Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie

Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Übersicht
Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie
Sprecher: Prof. Dr. med. Dr.rer. nat. Wolfhard Semmler
Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100)
Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick
06221 42-2563, FAX 06221 42-2595
e-mail: [email protected]
Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200)
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Wolfhard Semmler
06221 42-2550, FAX 06221 42-2572
e-mail: [email protected]
Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300)
Prof. Dr. rer. nat. Michael Eisenhut
06221 42-2443, FAX 06221 42-2572
e-mail: [email protected]
Medizinische Physik (E0400)
Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schlegel
06221 42-2551, FAX 06221 42-2561
e-mail: [email protected]
Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische
Onkologie (E0500)
PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus
06221 42-2516, FAX 06221 42-2514
e-mail: [email protected]
Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600)
Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn
06221 56-7732, FAX 06221 56-5473
06221 42-2477
e-mail: [email protected]
Ziel"des Forschungsschwerpunktes Radiologische Diagnostik und Therapie ist es, neue Erkenntnisse, Methoden
und Techniken in die onkologische Diagnostik und Therapie einzuführen, um die Tumorbehandlung individuell an
den Patienten anzupassen und die lokale Tumorkontrolle
zu verbessern. Das multidisziplinäre Forschungsprogramm
wird getragen von vier Abteilungen und von zwei klinischen Kooperationseinheiten. Entsprechend der komplexen Thematik arbeiten im Forschungsschwerpunkt Ärzte
verschiedener Fachrichtungen, Physiker, Mathematiker,
Informatiker, Ingenieure, Radiochemiker und Biologen zusammen.
Die Zielvorgaben der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) sind:
1. Möglichst frühe Erkennung des Tumors,
2. Feststellung des Ausbreitungsgrades,
3. Prognostische Beurteilung,
4. Unterstützung der Therapieplanung,
5. Therapie-Monitoring und Beurteilung des Therapieerfolgs,
6. Nachsorgediagnostik,
7. Präventives diagnostisches Screening (bei Hochrisikopersonen mit genetischer Disposition oder entsprechender Exposition.)
Neben verbesserter Visualisierung des Tumors spielt die
Erforschung funktioneller Parameter des Tumorgewebes
(z. B. zur Mikrozirkulation oder zum Metabolismus) eine
zunehmend wichtige Rolle für die Beurteilung der individuellen Krebserkrankung. Diese werden zunehmend in die
Strahlentherapie und in das Therapie-Monitoring einbezogen. In Begleitung dieser klinisch-wissenschaftlichen Projekte werden in Zusammenarbeit mit den grundlagenorientierten Abteilungen des DKFZ auch experimentelle Studien
durchgeführt.
Für diese genannten Aufgaben werden die modernen
Schnittbildtechniken wie Mehrschicht-Spiral-CT, Magnetresonanztomographie, Magnetresonanz-Spektroskopie,
Computerunterstützte Sonographie sowie FarbdopplerSonographie eingesetzt. Technische Verbesserungen und
Innovationen erfolgen in enger Zusammenarbeit mit der
Abteilung für Biophysik und Medizinische Strahlenphysik
des FS E. Die klinische Erprobung und kritische Evaluation erfolgt in Zusammenarbeit mit den Klinischen Kooperationseinheiten für Strahlentherpeutische Onkologie und
Nuklearmedizin sowie den Kliniken des Tumorzentrums
Heidelberg/Mannheim.
Das Forschungsprogramm der Abteilung Biophysik und
medizinische Strahlenphysik (E0200) ist multidisziplinär
ausgerichtet und umfaßt physikalische, technische und
biologische Forschungsarbeiten auf den Gebieten Tumordiagnostik und Tumortherapie. Ziel dieser Arbeiten ist die
Individualisierung der Tumortherapie unter Einbeziehung
morphologischer, funktioneller und biochemischer Parameter. Die in der Abteilung Onkologische Diagnostik und
Therapie eingesetzten Verfahren (Magnetresonanz-Tomo-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
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Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
graphie (MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS),
Positronen-Emissions-Tomographie (PET), ComputerTomographie (CT), Ultraschall-Diagnostik (US) werden in
der Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphysik
(E0200) weiterentwickelt und optimiert. Dafür sind grundlegende Forschungsarbeiten auf den genannten Gebieten
die Basis für die Weiterentwicklung der Verfahren. Neue
Arbeitsbereiche erschließen sich auf dem Gebiet der interventionellen Verfahren, insbesondere der interventionellen
MRT, die neue Möglichkeiten bieten, z. B. zuverlässig
Biopsien zu gewinnen und die onkologische Therapie via
Gefäßzugang oder perkutanem Zugang zu verbessern
und gleichzeitig die Belastung für den Patienten zu verringern. Die diagnostische Wertigkeit der PET soll durch
Anwendung von tracerspezifischen Modellen der kinetischen Bildanalyse verbessert werden und diese durch
optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren als
ein Eckpfeiler in der Tumordiagnostik zu etablieren. Zur
Zeit wird eine neue Arbeitsgruppe „Molekulare Diagnostik“,
aufgebaut, die neue Ansätze für eine organ- und krankheitsspezifische Diagnostik verfolgen wird.
210
In der Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie
(E0300) werden verschiedene Forschungsschwerpunkte
bearbeitet, die mit nachfolgenden Überschriften thematisch charakterisiert sind: 1. Entwicklung und präklinische
Testung neuer niedermolekularer Radiopharmaka, die zur
klinischen Anwendung für die Positron-Emissions-Tomography (PET) und Single-Photon-Emissions-Computer
Tomography (SPECT) geeignet sind. 2. Radiopharmakaherstellung nach GMP-Richtlinien. Dazu gehört neben der
Herstellung auch die Qualitätsprüfung der hergestellten
Präparate, die Validierung von Herstellungsverfahren und
Qualitätsprüfung sowie die Ausarbeitung der Dokumentation für behördliche Genehmigungen. 3. Die Entwicklung
von Pretargeting-Methoden für die Immunszintigraphie (IS)
und die Radioimmuntherapie (RIT) unter Verwendung bispezifischer Antikörper und radioaktiv markierter Metallkomplexe. 4. Entwicklung von Trägermolekülen für den
zielgerichteten Transport von Wirkstoffen in Tumorzellen.
Dazu gehören radioaktive Partikelstrahler, Zytostatika,
Antisense-Oligonukleotide und andere zytotoxische
Agentien.
Die Strahlentherapie der nächsten Jahrzehnte wird sich in
einem verstärkten Maße auf eine effizientere, nebenwirkungsfreie Behandlung lokal wachsender Tumoren konzentrieren. Besonders erfolgversprechend sind hierbei
physikalisch technische Konzepte einer sogenannten
tumorkonformen Strahlentherapie. Ziel dieser Ansätze und
damit der Abteilung Medizinische Physik (E0400) ist eine
Konzentration der Energiedosis im Tumor- bzw. Zielvolumen. Dies gelingt beispielsweise durch individuelle Anpassung der Strahlenfeldform zusammen mit komplizierten
computerunterstützten Planungs- und Bestrahlungstechniken, wobei davon ausgegangen wird, daß die Strahlenbehandlung mit Hilfe ultraharter Röntgenstrahlen (Photonen) aus Elektronen-Linearbeschleunigern auch in den
nächsten 20 Jahren die Bestrahlungstechnik mit der weitaus größten Verbreitung bleiben wird. Die Forschungsund Entwicklungsarbeit der Abteilung konzentriert sich da-
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bei auf die Art und Weise, wie diese Strahlen zukünftig im
Zielvolumen appliziert werden. Das wichtigste Ziel ist in
diesem Zusammenhang die Verbesserung lokaler Strahlentherapieverfahren. Zurückgegriffen wird dabei auf mathematische, physikalische und ingenieurwissenschaftliche
Verfahren sowie Methoden der modernen angewandten
Informatik. Mit Hilfe klinischer Studien, die in Zusammenarbeit mit der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg durchgeführt werden, wird die Praktikabilität der Verfahren und die zu erwartende Wirkungssteigerung untersucht. Dabei werden nicht nur kurative Ansätze verfolgt,
sondern auch die Einschränkung der Metastasierung, sowie verbesserte palliative Behandlungskonzepte.
Die wissenschaftliche Zielsetzung der neuen Klinischen
Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500), die in enger Zusammenarbeit mit der
Strahlenklinik der Universität und den Abteilungen des
Forschungsschwerpunktes steht, umfaßt neben der Radiochirurgie die konformierende fraktionierte Strahlentherapie
von Hirntumoren, insbesondere der Schädelbasis. Ein
neuer Anwendungsbereich für diese Methode ist die extracranielle Strahlentherapie von Leber- und Lungenmetastasen sowie paraspinal gelegner strahlenresistenter Tumoren. Durch eine spezielle Form der Fixierung und durch
Einsatz komplexer Bestrahlungsplanungssysteme wird ein
enger Dosisgradient zu strahlenempfindlichen Strukturen
möglich. Ziel ist eine verbesserte lokale Tumorkontrolle bei
gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes.
Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie als neues Bestrahlungsverfahren wird mit dem Ziel der weiteren Verbesserung der Dosisapplikation im Tumor eingesetzt.
Darüberhinaus wird neben der Anwendung ultraharter
Röntgenstrahlung auch die Strahlentherapie mit Kohlenstoffionen in Zusammenarbeit mit der GSI in Darmstadt erfolgen. Ergänzend zu den klinischen Projekten werden
molekularbiologische und strahlenbiologische Untersuchungen durchgeführt.
Die Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin
(E0600) verbindet Aktivitäten in der Universitätsklink Heidelberg und dem DKFZ bei der Nutzung nuklearmedizinischer Methoden wie Positronen-Emissions-Tomographie
(PET) und Single Photon Emission Tomography (SPECT),
um biochemische und physiologische Prozesse in Tumoren im Rahmen klinischer, tierexperimenteller und zellbiologischer Studien zu erforschen.
Ein weiterer Ansatz ist die Untersuchung von Gentherapie
maligner Tumoren: Konstruktion gewebespezifische viraler
Vektoren, Antiangiogenese Therapieansätze und die Überwachung solcher gentherapeutischer Versuche.
