Ernährungstag-2016_AM-Update_Smollich

Arzneimittel-Update 2016
Prof. Dr. rer. nat. Martin Smollich
Klinische Pharmakologie und Pharmakonutrition
Studiengang Clinical Nutrition, praxisHochschule Rheine
Teduglutid
Kurzdarmsyndrom
Rifaximin
Reisediarrhö/HE
Prucaloprid
chronische Obstipation
Naloxegol
Opioid-induzierte Obstipation
Netupitant
Chemotherapie-ind. Emesis
Evolocumab, Alirocumab
Hypercholesterinämie
Dulaglutid
DM Typ 2
Teduglutid (Revestive®)
► IND Kurzdarmsyndrom bei Erw.
erster zugelassener Wirkstoff für diese Indikation
► AW s.c. Injektion, 1x tgl.
► WM Analogon des Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2)
intestinaler Blutfluss
Mukosaproliferation
Darmzottenhöhe
Darmkryptentiefe
Resorptionssteigerung
Reduktion der TPN
intestinale
L-Zellen
GLP-2Rezeptor
GLP-2
Dipeptidylpeptidase-4
(DPP4)
Teduglutid
Teduglutid (Revestive®)
► KI
Krebserkrankung
maligne GI-Erkrankungen in der Anamnese
Überempfindlichkeit gegen Tetrazyklin
► UAW
abdominale Schmerzen (49%)
Stoma-Komplikationen (38%)
Atemwegsinfektionen (26%)
Übelkeit/Erbrechen (27%)
► IA
keine Daten
Begleitmedikation: Resorption
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Teduglutid (Revestive®)
► CAVE
- Therapiebeginn erst nach intestinaler Adaptation
- trophische Effekte an der Darmmukosa
initial: Koloskopie & Entfernung von Polypen
individuell engmaschige Folgekontrollen
Berichte über Mukosaproliferation/Ileus
Auftreten von Malignität: Therapie beenden
- Flüssigkeitsabsorption
CAVE: Herzinsuffizienz, Hypertonie, Ödeme
CAVE: bei Absetzen Dehydrierungsgefahr!
- Begleitmedikation: Resorption
bei enger therapeutischer Breite: Spiegelbestimmung!
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Teduglutid (Revestive®)
► Zulassungsstudie
STEPS-Studie (n = 86)
- Teduglutid vs. Placebo
- Endpunkt: Reduktion PE um mind. 20% in 20 Wochen
Placebo: 30% der Patienten
Teduglutid: 54% der Patienten
G-BA: Zusatznutzen gering
Therapiekosten pro Patient: 29.000 EUR/Monat
► Offene Fragen
?
Identifikation prognostischer Faktoren (Patientenselektion)?
Bleibt intestinale Adaptation nach Absetzen von Teduglutid
erhalten oder muss lebenslang therapiert werden?
langfristige unerwünschte Wirkungen?
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Rifaximin (Xifaxan®)
► IND - Reisediarrhö bei Erwachsenen
nicht-invasive enteropathogene Bakterien
NICHT: Prävention der Reisediarrhö
- Prävention akuter Episoden einer manifesten
hepatischen Enzephalopathie
► AW Filmtabletten
► WM Hemmung der bakteriellen RNA-Polymerase
nicht resorbierbares Rifampicin-Derivat (BV: 0,4%)
lokal antibiotische Wirkung im Darm
Breitspektrum-Antibiotikum
bakterizide Wirkung (gram-positiv und gram-negativ)
Ammoniak-bildende Bakterien Hyperammonämie
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Rifaximin (Xifaxan®)
► KI
Überempfindlichkeit gegen Rifampicin
intestinale Obstruktionen
► UAW
gastrointestinale Beschwerden (ink. AAD)
rot verfärbter Urin (Patient informieren!)
