Wirkstoffkonzentration im Körper in Abhängigkeit von der Zeit − die

Pharmakokinetik
Wirkstoffkonzentration im Körper
in Abhängigkeit von der Zeit − die
Exponentialfunktion
Vorgänge wie Arzneistoffresorption und
-elimination laufen mit exponentieller Gesetzmäßigkeit ab.
Hinsichtlich der Resorption erklärt sich
dies meist aus der Tatsache, dass die Menge
des pro Zeiteinheit bewegten Stoffes von
der Konzentrationsdifferenz (Gradient) zwischen zwei Räumen (Kompartimenten) abhängt (Fick’sches-Gesetz). Bei der Resorption sind das Kompartiment mit initial hoher
Konzentration der Darminhalt und das Kompartiment mit niedriger Konzentration das
Blut.
Im Falle der renalen Elimination ist die
Ausscheidung vielfach von der glomerulären Filtration abhängig, also der Substanzmenge, die im Primärharn enthalten ist. Mit
fallender Konzentration der Substanz im
Blut sinkt dementsprechend die pro Zeiteinheit glomerulär filtrierte Menge. Die sich ergebende exponentielle Gesetzmäßigkeit ist
in (A) illustriert. Die exponentielle Gesetzmäßigkeit bedeutet, dass die Zeitspanne, in
der sich die Konzentration jeweils halbiert,
konstant ist. Diese Zeitspanne wird Halbwertzeit (t1/2) genannt und steht mit t1/2 =
ln 2/k in einer festen Beziehung zu der
Geschwindigkeitskonstanten k, die zusammen mit der Ausgangskonzentration c0 die
(Exponential-)Beziehung vollständig beschreibt.
Die exponentielle Gesetzmäßigkeit der
Prozesse erlaubt es im Falle der Elimination,
ein Plasmavolumen anzugeben, das innerhalb einer Zeiteinheit vom Wirkstoff befreit
würde, wenn sich der verbleibende Stoff
nicht wieder homogen über den gesamten
Raum verteilen würde (diese Bedingung ist
in Wirklichkeit natürlich nie gegeben). Das
in einer Zeiteinheit formal vom Wirkstoff
befreite Plasmavolumen wird als Clearance bezeichnet. Je nachdem, ob eine Ausscheidung oder eine metabolische Veränderung die Konzentration des Wirkstoffs im
Blut sinken lässt, wird von einer renalen
oder einer hepatischen Clearance gesprochen. In den Fällen, in denen ein Teil des im
Blut befindlichen resorbierten Wirkstoffs
unverändert über die Niere, ein anderer Teil
nach chemischer Veränderung ausgeschieden wird, addieren sich die renale und die
hepatische Clearance zur Gesamtclearance
(Cltot). Sie stellt die Leistung aller an der Elimination beteiligten Vorgänge dar und ist
mit der Halbwertzeit (t1/2) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen Vapp (S. 30) über
die Beziehung verbunden:
t1/2 = In 2 ×
Vapp
Cltot
Die Halbwertzeit ist um so kürzer, je kleiner
das Verteilungsvolumen oder je größer die
Gesamtclearance ist.
Im Falle unverändert renal ausgeschiedener Wirkstoffe kann aus der kumulativen
Harnausscheidung die Eliminationshalbwertzeit ermittelt werden; die schließlich
insgesamt ausgeschiedene Menge entspricht der resorbierten Menge.
Bei hepatischer Elimination ergibt sich
meist ein exponentieller Ablauf der Pharmakonkonzentration über die Zeit, weil die metabolisierenden Enzyme im konzentrationsproportionalen Bereich ihrer Aktivierungskurve arbeiten und daher mit abfallender
Konzentration auch die pro Zeiteinheit umgesetzte Substanzmenge sinkt.
