
nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschusses (2),
nach Anhörung des Ausschusses der Regionen,
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (3),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Die Transplantation von menschlichen Geweben und
Zellen ist ein stark wachsender Sektor der Medizin, der
große Chancen für die Behandlung von bisher unheilbaren Erkrankungen bietet. Die Qualität und Sicherheit
dieser Substanzen sollte gewährleistet werden, insbesondere zur Verhütung der Übertragung von Krankheiten.
(2)
Die Verfügbarkeit menschlicher Gewebe und Zellen für
therapeutische Zwecke hängt davon ab, ob Bürger der
Gemeinschaft zur Spende bereit sind. Zum Schutz der
öffentlichen Gesundheit und zur Verhütung der Übertragung von Infektionskrankheiten durch diese Gewebe
und Zellen müssen bei ihrer Spende, Beschaffung,
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung, Verteilung und Verwendung alle erdenklichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
(3)
Es ist erforderlich, Informations- und Sensibilisierungskampagnen über Gewebe-, Zell- und Organspenden
unter dem Motto „Wir alle sind potenzielle Spender“ auf
nationaler und europäischer Ebene zu fördern. Diese
Kampagnen sollten das Ziel verfolgen, dass sich die
europäischen Bürger zu Lebzeiten leichter entscheiden
können, Spender zu werden, und ihren Familien oder
gesetzlichen Vertretern ihren Willen mitzuteilen. Da es
notwendig ist, die Verfügbarkeit von Geweben und
Zellen für medizinische Behandlungen sicherzustellen,
sollten die Mitgliedstaaten die Spende von Geweben und
Zellen, einschließlich hämatopoetischer Vorläufer, mit
hoher Qualität und Sicherheit fördern, was auch die
Selbstversorgung in der Gemeinschaft verbessern würde.
(1) ABl. C 227 E vom 24.9.2002, S. 505.
(2) ABl. C 85 vom 8.4.2003, S. 44.
(3) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 10. April 2003
(noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht), Gemeinsamer Standpunkt
des Rates vom 22. Juli 2003 (ABl. C 240 E vom 7.10.2003, S. 3)
und Standpunkt des Europäischen Parlaments vom 16. Dezember
2003 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht), Beschluss des Rates
vom 2. März 2004.
(4) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67. Richtlinie zuletzt geändert
durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission (ABl. L 159 vom
27.6.2003, S. 46).
5
( ) Richtlinie 2000/70/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 16. November 2000 zur Änderung der Richtlinie 93/42/EWG
des Rates hinsichtlich Medizinprodukten, die stabile Derivate aus
menschlichem Blut oder Blutplasma enthalten (ABl. L 313 vom
13.12.2000, S. 22).
(6) Empfehlung des Rates vom 29. Juni 1998 über die Eignung von
Blut- und Plasmaspendern und das Screening von Blutspenden in
der Europäischen Gemeinschaft (ABl. L 203 vom 21.7.1998, S. 14).
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DE
Amtsblatt der Europäischen Union
2002/98/EG (1) geregelt. Gewebe und Zellen, die innerhalb ein und desselben chirurgischen Eingriffs als autologes Transplantat (Gewebe, die derselben Person
entnommen und wieder implantiert werden) verwendet
werden und die nicht Gegenstand eines Zellen- bzw.
Gewebebankings sind, sind ebenfalls vom Geltungsbereich dieser Richtlinie ausgeschlossen. Die damit verbundenen Qualitäts- und Sicherheitserwägungen sind völlig
verschieden.
(9)
Bei der Verwendung von Organen stellen sich zwar zum
Teil die gleichen Fragen wie bei der Verwendung von
Geweben und Zellen, jedoch gibt es gravierende Unterschiede, weshalb die beiden Themen nicht in einer Richtlinie behandelt werden sollten.
(10)
Diese Richtlinie gilt für Gewebe und Zellen zur Verwendung beim Menschen, einschließlich menschlicher
Gewebe und Zellen, die für die Zubereitung von kosmetischen Mitteln verwendet werden. Angesichts der Gefahr
der Übertragung ansteckender Krankheiten ist jedoch die
Verwendung menschlicher Zellen, Gewebe und Produkte
in kosmetischen Mitteln durch die Richtlinie 95/34/EG
der Kommission vom 10. Juli 1995 zur Anpassung der
Anhänge II, III, VI und VII der Richtlinie 76/768/EWG
des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der
Mitgliedstaaten über kosmetische Mittel an den technischen Fortschritt verboten. (2)
(11)
(12)
Diese Richtlinie gilt nicht für die forschungsbedingte
Nutzung menschlicher Gewebe und Zellen, z. B. wenn
diese für andere Zwecke genutzt werden als für die
Verwendung im oder am menschlichen Körper, wie bei
der In-vitro-Forschung oder in Tiermodellen. Nur die
Zellen und Gewebe, die in klinischen Versuchen im oder
am menschlichen Körper eingesetzt werden, sollten den
Qualitäts- und Sicherheitsstandards dieser Richtlinie
entsprechen.
Diese Richtlinie sollte Entscheidungen der Mitgliedstaaten über die Verwendung bzw. Nichtverwendung
spezifischer Arten menschlicher Zellen, einschließlich
Keimzellen und embryonaler Stammzellen, nicht beeinträchtigen. Wird jedoch eine besondere Verwendung
solcher Zellen in einem Mitgliedstaat genehmigt, so
verlangt diese Richtlinie die Anwendung aller Bestimmungen, die angesichts der besonderen Risiken dieser
Zellen ausgehend vom Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse und ihrer besonderen Art zum Schutz der
öffentlichen Gesundheit und zur Wahrung der Grundrechte erforderlich sind. Darüber hinaus sollte diese
Richtlinie Bestimmungen von Mitgliedstaaten, die den
Rechtsbegriff „Person“ oder „Individuum“ definieren,
nicht beeinträchtigen.
(1) Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und
Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen (ABl. L 33
vom 8.2.2003, S. 30).
2
( ) ABl. L 167 vom 18.7.1995, S. 19.
L 102/49
(13)
Die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung zur Verwendung beim
Menschen bestimmter menschlicher Gewebe und Zellen
sollte hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards
genügen, um ein hohes Gesundheitsschutzniveau in der
Gemeinschaft zu gewährleisten. Diese Richtlinie sollte
für jede einzelne Phase des Prozesses der Verwendung
von Geweben und Zellen beim Menschen Standards festlegen.
(14)
Die klinische Verwendung von Geweben und Zellen
menschlichen Ursprungs für Verwendungen beim
Menschen kann durch die begrenzte Verfügbarkeit
eingeschränkt sein. Es wäre deshalb wünschenswert, dass
die Kriterien für den Zugang zu solchen Geweben und
Zellen in transparenter Weise auf der Grundlage einer
objektiven Bewertung der medizinischen Erfordernisse
festgelegt werden.
(15)
Es ist erforderlich, das zwischen den Mitgliedstaaten
bestehende Vertrauen in die Qualität und Sicherheit
gespendeter Gewebe und Zellen, den Gesundheitsschutz
lebender Spender und die Achtung verstorbener Spender
sowie die Sicherheit des Anwendungsprozesses zu
verbessern.