► IA
unwahrscheinlich
östrogenhaltige orale Kontrazeptiva
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Rifaximin (Xifaxan®)
► CAVE
- Reisediarrhö
nicht anwenden: invasive Enteritis
praktisch unwirksam in Asien & Südamerika
präventive Anwendung (off-label)
Gefahr: Selektion multiresistenter E. coli
guter Effekt nur bei Hersteller-finanzierten Studien
- Reserve bei CDAD (off-label, wirksam1)
- Hepatische Enzephalopathie
Dehydratation als UAW
1Nelson
Gefahr akuter Episoden
et al. 2011
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Rifaximin (Xifaxan®)
► Zulassungsstudie
Reisediarrhö
- placebokontrolliert wirksam1
- Nicht-Unterlegenheit gegenüber Ciprofloxacin2
?
Hepatische Enzephalopathie
- placebokontrolliert wirksam (Bass-Studie, n = 299)3
Inzidenz akuter Episoden: -58%
Sepsis , Gesamtmortalität 4
> 90% der Patienten erhielten parallel Laktulose
► Offene Fragen
1Steffen
klinischer Stellenwert bei Reisediarrhö?
Einsatz bei Reizdarmsyndrom?
et al. 2003, 2Dupont et al. 2001, 3Bass et al. 2010, 4Liu et al., 2015
10
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Prucaloprid (Resolor®)
► IND
symptomatische Behandlung chron. Obstipation
„wenn andere Laxanzien nicht ausreichend wirksam“
► AW
Filmtabletten
► WM
selektiver 5-HT4-Rezeptor-Agonist
enteroprokinetische Wirkung (v.a. am Kolon)
► KI
- dialysepflichtige Nierenfunktionseinschränkung
- CED, Ileus, toxisches Megakolon
► UAW - gastrointestinale Beschwerden
- Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz
► IA
sehr geringes IA-Potenzial
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Prucaloprid (Resolor®)
► CAVE
- Dosisreduktion bei Nierenfunktionsstörung
- Dosisreduktion bei geriatrischen Patienten
- Fachinformation: Vorsicht bei…
kardiovaskulären Erkrankungen
neuropsychiatrischen Erkrankungen
aber: UAW unwahrscheinlich durch sehr hohe
Rezeptorselektivität
- wirksame Alternative bei Magenentleerungsstörungen (off-label, Synergismus mit Domperidon)1
- Tagestherapiekosten
Prucaloprid
Lactulose
Macrogol
1Kessing
et al. 2014
3,20 EUR
0,55 EUR
1,20 EUR
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Prucaloprid (Resolor®)
► Zulassungsstudien
3 Zulassungsstudien (n = 1.960)1-3
- 88% Frauen, durchschnittliche Obstipationsdauer: 20 Jahre
- Interventionszeitraum: 12 Wochen
ABER: UAW nur in den ersten 4 Wochen erfasst
- primärer Endpunkt: mind. 3 spontane Darmentleerungen/Wo.
Placebo: 11% der Patienten
Prucaloprid: 24% der Patienten
► Offene Fragen
?
1Camilleri
Langzeitwirksamkeit/Gewöhnung?
langfristige unerwünschte Wirkungen (kardial/neurologisch)?
Stellenwert bei RDS-O?
et al. 2008, 2Tack et al. 2009, 3Quiegly et al. 2009
13
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Naloxegol (Moventig®)
► IND Opioid-induzierte Obstipation
„wenn andere Laxanzien nicht ausreichend wirksam“
► AW Filmtabletten
► WM µ-Rezeptor-Antagonist (PAMORA)
intestinale Antagonisierung der Opioid-Wirkungen
Methylnaltrexon
Morphin
Naloxon
Naloxegol
Naloxegol (Moventig®)
► KI
intestinale Obstruktionen (Perforationsgefahr )
Malignome mit erhöhter GI-Perforationsgefahr
Malignome GI, Peritoneum, Ovar
Therapie mit VEGF-Inhibitor
CO-Medikation starke CYP3A4-Inhibitoren
Azole, Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Grapefruit
► UAW
abdominale Schmerzen, Diarrhö
Kopfschmerzen, Hyperhidrose
► IA
CYP3A4-Inhibitoren (BV
) und -Induktoren (BV
15
© Prof. Dr. M. Smollich
)
Naloxegol (Moventig®)
► CAVE
- Vorsicht bei erhöhtem GI-Perforationsrisiko!