Die bekannteste Ausnahme bietet die Elimination von Ethanol, die zumindest bei
Blutkonzentrationen 쏜 0,2 ‰ nicht exponentiell, sondern linear abfällt. Dies hängt
mit der niedrigen Halbsättigungskonzentration des für den Alkoholabbau geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms Alkohol-Dehydrogenase zusammen, die schon bei
80 mg/l (= 0,08‰) erreicht ist. Daher kann
bei Ethanolkonzentrationen oberhalb von
0,2 ‰ der Umsatz nicht mehr konzentrationsabhängig steigen, und die pro Zeit eliminierte Menge bleibt konstant.
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Wirkstoffkonzentration im Körper
A. Exponentielle Ausscheidung eines Wirkstoffes
Konzentration (c) des Wirkstoffes im Plasma [Menge/Vol]
1
c
ct 1 =
2 o
2
t1 =
2
ln 2
k
2
ct = co · e-kt
ct: Konzentration des Wirkstoffes
ct: zu einem Zeitpunkt t
co: A usgangskonzentration nach
co: Zufuhr einer Wirkstoffdosis
e:
Basis des natürlichen Logarithmus
k: Elimin ationskonstante
Zeiteinheit
Zeit (t)
formal pro Zeiteinheit vom Wirkstoff befreites Plasmavolumen = Clearance [Vol/Zeit]
pro Zeiteinheit ausgeschiedene Wirkstoffmenge [Menge/Zeit]
insgesamt
ausgeschiedene
Wirkstoffmenge
(zugeführte Menge) = Dosis
Zeit (t)
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Plasmahalbwertzeit t 1
Pharmakokinetik
Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration im Plasma
Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration
(A). Arzneistoffe werden in den Körper aufgenommen und aus diesem auf verschiedenen Wegen wieder ausgeschieden. Der Körper ist also ein offenes System, in dem sich
die aktuelle Arzneistoffkonzentration aus
dem Zusammenspiel von Zustrom (Invasion) und Abfluss (Elimination) ergibt. Im
Falle der Zufuhr eines Wirkstoffs per os erfolgt die Resorption aus Magen und Darm.
Ihre Geschwindigkeit ist von vielen Faktoren
abhängig, unter anderem von der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs (im Fall einer festen Darreichungsform), von der Geschwindigkeit, mit welcher der Magen- und
Darm-Inhalt vorwärtsbewegt wird, von der
Membrangängigkeit des Wirkstoffs, von der
Differenz zwischen der Konzentration im
Darm und der im Blut und von der Durchblutung der Darmschleimhaut. Der Zustrom
aus dem Darm (Invasion) lässt die Konzentration im Blut ansteigen. Mit dem Blut erreicht der Wirkstoff einzelne Organe (Verteilung) und kann bei entsprechenden Eigenschaften von diesen auch aufgenommen werden, wobei zunächst die gut durchbluteten Gewebe (z. B. das Gehirn) einen im
Vergleich zu den weniger gut durchbluteten
Organen zu großen Anteil erhalten. Die Aufnahme in die Gewebe lässt die Konzentration im Blut sinken. Der Zustrom aus dem
Darm nimmt ab, wenn die Konzentrationsdifferenz zwischen Darm und Blut kleiner
wird. Der Blutspiegel erreicht ein Maximum,
wenn die pro Zeit eliminierte Menge der pro
Zeit resorbierten Menge gleichkommt. Der
Abstrom von Wirkstoff in das Lebergewebe
und in die Nieren bedeutet seinen Eintritt in
die Eliminationsorgane. Der charakteristische phasenhafte Zeitverlauf der Konzentration im Plasma setzt sich somit aus den Teilprozessen Invasion, Verteilung und Elimination zusammen, wobei die einzelnen Teilprozesse sich zeitlich überlappen. Wenn die
Resorption aus dem Darm langsamer abläuft als die Verteilung, bestimmen Resorption und Elimination den Blutspiegelverlauf.
Dieser lässt sich dann mathematisch mit der
sog. Bateman-Funktion beschreiben (k1
und k2 = Geschwindigkeitskonstanten für
den Resorptionsvorgang und den Eliminationsvorgang). Wenn (nach rascher intravenöser Zufuhr) die Verteilung im Körper
deutlich schneller erfolgt als die Elimination,
stellt sich dies in einem anfänglich raschen
und dann stark verlangsamten Abfall des
Plasmaspiegels dar, wobei die schnelle Komponente des Abfalls als α-Phase (Verteilungsphase) und die langsame Komponente
als die β-Phase (Eliminationsphase) bezeichnet wird.
Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration (B). Die Geschwindigkeit der Invasion hängt von der Applikationsart ab. Je rascher die Invasion erfolgt,
desto kürzer ist die Zeit (tmax), die bis zum
Erreichen des Plasmaspiegelmaximums
(cmax) vergeht, desto höher ist cmax, und
desto früher beginnt der Plasmaspiegel wieder zu fallen.
Die Fläche unter der Plasmaspiegelkurve
(AUC, „area under curva“) ist bei gleicher
Dosis und vollständiger Verfügbarkeit unabhängig von der Applikationsart: Gesetz von
den korrespondierenden Flächen.
Es wird zur Ermittlung der Bioverfügbarkeit (F) herangezogen. Nach Zufuhr in gleicher Dosis gilt
F =
AUC orale Zufuhr
AUC iv Zufuhr
Die Bioverfügbarkeit entspricht dem Anteil
der Wirkstoffmenge, welcher nach oraler
Anwendung in den großen Kreislauf gelangt.
Auch für den Vergleich von verschiedenen
Handelspräparaten, die denselben Wirkstoff
in derselben Menge enthalten, wird diese
Gesetzmäßigkeit genutzt: identische AUCWerte und identischer Zeitverlauf der Blutkonzentration bedeuten Bioäquivalenz.
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Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration
A. Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration
Verteilung
auf die Gewebe
des Körpers
Elimination
Ausscheidung aus
dem Körper durch
Biotransformation
(chemische Veränderung im Körper) und/
oder durch Exkretion
über die Niere
Bateman-Funktion
c=
Dosis
Vapp
x
k1
x (e-k2t-e-k1t)
k1 - k2
Zeit (t)
Wirkstoffkonzentration im Blut (c)
B. Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration
intravenös
intramuskulär
subcutan
peroral
Zeit (t)
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Wirkstoffkonzentration im Blut (c)
Invasion
Aufnahme aus
Magen und Darm
in die Blutbahn
Pharmakokinetik
Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration bei regelmäßiger
Anwendung (A)
Wird ein Arzneistoff in einer bestimmten
Dosis über einen längeren Zeitraum in regelmäßigen Zeitabständen zugeführt, hängen Verlauf und Höhe des Plasmaspiegels
vom Verhältnis zwischen der Halbwertzeit
der Elimination und der Dauer des Applikationsintervalls ab. Wenn die mit einer Dosis
zugeführte Menge vollständig ausgeschieden ist, bevor die neue Dosis eingenommen
wird, ergeben sich bei wiederholter Einnahme in regelmäßigen Zeitabständen immer wieder gleiche Plasmaspiegel. Erfolgt
eine Einnahme, bevor die mit der vorausgegangenen Dosis zugeführte Menge vollkommen ausgeschieden ist, muss sich diese Folgedosis zu dem Rest addieren, der von der
vorausgegangenen Dosis noch im Körper
vorhanden ist − der Wirkstoff kumuliert.
Je kürzer das Applikationsintervall im Vergleich zur Eliminationshalbwertzeit gewählt
wird, um so größer ist der Restbetrag, zu
dem sich am Ende des Applikationsintervalls
die neue Dosis addiert, desto stärker kumuliert der Wirkstoff im Körper. Bei gegebenem Applikationsintervall kumuliert der
Wirkstoff jedoch nicht grenzenlos, vielmehr
stellt sich ein Kumulationsgleichgewicht
(css „steady state“) ein. Dies beruht auf der
Konzentrationsabhängigkeit der Eliminationsprozesse.