Andere Projekte betreffen radioaktiv markierte antisense
Oligonukleotide, radioaktiv markierte Chemotherapeutika,
die Verfolgung von Apoptose sowie die Entwicklung neuer
nuklearmedizinischer Therapien.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100)
Leiter: Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick
Wissenschaftler
Leitender OA PD Dr. Stefan Delorme
OA Dr. Marco Essig
OA Dr. Heinz-Peter Schlemmer
Dr. Ljubica Dukic
Dr. Christian Fink
Dr. Stefan Heckl
Dr. Fabian Kiessling
Dr. Martin Krix
Dr. Mathias Lichy
Dr. Cornelia Rehm
Dr. Stefan Schönberg (- 10/01)
Dr. Klaus Wasser
Gastwissenschaftler
Dr. Lin Jiang (China, Shanghai, -02/02)
Dr. Maria-Katherina Ganten
Techn. Assistenten
Peter Bontzol
Adelheid Fuxa
Marlies Leissner
Heike Streib-Retzbach (½)
Susanne Wetzel
Jürgen Heiss
Martina Jochim
Barbara Rimmler (- 02/02)
Marie Zuna (½)
Die Arbeitsgruppe „Prognostische und prädiktive Faktoren
von Tumoren“ wurde mit dem altersbedingten Ausscheiden von Herrn Prof. Dr. Manfred Volm im Januar 2000 aufgelöst. Die Veröffentlichungen von Prof. Volm und seinen
Mitarbeitern sind im Literaturanhang ausgewiesen.
Die Arbeitsgruppe Positronenemissionstomographie unter
der Leitung von Prof. Dr. Ludwig Strauß wurde am
01.01.2002 mit der klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin verbunden. Die Veröffentlichungen bis zu diesem Zeitpunkt sind ebenfalls im Anhang aufgelistet, die Arbeitsberichte erscheinen jedoch im Beitrag der klinischen
Kooperationseinheit Nuklearmedizin.
Im Rahmen der eingangs genannten Zielsetzungen der
Abteilung befassen sich mehrere klinische Projekte mit der
Evaluation technischer Verbesserungen der magnetresonanz-tomographischen Diagnostik, die in Zusammenarbeit
mit der Abteilung für Biophysik entwickelt wurde. Dabei
stehen funktionelle Untersuchungen, z. B. der Perfusion,
der Diffusion und der Erfassung verschiedener Stoffwechselmetabolite, im Vordergrund des Interesses. Auswirkungen neuer strahlentherapeutischer Techniken auf diese
funktionellen Parameter (z. B. bei der stereotaktischen Bestrahlung von Leber- oder Lungenmetastasen) werden gemessen, ebenso die Effekte von antiangiogener Therapie
auf hämatologische Neoplasien, z.B. das multiple Myelom.
Neben der MR-Diagnostik haben sich auch die Mehrschicht-Spiralcomputertomographie und spezielle Techniken der Farbdoppler-Sonographie für eine zuverlässige
Messung der Gewebeperfusion bei experimentellen Tumoren bewährt und stehen vor dem klinischen Einsatz. Neue
Kontrastmittel aus den Entwicklungslabors der Pharmaindustrie kommen für spezielle onkologische Fragen in klinischen Studien zur Anwendung.
Die zunehmende Verbesserung der Gerätetechnik hat es
ermöglicht, auch Kleintiere wie Ratten und Mäuse nichtinvasiv mit den Schnittbildtechniken der Magnetresonanztomographie der Mehrschicht-Spiralcomputertomographie
und der Farbdoppler-Sonographie zu untersuchen. Damit
wurde eine wichtige Verbindung zu den grundlagenorientierten Abteilungen des DKFZ geschaffen.
Besonders erwähnenswert ist, dass sich die wissenschaftliche Arbeit der Abteilung im vergangenen Jahr in vier eingereichten Habilitationsschriften von langjährigen Mitarbeitern (M. Bahner, M. Essig, H.-P. Schlemmer,
St. Schönberg) niedergeschlagen hat.
Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Strauss (* = externe
Koautoren)
[1] Dimitrakopoulou-Strauss A: Applications of PET in clinical
oncology. Greek Journal of Nuclear Medicine, 2 (2000) 134-144.
[2] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Gutzler F*; Rudi J*:
Parametric PET imaging in patients with hepatocellular carcinomas scheduled for percutaneous ethanol injection: current and
potential applications of C-11-ethanol. Medical Imaging International, 10 (2000) 6-11.
[3] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Heichel T*; Wu H*;
Burger C*; Bernd L*; Ewerbeck V*: The role of quantitative PETFDG studies for the differentiation of malignant and benign bone
lesions. Journal of Nuclear Medicine, 43 (2002) 510-518.
[4] Schwarzbach MHM*; Dimitrakopoulou-Strauss A; Willeke F*;
Hinz U*; Strauss LG; Zhang YM; Mechtersheimer G*; Attigha N*;
Lehnert T*; Herfahrt C*: Clinical value of [18-F]
fluorodeoxyglucose positron-emission-tomography imaging in
soft-tissue sarcomas. Annals of Surgery, 231 (2000) 380-386.
[5] Strauss LG: Sensitivity and specificity of positron emission
tomography (PET) for the diagnosis of lymph node metastases.
Recent Results in Cancer Research, 157 (2000) 12-19.
[6] Strauss LG; Kontaxakis G; Dimitrakopoulou-Strauss A: Performance characteristics of iterative image reconstruction for routine
use in positron emission tomography. Alasbimn 3 (13) October
2001, www.alasbimnjournals.cl/revistas/13/strauss.html.
[7] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Burger C*: Quantitative PET-studies in pretreated melanoma patients: a comparison of
F-18-DOPA to F-18-FDG and O-15-water using compartment and
non-compartment analysis. Journal of Nuclear Medicine, 42
(2001) 248-256.
[8] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Schwarzbach M*;
Burger C*; Heichel T*; Willeke F*; Mechtersheimer G*; Lehnert T*:
Dynamic PET 18F-FDG studies in patients with primary and
recurrent soft tissue sarcomas: impact on diagnosis and correlation with grading. Journal of Nuclear Medicine, 42 (2001) 713720.
[9] Kontaxakis G*; Strauss LG; Thireou T*; Ledesma-Carbayo
MJ*; Santos A*; Pavlopoulos S*; Dimitrakopoulou-Strauss A: Iterative image reconstruction for clinical PET using ordered subsets,
median root prior and a web-based interface. Molecular Imaging
and Biology (2002) in press.
[10] Schwarzbach M*; Dimitrakopoulou-Strauss A;
Mechtersheimer G*; Hinz U*; Willeke F*; Cardona S*; Attigah N*;
Strauss LG; Herfarth C*; Lehnert T: Assesment of soft tissue
lesions suspicious for liposarcoma by F18- deoxyglucose (FDG)
positron emission tomography (PET). Anticancer Research, 21
(2001) 3609-3614.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
211
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
[11] Wu H; Dimitrakopoulou-Strauss A; Heichel TO*; Lehner B*;
Bernd L*; Ewerbeck V*; Burger C*; Strauss LG: Quantitative evaluation of skeletal tumours with dynamic FDG PET: SUV in comparison to patlak analysis. European Journal of Nuclear Medicine,
28 (2001) 704-710.
Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Dr. M. Volm
(* = externe Koautoren)
[1] Koomägi R; Volm M: Relationship between the expression of
caspase-3 and the clinical outcome of patients with non-small cell
lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) 493-496.
[2] Schneider J*; Pollán M*; Jiménez E*; Marenbach K*; Martinez
N*; Volm M; Marx D*; Medem H*: nm23-H1 expression defines a
high-risk subpopulation of patients with early-stage epithelial ovarian carcinoma. British Journal of Cancer 82 (2000) 1662-1670.
[3] Volm M; Koomägi R: Hypoxia-inducible factor (HIF-1) and its
relationship to apoptosis and proliferation in lung cancer.
Anticancer Research 20 (2000) 1527-1534.
[4] Volm M; Koomägi R: Prognostic relevance of c-Myc and caspase-3 for patients with non-small cell lung cancer. Oncology Reports 7 (2000) 95-98.
[5] Volm M; Koomägi R: Relevance of proliferative and pro-apoptotic factors in non-small cell lung cancer for patient survival. British Journal of Cancer 82 (2000) 1747-1754.
[6] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Association of telomerase expression with successful heterotransplantation of lung cancer. International Journal of Oncology 16 (2000) 31-35.
[7] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Angiostatin expression in nonsmall cell lung cancer. Clinical Cancer Research 6 (2000) 32363240.
[8] Volm M; Rittgen W: Cellular predictive factors for the drug response of lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) 3449-3458.
212
[9] Efferth T*; Koomägi R; Mattern J; Volm M: Expression profiles
of proteins involved in the xenotransplantability of non-small cell
lung cancer. International Journal of Oncology 20 (2002) 391-395
[10] Mattern J; Volm M: Clinical estomation of the rate of lung
cancer. Anticancer Research 21 (2001) 4067-4070.
[11] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Expression profile
of genes in non-small cell lung carcinomas long-term surviving
patients. Clinical Cancer Research (2002) in press.
[12] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Protein expression
profile of primary squamous cell lung carcinomas indicative for the
incidence of metastases. Clinical Experimental Metast (2002) in
press.
[13] Mattern J, Koomägi, R, Volm M: Characteristics of long-term
survivors of untreated lung cancer. Lung cancer (2002) in press.
[14] Mattern J: Role of angiogenesis in drug resistance.
Anticancer Research 21 (2001) 4265-4270
Magnetresonanztomographie in der
Krebsforschung (E0101)
S. Delorme, L. Dukic, M. Essig, Ch. Fink, S. Heckl,
C. Rehm, H.-P. Schlemmer, K. Wasser
Die Magnetresonanztomographie stellt inzwischen eine
unverzichtbare Untersuchungsmethode in der Onkologie
dar und erlaubt in vielen Fällen eine rasche, richtungsweisende Diagnose [6, 8, 9, 23, 24, 42]. Im Vordergrund unserer Arbeiten steht die funktionelle Tumordiagnostik zur
Charakterisierung der biologischen Eigenschaften eines
Tumors, Beurteilung seiner Prognose, Unterstützung der
Therapieplanung und zur Einschätzung des Therapieerfolgs. Wir untersuchen z.B. die Makrozirkulation mit der
MR-Angiographie, die Mikrozirkulation mit der dynami-
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
schen Magnetresonanztomographie, die Aktivität eloquenter Hirnareale in der Nachbarschaft von Tumoren mit der
funktionellen MRT, und den Tumormetabolismus mit der
MR-Spektroskopie. Die Entwicklung, Erprobung und Verbesserung neuer Untersuchungsmethoden im Bereich der
MRT erfolgt in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung
Biophysik und Medizinische Strahlenphysik (E0200) und
der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische
Onkologie (E0500). Einen großen Teil unserer Aktivitäten
nehmen Untersuchungen zur Planung, Evaluation und
Nachsorge der stereotaktischen Strahlentherapie ein [6,
24]. Die derzeit laufenden Studien umfassen unter anderem Tumoren des Gehirns, der Schädelbasis und des
Achsenskeletts, des blutbildenden und des lymphatischen
Systems, das Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Lebertumoren, Nierentumoren und gynäkologische Tumoren.