M. Crohn, peptische Ulzera, Divertikulitis,
peritoneale Metastasen…
- Vorsicht bei beeinträchtigter Blut-Hirn-Schranke!
zentraler Opioid-Antagonismus
Hirntumoren, ZNS-Metastasen, aktive MS,
fortgeschrittener M. Alzheimer…
- kardiovaskuläres Risiko unklar
Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung aus
Studien ausgeschlossen
- Tagestherapiekosten
Naloxegol
Macrogol
1Kessing
et al. 2014
4,10 EUR
1,20 EUR
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Naloxegol (Moventig®)
► Zulassungsstudien
2 Zulassungsstudien (n = 1.352)1
- Test nur gegen Placebo (nicht: Standard-Therapie)
- ausschließlich nicht-onkologische Patienten (Alter: Ø 52 Jahre)
- durchschnittlich 138 mg/d Morphin-Äquivalent
- primärer Endpunkt: 1 zusätzliche Darmentleerungen/Wo.
Placebo: 29% der Patienten
Naloxegol: 40% der Patienten
► Offene Fragen
?
1Chey
Vorteil gegenüber (prophylaktischem) Standard-Laxans?
Vorteil gegenüber anderen PAMORA?
Langzeitsicherheit?
17
et al. 2014
© Prof. Dr. M. Smollich
Netupitant (Akynzeo®)
► IND Prävention von Übelkeit/Erbrechen
bei stark oder mäßig emetogener Chemotherapie
► AW Hartkapseln (Kombinationspräparat)
► WM Netupitant: Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist
me-too-Wirkstoff (Aprepitant, Fosaprepitant)
Palonosetron: 5-HT3-Rezeptor-Antagonist
mono bereits im Handel
18
© Prof. Dr. M. Smollich
Netupitant (Akynzeo®)
Netupitant
Brechzentrum
NK1
Subst
anz P
5-HT3
H1
D2
Area postrema
Palonosetron
TOXIN
N. vagus
5-HT3
5HT3
TOXIN
enterochromaffine
Zelle
19
© Prof. Dr. M. Smollich
Netupitant (Akynzeo®)
► KI
Schwangerschaft
► UAW
Obstipation, Kopfschmerzen
► IA
► CAVE
Docetaxel, Etoposid (deren BV
SSRI (Serotonin-Syndrom)
)
Wirksamkeit nur bei Einnahme
vor Beginn der Chemotherapie
20
© Prof. Dr. M. Smollich
Netupitant (Akynzeo®)
► Zulassungsstudie
HEC-Studie (n = 694)
- Patienten unter Cisplatin-Therapie
- primärer Endpunkt: keine Emesis innerhalb von 120 h nach
Cisplatin-Applikation
Akynzeo®-Gruppe: 90% der Patienten
Kontrollgruppe: 76% der Patienten
Zusatznutzen
nicht belegt
Akynzeo®-Gruppe
Kontrollgruppe
Palonosetron 0,5 mg
+ Netupitant 300 mg
+ Dexamethason 12 mg
Palonosetron 0,5 mg
+ Dexamethason 20 mg
Cisplatin: 3er-Kombination ohnehin Leitlinienempfehlung!
keine zweckmäßige Vergleichstherapie!
21
© Prof. Dr. M. Smollich
Evolucumab (Repatha®), Alirocumab (Praluent®)
► IND - primäre Hypercholesterinämie
- gemischte Dyslipidämien
- homozygote familiäre Hypercholesterinämie
(nur Evolucumab)
► AW Injektionslösung (Fertigpen), s.c. Inj. 1-2x/Monat
► WM monoklonarer AK gegen PCSK9
Inaktivierung von PCSK9
LDL-Rezeptor-Expression
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© Prof. Dr. M. Smollich
Evolucumab (Repatha®), Alirocumab (Praluent®)
LDL-cholesterol metabolism
in the presence or absence
of PCSK9
Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014)
Lipid lowering with PCSK9 inhibitors
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84
23
© Prof. Dr. M. Smollich
Evolucumab (Repatha®), Alirocumab (Praluent®)
► KI
Überempfindlichkeit gegen Bestandteile
► UAW
Infektionen obere Atemwege, Nasopharyngitis,
Urtikaria, Übelkeit, Arthralgie
► IA
keine Daten
► CAVE
Kostenvergleich (Therapiekosten pro Jahr)
Repatha®, Praluent®
10.000 - 14.000 EUR
Simvastatin 40 mg
60 EUR
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© Prof. Dr. M. Smollich
Evolucumab (Repatha®), Alirocumab (Praluent®)
► Zulassungsstudien
6 Zulassungsstudien (n = 4.096)
- Vorteil: bei unzureichender LDL-Senkung durch Statine
(> 100 mg/dl) weitere LDL-Senkung möglich um 30-45%
- Nachteil: keine Daten zur kardiovask. Morbidität & Mortalität
Zulassung nur aufgrund des Surrogat-Parameters
„LDL-Senkung“
IQWiG: Zusatznutzen nicht belegt (keine ausreichenden Daten)
► Offene Fragen
?