(16)
Gewebe und Zellen für allogene therapeutische Zwecke
können von lebenden oder verstorbenen Spendern
beschafft werden. Um sicherzustellen, dass der Gesundheitszustand lebender Spender durch die Spende nicht
beeinträchtigt wird, sollte eine vorherige ärztliche Untersuchung erforderlich sein. Die Würde verstorbener
Spender sollte gewahrt werden; insbesondere ist der
Körper des verstorbenen Spenders so zu rekonstruieren,
dass er die größtmögliche Ähnlichkeit mit seiner
ursprünglichen anatomischen Form aufweist.
(17)
Die Verwendung von Geweben und Zellen im oder am
menschlichen Körper kann Krankheiten und unerwünschte Wirkungen verursachen. Diese lassen sich
mehrheitlich durch eine sorgfältige Beurteilung des Spenders und die Testung jeder einzelnen Spende nach
Regeln, die gemäß den besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnissen aufgestellt und aktualisiert werden,
vermeiden.
(18)
Grundsätzlich sollten Programme für die Verwendung
von Geweben und Zellen auf den Grundsätzen der freiwilligen und unentgeltlichen Spende, der Anonymität
von Spender und Empfänger, der Uneigennützigkeit des
Spenders sowie der Solidarität zwischen Spender und
Empfänger beruhen. Die Mitgliedstaaten werden nachdrücklich aufgefordert, Maßnahmen zu treffen, um einen
nachhaltigen Beitrag des öffentlichen und gemeinnützigen Sektors zur Bereitstellung von Diensten betreffend
die Verwendung von Geweben und Zellen und zu den
damit verbundenen Forschungs- und Entwicklungsarbeiten zu fördern.
(19)
Freiwillige und unentgeltliche Spenden von Geweben
und Zellen sind ein Faktor, der zu hohen Sicherheitsstandards für Gewebe und Zellen und deshalb zum Schutz
der Gesundheit des Menschen beitragen kann.
(20)
Jede Einrichtung kann bei Einhaltung der Standards als
Zell- und Gewebeeinrichtung zugelassen werden.
L 102/50
(21)
(22)
(23)
(24)
DE
Amtsblatt der Europäischen Union
Unter angemessener Beachtung des Grundsatzes der
Transparenz sollten alle gemäß den Bestimmungen
dieser Richtlinie zugelassenen, benannten, genehmigten
oder lizenzierten Gewebeeinrichtungen, einschließlich
der Einrichtungen, die Erzeugnisse aus menschlichen
Geweben und Zellen herstellen, unabhängig davon, ob
sie anderen gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften unterliegen, Zugang zu entsprechenden Geweben und Zellen
haben, die in Übereinstimmung mit den Bestimmungen
dieser Richtlinie beschafft werden, und zwar unbeschadet
der in den Mitgliedstaaten geltenden Vorschriften über
die Verwendung von Geweben und Zellen.
Diese Richtlinie wahrt die Grundrechte und beachtet die
in der Charta der Grundrechte der Europäischen
Union (1) enthaltenen Grundsätze und berücksichtigt in
angemessener Weise das Übereinkommen zum Schutz
der Menschenrechte und der Menschenwürde im
Hinblick auf die Anwendung von Biologie und Medizin:
Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin.
Weder die Charta noch das Übereinkommen sehen
ausdrücklich eine Harmonisierung vor oder hindern die
Mitgliedstaaten daran, in ihren Rechtsvorschriften strengere Anforderungen festzulegen.
Es müssen alle erforderlichen Maßnahmen getroffen
werden, um künftigen Gewebe- und Zellspendern Garantien hinsichtlich der Vertraulichkeit sämtlicher dem
befugten Personal gegebener gesundheitsbezogener
Informationen, der Ergebnisse der an ihren Spenden
vorgenommenen Tests sowie der künftigen Rückverfolgbarkeit der Spende zu geben.
Die Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments
und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz
natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (2) gilt für
personenbezogene Daten, die in Anwendung der vorliegenden Richtlinie verarbeitet werden. Artikel 8 jener
Richtlinie verbietet grundsätzlich die Verarbeitung
gesundheitsbezogener Daten. Begrenzte Ausnahmen von
diesem grundsätzlichen Verbot sind vorgesehen. Die
Richtlinie 95/46/EG sieht auch vor, dass der für die
Verarbeitung Verantwortliche die geeigneten technischen
und organisatorischen Maßnahmen durchführen muss,
die für den Schutz gegen die zufällige oder unrechtmäßige Zerstörung, den zufälligen Verlust, die unberechtigte Änderung, die unberechtigte Weitergabe oder den
unberechtigten Zugang sowie gegen jede andere Form
der unrechtmäßigen Verarbeitung personenbezogener
Daten erforderlich sind.
(25)
In den Mitgliedstaaten sollte ein System für die Zulassung von Gewebeeinrichtungen und ein System für die
Meldung von Zwischenfällen und unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung
menschlicher Gewebe und Zellen geschaffen werden.
(26)
Die Mitgliedstaaten sollten von Bediensteten der
zuständigen Behörde durchzuführende Inspektionen und
Kontrollmaßnahmen veranlassen, um sicherzustellen,
dass die Gewebeeinrichtungen die Bestimmungen dieser
(1) ABl. C 364 vom 18.12.2000, S. 1.
(2) ABl. L 281 vom 23.11.1995, S. 31. Richtlinie geändert durch die
Verordnung (EG) Nr. 1882/2003 (ABl. L 284 vom 31.10.2003,
S. 1).
7.4.2004
Richtlinie einhalten. Die Mitgliedstaaten sollten sicherstellen, dass die an den Inspektionen und Kontrollmaßnahmen beteiligten Bediensteten über geeignete Qualifikationen verfügen und eine angemessene Ausbildung
erhalten.
(27)
Das unmittelbar mit der Spende, Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung
menschlicher Gewebe und Zellen befasste Personal sollte
über geeignete Qualifikationen verfügen und rechtzeitig
eine entsprechende Ausbildung erhalten. Die die Ausbildung betreffenden Bestimmungen dieser Richtlinie
sollten unbeschadet der bestehenden Gemeinschaftsvorschriften über die Anerkennung von Befähigungsnachweisen gelten.
(28)
Es sollte ein geeignetes System zur Gewährleistung der
Rückverfolgbarkeit menschlicher Gewebe und Zellen
geschaffen werden. Dadurch ließe sich auch die Einhaltung der Qualitäts- und Sicherheitsstandards überprüfen.
Die Rückverfolgbarkeit sollte durch Verfahren für die
fehlerfreie Identifizierung von Substanzen, Spendern,
Empfängern, Gewebeeinrichtungen und Laboratorien
sowie durch das Führen von Aufzeichnungen und durch
ein geeignetes Kennzeichnungssystem durchgesetzt
werden.
(29)
Als allgemeiner Grundsatz sollte gelten, dass die Identität
des Empfängers (der Empfänger) dem Spender oder
seiner Familie und umgekehrt nicht bekannt gegeben
wird, unbeschadet der geltenden Rechtsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Bedingungen für die Weitergabe, die in Ausnahmefällen, insbesondere bei Gametenspenden, die Aufhebung der Anonymität des Spenders
erlauben können.