Hinzu kommen kleinere Projekte im Bereich der neurofunktionellen Hirndiagnostik und der Diagnostik großer
Gefäße, in deren Rahmen modellhaft neue Techniken evaluiert werden, die künftig in der onkologischen Diagnostik
eingesetzt werden sollen. Neu hinzugekommen sind Projekte an experimentellen, murinen Tumoren, u.a. in Zusammenarbeit mit der Abteilung Differenzierung und Carcinogenese in vitro (B0600), in denen nichtinvasiv Wachstum und Angiogenese beobachtet und die Wirkung antiangiogentischer Therapieverfahren evaluiert wird.
1 Dynamische MR-Tomographie
Die Dichte der Gefäße, die Gefäßwandpermeabilität und
der Blutfluß sind die entscheidenden Faktoren, die den
zeitlichen Verlauf der Signalintensität in einem Tumor nach
intravenöser Infusion eines Gadolinium-haltigen Kontrastmittels bestimmen. Dieser wird untersucht, indem Bilder in
rascher Folge aufgenommen werden. Mit Hilfe pharmakokinetischer Modelle kann die Mikrozirkulation in einem Tumor parametrisiert und visualisiert werden [30, 41]. Umfangreiche Erfahrungen hierzu liegen bereits in der Diagnostik des Mammakarzinoms, Hirntumoren, Schädelbasistumoren, gynäkologischer Tumoren und des Multiplen
Myeloms vor.
1.1 Dynamische MR-Mammographie (dMRM) zum
Therapiemonitoring des Mammakarzinoms unter
neoadjuvanter Chemotherapie.
Bei der neoadjuvanten Chemotherapie erhalten Patientinnen mit Brustkrebs mehreren Behandlungszyklen, noch
bevor der Tumor operativ entfernt wird. Dies dient dazu,
den Tumor zunächst zu verkleinern und somit die Aussichten auf eine vollständige operative Resektion zu verbessern, nach Möglichkeit unter Erhaltung der Brust. Um neben der Tumorgröße auch Veränderungen der Tumordurchblutung im Verlauf der Therapie zu beurteilen, setzen
wir bei diesen Patientinnen die dynamische Magnetresonanzmammographie (dMRM) ein. Schnelle T1-gewichtete
Sequenzen erlauben es, Signaländerungen nach Kontrastmittelinfusion engmaschig zu erfassen. Bei der von
uns angewendeten Technik werden über eine Zeitraum
von 12 Minuten 32 Messungen vorgenommen. Die durch
diese hohe zeitliche Auflösung gewonnenen Signal-ZeitVerläufe lassen sich mittels eines Zwei-KompartimenteModells mit den Parametern Amplitude A und Austausch-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
A
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Abbildung 1: Farbkodierte,
dynamische MRT der Brust
bei einer Patientin mit einem
duktal invasiven Mammakarzinom. Im farbkodierten
Parameterbild (links) hebt
sich der Tumor infolge seiner
intensiven Kontrastmittelaufnahme deutlich von der Umgebung ab. Die in einer “Region of Interest” (ROI) im Tumor gemessene Signalintensitäts-Zeit-Kurve zeigt, wie
kurz nach der Kontrastmittelinfusion die Signalintensität rasch zunimmt und auf
hohem Niveau verharrt (“Plateauphase”). Diese Charakteristik ist typisch für gut
vaskularisierte, maligne Tumoren, allerdings auch für entzündliche Prozesse
oder gut vaskularisierte, benigne Tumoren (z.B. Fibroadenome mit epithelialer
Hyperplasie).
A
Amplitude: 1,87 (a.u.)
Kep: 0,30 min-1
ratenkonstante kep quantifizieren. Diese Parameter werden
farbkodiert und den konventionellen T1-gewichteten Bildern überlagert.
Es konnte gezeigt werden, dass die mit Hilfe der dynamischen MRM ermittelte Tumorgröße nach Abschluss der
neoadjuvanten Chemotherapie, also vor der Operation,
gut mit der histopathologisch bestimmten Tumorgröße korrelierte (r=0,7; p<0,003). Es wurde auch nachgewiesen,
dass die MRM unter dieser Fragestellung den konventionellen Verfahren, also der Mammographie (r=0,37) und
dem Ultraschall (r=0,47), überlegen ist (vgl. Abb. 1 und 2).
Dennoch erwies sich, dass die Abgrenzung der Mammakarzinome von dem umgebenden, gesunden Gewebe
nach neoadjuvanter Chemotherapie auch in der MRM oft
schwieriger ist, als bei einem noch unbehandelten Tumor.
Deshalb untersuchten wir, wie stark das Ausmaß der histologischen Regression der Tumoren (therapieinduzierte reaktive Veränderungen und Tumorzerfall) die Genauigkeit
bei der Einschätzung der Tumorgröße beeinflusst. Es zeigte sich, daß bei Vorliegen von histologischen Zeichen der
Regression (bei etwa zwei-drittel der Patientinnen nach
neoadjuvanter Therapie) die Übereinstimmung zwischen
histopathologisch und MR-tomographisch ermittelter Tumorgröße schlechter war (r=0,48; p<0,054) als bei Tumoren ohne histologische Zeichen eines Ansprechens
(r=0,88; p<0,0002). Dies ist zum Teil auf reaktive, entzündliche Veränderungen im benachbarten, nicht befallenen
Gewebe zurückzuführen, aber auch darauf, daß die Tumo-
Abbildung 2: Farbkodierte,
dynamische MRT der Brust,
selbe Patientin wie in Abbildung 1, nach Abschluß einer
neoadjuvanten Chemotherapie. Der Tumor hat deutlich
an Größe abgenommen, und
auch die SignalintensitätsZeit-Kurve ist anders als bei
der Ausgangsuntersuchung:
Man sieht einen langsamen,
stetigen Anstieg der Signalintensität. Dieses sind Zeichen eines Ansprechens des
Tumors. Im Resektat nach
brusterhaltender Therapie
fanden sich nur noch minimale, invasive Herde.
ren, die auf die Therapie angesprochen hatten, wesentlich
weniger Kontrastmittel aufnahmen als bei der ersten Untersuchung vor Beginn der Therapie. Dies drückte sich
durch einen deutlichen Rückgang beider Parameter der
Kontrastmitteldynamik aus (p<0,0008).
Bei Patienten mit engmaschigen Verlaufsuntersuchungen
im Rahmen der in vier Zyklen verabreichten neoadjvanten
Chemotherapie fand sich, daß ein signifikanter Rückgang
der Tumorgröße erst nach dem dritten Zyklus der Chemotherapie erkennbar war (p<0,008), eine Abnahme der Kontrastmittelanreicherung in der dynamischen MRT, gemessen an der Austauschratenkonstante kep hingegen bereits
nach dem ersten Zyklus (p<0,008). Ausserdem konnte
festgestellt werden, dass auch in Tumoren, die nach
WHO-Kriterien nicht auf die Therapie ansprachen (Größenzunahme oder Abnahme um weniger als 25%), die Kontrastmittelaufnahme im Verlauf der Therapie abnimmt. Es
scheint somit, daß mit Hilfe der dynamischen MRT zusätzliche Aussagen über das Ansprechen von Tumoren auf
eine Chemotherapie möglich sind, daß aber auch Effekte
der Therapie auf die Durchblutung von Tumoren zu berücksichtigen sind, die möglicherweise unabhängig vom
eigentlichen Ansprechen sind [3, 7, 10, 26, 29, 45-47].
1.2 Dynamische MRT der Wirbelsäule zum
Therapiemonitoring bei Multiplem Myelom.
Das Multiple Myelom zählt zu den niedrig malignen NonHodgkin-Lymphomen und ist gekennzeichnet durch eine
klonale Vermehrung der Plasmazellen, die das Knochen-
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Forschungsschwerpunkt E
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mark infiltrieren. Dies geht einher mit einer zum großen
Teil durch den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
vermittelten, verstärkten Gefäßneubildung (Neoangiogenese) innerhalb des Knochenmarks. An der Medizinischen
Klinik V der Universität Heidelberg werden in Abhängigkeit
vom Stadium der Erkrankung neben der Chemotherapie
auch antiangiogene Substanzen eingesetzt. Derzeit wird
eine Thalidomidtherapie alleine oder in Kombination mit
CED (Cyclophosphamit, Etoposid, Dexamethason) evaluiert. Im Rahmen von Studien soll geprüft werden, ob mit
Hilfe der dynamischen MRT (dMRT) bei Patienten mit Multiplem Myelom unter antiangiogener Therapie charakteristische Veränderungen der Durchblutung des Knochenmarks nachweisbar sind. Wie bei der dynamischen MRT
der Brust wird eine schnelle, T1-gewichtete Sequenz eingesetzt, hier allerdings mit 22 Messungen innerhalb von 6
Minuten. Auch hier erlaubt die hohe zeitliche Auflösung
eine Quantifizierung anhand des 2-Kompartimente-Modells mit den entsprechenden Mikrozirkulationsparametern
Amplitude A und kep (Austauschratenkonstante). Mit Hilfe
dieser Technik konnte bereits gezeigt werden, dass die
Mikrozirkulationsparameter bei Patienten mit Multiplem
Myelom signifikant höher sind als beim Gesunden und im
Verlauf einer Chemotherapie mit Vincristin, Adriamycin
und Dexamethason (VAD) abfallen (Abb. 3 und 4) [28, 29].
Die bisherigen Auswertungen zum Monitoring der antiangiogenen Therapie werden in Abhängigkeit vom Befallsmuster vorgenommen, d.h. es wird zwischen einem diffusen Befall und einem fokalen Befall des Knochenmarks
unterschieden. Unter Kombinationstherapie, also Thalidomid und CED, konnte beim diffusen Befall ein signifikan-
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
ter Rückgang der Amplitude (p<0,02) und beim fokalen
Befall ein signifikanter Rückgang der Austauschratenkonstante (p<0,002) nachgewiesen werden. Unter einer Thalidomid-Monotherapie zeigte sich zwar in einzelnen Fällen
ein erstaunlicher Rückgang der Mikrozirkulationsparameter, jedoch nicht bei der Gesamtheit dieser Patienten.
