Orfadin, INN-nitisinone

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 2 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 2mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit der bestätigten Diagnose
angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin
und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung
in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.
Dosierung
Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um
das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und
Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin
und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren
einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat
(ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).
2
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis
auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die
Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden.
Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme
mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
3
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.2.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das
potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon
erfordert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In tierexperimentellen
Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die
Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein
Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es kommt zu einem geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die
Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des
Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der
Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des
Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im
Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige
Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa
tritt gelegentlich auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und der
Verwendung nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten
(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Häufigkeit
Nebenwirkung
Häufig
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
4
Granulozytopenie
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Untersuchungen
Gelegentlich
Häufig
Leukozytose
Konjunktivitis,
Hornhauttrübung, Keratitis,
Photophobie (Lichtscheu),
Augenschmerzen
Blepharitis
Dermatitis exfoliativa,
erythematöser Ausschlag,
Pruritus
Erhöhte Tyrosinkonzentration
Gelegentlich
Gelegentlich
Sehr häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und
Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht
mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse
„Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit
Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen
sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass
das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist
oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne
Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten
Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut
und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung
sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine
Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Wirkmechanismus
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
5
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel,
verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma
und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen
Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel
während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter
Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in
Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer höheren
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
< 2 Monate
> 2-6 Monate
> 6 Monate
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
82
95
92
-95
86
28
51
93
-34
59
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg
Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von
Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
6
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der
Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu
einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und
Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Es wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack
Propylenglycol
Ammoniumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von
2 Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt
werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/001
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
8
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 5 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 5mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit der bestätigten Diagnose
angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin
und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung
in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.
Dosierung
Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um
das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und
Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin
und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren
einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat
(ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).
9
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis
auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die
Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden.
Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme
mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
10
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.2.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das
potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon
erfordert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In tierexperimentellen
Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die
Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein
Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es kommt zu einem geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die
Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des
Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der
Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des
Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im
Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige
Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa
tritt gelegentlich auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und der
Verwendung nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten
(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Häufigkeit
Nebenwirkung
Häufig
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
11
Granulozytopenie
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Untersuchungen
Gelegentlich
Häufig
Leukozytose
Konjunktivitis,
Hornhauttrübung, Keratitis,
Photophobie (Lichtscheu),
Augenschmerzen
Blepharitis
Dermatitis exfoliativa,
erythematöser Ausschlag,
Pruritus
Erhöhte Tyrosinkonzentration
Gelegentlich
Gelegentlich
Sehr häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und
Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht
mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse
„Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit
Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen
sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass
das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist
oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne
Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten
Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut
und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung
sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine
Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Wirkmechanismus
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
12
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel,
verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma
und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen
Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel
während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter
Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in
Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer höheren
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
< 2 Monate
> 2-6 Monate
> 6 Monate
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
82
95
92
-95
86
28
51
93
-34
59
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg
Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von
Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
13
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der
Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu
einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und
Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Es wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack
Propylenglycol
Ammoniumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von
2 Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt
werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
14
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
15
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 10 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 10mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit der bestätigten Diagnose
angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin
und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung
in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.
Dosierung
Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um
das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und
Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin
und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren
einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
16
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat
(ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis
auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die
Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden.
Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme
mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
17
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.2.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das
potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon
erfordert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In tierexperimentellen
Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die
Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein
Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es kommt zu einem geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die
Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des
Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der
Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des
Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im
Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige
Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa
tritt gelegentlich auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und der
Verwendung nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten
(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Häufigkeit
Nebenwirkung
18
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Untersuchungen
Häufig
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Granulozytopenie
Leukozytose
Konjunktivitis,
Hornhauttrübung, Keratitis,
Photophobie (Lichtscheu),
Augenschmerzen
Blepharitis
Dermatitis exfoliativa,
erythematöser Ausschlag,
Pruritus
Erhöhte Tyrosinkonzentration
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Gelegentlich
Sehr häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und
Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht
mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse
„Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit
Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen
sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass
das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist
oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne
Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten
Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut
und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung
sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine
Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Wirkmechanismus
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
19
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel,
verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma
und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen
Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel
während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter
Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in
Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer höheren
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
< 2 Monate
> 2-6 Monate
> 6 Monate
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
82
95
92
-95
86
28
51
93
-34
59
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg
Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von
Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
20
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der
Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu
einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und
Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Es wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack
Propylenglycol
Ammoniumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von
2 Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt
werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
21
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/003
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
22
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 20 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 20 mg Nitisinon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 20mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit der bestätigten Diagnose
angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin
und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung
in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.