(30)
Um die Durchführung der gemäß dieser Richtlinie erlassenen Vorschriften noch wirksamer zu gestalten, ist
dafür zu sorgen, dass die Mitgliedstaaten Sanktionen
anwenden können.
(31)
Da das Ziel dieser Richtlinie, nämlich die Festlegung
hoher Qualitäts- und Sicherheitsstandards für menschliche Gewebe und Zellen in der gesamten Gemeinschaft,
auf Ebene der Mitgliedstaaten nicht ausreichend erreicht
werden kann und daher wegen des Umfangs und der
Wirkungen besser auf Gemeinschaftsebene zu erreichen
ist, kann die Gemeinschaft im Einklang mit dem in
Artikel 5 des Vertrags niedergelegten Subsidiaritätsprinzip tätig werden. Entsprechend dem in
demselben Artikel genannten Verhältnismäßigkeitsprinzip geht diese Richtlinie nicht über das für die Erreichung dieses Ziels erforderliche Maß hinaus.
(32)
Die Gemeinschaft muss in Bezug auf die Sicherheit von
Geweben und Zellen über die bestmögliche wissenschaftliche Beratung verfügen, insbesondere um die Kommission bei der Anpassung dieser Richtlinie an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt — vor allem
angesichts der raschen Entwicklung der biotechnologischen Kenntnisse und Praktiken im Bereich menschlicher Gewebe und Zellen — zu unterstützen.
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(33)
(34)
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
Die Stellungnahmen des Wissenschaftlichen Ausschusses
für Arzneimittel und Medizinprodukte und der Europäischen Gruppe für Ethik der Naturwissenschaften und
der Neuen Technologien sowie die internationalen Erfahrungen auf diesem Gebiet wurden berücksichtigt und
werden erforderlichenfalls auch in Zukunft herangezogen.
Die zur Durchführung dieser Richtlinie erforderlichen
Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG
des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (1) erlassen werden —
L 102/51
Artikel 3
Definitionen
Im Sinne dieser Richtlinie bezeichnet der Ausdruck:
a) „Zellen“ einzelne menschliche Zellen oder Zellansammlungen, die durch keine Art von Bindegewebe zusammengehalten werden;
b) „Gewebe“ alle aus Zellen bestehenden Bestandteile des
menschlichen Körpers;
c) „Spender“ jeden lebenden oder verstorbenen Menschen, der
als Quelle von menschlichen Zellen oder Geweben fungiert;
d) „Spende“ die Abgabe von zur Verwendung beim Menschen
bestimmten menschlichen Geweben oder Zellen;
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
KAPITEL I
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
f) „Beschaffung“ einen Prozess, durch den Gewebe oder Zellen
verfügbar gemacht werden;
Artikel 1
g) „Verarbeitung“ sämtliche Tätigkeiten im Zusammenhang
mit der Aufbereitung, Handhabung, Konservierung und
Verpackung von zur Verwendung beim Menschen
bestimmten Geweben oder Zellen;
Zweck
Diese Richtlinie legt Qualitäts- und Sicherheitsstandards für zur
Verwendung beim Menschen bestimmte menschliche Gewebe
und Zellen fest, um ein hohes Gesundheitsschutzniveau zu
gewährleisten.
Artikel 2
Geltungsbereich
(1) Diese Richtlinie gilt für die Spende, Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von zur
Verwendung beim Menschen bestimmten menschlichen
Geweben und Zellen sowie von auf der Basis von zur Verwendung beim Menschen bestimmten menschlichen Geweben und
Zellen hergestellten Produkten.
Werden solche hergestellten Produkte von anderen Richtlinien
erfasst, so gilt diese Richtlinie nur für die Spende, Beschaffung
und Testung.
(2)
e) „Organ“ einen differenzierten und lebensnotwendigen Teil
des menschlichen Körpers, der aus verschiedenen Geweben
besteht und seine Struktur, Vaskularisierung und Fähigkeit
zum Vollzug physiologischer Funktionen mit deutlicher
Autonomie aufrechterhält;
Diese Richtlinie gilt nicht für
a) Gewebe und Zellen, die innerhalb ein und desselben chirurgischen Eingriffs als autologes Transplantat verwendet
werden;
b) Blut und Blutbestandteile im Sinne der Richtlinie 2002/98/
EG;
c) Organe oder Teile von Organen, wenn sie zum gleichen
Zweck wie das ganze Organ im menschlichen Körper
verwendet werden sollen.
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
h) „Konservierung“ den Einsatz chemischer Stoffe, veränderter
Umgebungsbedingungen oder sonstiger Mittel während der
Verarbeitung mit dem Ziel, eine biologische oder physikalische Beeinträchtigung von Zellen oder Geweben zu
verhüten oder zu verzögern;
i) „Quarantäne“ den Status von entnommenem Gewebe oder
Zellen oder von physikalisch oder durch sonstige effektive
Mittel isoliertem Gewebe in Erwartung einer Entscheidung
über die Annahme oder Ablehnung;
j) „Lagerung“ die Aufbewahrung des Produkts unter angemessenen kontrollierten Bedingungen bis zur Verteilung;
k) „Verteilung“ die Beförderung und Abgabe von zur Verwendung beim Menschen bestimmten Geweben oder Zellen;
l) „Verwendung beim Menschen“ den Einsatz von Geweben
oder Zellen in oder an einem menschlichen Empfänger
sowie extrakorporale Anwendungen;
m) „schwerwiegender Zwischenfall“ jedes unerwünschte
Ereignis im Zusammenhang mit der Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von Geweben und
Zellen, das die Übertragung einer ansteckenden Krankheit,
den Tod oder einen lebensbedrohenden Zustand, eine
Behinderung oder einen Fähigkeitsverlust von Patienten zur
Folge haben könnte oder einen Krankenhausaufenthalt
erforderlich machen oder verlängern könnte bzw. zu einer
Erkrankung führen oder diese verlängern könnte;
n) „schwerwiegende unerwünschte Reaktion“ eine unbeabsichtigte Reaktion, einschließlich einer übertragbaren Krankheit,
beim Spender oder Empfänger im Zusammenhang mit der
Beschaffung oder der Verwendung von Geweben und
Zellen beim Menschen, die tödlich oder lebensbedrohend
verläuft, eine Behinderung oder einen Fähigkeitsverlust zur
Folge hat oder einen Krankenhausaufenthalt erforderlich
macht oder verlängert bzw. zu einer Erkrankung führt oder
diese verlängert;
L 102/52
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DE
7.4.2004
o) „Gewebeeinrichtung“ eine Gewebebank, eine Abteilung
eines Krankenhauses oder eine andere Einrichtung, in der
Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Verarbeitung,
Konservierung, Lagerung oder Verteilung menschlicher
Gewebe und Zellen ausgeführt werden. Sie kann auch für
die Beschaffung oder Testung der Gewebe und Zellen
zuständig sein;
(2) Die zuständige(n) Behörde(n) trifft (treffen) alle erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Beschaffung
von Geweben und Zellen den Anforderungen des Artikels 28
Buchstaben b), e) und f) entspricht. Die für Spender vorgeschriebenen Untersuchungen werden von einem qualifizierten
Labor ausgeführt, das von der/den zuständigen Behörde(n)
zugelassen, benannt, genehmigt oder lizenziert wurde.
p) „allogene Verwendung“ die Entnahme von Zellen oder
Geweben von einer Person und ihre Übertragung auf eine
andere Person;
Artikel 6
q) „autologe Verwendung“ die Entnahme von Zellen oder
Geweben und ihre Rückübertragung auf ein und dieselbe
Person.