2 Zentralnervensystem: Planung und Therapiekontrolle stereotaktischer Strahlentherapie,
funktionelle Magnetresonanztomographie
In der Diagnostik von Hirntumoren und vaskulären Missbildungen wurden neben morphologischen MR-Methoden
zunehmend Untersuchungsverfahren eingesetzt, die eine
funktionelle Beurteilung der Pathologien erlauben.
Im folgenden sind die Entwicklungen der einzelnen Untersuchungsmethoden und deren Ergebnisse zusammengefasst.
2.1 FLAIR bei zerebralen Gliomen und Metastasen
“Fluid-attenuated inversion-recovery” (FLAIR) ist eine MRTechnik, welche stark T2-gewichtete Bilder bei gleichzeitiger Unterdrückung des Liquors erzeugt.
Der Einsatz dieser Methode in der Diagnostik von primären und sekundären intraaxialen Hirntumoren und ihre Anwendung in der Strahlentherapieplanung wurde erstmals
von unserer Arbeitsgruppe beschrieben [11, 12, 15, 17].
Ebenso konnte der Effekt von Kontrastmittel auf FLAIRAufnahmen erstmalig quantifiziert werden (Abb. 5) [12].
Problematisch war der Einsatz von FLAIR lediglich bei Patienten, bei denen eine chirurgische Intervention erst kurz
zurück lag oder die aus anderen Gründen eine Einblutung
oder einen hohen Proteingehalt in die liquorgefüllte
Abbildung 3 (unten): Farbkodierte, dynamische MRT der Lendenwirbelsäule eines gesunden Probanden (a), eines Patienten mit Multiplem Myelom und diffusem (b) bzw. fokalem Befall (c) des Knochenmarks. Die Mikrozirkulationsparameter sind bei den Patienten mit Multiplem Myelom gegenüber dem Normalbefund deutlich erhöht und die SignalZeit-Kurven weisen einen steilen und
hohen Anstieg auf. Die “Region Of
Interest” (ROI) zur Bestimmung der Parameter umfasst beim diffusen Befall einen ganzen Wirbel, beim fokalen Befall
die entsprechende Läsion.
Abbildung 4: Farbkodierte, dynamische
MRT eines Patienten mit Multiplem
Myelom. Vor Therapie mit Thalidomid
eine diffuse Signalerhöhung in allen Wirbeln. Die Auswertung in LWK 3 zeigt einen steilen und hohen Signalanstieg.
Sechs Monate nach Therapie ist bereits
anhand der Farbkodierung ein deutlicher
Rückgang des Befalls zu erkennen. In
LWK 3 ergibt die Auswertung einen abgeflachten Signalanstieg.
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2.4 MR-Venographie bei zerebralen
arteriovenösen Malformationen
(AVM)
Für die hochaufgelöste MRVenographie wurde eine in alle drei
Richtungen flusskompensierte, stark
T2*-gewichtete 3D FLASH-Sequenz
mit geringer Bandbreite (78 Hertz/
Pixel) eingesetzt. Diese ermöglicht
die spezifische Darstellung kleinster
venöser Strukturen innerhalb des
Hirnparenchyms. Die MR Venographie wurde bei Patienten mit angiographisch gesicherten AVM parallel
T1+CM
FLAIR+KM
T2 FSE
zur Time-of-flight- (TOF-) Technik anAbbildung 5: Kontrastmittelunterstütze T1w, kontrastmittelunterstützte FLAIR und T2 gegewandt. Es erfolgte eine vergleiwichtete MRT bei einem Patienten mit malignem Gliom. Die T2 gewichtete FLAIR erzeugt
chende anatomische Darstellung der
auch einen geringen T1-Effekt, der sich als eine Anreicherung auf dem Bild zeigt. Durch
einzelnen Gefäßkompartimente
diesen Doppelkontrast können die einzelnen Tumoranteile besser voneinander differenziert
Feeder, Nidus und drainierender Vewerden, was insbesondere die Therapieplanung deutlich vereinfacht.
nen. Von Interesse war die Abgrenzung der venösen Drainage, da diese vom BestrahlungsResektionshöhle hatten. Hier war eine Unterdrückung des
volumen ausgeschlossen werden sollte, und des Nidus,
Liquorsignals mit den Standardeinstellungen der Sequenz
des Zielvolumens, welcher gemischt venöses und arterielnicht möglich. Durch die Verkürzung der T1-Relaxationsles, langsam fließendes Blut enthält. [16].
zeit änderte sich die Einstellung der zu wählenden Inversionszeiten. Um dieses Problem zu beheben, wurde eine
schnelle Meßmethode auf spektroskopischer Basis entwikkelt, welche es ermöglicht, die Veränderung der T1-Relaxationszeit zu quantifizieren und die Inversionszeiten entsprechend anzupassen [11].
Eine mögliche Fehlinterpretation resultierte bei Patienten
mit gering anreichernden Tumoren. Aufgrund der Kontrastmittelanreicherung wurde der auf den nativen FLAIR Aufnahmen vorhandene Kontrast zwischen gering anreichernden Arealen und dem umgebenden Tumorödem verschleiert. Auf die möglichen Fehlinterpretationen durch die alleinige Verwendung von kontrastmittelunterstützten FLAIR
Aufnahmen wurde in einer technischen Mitteilung hingewiesen [18].
2.2 FLAIR bei zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM)
Es wurden in einem prospektiven Protokoll 45 Patienten
mit angiographisch gesicherten AVM untersucht. Die erhobenen Bilddaten wurden auf Erkennbarkeit und Abgrenzung glial oder ischämisch veränderten Gewebes untersucht. Die FLAIR-Bilder zeigten sich den T2-gewichteten
Aufnahmen in der Erkennbarkeit und auch der Abgrenzung dieser Veränderungen deutlich überlegen [20].
2.3 HIRE bei zerebralen Gliomen
Die HIRE (High Intensity Reduction) Sequenz ist eine weitere liquorunterdrückte T2-gewichtete Sequenz, die in Zusammenarbeit mit der Firma Siemens entwickelt und für
den Einsatz in der Hirntumordiagnostik optimiert wurde.
Überprüft wurde ihre diagnostische Wirksamkeit und der
Effekt von Kontrastmittel auf diese ebenfalls T2-gewichtete
Bildgebungssequenz [13, 14].
In der Diagnostik von intraaxialen Hirntumoren wurde die
HIRE Sequenz nach Abschluss der Probandenstudien
erstmals klinisch eingesetzt.
2.5 Ultraschnelle MR-DSA bei zerebralen arteriovenösen Malformationen
In einer Pilotstudie wurde eine ultraschnelle, kontrastmittelunterstützte MRA-Sequenz in der Diagnostik von zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) evaluiert. Die
Methodik basiert auf einer Gradientenecho-MR-Signalauslese unter Verwendung von kurzen Relaxations- und
Echozeiten. Nach intravenöser Applikation eines Kontrastmittelbolus wird dieser zum Zeitpunkt der Passage durch
das zu untersuchende Hirnareal aufgenommen.
Die kontrastmittelunterstützte 3D MR-DSA wurde der konventionellen TOF-MRA als überlegen in der Definition der
AVM Angioarchitektur gewertet, da besonders die venösen
Bestandteile besser definierbar waren [51].
2.6 Neurofunktionelle MRT in der neurochirurgischen
Navigation und in der Strahlentherapieplanung
Mit funktioneller MRT in der neurochirurgischen Navigation
wurden bislang mehr als 100 Patienten in Kooperation mit
den Neurochirurgischen Kliniken der Universität Heidelberg und Giessen untersucht.
Durch die funktionelle Information wurde sowohl die Therapiefindung, als auch die Therapieplanung entscheidend
verbessert. Patienten, die zuvor als nicht operabel eingestuft waren, konnten einer neurochirurgischen Therapie
zugeführt werden. In anderen Fällen mußte eine Operation abgelehnt werden, um somit ein bleibendes, nicht verantwortbares neurologisches Defizit zu verhindern [19,39].
2.7 Dynamische pharmakokinetische MR-Bildgebung
bei Patienten mit zerebralen Gliomen und
Meningeomen
Die dynamische Bildgebung beschreibt das KontrastmittelAufnahmeverhalten eines Tumors und kann daher nur bei
Läsionen mit einer Störung der Bluthirnschranke eingesetzt werden. Bei Patienten mit malignen Gliomen war
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216
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eine Voraussage über die Tumoraggressivität und das
hierdurch bedingte Ansprechen auf eine Therapie möglich.
Bei voroperierten Patienten unterschieden sich Resttumor
und operativ bedingte Schrankenstörung hinsichtlich des
Kontrastmittel-Aufnahmeverhaltens in der dynamischen
MRT.
Zusammengefasst sollte, aufgrund der Ergebnisse unserer
Untersuchungen, die Shunt-Zeit in das Grading-System
zerebraler AVM aufgenommen werden, da sie neben den
Aussagen über eine Blutungswahrscheinlichkeit auch Angaben über die Risiken einzelner Therapiemodalitäten zulassen könnte.
Bei Patienten mit zerebralen Meningeomen wurde die dynamische MR-Bildgebung ebenfalls zum Therapiemonitoring eingesetzt. Hierdurch werden wichtige Einblicke in die
pathophysiologischen Veränderungen des Tumorstromas
durch die Strahlentherapie erzielt.
Die Untersuchungen nach Strahlentherapie zeigten nach
den bislang vorliegenden Ergebnissen bei 70% der Patienten innerhalb von 6 Monaten eine signifikante Veränderung der hämodynamischen Charakteristika. Bei AVM, die
morphologisch auf die Therapie ansprachen, wurde, noch
bevor faßbare Veränderungen in der Größe eintraten, eine
Verkürzung der Shunt-Zeit gemessen.
2.8 Perfusions-MRT in der Diagnostik zerebraler Gliome und Metastasen
Für die Einstufung zerebraler Gliome kommt der Perfusions-MRT eine wichtige Rolle zu. Sie kam zunächst in der
Diagnostik niedergradiger, nicht kontrastmittelaufnehmender Tumoren zum Einsatz. Diese sind bei intakter Bluthirnschranke nicht mit der dynamischen MRT zu untersuchen.