Dosierung
Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um
das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und
Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin
und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren
einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
23
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat
(ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis
auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die
Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden.
Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme
mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
24
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.2.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das
potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon
erfordert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In tierexperimentellen
Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die
Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein
Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es kommt zu einem geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die
Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des
Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der
Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des
Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im
Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige
Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa
tritt gelegentlich auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und der
Verwendung nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten
(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Häufigkeit
Nebenwirkung
25
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Untersuchungen
Häufig
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Granulozytopenie
Leukozytose
Konjunktivitis,
Hornhauttrübung, Keratitis,
Photophobie (Lichtscheu),
Augenschmerzen
Blepharitis
Dermatitis exfoliativa,
erythematöser Ausschlag,
Pruritus
Erhöhte Tyrosinkonzentration
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Gelegentlich
Sehr häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und
Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht
mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse
„Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit
Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen
sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass
das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist
oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne
Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten
Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut
und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung
sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine
Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Wirkmechanismus
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
26
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel,
verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma
und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen
Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel
während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter
Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in
Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer höheren
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
< 2 Monate
> 2-6 Monate
> 6 Monate
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
82
95
92
-95
86
28
51
93
-34
59
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg
Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von
Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
27
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der
Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu
einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und
Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Es wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack
Propylenglycol
Ammoniumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von
2 Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt
werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
28
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/004
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
29
ANHANG II
A.
HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
30
A.
HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift des Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Schweden
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN
•
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte
Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
•
Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten
und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP)
vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide
gleichzeitig vorgelegt werden.
31
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
32
A. ETIKETTIERUNG
33
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
34
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Orfadin 2 mg
35
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern. Das Arzneimittel kann einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht
über 25°C gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln
36
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
37
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Orfadin 5 mg
38
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern. Das Arzneimittel kann einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht
über 25°C gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln
39
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
40
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Orfadin 10 mg
41
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern. Das Arzneimittel kann einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht
über 25°C gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln
42
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 20 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 20 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
43
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/004
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Orfadin 20 mg
44
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 20 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern. Das Arzneimittel kann einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht
über 25°C gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln
45
B. PACKUNGSBEILAGE
46
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Orfadin 20 mg Hartkapseln
Nitisinon
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Orfadin und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Einnahme von Orfadin beachten?
Wie ist Orfadin einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Orfadin aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist Orfadin und wofür wird es angewendet?
Der Wirkstoff von Orfadin ist Nitisinon. Orfadin wird zur Behandlung einer seltenen Erkrankung
eingesetzt, die bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern als angeborene Tyrosinämie Typ 1
bezeichnet wird.
Bei dieser Erkrankung kann Ihr Körper die Aminosäure Tyrosin (Aminosäuren sind die Bausteine
unserer Proteine) nicht vollständig abbauen. Dies führt zur Bildung von schädlichen Stoffen, die sich
in Ihrem Körper anreichern. Orfadin blockiert den Abbau von Tyrosin, und somit werden die
schädlichen Stoffe nicht gebildet.
Während der Behandlung mit Orfadin müssen Sie eine spezielle Diät einhalten, da das Tyrosin nun im
Köper verbleibt. Diese spezielle Diät basiert auf einer eingeschränkten Zufuhr von Tyrosin und
Phenylalanin(einer weiteren Aminosäure).
2.
Was sollten Sie vor der Einnahme von Orfadin beachten?
Orfadin darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie allergisch gegen Nitisinon oder oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Sie dürfen nicht stillen, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, siehe Abschnitt„Schwangerschaft
und Stillzeit“.
47
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker , bevor Sie Orfadin einnehmen,
wenn Sie rote Augen oder andere Anzeichen von Wirkungen auf die Augen feststellen. Wenden
Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen.
Augenprobleme könnten darauf hindeuten, dass die Ernährungseinschränkungen nicht
ausreichend sind (siehe Abschnitt 4).
Während der Behandlung werden Blutproben entnommen, damit Ihr Arzt prüfen kann, ob die
Behandlung ausreichend ist, und um sicherzustellen, dass keine möglichen Nebenwirkungen auftreten,
die zu Bluterkrankungen führen können.