Artikel 4
Durchführung
(1) Die Mitgliedstaaten benennen die für die Durchführung
dieser Richtlinie zuständige(n) Behörde(n).
(2) Diese Richtlinie hindert die Mitgliedstaaten nicht daran,
strengere Schutzmaßnahmen beizubehalten oder einzuführen,
sofern diese mit den Bestimmungen des Vertrags im Einklang
stehen.
Insbesondere kann ein Mitgliedstaat zur Gewährleistung eines
hohen Gesundheitsschutzniveaus Anforderungen für freiwillige
unentgeltliche Spenden vorschreiben, einschließlich des Verbots
oder der Beschränkung von Einfuhren menschlicher Gewebe
und Zellen, soweit die Bestimmungen des Vertrags eingehalten
werden.
(3) Diese Richtlinie berührt nicht die Entscheidungen der
Mitgliedstaaten über ein Verbot der Spende, Beschaffung,
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung, Verteilung
oder Verwendung von spezifischen Arten menschlicher Gewebe
oder Zellen oder Zellen aus speziell festgelegten Quellen
einschließlich der Fälle, in denen diese Entscheidungen auch die
Einfuhr menschlicher Gewebe oder Zellen gleicher Art
betreffen.
(4) Bei der Ausführung der unter diese Richtlinie fallenden
Tätigkeiten kann die Kommission auf technische und/oder
administrative Unterstützung zurückgreifen, die sowohl der
Kommission als auch den Begünstigten zugute kommt; diese
betrifft die Identifizierung, die Aufbereitung, das Management,
die Beobachtung, die Rechnungsprüfung und die Kontrolle
sowie die finanzielle Unterstützung.
KAPITEL II
PFLICHTEN DER BEHÖRDEN DER MITGLIEDSTAATEN
Artikel 5
Zulassung, Benennung, Genehmigung oder Lizenzierung
von Gewebeeinrichtungen und von Aufbereitungsverfahren für Gewebe und Zellen
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle Gewebeeinrichtungen, in denen Tätigkeiten im Zusammenhang mit der
Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung oder Verteilung von zur Verwendung beim Menschen bestimmten
menschlichen Geweben und Zellen ausgeführt werden, von
einer zuständigen Behörde für diese Tätigkeiten zugelassen,
benannt, genehmigt oder lizenziert wurden.
(2) Die zuständige(n) Behörde(n) lässt (lassen) die Gewebeeinrichtung zu bzw. benennt (benennen), genehmigt (genehmigen) oder lizenziert (lizenzieren) sie, nachdem sie zuvor
überprüft hat (haben), ob diese den Anforderungen des Artikels
28 Buchstabe a) entspricht, und nennt (nennen) ihr die Tätigkeiten, die sie ausführen darf, und die dafür geltenden Bestimmungen. Sie genehmigt (genehmigen) die Aufbereitungsverfahren für Gewebe und Zellen, die die Gewebeeinrichtung
gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe g)
ausführen darf. Die Vereinbarungen zwischen einer Gewebeeinrichtung und Dritten im Sinne von Artikel 24 werden im
Rahmen dieses Verfahrens geprüft.
(3) Die Gewebeeinrichtung darf ohne vorherige schriftliche
Zustimmung der zuständigen Behörde(n) keine wesentlichen
Änderungen ihrer Tätigkeiten vornehmen.
(4) Die zuständige(n) Behörde(n) kann (können) die Zulassung, Benennung, Genehmigung oder Lizenzierung einer Gewebeeinrichtung oder eines Aufbereitungsverfahrens für Gewebe
oder Zellen aussetzen oder widerrufen, wenn Inspektionen oder
Kontrollmaßnahmen ergeben, dass diese Einrichtung oder
dieses Aufbereitungsverfahren den Anforderungen dieser Richtlinie nicht entspricht.
(5) Mit Zustimmung der zuständigen Behörde(n) können
einige spezifizierte Gewebe und Zellen, die gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe i) festzulegen sind, zur
sofortigen Transplantation direkt an den Empfänger verteilt
werden, sofern der Lieferant eine Zulassung, Benennung,
Genehmigung oder Lizenz für diese Tätigkeit besitzt.
Artikel 7
Überwachung der Beschaffung menschlicher Gewebe und
Zellen
Inspektionen und Kontrollmaßnahmen
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die Beschaffung
und Testung von Geweben und Zellen von Personen mit angemessener Ausbildung und Erfahrung und unter Bedingungen
durchgeführt wird, die von der/den zuständigen Behörde(n)
hierfür zugelassen, benannt, genehmigt oder lizenziert wurden.
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die zuständige(n)
Behörde(n) Inspektionen veranlasst (veranlassen) und dass die
Gewebeeinrichtungen geeignete Kontrollmaßnahmen durchführen, um die Einhaltung der Anforderungen dieser Richtlinie
zu gewährleisten.
7.4.2004
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
(2) Die Mitgliedstaaten stellen ferner sicher, dass für die
Beschaffung menschlicher Gewebe und Zellen geeignete
Kontrollmaßnahmen bestehen.
(3) Die zuständige(n) Behörde(n) veranlasst (veranlassen)
regelmäßig Inspektionen und führt (führen) regelmäßig
Kontrollmaßnahmen durch. Der Abstand zwischen zwei
Inspektionen darf zwei Jahre nicht übersteigen.
(4) Diese Inspektionen und Kontrollmaßnahmen werden von
Bediensteten durchgeführt, die die zuständige Behörde vertreten
und befugt sind,
a) die Gewebeeinrichtungen und die Einrichtungen Dritter
gemäß Artikel 24 zu inspizieren,
b) die in den Gewebeeinrichtungen und den Einrichtungen
Dritter durchgeführten Verfahren und Tätigkeiten, soweit sie
den Anforderungen dieser Richtlinie unterliegen, zu beurteilen und zu überprüfen,
L 102/53
(5) Die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit von
Geweben und Zellen sowie von Produkten und Materialien, die
mit Geweben und Zellen in Berührung kommen und Auswirkungen auf ihre Qualität und Sicherheit haben, werden von der
Kommission nach dem in Artikel 29 Absatz 2 genannten
Verfahren festgelegt.
(6) Die Verfahren zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit
auf Gemeinschaftsebene werden von der Kommission nach
dem in Artikel 29 Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt.
Artikel 9
Einfuhr und Ausfuhr menschlicher Gewebe und Zellen
(5) Nach dem in Artikel 29 Absatz 2 genannten Verfahren
werden Leitlinien für die Bedingungen der Inspektionen und
Kontrollmaßnahmen sowie für die Ausbildung und Qualifikation der daran beteiligten Bediensteten festgelegt, um ein
einheitliches Qualifikations- und Leistungsniveau zu erreichen.