Wie die anaplastischen Tumoren weisen sie jedoch eine
ausgeprägte histologische Heterogenität auf, die sich entscheidend auf den weiteren Verlauf und die Prognose auswirkt, wie Verlaufsuntersuchungen zeigten. Eine Untersuchung an fibrillären, niedergradigen Astrozytomen nach
Strahlentherapie ergab, dass Patienten mit Tumoren, die
bereits vor Therapie hohe relative Blutvolumenwerte aufwiesen, eine deutlich schlechtere Prognose hatten [22].
Diese Ergebnisse bestätigten weitere Untersuchungen,
die in Zusammenarbeit mit zwei Kliniken in München (Klinikum Grosshadern) und London (Maudsley Hospital) erhoben wurden. In einer klinischen Studie Phase III B wurden über 100 Patienten mit histologisch gesicherten
Astrozytomen der Grade II-IV mit der Perfusions-MRT untersucht. Hierbei ließ sich eine klare Trennung zwischen
niedergradigen Gliomen (Grad II) und anaplastischen Gliomen (Grad III und Grad IV) auf der Basis der Perfusionsdaten erreichen [4].
2.9 Dynamische MR-Angiographie (MRA) bei Patienten
mit zerebralen arteriovenösen Malformationen
(AVM)
Diese nicht kontrastmittelunterstützte Technik wurde im
DKFZ entwickelt und erlaubt eine zeitabhängige Charakterisierung der makrovaskulären Gefäße und des Blutflusses. Sie basiert auf dem Prinzip einer Blutbolusmarkierung, auch Bolus-Tagging oder STAR (signal-targeting with
alternating radiofrequency) genannt. Nach Optimierung
der Sequenz am Phantom und bei Probandenmessungen
wurde die Meßmethode in der Diagnostik von Patienten
mit intrazerebralen arteriovenösen Malformationen
(AVM)eingesetzt.
Hierbei zeigte sich die dynamische MRA der konventionellen MRA in der Diagnostik und Therapieplanung überlegen. Insbesondere in der Abbildung der venösen Drainage
ergaben sich signifikante Vorteile. Auf der Basis dieser
Patientengruppe wurde eine hämodynamische Charakterisierung in der oben beschriebenen Weise vorgenommen.
In der Gruppe der unbehandelten Patienten ergab sich ein
signifikanter Zusammenhang zwischen der AVM-ShuntZeit, der Größe und der klinischen Symptomatik.
3 Magnetresonanz-Spektroskopie
Die MR-Spektroskopie eröffnet aus wissenschaftlicher und
klinischer Perspektive die faszinierende Möglichkeit, pathobiochemische Tumoreigenschaften in vivo und nichtinvasiv zu erfassen. Klinische sowie tierexperimentelle
MRS-Studien der vergangenen Jahre deuten darauf hin,
dass die Veränderungen des Tumorstoffwechsels während
und nach Therapie denen der Tumormorphologie vorausgehen. Ein Schwerpunkt waren Anwendungen der Protonen-MRS auf neuroonkologische Fragestellungen, da die
Strahlentherapie eine große Bedeutung bei der Behandlung nichtresektabler Hirntumoren hat. Es wurde ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Metabolitkonzentrationen im Gehirn entwickelt und bei 24 Probanden
angewandt. Die Ergebnisse wurden mit einem semiquantiven Verfahren verglichen (14 Probanden). Ziel des klinischen Teilprojektes war es zu prüfen, ob mit der ProtonenMRS maligne und benigne zerebrale Raumforderungen
vor und nach einer Strahlentherapie unterschieden werden können. Die Studie zur prätherapeutischen Diagnostik
umfasste 29 Patienten mit neu aufgetretenen zerebralen
Raumforderungen. Das Ergebnis war, dass sich extra- und
intraaxiale Tumoren sowie niedrig- und höhergradige
gliale Tumoren anhand charakteristischer Muster in den
MR-Spektren differenzieren lassen. Die Durchführung zeitaufwendiger Methoden zur Quantifizierung von Metabolitkonzentrationen erbrachte keinen diagnostischen Zugewinn gegenüber der messtechnisch viel einfacheren Bestimmung relativer Signalintensitäten.
In der Studie zur Bestimmung der Wertigkeit der ProtonenMRS für die Differenzialdiagnostik nach Strahlentherapie
(98 Patienten) konnte nachgewiesen werden, dass die
Methode eine diagnostische Treffsicherheit von etwa 80%
bei der Abgrenzung radiogener Gewebeveränderungen
von einem Tumorprogress besitzt. Die vergleichende Auswertung der Protonen-MRS und der Positronen-Emissions-Tomographie mit [2-18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose
(FDG-PET) bei 42 von 98 Patienten der gleichen Studie
zeigte zudem eine Korrelation der relativen Signalintensität der Cholin-Resonanz mit der FDG-Speicherung. Die
Protonen-MRS kann demnach für die Bestimmung der
proliferativen Tumoraktivität bei Gliomen herangezogen
werden. Die Technik des 1H-Chemical-Shift-Imagings hatte
gegenüber der Einzelvolumen-MRS den deutlichen Vorteil,
dass Unterschiede des Tumorstoffwechsels in MR-tomo-
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Radiologische Diagnostik und Therapie
graphisch nicht differenzierbaren Regionen mit einer
räumlichen Auflösung von etwa 1,5 ml erfassbar waren [5,
6, 27, 31-33, 49, 50].
Die Protonen-MRS könnte eine klinische Relevanz bei der
Diagnostik des Prostata-Karzinoms erlangen. Im Rahmen
eines laufenden Teilprojektes, in das bislang 8 Patienten
und 10 Probandenuntersuchungen einbezogen sind, konnte eine 2D-Untersuchungsstrategie der Prostata mit der
Körperarray-Spule entwickelt werden. Damit gelang es,
charakteristische Veränderungen des Karzinomstoffwechsels mit einer räumlichen Auflösung von etwa 1,3 ml in der
peripheren Zone der Prostata aufzunehmen (Abb. 6). Die
Methode besitzt zwar gegenüber bislang publizierten Studien den Nachteil der unvollständigen Erfassung des gesamten Prostatavolumens, dafür kann sie aber ohne Endorektalspule vorgenommen werden. Der Einsatz dieser
Spule führt häufig zu Veränderungen der Lagebeziehung
von Rektum, Blase und Prostata, was sich ungünstig auf
die MR-basierte Strahlentherapieplanung auswirkt. Zudem
ist der Einsatz der Endorektalspule oft mit Schmerzen für
den Patienten verbunden, und Verlaufskontrollen nach
Strahlentherapie würden nur schwer toleriert werden.
Die MR-Spektroskopie hat das Potential, in vivo die individuelle metabolische Tumoraktivität und deren Veränderungen während Therapie frühzeitig zu erfassen. Die Einsichten in den Tumorstoffwechsel in vivo können für die Planung, das Monitoring und die Verlaufskontrolle einer
Strahlentherapie bedeutend sein.
4 Magnetresonanz-Angiographie (MRA)
Mit modernen, schnellen MRT-Techniken können mehrere
hochaufgelöste, dreidimensionale Bild-Datensätze während eines Atemanhaltezyklus aufgenommen werden. So
erhält man nach rascher Infusion gadoliniumhaltiger Kontrastmittel Angiographien in verschiedenen Phasen: 3DGd-MR-Angiographie (3D-Gd-MRA). Dank der Zeitauflösung können z.B. Arterien und Venen sowie die von ihnen
versorgten Organe auf nacheinander aufgenommenen Bildern getrennt kontrastiert aufgenommen werden [38, 43].
Im Thorax, wo die Kontrastierung von Pulmonalarterien
und Pulmonalvenen auch mit schnellen Techniken schwer
zu separieren ist, hat sich das Verfahren der Korrelationsanalyse bewährt, bei dem die Kontrastmittelapplikation in
mehreren Phasen erfolgt und der zeitliche Verlauf der
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Kontrastierung in Gefäßen analysiert wird. Hiermit ist es
möglich, im Thorax Arterien und Venen praktisch überlagerungsfrei darzustellen [1]. Darüber hinaus ist es möglich, die Gewebedurchblutung zu beurteilen, wenn auch
nicht quantitativ. 3D-Gd-MRA ist beispielsweise beim
Bronchialkarzinom und beim Nierenzellkarzinom eingesetzt worden. Beide Tumoren gehen häufig mit einem Befall größerer Gefäße einher. Die Befundung der Bilder
durch den Radiologen erfolgt nach wie vor an den Einzelbildern, die an einer geeigneten Workstation in rascher
Folge hintereinander, wie in einem Film betrachtet werden.
Auf diese Weise ist es möglich, auch komplexe anatomische Zusammenhänge mit dem Auge zu erfassen. Um die
Befunde jedoch Kollegen zu übermitteln und zu demonstrieren, die mit dieser Art der Befundung nicht vertraut
sind, haben sich Techniken der modernen Bildverarbeitung
bewährt, mit denen z.B. Projektionsbilder erstellt werden,
die den klassischen Blattfilmangiographien ähneln, oder
auch dreidimensionale “Beleuchtungsmodelle”, die interaktiv am Bildschirm gedreht und aus verschiedenen Blickrichtungen betrachtet werden können [21, 25]. Solche Bilder dienen aber nur der Demonstration, nicht der Befundung selbst, und müssen stets durch einen erfahrenen
Diagnostiker erzeugt werden. Eine völlige Automatisierung
dieses Prozesses ist heute auch mit “intelligenten” Techniken noch nicht empfehlenswert. In Verbindung mit der MRAngiographie sind zusätzliche, funktionelle Messungen
möglich, wie z.B. Bestimmung der Gefäßwand-Elastizität
[2], des Flußvolumens [35] oder der Durchblutung nachgeschalteter Organe [34, 37, 44], und nicht zuletzt die Führung interventioneller Maßnahmen [40].
4.1 Kontrastverstärkte 3D-MR-Angiographie und MRFlussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen nach chirurgischer Therapie
Zielsetzung der in Kooperation mit der Universitäts-Kinderklinik durchgeführten Studie war die klinische Evaluation
der kontrastverstärkten 3D-MR-Angiographie (MRA) und
MR-Flussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen nach chirurgischer Therapie. Hierzu wurden 32 Kinder und jugendliche Patienten mit Aortenisthmusstenose
nach chirurgischer Therapie (mittleres Alter 18 Jahre, Min.