Je höher die Konzentration ansteigt,
desto größer wird die Menge des pro Zeiteinheit eliminierten Wirkstoffs. Nach mehreren Dosen ist die Konzentration auf einen
Wert geklettert, bei dem die pro Zeit eliminierte Menge der pro Zeit zugeführten
Menge gleichkommt: Das Kumulationsgleichgewicht ist erreicht. Auf diesem Konzentrationsniveau spielen sich bei einer
Fortsetzung der regelmäßigen Einnahme
die Plasmaspiegelschwankungen ab. Die
Höhe des Kumulationsgleichgewichtes (css)
hängt von der zugeführten Menge (D) pro
Applikationsintervall (τ) und der Clearance
Cl ab:
css =
D
τ × Cl
Die Geschwindigkeit, mit der das Kumulationsgleichgewicht erreicht wird, ist der Eliminationsgeschwindigkeit des Wirkstoffs
korreliert (Zeit bis 90 % css: 3,3 × Eliminationshalbwertzeit t1/2).
Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration bei unregelmäßiger
Einnahme (B)
In der Praxis erweist es sich als schwierig, einen Plasmaspiegel zu gewährleisten, der
gleichmäßig um einen gewünschten Wirkspiegel unduliert. Wenn z. B. die Einnahme
von zwei aufeinander folgenden Dosen unterlassen („?“ in B) wird, sinkt der Plasmaspiegel auf subtherapeutische Konzentrationen ab, und es bedarf einer längeren Periode der regelmäßigen Einnahme, um das
gewünschte Plasmaspiegelniveau wieder zu
erreichen. Die Fähigkeit und Bereitschaft
des Patienten, therapeutische Maßnahmen
wie vom Arzt verordnet durchzuführen,
wird als „Patienten-Compliance“ bezeichnet.
Die Schwierigkeit der unregelmäßigen
Arzneistoffzufuhr kann übrigens auch auftreten, wenn die Tagesgesamtdosis auf drei
Einzeldosen verteilt wird (3-mal täglich eine
Dosis) und die erste Dosis morgens zum
Frühstück, die zweite Dosis zum Mittagessen und die dritte Dosis zum Abendessen
eingenommen wird. Unter dieser Bedingung ergibt sich während der Nachtruhe
des Patienten ein Applikationsintervall, das
doppelt so lang ist wie die Intervalle am
Tage. Die Konzentration im Blut kann in den
frühen Morgenstunden weit unter den gewünschten und möglicherweise dringend
erforderlichen Wirkspiegel gesunken sein.
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Zeitverlauf bei regelmäßiger Einnahme
A. Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration im Blut bei regelmäßiger Einnahme
Zeit
Applikationsintervall
Zeit
Kumulationsgleichgewicht:
Wirkstoffzufuhr und
Wirkstoffausscheidung im
Applikationsintervall gleich
Wirkstoffkonzentration
Kumulation:
zugeführter Wirkstoff wird
im Applikationsintervall
nicht vollständig eliminiert
Zeit
Wirkstoffkonzentration
B. Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration bei unregelmäßiger Einnahme
erwünschter
therapeutischer
Wirkspiegel
?
?
?
Zeit
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Wirkstoffkonzentration
Applikationsintervall
Pharmakokinetik
Kumulation: Dosis, Dosisintervall und
Auslenkung des Plasmaspiegels (A)
Die erfolgreiche Anwendung eines Arzneimittels ist bei vielen Erkrankungen nur möglich, wenn seine Konzentration über die Zeit
gleichbleibend hoch ist. Diese Bedingung
wird mit der regelmäßigen Einnahme angestrebt, wobei die Bedingungen so zu wählen
sind, dass ein zeitweises Absinken unter die
therapeutisch wirksame Konzentration genauso vermieden wird wie das vorübergehende Überschreiten der oberen Grenzkonzentration, was Vergiftungssymptome hervorrufen würde. Ein gleichförmiger Plasmaspiegel über die Zeit ist hingegen dann unerwünscht, wenn mit ihm ein Nachlassen
der Wirksamkeit verbunden ist (Toleranzentwicklung), oder wenn die Anwesenheit
des Wirkstoffs nur zu bestimmten Tageszeiten erforderlich ist.