(1) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass sämtliche Einfuhren von
Geweben und Zellen aus Drittländern durch für diese Tätigkeiten zugelassene, benannte, genehmigte oder lizenzierte
Gewebeeinrichtungen vorgenommen werden und dass eingeführte Gewebe und Zellen in Übereinstimmung mit den in
Artikel 8 genannten Verfahren vom Spender zum Empfänger
und umgekehrt zurückverfolgt werden können. Die Mitgliedstaaten und Gewebeeinrichtungen, die diese Einfuhren aus
Drittländern erhalten, stellen sicher, dass sie Qualitäts- und
Sicherheitsstandards entsprechen, die den Standards dieser
Richtlinie gleichwertig sind.
(6) Im Fall einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion
oder eines schwerwiegenden Zwischenfalls veranlasst (veranlassen) die zuständige(n) Behörde(n) entsprechende Inspektionen und führt (führen) entsprechende Kontrollmaßnahmen
durch. Diese Inspektionen bzw. Kontrollmaßnahmen werden in
solchen Fällen auch auf einen hinreichend begründeten Antrag
der zuständigen Behörde(n) eines anderen Mitgliedstaats veranlasst bzw. durchgeführt.
(2) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass sämtliche Ausfuhren von
Geweben und Zellen nach Drittländern durch für diese Tätigkeiten zugelassene, benannte, genehmigte oder lizenzierte
Gewebeeinrichtungen vorgenommen werden. Die Mitgliedstaaten, die diese Ausfuhren nach Drittländern tätigen, stellen
sicher, dass die Ausfuhren den Anforderungen dieser Richtlinie
entsprechen.
(7) Auf Verlangen eines anderen Mitgliedstaats oder der
Kommission liefern die Mitgliedstaaten Informationen über die
Ergebnisse der in Bezug auf die Anforderungen dieser Richtlinie
durchgeführten Inspektionen und Kontrollmaßnahmen.
(3) a) Die Einfuhr oder Ausfuhr von in Artikel 6 Absatz 5
genannten Geweben und Zellen kann unmittelbar von
der/den zuständigen Behörde(n) genehmigt werden.
c) Unterlagen oder sonstige Aufzeichnungen, die sich auf die
Anforderungen dieser Richtlinie beziehen, zu prüfen.
Artikel 8
Rückverfolgbarkeit
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass sämtliche Gewebe
und Zellen, die in ihrem Hoheitsgebiet beschafft, verarbeitet,
gelagert oder verteilt werden, vom Spender zum Empfänger
und umgekehrt zurückverfolgt werden können. Diese Rückverfolgbarkeit betrifft auch alle einschlägigen Daten über Produkte
und Materialien, die mit diesen Geweben und Zellen in Berührung kommen.
(2) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass ein Spenderidentifizierungssystem eingeführt wird, bei dem jede Spende und
jedes daraus hervorgegangene Produkt mit einem einheitlichen
Code versehen werden.
(3) Alle Gewebe und Zellen müssen mit einem Etikett
gekennzeichnet werden, das die Informationen des Artikels 28
Buchstaben f) und h) bzw. Verweise auf die darin enthaltenen
Informationen enthält.
(4) Die Gewebeeinrichtungen bewahren die Daten auf, die
zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit auf allen Stufen erforderlich sind. Die für die lückenlose Rückverfolgbarkeit
benötigten Daten sind nach der klinischen Verwendung
mindestens 30 Jahre lang aufzubewahren. Die Aufbewahrung
der Daten kann auch in elektronischer Form erfolgen.
b) Bei Notfällen kann die Einfuhr oder Ausfuhr von
bestimmten Geweben und Zellen unmittelbar von der/
den zuständigen Behörde(n) genehmigt werden.
c) Die zuständige(n) Behörde(n) trifft (treffen) alle erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die
Einfuhren und Ausfuhren der in den Buchstaben a) und
b) genannten Gewebe und Zellen Qualitäts- und Sicherheitsstandards entsprechen, die den Standards dieser
Richtlinie gleichwertig sind.
(4) Die Verfahren zur Prüfung der Gleichwertigkeit von
Qualitäts- und Sicherheitsstandards im Sinne des Absatzes 1
werden von der Kommission nach dem in Artikel 29 Absatz 2
genannten Verfahren festgelegt.
Artikel 10
Register der Gewebeeinrichtungen und Berichtspflicht
(1) Die Gewebeeinrichtungen führen gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f) ein Register über ihre
Tätigkeiten, einschließlich der Arten und Mengen der
beschafften, getesteten, konservierten, verarbeiteten, gelagerten
und verteilten oder anderweitig verwendeten Gewebe und/oder
Zellen, wie auch über den Ursprung und den Bestimmungsort
der zur Verwendung beim Menschen bestimmten Gewebe und
Zellen. Sie legen der/den zuständigen Behörde(n) einen Jahresbericht über diese Tätigkeiten vor. Dieser Bericht muss öffentlich zugänglich sein.
L 102/54
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(2) Die zuständige(n) Behörde(n) erstellt (erstellen) und führt
(führen) ein öffentlich zugängliches Register der Gewebeeinrichtungen mit Angaben darüber, für welche Tätigkeiten die
einzelnen Einrichtungen zugelassen, benannt, genehmigt oder
lizenziert wurden.
(3) Die Mitgliedstaaten und die Kommission richten ein Netz
zur Verknüpfung der nationalen Register der Gewebeeinrichtungen ein.
Artikel 11
Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und schwerwiegender unerwünschter Reaktionen
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass ein System
vorhanden ist für die Mitteilung, Untersuchung, Registrierung
und Übermittlung von Informationen über schwerwiegende
Zwischenfälle und schwerwiegende unerwünschte Reaktionen,
die sich auf die Qualität und Sicherheit der Gewebe und Zellen
auswirken können und die auf ihre Beschaffung, Testung,
Verarbeitung, Lagerung und Verteilung zurückgeführt werden
können, sowie über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen,
die bei oder nach ihrer klinischen Anwendung beobachtet
wurden und mit der Qualität und Sicherheit der Gewebe und
Zellen in Zusammenhang stehen können.
(2) Alle Personen oder Einrichtungen, die menschliche
Gewebe und Zellen im Sinne dieser Richtlinie verwenden, teilen
den an der Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung menschlicher Gewebe und Zellen beteiligten Einrichtungen alle relevanten Informationen mit, um die
Rückverfolgbarkeit zu erleichtern und die Qualitäts- und
Sicherheitskontrolle zu gewährleisten.
(3) Die verantwortliche Person im Sinne des Artikels 17
stellt sicher, dass der/den zuständigen Behörde(n) jeder schwerwiegende Zwischenfall und jede schwerwiegende unerwünschte
Reaktion im Sinne des Absatzes 1 gemeldet und ihr/ihnen ein
Bericht über die Ursachen und Folgen unterbreitet wird.
(4) Das Verfahren zur Meldung von schwerwiegenden
Zwischenfällen und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen wird von der Kommission nach dem in Artikel 29
Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt.