6 J., Max. 26 J.) in der MRT (1,5 T) untersucht. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete neben morphologischen
zweidimensionalen T1 und T2 gewichteten Aufnahmen
Abbildung 6:
1
H-Spektroskopie der Prostata. Das korrespondierende T2w Querschnittsbild
zeigt ein linksseitiges Prostatakarzinom (rechts im
Bild) In der normalen peripheren Zone rechts findet
man den charakteristischen
Phosphat-Peak (links im
Bild). In dem über dem Karzinom plazierten Voxel
(rechts im Bild) ist die Konzentration des Zitrats erniedrigt, die des Cholins erhöht.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
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eine 3D-MRA (FLASH 3D, TE/TR=8/4,6 ms, Matrix
215x512, Schichtdicke 1,25 mm, 0,2 mmol/kg Gd-DTPA)
sowie Phasenkontrast-Flussmessungen (FLASH 2D, TE/
TR=4/18 ms, Matrix 192x256). Anhand der in der MRT ermittelten Flussgeschwindigkeiten erfolgte eine Abschätzung des transstenotischen Druckgradienten unter Verwendung einer vereinfachten Bernoulli-Gleichung
(DPMR~4V2) . Die Ergebnisse wurden mit der Dopplersonographie, dem Restenosegrad und dem in der Katheterangiographie invasiv ermittelten Druckgradienten korreliert. Die kontrastverstärkte 3D-MRA konnte alle morphologischen Veränderungen mit guter Bildqualität nachweisen
(Abb. 7). Hierzu zählten 9 relevante Einengungen der Aorta. Bei 23 Patienten konnte anhand der MRA-Daten ein
relevanter Befund ausgeschlossen werden und somit eine
invasive Kathetermessung vermieden werden. Die anhand
der MR-Flussmessung ermittelten Druckgradienten zeigten keine Korrelation mit den invasiv ermittelten Druckgradienten in 7 Patienten. Die Korrelation mit den dopplersonographisch geschätzten Gradienten war mäßig. Aus den
Ergebnissen der Studie kann geschlossen werden, dass
die kontrastverstärkte 3D-MRA sich als nichtinvasive Methode zur Beurteilung der Aortenisthmusstenose nach chirurgischer Therapie eignet. Die mit der vereinfachten
Bernoulli Gleichung ermittelten Druckgradienten erscheinen, nicht zuletzt aus methodischen Gesichtspunkten, problematisch zur Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Restenosen der thorakalen Aorta.
218
5 Tierexperimentelle Untersuchung von
Tumorangiogenese mit dynamischer MRT
Die Studie erfolgt in enger Zusammenarbeit mit den Abteilungen für “Carcinogenese und Zelldiffeenzierung”
(B0600) und “Biophysik und medizinische Strahlenphysik”
(E0200). Ziel der Studie ist die Erfassung der
Tumorvaskularisation und Angiogenese an Nacktmäusen
mit dynamischer kontrastmittelunterstützter MRT in einem
klinischen 1.5 T Ganzkörper-Scanner.
Zehn Nacktmäuse mit subkutan gewachsenen humanen
Plattenepithelkarzinomen (HaCaT-ras-RT3) wurden über
einen Zeitraum von 16 Tagen fünf mal mit mophologischer
T1w- und T2w-Bildgebung sowie mit dynamischen kontrastmittelunterstützten T1w-Dynamiksequenzen unter-
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Onkologische Diagnostik und Therapie
sucht. Jeweils eine Maus wurde pro Zeitpunkt für die histologische Korrelation getötet. Die dynamischen MR-Parameter wurden mit Tumorgröße, Tumoralter und Histologie
korreliert und als farbkodierte Karten den MR-Bildern
überlagert.
Das Vorhaben erforderte hochaufgelöste Bildgebung bei
Kleintieren auch mit einem 1.5 T Ganzkörper-MRT. Hierfür
wurde eine spezielle Sende-Empfangsspule für Kleintiere
entwickelt (H.-J. Zabel, E0200). Morphologische und dynamische MR-Sequenzen wurden von M. Heilmann (E0200)
an die Spule adaptiert.
Die Sende-Empfangsspule erlaubte eine detaillierte Abbildung der Mäuse und der Tumoren. Innerhalb der Tumoren
konnten vitale und nekrotische Tumorareale unterschieden
werden. Nach Kontrastmittelgabe (Gd-DTPA) wurden Signal-Zeit-Kurven in Tumor und verschiedenen Normalgeweben (Muskel, Niere, Aorta) erstellt. Aus den Signal-ZeitKurven wurden die dynamischen Parameter Amplitude (relatives Maß der Vaskularisation) und kep (stark beeinflußt
von der Gefäßpermeabilität) errechnet, welche sich in den
Referenzorganen bei wiederholter Messung als stabil und
zuverlässig erwiesen.
Die farbkodierten Parameterkarten erleichterten die Erfassung regionärer Durchblutungsunterschiede und die zeitliche Verlaufsbeobachtung. Der Entstehung regionärer Nekrosezonen ging an entsprechender Lokalisation eine Abnahme der Amplituden und kep-Werte voraus. Die Parameterkarten zeigten verglichen mit den Doppelimmunfluoreszenzbildern eine hohe Übereinstimmung.
Zwischen Tumorgröße und Amplitude wurde eine inverse
Korrelation gefunden, die am ehesten durch mit der Größe
zunehmende zentrale Nekrotisierung zustande kommt. Im
Gegensatz dazu wurde zwischen Tumoralter und Amplitude kein Zusammenhang beobachtet. Dies ist erklärbar
durch ein interindividuell stark unterschiedliches Tumorwachstum. Die bisher erzielten Ergebnissen legen nahe,
daß sich mit dem hier etablierten Nacktmausmodell für T1Dynamiken charakteristische Parameter der Durchblutung
quantitativ bestimmen lassen, die bei der Erforschung der
Tumorvaskularisation und dem Monitoring antiangiogener
Therapien wertvolle Informationen liefern können.
Abbildung 7: A: Konventionelle
Katheterangiographie; B, C:
Kontrastverstärkte MR-Angiographie bei einem 26-jährigen
Patienten. Neben einer der
konventionellen Angiographie
vergleichbaren Darstellung der
Restenose (Pfeil) erlaubt die
MRA eine exzellente Darstellung des Kollateralkreislaufs
(offene Pfeile).
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Radiologische Diagnostik und Therapie
6 MR-Monitoring der Anreicherung von niedrig
beladenem Gd-HSA in humanen Plattenepithelkarzinomen, gewachsen in Nacktmäusen
Maligne Tumoren zeigen häufig eine vermehrte Aufnahme
von Plasmaproteinen, insbesondere von Albumin. Die Anreicherung von Albumin-Konjugaten in malignen Tumoren
wurde mit Laser-Fluoreszenzverfahren und Szintigraphie
bereits nachgewiesen.
In dieser Studie sollte geklärt werden, ob sich ein niedrig
beladenes Gd-HSA (3 Gadolinium-Moleküle/humanes
Serumalbumin) MR-tomographisch messbar in malignen
Tumoren anreichert und hierdurch die Visualisierung dieser Tumoren verbessert.
Hierfür wurden 12 Nacktmäuse mit subcutan gewachsenen humanen Plattenepithelcarcinomen (HaCaT-ras-RT3)
über einen Zeitraum von 144 Stunden nach i.v. Injektion
von Gd-HSA mehrfach mit T1w (TR=600 ms, TE=14 ms,
field of view =60 mm x 80 mm, Matrix=192x256, Schichtdicke=1 mm, Voxel=1x0.31x0.31 mm3) und T2w Sequenzen (Turbo-Spinechosequenz TR=4000 ms, TE=96 ms,
field of view=60 mm x 80 mm, Matrix=182x256, Schichtdicke=2 mm, Voxel =2x0.33x0.31 mm) im 1.5 T MRT untersucht. Basierend auf den T1 gewichteten Bilder wurden
die Signalintensitäten in Tumor, Leber, Niere, Muskel und
Gefäß gemessen. Die MR-Ergebnisse wurden in einem
zweiten Ansatz immunfluoreszenzmikroskopisch an 9
Mäusen korreliert, indem den Mäusen neben Gd-HSA
auch niedrig beladenes Fluoreszein-HSA appliziert wurde.
Drei Tiere wurden jeweils vor, 24 und 144 Stunden nach
Gabe der HSA-Konjugate getötet.
Verglichen mit Leber und Niere zeigten die Tumoren eine
intensive, aber verzögerte Anreicherung von Gd-HSA mit
einem Maximum 24 Stunden nach Applikation. Fluoreszenzmikroskopisch wurde Gd-HSA vorwiegend in stromalen Tumorarealen und Nekrosen gefunden. Aber auch die
Tumorzellen zeigten ein angehobenes Fluoreszenzsignal.
Am ehesten kommt es aufgrund der vermehrten Permeabilität der Tumorgefäße zuerst zu einer Extravasation des GDHSA in das interstitielle Bindegewebe. Die Anreicherung in
Nekrosen ist durch die hohe Proteinbindungseigenschaften
des Albumins erklärbar. Das erhöhte Fluoreszenzsignal der
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Tumorzellen kann durch internalisiertes HSA hervorgerufen
werden
[48].
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass sich Gd-HSA
deutlich in den Tumoren anreichert und MR-tomographisch nachweisbar ist. Dieses Phänomen kann für die Visualisierung von Tumoren genutzt werden und der Selektionierung von Patienten für eine Therapie mit Cytostatikabeladenen Albuminmolokülen dienen.