Langzeitdaten Morbidität, Mortalität, kognitive Endpunkte?
Langzeitsicherheit?
LDL-Senkung ist nicht alles: pleiotrope Effekte der Statine
LDL: „the lower – the better?“ – klinisch nicht belegt
25
© Prof. Dr. M. Smollich
Dulaglutid (Trulicity®)
► IND Diabetes mellitus Typ 2
- Monotherapie: bei Metformin-Unverträglichkeit/KI
- Kombinationstherapie bei nicht ausreichender
BZ-Kontrolle (auch in Kombination mit Insulin)
► AW Injektionslösung (Fertigpen), s.c. Inj. 1x wöchentlich
► WM GLP-1-Rezeptor-Agonist (mee-too, 5. GLP-1-Agonist)
β-Zelle
GLP-1-Rez.
Insulin
+
Dulaglutid
Ca2+
K+
PKA
cAMP
AC
26
© Prof. Dr. M. Smollich
Dulaglutid (Trulicity®)
► KI
► UAW
► IA
Überempfindlichkeit gegen Bestandteile
Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, GERD (sehr häufig)
Hypoglykämien
akute Pankreatitis
keine Daten
27
© Prof. Dr. M. Smollich
Dulaglutid (Trulicity®)
► CAVE
- CAVE: Patienten mit (diabetischer) Gastroparese!
- Körpergewicht
Hauptursache: UAW
Werbung: frühe Sättigungsgefühle
- G-BA-Bewertung
Monotherapie
Kombitherapie
Zusatznutzen gering
Zusatznutzen gering/
kein Zusatznutzen
28
© Prof. Dr. M. Smollich
Dulaglutid (Trulicity®)
► Zulassungsstudien
6 Zulassungsstudien (n = 4.990)
- primärer Endpunkt: HbA1c nach 26 bzw. 52 Wochen
Monotherapie vs. Metformin
bessere HbA1c-Senkung als Metformin mono (-0,2%)
Metformin + Dulaglutid vs. Metformin + Sitagliptin
bessere HbA1c-Senkung (-0,5%)
?
- sekundärer Endpunkt: Gewichtsverlust
kein Unterschied zu Metformin (0,9 – 3 kg/Jahr)
► Offene Fragen
Langzeitsicherheit?
Effekt auf diabetische Folgeerkrankungen?
29
© Prof. Dr. M. Smollich
Dulaglutid (Trulicity®)
Victoza® (Liraglutid) hat es vorgemacht…
neue Indikation als Saxenda®
„Therapie von Übergewicht & Adipositas
(BMI ≥ 27 kg/m²)“
Zulassung USA seit 2014
„Diätspritze“
positives Votum der EMA
EU-Zulassung im Laufe von 2016
laufende Studien für Dulaglutid
30
© Prof. Dr. M. Smollich
Ausblick 2016
Voraussichtlich:
60 – 70 neue Wirkstoffzulassungen
► Onkologie
Lungenkrebs (NSCLC)
Multiples Myelom
Leukämien
► Antiinfektiva
Hepatitis C, MRSA, multiresistente gram-negative Erreger
► Impfstoffe
HPV, Milzbrand
► Wirkstoffe gegen seltene erbliche Stoffwechselkrankheiten