(5) Jede Gewebeeinrichtung stellt sicher, dass ein genaues,
zügiges und überprüfbares Verfahren vorhanden ist, mit dem
sie jedes Produkt von der Verteilung zurückziehen kann, das
mit einem schwerwiegenden Zwischenfall oder einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion in Verbindung stehen
könnte.
7.4.2004
Die Mitgliedstaaten erstatten der Kommission vor dem 7. April
2006 und danach alle drei Jahre über diese Maßnahmen
Bericht. Auf der Grundlage dieser Berichte informiert die
Kommission das Europäische Parlament und den Rat über
erforderliche zusätzliche Maßnahmen, die sie auf Gemeinschaftsebene zu treffen beabsichtigt.
(2) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass jede Werbung und
sonstige Maßnahmen zur Förderung von Spenden menschlicher
Gewebe und Zellen im Einklang mit den von den Mitgliedstaaten festgelegten Leitlinien oder Rechtsvorschriften stehen.
Diese Leitlinien oder Rechtsvorschriften enthalten geeignete
Beschränkungen oder Verbote, damit der Bedarf an menschlichen Geweben und Zellen oder deren Verfügbarkeit nicht in
der Absicht bekannt gegeben werden, finanziellen Gewinn oder
vergleichbare Vorteile in Aussicht zu stellen oder zu erzielen.
Die Mitgliedstaaten streben danach, sicherzustellen, dass die
Beschaffung von Geweben und Zellen als solche auf nichtkommerzieller Grundlage erfolgt.
Artikel 13
Einwilligung
(1) Die Beschaffung von menschlichen Geweben oder Zellen
ist nur erlaubt, wenn sämtliche in dem betreffenden Mitgliedstaat geltenden zwingenden Vorschriften über die Einwilligung
oder Genehmigung eingehalten wurden.
(2) Die Mitgliedstaaten treffen im Rahmen ihrer nationalen
Rechtsvorschriften alle erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Spender, ihre Angehörigen oder die
Personen, die eine Genehmigung im Namen der Spender
erteilen, alle sachdienlichen Informationen gemäß dem Anhang
erhalten.
Artikel 14
Datenschutz und Vertraulichkeit
(1) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass sämtliche im Rahmen
dieser Richtlinie erhobenen Daten einschließlich genetischer
Informationen, zu denen Dritte Zugang haben, anonymisiert
werden, so dass Spender und Empfänger nicht mehr identifizierbar sind.
(2)
Zu diesem Zweck stellen sie sicher,
AUSWAHL UND BEURTEILUNG DER SPENDER
a) dass Vorkehrungen für die Datensicherheit sowie Schutzmaßnahmen gegen das unbefugte Hinzufügen, Löschen oder
Ändern von Daten in Spenderdateien oder Ausschlusslisten
sowie gegen jegliche Weitergabe von Informationen
getroffen werden,
Artikel 12
b) dass Verfahren zur Beseitigung von Diskrepanzen zwischen
Daten vorhanden sind und
KAPITEL III
Grundsätze für das Spenden von Geweben und Zellen
(1) Die Mitgliedstaaten streben danach, freiwillige und
unentgeltliche Spenden von Geweben und Zellen sicherzustellen.
Spender können eine Entschädigung erhalten, die streng auf
den Ausgleich der in Verbindung mit der Spende entstandenen
Ausgaben und Unannehmlichkeiten beschränkt ist. In diesem
Fall legen die Mitgliedstaaten die Bedingungen fest, unter denen
eine Entschädigung gewährt werden kann.
c) dass keine unbefugte Weitergabe von Informationen erfolgt,
und gewährleisten gleichzeitig, dass die Spenden zurückverfolgt werden können.
(3) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Identität des
Empfängers (der Empfänger) dem Spender oder seiner Familie
und umgekehrt nicht bekannt gegeben wird; dies berührt nicht
die geltenden Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die
Bedingungen für die Weitergabe, insbesondere bei Gametenspenden.
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L 102/55
Artikel 15
Artikel 17
Auswahl, Beurteilung und Beschaffung
Verantwortliche Person
(1) Bei den Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Gewebebeschaffung ist sicherzustellen, dass die Beurteilung und
Auswahl des Spenders gemäß den Anforderungen des Artikels
28 Buchstaben d) und e) erfolgt und dass die Gewebe und
Zellen gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f)
beschafft, verpackt und befördert werden.
(1) Jede Gewebeeinrichtung benennt eine verantwortliche
Person, die mindestens folgende Voraussetzungen erfüllt und
mindestens folgende Qualifikation besitzt:
(2) Im Fall einer autologen Spende werden die Eignungskriterien gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe d)
aufgestellt.
(3) Die Ergebnisse der Beurteilungs- und Untersuchungsverfahren für Spender werden dokumentiert; relevante anomale
Befunde werden gemäß dem Anhang mitgeteilt.
(4) Die zuständige(n) Behörde(n) stellt (stellen) sicher, dass
sämtliche Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Gewebebeschaffung gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe
f) ausgeführt werden.
KAPITEL IV
a) Besitz eines Diploms, Prüfungszeugnisses oder sonstigen
Befähigungsnachweises im Bereich der Medizin oder der
Biowissenschaften, mit dem die Absolvierung einer Hochschulausbildung oder einer von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildung bescheinigt
wird;
b) mindestens zweijährige
einschlägigen Bereichen.
praktische
Erfahrung
in
den
(2) Die gemäß Absatz 1 benannte Person ist dafür verantwortlich, dass
a) die zur Verwendung beim Menschen bestimmten menschlichen Gewebe und Zellen in der Einrichtung, für die diese
Person verantwortlich ist, im Einklang mit dieser Richtlinie
sowie mit den geltenden Rechtsvorschriften des betreffenden
Mitgliedstaats beschafft, getestet, verarbeitet, gelagert und
verteilt werden;
BESTIMMUNGEN ÜBER QUALITÄT UND SICHERHEIT DER
GEWEBE UND ZELLEN
b) der/den zuständigen Behörde(n) die Informationen gemäß
Artikel 6 übermittelt werden;
Artikel 16
c) die Anforderungen der Artikel 7, 10, 11, 15, 16 sowie 18
bis 24 in der Gewebeeinrichtung erfüllt werden.
Qualitätssicherung
(1) Die
Mitgliedstaaten
treffen
alle
erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass jede Gewebeeinrichtung
ein Qualitätssicherungssystem nach den Grundsätzen der guten
fachlichen Praxis einrichtet und auf dem neuesten Stand hält.
(2) Die Kommission legt die gemeinschaftlichen Standards
und Spezifikationen gemäß Artikel 28 Buchstabe c) für die
Tätigkeiten im Rahmen eines Qualitätssicherungssystems fest.
(3) Die Gewebeeinrichtungen treffen alle erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass im Rahmen des
Qualitätssicherungssystems mindestens Folgendes dokumentiert
wird:
— Standardarbeitsverfahren,
— Leitlinien,
(3) Die Gewebeeinrichtungen teilen der/den zuständigen
Behörde(n) den Namen der verantwortlichen Person im Sinne
des Absatzes 1 mit. Wird die verantwortliche Person endgültig
oder vorübergehend ersetzt, so teilt die Gewebeeinrichtung der
zuständigen Behörde unverzüglich den Namen der neuen
verantwortlichen Person und das Datum mit, an dem sie ihre
Tätigkeit aufnimmt.