7 Tierexperimentelle Untersuchungen zur
interstitiellen MR-Lymphographie am
Tiermodell
Zielsetzung dieser Studie war die Evaluation der MR-Lymphographie am Rattenmodell unter Verwendung konventioneller gadoliniumhaltigen MR-Kontrastmittel. Hierzu
wurden bei ca. 250 g schweren Copenhagen-Ratten eine
reaktive Lymphknotenvergrößerung durch die intramuskuläre Injektion von Freunds Adjuvans erzeugt. Nach 14 Tagen konnte eine für die Experimente ausreichende Vergrößerung der Lymphknoten auf ca. 5 mm mit konventionellen
T1 und T2-gewichteten Messsequenzen nachgewiesen
werden. Nach subkutaner Injektion von 0,5 ml Gadobutrol
in den Hinterlauf, konnte bereits nach etwa 10 Sekunden
eine Kontrastmittelanflutung in den abhängigen Lymphknoten nachgewiesen werden. Hierzu wurden schnelle
zweidimensionale Meßsequenzen (FLASH 2D, TR/TE =
136/4.7 ms, FA=70º, FOV 90x56 mm2, Matrix 128x69, 15
Schichten, Schichtdicke 3 mm, Voxelgröße 3,0 x 0,70 x
0,81 mm3) verwendet. Mittels dreidimensionaler stark T1
gewichteter Sequenzen konnte eine exzellente Darstellung der Lymphknoten und Lymphbahnen etwa 5 Minuten
nach Injektion erzielt werden (Abb. 8 und 9). Schlußfolgernd kann aus den Versuchen abgeleitet werden, dass
mit kommerziellen MR-Kontrastmitteln eine Darstellung
des Lymphsystems nach interstitieller Applikation möglich
ist. Klinisch könnte hiermit zukünftig eine Darstellung der
drainierenden Lymphknoten bei malignen Tumorerkrankungen möglich sein.
Publikationen (* = externe Koautoren)
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Abbildung 8: T1 gewichtete 2D Aufnahme der Ratte vor (A) und
nach (B) Kontrastmittelgabe. Darstellung einer Kontrastmittelaufnahme der reaktiv vergrößerten paraortalen Lymphknoten (offener
Pfeil).
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Abbildung 9: 3D T1 gewichtete Aufnahme der Ratte nach
interstitieller Injektion von
Gadobutrol in den linken Hinterlauf (Pfeil). Kontrastierung
der drainierenden Lymphbahnen und Lymphknoten (offene
Pfeile).
219
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
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DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
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S. Delorme, M. Krix, M. Essig, H.-P. Schlemmer
Die Sonographie ist in der Regel das erste, bei Tumorpatienten eingesetzte bildgebende Verfahren und nimmt damit bei der frühen diagnostischen Weichenstellung eine
Schlüsselstellung ein [2-4, 7, 9, 16-18, 20, 21]. Ebenso
kommt ihr bei der Beurteilung des Therapieerfolges und
bei regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen eine wichtige Rolle zu, da sie nicht mit Belastungen verbunden und
vergleichsweise kostengünstig ist.
Farbdopplersonographie zur Beurteilung von Blutfluß ist
seit Anfang der 90er Jahre in hoher Qualität verfügbar und
war Gegenstand umfangreicher Arbeiten unserer Arbeitsgruppe [1, 6, 8, 10-15, 19]. Die wichtigste Entwicklungen
der letzten Jahre war die Einführung von Ultraschallkontrastmitteln in Verbindung mit kontrastmittelspezifischen
Sende- und Empfangstechniken (Harmonic imaging, Pulsinversionstechnik). Moderne Ultraschalltechniken bieten
heute vielfältige Ansätze für funktionelle Untersuchungen
an Geweben, wie zur Elastizität, Temperatur oder Mikrozirkulation. In unserer Arbeitsgruppe sind grundlegende
Arbeiten zur Beurteilung der Tumorvaskularisation mit
sonographischen Verfahren durchgeführt worden, sowohl
in Form methodischer Entwicklungen und Erprobung als
auch als klinische Anwendung. Es wurde ein Auswertesystem entwickelt, in dem Farbdopplerbilder quantitativ
durch die Häufigkeit farbiger Pixel (Color Pixel Density,
CPD) und die kodierten Flußgeschwindigkeiten (Mean Color Value, MCV) charakterisiert werden. Dieses System
wurde als Windows-NT4-Anwendung programmiert und
steht kooperierenden Arbeitsgruppen zur Verfügung. Im
Unterschied zur Vorgängerversion ist hiermit auch die Aufzeichnung dynamischer Kontrastmittelstudien möglich.
Monitoring einer Gentherapie mit der
Farbdopplersonographie
Bei 25 Ratten wurden am Oberschenkel Experiementaltumoren (Morris-Hepatoma) implantiert: jeweils ein Wildtyp
und eine mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase (HSV-tk) transfizierte, und damit gegenüber Ganciclovir sensibilisierte Variante. Vor und während einer Therapie mit intraperitoneal injiziertem Ganciclovir wurden die
Tumoren mit der kontrastmittelunterstützten Farbdopplersonographie untersucht. Die Quantifizierung der Befunde
erfolgte anhand der CPD und des MCV. Es fand sich, daß
in den mit dem HSC-tk-Gen transfizierten und damit sensibilisierten Tumoren sowohl CPD als auch MCV signifikant
abnahmen (p<0,001), in den insensiblen Kontrolltumoren
aber anstiegen. Die anhand der sonographischen Bilder
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
221
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
ermittelten Tumorvolumina hingegen blieben im Untersuchungszeitraum konstant [1].
Quantifizierung von Tumorperfusion durch
kontrastmittelunterstützten, intermittierenden
Ultraschall
Während bislang eine Quantifizierung der Durchblutung
anhand der Farbdopplersonographie darauf beruhte, daß
Blutfluß vorhanden ist, dessen Volumen und Flußgeschwindigkeit für eine Detektion ausreichen, beruhen
neue, kontrastmittelspezifische Techniken darauf, daß intravenös injizierte Kontrastmittelbläschen bei Einwirkung
eines hinreichend starken Schallimpulses in Schwingungen geraten und bersten. Hierbei wird ein von den Kontrastmittelbläschen ausgehendes Signal emittiert, eine
sog. “stimulierte akustische Emission” (SAE). Der Vorteil
gegenüber der Farbdopplersonographie liegt darin, daß
die Sensitivität extrem hoch ist: Ein einzelnes Bläschen
reicht zur Detektion aus. Hiermit kann also auch kapillärer
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Blutfluß und damit Gewebeperfusion gemessen werden,
was mit der herkömmlichen Farbdopplersonographie,
auch mit Hilfe von Kontrastmitteln, grundsätzlich nicht
möglich ist [5]. Der Nachteil liegt darin, daß eine Quantifizierung ungleich komplexer ist, da mit der Detektion zugleich die Zerstörung des Kontrastmittelbläschens verbunden ist.
Eine Möglichkeit, diesen Vorgang quantitativ zu erfassen,
liegt in sog. “Anflutungskinetiken”. Hierbei werden destruktive Ultraschallpulse nicht kontinuierlich, sondern intermittierend eingestrahlt. Wenn durch einen ersten Puls alle im
Schallfeld befindlichen Bläschen zerstört werden, strömen,
je nach Stärke der Perfusion, neue Bläschen in das beschallte Volumen ein. Wenn der folgende Puls (der seinerseits wiederum die Bläschen zerstört) erfolgt, wird die
Stärke des damit ausgelösten Signals von der Konzentration der Bläschen im Volumen abhängen, also von der Stärke der Perfusion und von der zwischen den beiden Pulsen
verstrichenen Zeit. Je länger diese Zeit ist, desto mehr
Bläschen konnten wieder einströmen.
Bisherige Modelle beruhen auf der Annahme einer konstanten Konzentration der Mikrobläschen im peripheren
Blut, wie sie nur durch eine Dauerinfusion erreicht werden
kann. Eine in unserer Gruppe neu entwickelte Methode ermöglicht nun die Anwendung dieses Verfahrens nach einer einmaligen Bolusgabe von Mikrobläschen, wodurch
die potentiellen Anwendungen in experimentellen Untersuchungen erweitert und klinische Untersuchungen praktikabler gestaltet werden können. Des weiteren wurden mathematische Modelle vorgestellt, die die Berechnung von
Parametern ermöglichen, welche proportional zur Blutgeschwindigkeit, Blutfluss und Perfusion in einer untersuchten Region sind.
222
Das Verfahren wurde evaluiert mit Ultraschall-PowerDoppleruntersuchungen von malignen Tumoren einer humanen Keratinozytenzelllinie, welche 11 Nacktmäusen
subkutan implantiert wurden.
Abbildung 1(oben): Mean Color Value (MCV) bei ganciclovir-sensiblen, mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase
transfizierten Morris-Hepatomen der Ratte, vor und während einer
Therapie mit Ganciclovir. Man erkennt, daß der Durchblutungsparameter MCV deutlich abnimmt, im Unterschied zu den insensiblen Kontrolltumoren (Abb. 2)
Abbildung 2 (unten): Mean Color Value (MCV) bei gegenüber
Ganciclovir insensiblen Kontrolltumoren. Im Unterschied zu den
transfizierten Tumoren (Abb. 1) nimmt hier der Wert zu.
Die Tumoren zeigten eine klar sichtbare Steigerung der
Dopplersignale nach Kontrastmittelbolusgabe (Abb. 3).
Die Durchblutungsparameter konnten an Tumoren, die ein
Volumen bis zu lediglich 0,1 ml besaßen, erfolgreich berechnet werden, wobei selbst ein noch kleinerer Tumor
quantifiziert werden konnte. Die größeren Tumoren zeigten eine signifikant geringere Perfusion, welches, histologisch korreliert, durch das vermehrte Auftreten größerer
nekrotischer Tumorareale erklärt werden konnte. Die mittlere Blutgeschwindigkeit in den Tumoren lag bei etwa 0,3
mm/s, Dieser sehr niedrige Wert verdeutlicht, dass die neu
eingeführte Methode der intermittierenden Sonographie es
ermöglicht, kapillären Blutfluss zu quantifizieren. Dies stellt
bisher ein großes Problem für alle modernen
nichtinvasiven, diagnostischen Methoden dar.
Die intermittierende Sonographie nach Bolusgabe von
Ultraschallkontrastmittel stellt somit eine vielversprechende neue Methode zur Quantifizierung von Gewebevaskularität, insbesondere in Tumoren, dar. Die Darstellung der
Vaskularität einschließlich des kapillären Blutflusses wiederum ist eine unabdingbare Voraussetzung für das
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Abbildung 3: Power-Doppler
Ultraschall-Bilder eines kleineren (unten rechts) sowie
eines größeren Tumors vor
Injektion von 100µl Levovist®
i.v. und nach maximaler
Signalzunahme. Die rote Farbe kennzeichnet Regionen in
denen das intravasale Kontrastmittel angeflutet ist. Abstand zwischen größeren
Kalibrationsbalken: 1cm
nichtinvasive Monitoring von anti- oder angiogenen Therapien. Diese haben in der onkologischen Forschung vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Für die weiteren notwendigen prä- und klinischen Studien sind derartige
Monitormethoden unverzichtbar.