Ein über die Zeit konstanter Plasmaspiegel lässt sich mit einer Dauerinfusion erreichen, wobei die Infusionsgeschwindigkeit
die Höhe des Plasmaspiegels bestimmt. Dieses Verfahren wird im intensivmedizinischen Bereich regelmäßig angewandt,
kommt aber sonst kaum in Betracht. Bei
peroraler Zufuhr bietet sich eine Aufteilung
der Tagesgesamtdosis auf mehrere, z. B. 4, 3
oder 2 Einzeldosen an. Wenn die Tagesdosis
auf mehrere Einzeldosen verteilt wird, weist
der mittlere Plasmaspiegel geringere Auslenkungen auf.
In der Praxis zeigt sich aber, dass die Vorschrift, ein Arzneimittel mehrere Male am
Tag einzunehmen, viel weniger gut befolgt
wird (mangelnde Zuverlässigkeit des Patienten bei der Arzneimitteleinnahme: mangelnde „Patienten-Compliance“). Das Ausmaß der Plasmaspiegelschwankungen innerhalb eines Applikationsintervalls kann
auch vermindert werden durch eine Darreichungsform (S. 12) mit protrahierter Wirkstofffreisetzung: Retard-Präparat.
Die Geschwindigkeit, mit der bei regelmäßiger Einnahme das Kumulationsgleichgewicht erreicht wird, korreliert mit der Geschwindigkeit der Elimination. Als Faustregel
gilt: das Kumulationsgleichgewicht ist ungefähr erreicht nach 3 × Eliminations-t1/2.
Im Falle langsam eliminierbarer und damit stark zur Kumulation neigender Wirk-
stoffe dauert es bei Gabe der Erhaltungsdosis lange, bis sich der für die Wirkung optimale Plasmaspiegel einstellt (Phenprocoumon, Digitoxin, Methadon). Hier kann durch
eine Überhöhung der anfänglichen Dosen
(Aufsättigungsdosis) rascher die Gleichgewichtskonzentration erreicht werden, das
Gleichgewicht wird anschließend mit einer
niedrigeren Dosis (Erhaltungsdosis) aufrechterhalten. Bei langsam eliminierbaren
Substanzen reicht eine einmal tägliche Zufuhr für einen gleichmäßigen Wirkspiegel.
Änderung der Eliminationscharakteristik im Verlauf der
Arzneistofftherapie (B)
Bei allen Arzneistoffen, die regelmäßig einzunehmen sind und zum erwünschten Wirkspiegel kumulieren, ist zu bedenken, dass
die Bedingungen für die Biotransformation
oder renale Exkretion im Verlaufe der Therapie nicht notwendigerweise konstant bleiben müssen. Es kann durch eine Enzyminduktion (S. 34, 38) oder durch eine Änderung der Protonenkonzentration im Harn
(S. 42) eine Beschleunigung eintreten. Als
Folge sinkt das Kumulationsgleichgewicht
auf den Wert ab, der der neuen und rascheren Elimination entspricht. Eine zunächst vorhandene Arzneimittelwirkung
wird schwächer oder kann verschwinden.
Umgekehrt wird bei einer Hemmung der Elimination (z. B. fortschreitende Niereninsuffizienz bei renal ausscheidbaren Wirkstoffen) der mittlere Plasmaspiegel ansteigen,
und es können sich toxische Konzentrationen einstellen.
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Kumulation
4 x täglich 50 mg
2 x täglich 100 mg
1 x täglich 200 mg
einmalig
6
12
18
24
6
12
18
24
6
12
18
50 mg
24
6
12
h
toxischer Wirkspiegel
B. Änderung der Eliminationscharakteristik im Verlauf der Arzneistofftherapie
erwünschter Wirkspiegel
Wirkstoffkonzentration im Blut
Hemmung der Elimination
Beschleunigung
der Elimination
6
12
18
24
6
12
18
24
6
12
18
24
6
12
18
h
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erwünschter Wirkspiegel
Wirkstoffkonzentration im Blut
toxischer Wirkspiegel
A. Kumulation: Dosis, Dosisintervall und Auslenkung des Plasmaspiegels