Artikel 18
Personal
Das Personal der Gewebeeinrichtungen, das unmittelbar an der
Beschaffung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und
Verteilung von Geweben und Zellen mitwirkt, muss für die
Ausführung dieser Aufgaben qualifiziert sein und die Ausbildung gemäß Artikel 28 Buchstabe c) erhalten.
— Ausbildungs- und Referenzhandbücher,
— Meldeformulare,
— Aufzeichnungen über Spender,
— Informationen über die endgültige Bestimmung der Gewebe
oder Zellen.
Artikel 19
Entgegennahme von Geweben und Zellen
(4) Die Gewebeeinrichtungen treffen alle erforderlichen
Maßnahmen, um sicherzustellen, dass diese Unterlagen bei
Inspektionen durch die zuständige(n) Behörde(n) zur Verfügung
stehen.
(1) Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass alle
Spenden menschlicher Gewebe und Zellen gemäß den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe e) getestet werden und dass
die Auswahl und Annahme von Geweben und Zellen im
Einklang mit den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f)
erfolgt.
(5) Die Gewebeeinrichtungen bewahren die Daten, die zur
Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit erforderlich sind, gemäß
Artikel 8 auf.
(2) Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass menschliche Gewebe und Zellen und die zugehörigen Unterlagen den
Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f) entsprechen.
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(3) Die
Gewebeeinrichtungen
überprüfen,
ob
die
Verpackung entgegengenommener menschlicher Gewebe und
Zellen den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f)
entspricht, und führen darüber Aufzeichnungen. Alle Gewebe
und Zellen, die diesen Bestimmungen nicht entsprechen,
werden verworfen.
(4) Die Annahme oder Ablehnung entgegengenommener
Gewebe/Zellen ist zu dokumentieren.
(5) Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass menschliche Gewebe und Zellen jederzeit korrekt gekennzeichnet sind.
Jede Lieferung oder Charge von Geweben oder Zellen wird
gemäß Artikel 8 mit einem Identifizierungskode versehen.
(6) Die Gewebe und Zellen werden in Quarantäne gehalten,
bis die Anforderungen bezüglich der Untersuchung und Unterrichtung des Spenders gemäß Artikel 15 erfüllt sind.
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aus welchen Gründen — die eingelagerten Gewebe und Zellen
entsprechend der sich auf sie beziehenden Einwilligung an eine
oder mehrere andere gemäß Artikel 6 zugelassene, benannte,
genehmigte oder lizenzierte Gewebeeinrichtung bzw. Gewebeeinrichtungen übertragen werden, unbeschadet der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Entsorgung gespendeter
Gewebe und Zellen.
Artikel 22
Kennzeichnung, Dokumentation und Verpackung
Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass Kennzeichnung,
Dokumentation und Verpackung den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe f) entsprechen.
Artikel 23
Artikel 20
Verarbeitung von Geweben und Zellen
(1) Die Gewebeeinrichtungen nehmen sämtliche Verarbeitungsschritte, die die Qualität und Sicherheit berühren, in ihre
Standardarbeitsverfahren auf und stellen sicher, dass sie unter
kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden. Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass die verwendete Ausrüstung,
die Arbeitsumgebung sowie die Bedingungen für die Verfahrensentwicklung, -validierung und -kontrolle den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe h) entsprechen.
(2) Alle Änderungen der Verfahren, die bei der Aufbereitung
der Gewebe und Zellen angewendet werden, müssen die Kriterien des Absatzes 1 erfüllen.
(3) Die Standardarbeitsverfahren der Gewebeeinrichtungen
enthalten besondere Vorschriften für den Umgang mit
Geweben und Zellen, die verworfen werden sollen, damit eine
Kontamination anderer Gewebe oder Zellen, der Verarbeitungsumgebung oder des Personals vermieden wird.
Artikel 21
Bedingungen für die Lagerung von Geweben und Zellen
(1) Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass sämtliche
Verfahren im Zusammenhang mit der Lagerung von Geweben
und Zellen in den Standardarbeitsverfahren dokumentiert
werden und dass die Lagerungsbedingungen den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe h) entsprechen.
(2) Die Gewebeeinrichtungen stellen sicher, dass sämtliche
Lagerungsprozesse unter kontrollierten Bedingungen stattfinden.
(3) Die Gewebeeinrichtungen legen Verfahren für die
Kontrolle der Verpackungs- und Lagerungsbereiche fest und
wenden diese Verfahren an, damit keine Situation eintritt, die
die Funktion oder Unversehrtheit der Gewebe oder Zellen
beeinträchtigen könnte.
Verteilung
Die Gewebeeinrichtungen stellen die Qualität von Geweben
und Zellen während der Verteilung sicher. Die Verteilungsbedingungen müssen den Anforderungen des Artikels 28 Buchstabe h) entsprechen.
Artikel 24
Beziehungen zwischen Gewebeeinrichtungen und Dritten
(1) Gewebeeinrichtungen schließen immer dann schriftliche
Vereinbarungen mit einem Dritten ab, wenn eine Tätigkeit
außerhalb der Einrichtung erfolgt, die Auswirkungen auf die
Qualität und die Sicherheit der Gewebe und Zellen hat, die in
Zusammenarbeit mit einem Dritten verarbeitet werden, insbesondere in folgenden Fällen:
a) wenn eine Gewebeeinrichtung einem Dritten die Verantwortung für eine Phase der Gewebe- oder Zellverarbeitung
überträgt;
b) wenn ein Dritter Waren liefert oder Dienstleistungen
erbringt, die die Gewährleistung der Qualität und Sicherheit
von Geweben oder Zellen berühren, einschließlich ihrer
Verteilung;
c) wenn eine Gewebeeinrichtung Dienstleistungen für eine
Gewebeeinrichtung erbringt, die nicht zugelassen ist;
d) wenn eine Gewebeeinrichtung von Dritten verarbeitete
Gewebe oder Zellen verteilt.
(2) Die Beurteilung und Auswahl Dritter wird von der Gewebeeinrichtung danach vorgenommen, ob sie fähig sind, die in
dieser Richtlinie festgelegten Standards einzuhalten.
(3) Die Gewebeeinrichtungen führen eine vollständige Liste
ihrer mit Dritten abgeschlossenen Vereinbarungen gemäß
Absatz 1.
(4) Verarbeitete Gewebe oder Zellen dürfen erst dann zur
Verteilung freigegeben werden, wenn alle in dieser Richtlinie
festgelegten Anforderungen erfüllt sind.
(4) In den Vereinbarungen zwischen Gewebeeinrichtungen
und Dritten sind die Verantwortlichkeiten, die von Dritten
wahrgenommen werden, und die genauen Verfahren festzulegen.
(5) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass Gewebeeinrichtungen über Vereinbarungen und Verfahren verfügen, um
sicherzustellen, dass bei Beendigung der Tätigkeiten — gleich
(5) Auf Verlangen der zuständigen Behörde(n) legen die
Gewebeeinrichtungen Kopien ihrer Vereinbarungen mit Dritten
vor.