Ihre Leber wird in regelmäßigen Abständen untersucht werden, da die Erkrankung die Leber schädigt.
Alle 6 Monate ist eine Kontrolle durch Ihren Arzt erforderlich. Beim Auftreten etwaiger
Nebenwirkungen werden häufigere Kontrollen empfohlen.
Einnahme von Orfadin zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einnahme von Orfadin zusammen mit Nahrungsmitteln
Wird Orfadin beim ersten Mal gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen, so wird empfohlen, dies
beizubehalten.
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Sicherheit von Orfadin wurde nicht an schwangeren und stillenden Frauen untersucht.
Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Sollten Sie schwanger
werden, müssen Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden.
Sie dürfen nicht stillen, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt „Orfadin darf
nicht eingenommen werden“).
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Orfadin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Wenn Sie allerdings Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft bemerken,
sollten Sie weder ein Fahrzeug führen, noch Maschinen bedienen, bis sich Ihre Sehkraft wieder
normalisiert hat (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
3.
Wie ist Orfadin einzunehmen?
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die Behandlung mit Orfadin sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrungen in der Behandlung der Erkrankung (hereditäre Tyrosinämie Typ 1) verfügt.
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1 mg pro kg Körpergewicht auf zwei Dosen verteilt. Ihr Arzt wird
die Dosis individuell anpassen.
Wenn Sie Probleme haben, die Kapseln zu schlucken, können Sie die Kapsel öffnen und das Pulver in
etwas Wasser oder Diätflüssigkeit unmittelbar vor dem Einnehmen auflösen.
Wenn Sie eine größere Menge von Orfadin eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge dieses Arzneimittels eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie
sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker.
48
Wenn Sie die Einnahme von Orfadin vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Sollten
Sie die Einnahme vergessen haben, so wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Orfadin abbrechen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass Orfadin nicht richtig wirkt.
Ändern Sie die Dosis nicht oder brechen Sie die Behandlung nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt zu
sprechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Sollten Sie irgendwelche Nebenwirkungen an Ihren Augen bemerken, wenden Sie sich unverzüglich
an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen. Die Nitisinonbehandlung geht mit
erhöhten Tyrosinkonzentrationen im Blut einher, die Augenbeschwerden verursachen können. Häufige
Nebenwirkungen des Auges (1 bis 10 Behandelte von 100) infolge erhöhter Tyrosinkonzentrationen
sind Augenentzündung (Konjunktivitis), Hornhauttrübungen und Hornhautentzündung (Keratitis),
Lichtempfindlichkeit (Photophobie) und Augenschmerzen. Eine Entzündung der Augenlider
(Blepharitis) tritt gelegentlich auf (1 bis 10 Behandelte von 1.000).
Sonstige häufige Nebenwirkungen
Verringerte Anzahl von Thrombozyten (Thrombozytopenie) und Leukozyten (Leukopenie),
Erniedrigung der Granulozyten (Granulozytopenie).
Sonstige gelegentliche Nebenwirkungen
Erhöhte Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozytose)
Juckreiz (Pruritus), Hautentzündung (Dermatitis exfoliativa), Hautausschlag
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.
Wie ist Orfadin aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche nach „EXP“ und dem Umkarton nach
„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich
auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Das Arzneimittel kann einmalig für 2 Monate bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert
werden; danach muss es entsorgt werden.
Vergessen Sie nicht, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Flasche zu notieren.
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Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Orfadin enthält
Der Wirkstoff ist Nitisinon.
Orfadin 2 mg: Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.
Orfadin 5 mg: Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.
Orfadin 10 mg: Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.
Orfadin 20 mg: Jede Kapsel enthält 20 mg Nitisinon.
-
Die sonstigen Bestandteile sind:
Kapselinhalt:
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Aufdruck:
Eisenoxid (E 172)
Schellack
Propylenglycol
Ammoniumhydroxid
Wie Orfadin aussieht und Inhalt der Packung
Die Hartkapseln sind weiß, undurchsichtig, bedruckt mit „NTBC“ und der Stärke „2 mg“, „5 mg“,
„10 mg“ oder „20 mg“ in Schwarz. Die Kapsel enthält ein weißes bis weißliches Pulver.
Die Kapseln sind in Kunstoffflaschen mit manipulationssicherem Verschluss verpackt. Jede Flasche
enthält 60 Kapseln.
Pharmazeutischer Unternehmer
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
Hersteller
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Schweden
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen
Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.
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