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KAPITEL V
INFORMATIONSAUSTAUSCH, BERICHTE UND SANKTIONEN
Artikel 25
Informationskodierung
(1) Die Mitgliedstaaten schaffen ein System für die Kennzeichnung menschlicher Gewebe und Zellen, um die Rückverfolgbarkeit sämtlicher menschlicher Gewebe und Zellen gemäß
Artikel 8 zu gewährleisten.
(2) Die Kommission konzipiert in Zusammenarbeit mit den
Mitgliedstaaten ein einheitliches Europäisches Kodierungssystem, mit dem die grundlegenden Merkmale und Eigenschaften der Gewebe und Zellen beschrieben werden können.
Artikel 26
L 102/57
b) Anforderungen an die Beschaffung menschlicher Gewebe
und Zellen;
c) Qualitätssicherungssystem, einschließlich Ausbildung;
d) Auswahlkriterien für die Spender von Geweben und/oder
Zellen;
e) für Spender vorgeschriebene Laboruntersuchungen;
f) Verfahren zur Beschaffung von Zellen und/oder Geweben
und zu ihrer Entgegennahme in den Gewebeeinrichtungen;
g) Anforderungen an die Aufbereitungsverfahren für Gewebe
und Zellen;
h) Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von Geweben und
Zellen;
i) Anforderungen an die direkte Verteilung spezifischer
Gewebe und Zellen an den Empfänger.
Berichte
Artikel 29
(1) Die Mitgliedstaaten übersenden der Kommission vor dem
7. April 2009 und danach alle drei Jahre einen Bericht über die
im Hinblick auf diese Richtlinie ergriffenen Maßnahmen, in
dem auch die im Bereich der Inspektion und Kontrolle
ergriffenen Maßnahmen dargestellt werden.
Ausschuss
(2) Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament, dem Rat, dem Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschuss sowie dem Ausschuss der Regionen die von den
Mitgliedstaaten vorgelegten Berichte über die Erfahrungen, die
sie mit der Umsetzung dieser Richtlinie gemacht haben.
(3) Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament, dem Rat, dem Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschuss sowie dem Ausschuss der Regionen vor dem 7. April
2008 und danach alle drei Jahre einen Bericht über die Umsetzung der Anforderungen dieser Richtlinie und insbesondere
bezüglich Inspektionen und Kontrollen.
Artikel 27
Sanktionen
Die Mitgliedstaaten erlassen Vorschriften über Sanktionen für
Verstöße gegen die nationalen Bestimmungen zur Umsetzung
dieser Richtlinie und ergreifen alle erforderlichen Maßnahmen,
damit diese angewandt werden. Die Sanktionen müssen
wirksam, verhältnismäßig und abschreckend sein. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission diese Bestimmungen spätestens
bis 7. April 2006 mit und geben ihr alle späteren sie betreffenden Änderungen unverzüglich bekannt.
KAPITEL VI
ANHÖRUNG VON AUSSCHÜSSEN
Artikel 28
Technische Anforderungen und ihre Anpassung an den
wissenschaftlichen und technischen Fortschritt
Die folgenden technischen Anforderungen und ihre Anpassung
an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt werden
nach dem in Artikel 29 Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt:
a) Anforderungen an die Zulassung, Benennung, Genehmigung
oder Lizenzierung von Gewebeeinrichtungen;
(1)
Die Kommission wird von einem Ausschuss unterstützt.
(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die
Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung
von dessen Artikel 8.
Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/
468/EG wird auf drei Monate festgesetzt.
(3)
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 30
Anhörung
eines
oder mehrerer
Ausschüsse
wissenschaftlicher
Bei der Festlegung der technischen Anforderungen gemäß
Artikel 28 oder ihrer Anpassung an den wissenschaftlichen und
technischen Fortschritt kann die Kommission den oder die
zuständigen wissenschaftlichen Ausschüsse hören.
KAPITEL VII
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 31
Umsetzung
(1) Die Mitgliedstaaten setzen die Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, die erforderlich sind, um dieser Richtlinie
spätestens ab dem 7. April 2006 nachzukommen. Sie unterrichten die Kommission unverzüglich davon.
Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen
sie in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der
amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die
Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.
(2) Die Mitgliedstaaten können beschließen, die in dieser
Richtlinie festgelegten Anforderungen nach dem in Absatz 1
Unterabsatz 1 genannten Datum ein Jahr lang nicht auf Gewebeeinrichtungen anzuwenden, die vor Inkrafttreten dieser Richtlinie an die geltenden nationalen Vorschriften gebunden sind.
L 102/58
Amtsblatt der Europäischen Union
DE
(3) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut
der innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem
unter diese Richtlinie fallenden Gebiet bereits erlassen haben
oder erlassen.
7.4.2004
Artikel 33
Adressaten
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
Geschehen zu Straßburg am 31. März 2004.
Artikel 32
Inkrafttreten
Im Namen des Europäischen
Parlaments
Im Namen des Rates
Diese Richtlinie tritt am Tag ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Der Präsident
Der Präsident
P. COX
D. ROCHE
ANHANG
BEI ZELL- UND/ODER GEWEBESPENDEN ZU ERTEILENDE INFORMATIONEN
A. Lebende Spender
1. Die für das Spendeverfahren zuständige Person stellt sicher, dass der Spender zumindest über die in Nummer 3
aufgeführten Aspekte der Spende und der Beschaffung angemessen informiert wurde. Die Informationen müssen
vor der Beschaffung gegeben werden.
2. Die Informationen müssen von einer ausgebildeten Person gegeben werden, die in der Lage ist, sie in sachgerechter und klarer Weise zu geben, wobei Ausdrücke zu verwenden sind, die für den Spender leicht verständlich
sind.
3. Die Informationen müssen folgende Punkte betreffen: Zweck und Art der Beschaffung, ihre Folgen und Risiken,
analytische Tests, falls sie durchgeführt werden, Aufzeichnung und Schutz von Spenderdaten, die ärztliche
Schweigepflicht, therapeutischer Zweck und potenzieller Nutzen sowie Informationen über die anwendbaren
Schutzmaßnahmen, die dem Schutz des Spenders dienen.
4. Der Spender muss darüber informiert werden, dass er das Recht hat, die bestätigten Ergebnisse der analytischen
Tests mitgeteilt und deutlich erläutert zu bekommen.
5. Es muss über die Notwendigkeit informiert werden, die rechtlich vorgeschriebene Einwilligung, Bescheinigung
und Genehmigung zu verlangen, damit die Gewebe- und/oder Zellbeschaffung durchgeführt werden kann.
B. Verstorbene Spender
1. Die Erteilung sämtlicher Informationen und die Einholung aller erforderlichen Einwilligungen und Genehmigungen müssen in Übereinstimmung mit den in den Mitgliedstaaten geltenden Rechtsvorschriften erfolgen.
2. Die bestätigten Ergebnisse der Spenderbeurteilung müssen den betreffenden Personen in Übereinstimmung mit
den Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten mitgeteilt und deutlich erläutert werden.