Therapiemonitoring antiangiogener Therapie
mittels kontrastmittelunterstützter, intermittierender Powerdoppler-Sonographie
Mit Hilfe der neu entwickelten Ultraschallmethode, welche
die Visualisierung von kapillärem Blutfluss sowie die
Quantifizierung von Gewebeperfusion erlaubt, erfolgte das
Abbildung 4: Unbehandelter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, rechts eine Woche später, jeweils zum Zeitpunkt der maximalen Signalzunahme. Der Tumor hat an Größe und Durchblutung zugenommen. Höhe der Bilder: jeweils 1cm
Therapiemonitoring einer antiangiogenen Therapie. Hierzu
wurden 10 Nacktmäuse, welchen subkutan maligne, humane Keratinozytenzellinien implantiert wurden, über einen Monat wöchentlich untersucht. Die Hälfte der Tiere erhielt eine antiangiogene Therapie mit einem VEGFRezeptorantikörper.
Die behandelten Tumoren zeigten eine hoch signifikante
Abnahme des Tumorvolumens sowie des Blutflusses im
Vergleich zu unbehandelten Tumoren (Abb. 4-6). Die innere Perfusion therapierter Tumoren nahm deutlich ab. Zudem zeigte die Perfusion in behandelten Tumoren eine
Korrelation mit der nachfolgenden Größenänderung, d.h.
gering perfundierte Tumoren wiesen eine stärkere
Größenreduktion in der darauf folgenden Woche unter
Therapie auf als stärker perfundierte Tumoren.
Die intermittierende Sonographie ist ein wertvolles, nichtinvasives Instrument zur Quantifizierung von Gewebeperfusion und ermöglicht ein objektiveres Monitoring von antioder angiogenen Therapien. Die quantitative Auswertung
scheint die frühe Beurteilung von Therapieerfolg bzw.
Tumoransprechen zu ermöglichen. Zudem könnten durch
diese Methode neue Einblicke in die Mechanismen der
Tumorperfusion gewonnen werden.
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Abbildung 5: Therapierter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, dann Therapiebeginn, Untersuchung eine, bzw. zwei Wochen
später. Der Tumor zeigte zunächst eine Größenzunahme unter
Therapie, der Erfolg der antiangiogenen Therapie war jedoch bereits frühzeitig mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung erkennbar.
[2] Delorme S: Mammasonographie und Magnetresonanz-Mammographie als ergänzende Methoden im Mammographiescreening. Der Radiologe, 41 (2001) 371-378.
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Abbildung 6: Vergleich der Änderung der Tumorgröße und des
Blutflusses zwischen therapierten und unbehandelten Tumoren.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
223
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
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[20] Weber MA and Delorme S: Routine-Nachsorge 16 Jahre nch
Adrenalektomie links aufgrund eines Nebennierenrindenkarzinoms. Radiologe, 42 (2002) 331-334
[21] Weber MA, Wasser K, Schwenger V*, Hallscheidt P, Nahm
AM* and Delorme S: Palpable Resistenz unterhalb des rechten
Rippenbogens. Radiologe, 42 (2002) 46-50
Computertomographie in der
Krebsforschung (E0103)
M. Essig, M. Lichy, F. Kiessling, M. Krix,
H-P Schlemmer
Die Computertomographie ist weiterhin das “Arbeitspferd”
der klinischen radiologische Diagnostik [3, 4, 10, 13, 14,
15, 16, 17]. Auch in der Strahlentherapieplanung ist ihr
Einsatz von enormer Wichtigkeit [2, 7-9]. Die Weiterentwicklung von der Single-Slice zur Multislice-Spiral-CTTechnik führte in den letzten Jahren zu einer deutlichen
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
Zunahme der Untersuchungsgeschwindigkeit und Bildqualität. Auch führen die reduzierte Artefaktanfälligkeit und
die Möglichkeit, größere Organsysteme mit hervorragender räumlicher Auflösung in einer Bildsequenz zu erfassen, dazu, daß die CT ihren Stellenwert im klinischen Alltag neben der MRT hat behaupten können. Im Vergleich
zur Magnetresonanztomographie hat die CT den Nachteil
einer Strahlendosis, einer geringeren Kontrastauflösung
(v.a. im Bereich der Weichteile) sowie die eingeschränkte
Erfassung von funktionellen Informationen als Limitationen
dieser Technik zu nennen. Ihr Vorteil liegt in der Robustheit und Reprozuzierbarkeit des Verfahrens, ihrer Schnelligkeit, und in der Möglichkeit, große Körperabschnitte in
kurzer Zeit in guter Qualität zu untersuchen und damit
rasch in schwierigen klinischen Situationen zu richtungsweisenden Ergebnissen zu kommen.
In der Onkologie stellt die Computertomographie einen
wichtigen Grundpfeiler in der Diagnostik dar und ist neben
der Therapieplanung auch für deren Monitoring unumgänglich. Methodische Fortentwicklungen aus unserem
Hause konnten zeigen, daß die Computertomographie
auch zur Erfassung von funktionellen Parametern, insbesondere hinsichtlich der Durchblutung von Tumoren geeignet ist. Die Arbeitsgruppe Computertomographie (E0103)
arbeitet weiterhin auf den Gebieten des Tumorstagings,
der Verbesserung der Kontrastauflösung über eine Modifizierung der Strahlqualität sowie der Entwicklung von ultraschnellen CT-Techniken. Somit kann neben den Eingangs
erwähnten Vorteilen, die hervorragende räumliche Auflösung der CT-Untersuchung nun auch mit funktionellen Informationen über den Tumor und dessen Verhalten kombiniert werden.
1 Multislice-CT in der Erfassung des
Bronchialkarzinoms
1.1 Einsatz dynamischer Computertomographie
bei Patienten mit Bronchialcarcinomen für
das Monitoring von Chemotherapien
Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung für
Biophysik und medizinische Strahlenphysik des DKFZ (Dr.
Jan Boese) sowie der Thoraxklinik Heidelberg durchgeführt. Ein positives Votum der Ethikkommission der Universität Heidelberg liegt vor (Antrags Nr. L-275/2001).
Unverändert ist die Computertomographie das Standardverfahren zur Erkennung und Verlaufsbeobachtung von
primären Lungentumoren. Therapieerfolge können hierbei
aber häufig nicht frühzeitig erkannt werden, da ein
Größenrückgang der Tumoren verzögert erfolgen kann.
Ziel dieser Studie ist die Verwendung der MehrschichtSpiral-CT für die Erhebung von Daten zur Tumor-Vaskularität und -Perfusion bei 30 Patienten mit inoperablen
Bronchial-Karzinomen, die ausschließlich mit Chemotherapie behandelt werden. Die Patienten werden vor Beginn
der Therapie und im Rahmen der Staging-Untersuchungen während der Chemotherapie mehrmals untersucht.
Veränderungen in der Vaskularität und Gefäßpermeabilität, als wichtige Hinweis auf frühzeitige Therapieeffekte,
sollen somit erfaßt werden. Durch Überlagerung der morphologischen CT-Bilder mit den farbcodierten, dynamisch
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
erfaßten Perfusionsdaten soll eine verbesserte Differenzierung zwischen vitalen und regressiven Tumorbereichen
und Begleitreaktionen erreicht werden.
Die Untersuchung erfolgt am Vier-Zeilen-Mehrschicht-Spiral-CT (Somatom Plus IV Volume Zoom, Siemens, Erlangen, Deutschland) mit einer Röhrenspannung von 80 kVp
und einem Röhrenstrom von 100 mAs. Nach einer nativen
Thoraxuntersuchung in einer kontinuierlichen 3/3 mm Spirale zur Tumorlokalisation erfolgt die Auswahl der repräsentativen Tumorareale für die Dynamiksequenz. Dieses
Gebiet wird mit vier Schichten bei einer Schichtdicke von
jeweils 5 mm untersucht. Während der Kontrastmittelinjektion (50 ml Imeron mit 5 ml/Sek. Injektionsgeschwindigkeit)
werden zunächst 25 Messungen (1 Messung/Sek.), dann
3 Messungen (1 Messung alle 20 Sek.) und schließlich 5
Messungen (alle 60 Sek.) aufgenommen. Anschließend
erfolgt die konventionelle Untersuchung des gesamten
Thorax zum Tumor-Staging nach erneuter Kontrastmittelgabe (70 ml) in einer arteriellen Phase mit Bolus-Tracking.
Mit dem hier erarbeiteten Protokoll können Blutvolumen,
Perfusion und Dichteanstiegsgeschwindigkeit im Tumor
zuverlässig und in einer auch klinisch praktizierbaren Form
erfasst werden. Erste Ergebnisse zeigen bereits frühzeitig
eine Abnahme der Tumorvaskularität unter Chemotherapie. Die prognostische Wertigkeit des hier vorgestellten
Verfahrens wird nun im weiteren Verlauf der Studie evaluiert.
1.2 Multislice-CT für das Staging des
Bronchialkarzinoms
Die Standard-Computertomographie wurde bisher für das
Staging von zentral wachsenden Tumoren durch die Nähe
zum Mediastinum, der Trachea und des Oesophagus und
den daraus resultierenden anatomischen Differenzierungsproblemen limitiert. Die mit der Kontrastmittel unterstützten
Multislice-CT-Technik erreichbaren hohen räumlichen Auflösungen und Weichteildifferenzierungen werden deshalb
in unserer Abteilung auf ihr Potential bei dieser speziellen
Fragestellung detailliert evaluiert. Hierzu werden multiplanare Rekonstruktionen sowie 3-D-Modelle verwendet.
In einer ersten Studienphase verglichen wir multidimensional rekonstruierte Dünnschicht-Multislice-CT-Aufnahmen mit 1mm3 isotroper Auflösung bei 10 Patienten mit inoperablen Stadium IIIa Bronchialkarzinomen. Die Ergebnisse wurden mit den Resultaten der Mediastinoskopie,
dem endoskopischen und dem pathohistologischen Be-
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
fund, und, wenn verfügbar, dem in-situ-chirurgischen Befund verglichen. Vergleichende Studien wurden des Weiteren vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie und vor
einer chirurgischen Resektion durchgeführt. Basierend auf
den 1-mm-Dünnschichten wurden die Bilddaten in axialer
und koronarer multiplanarer Ansicht rekonstruiert. Hier war
der Einsatz der im PACS-System realisierten 3-D-Visualisierung von entscheidenden Vorteil. Bei einzelnen Patienten wurden zur weiteren Auswertung auch Software mit
Volume-Rendering und Raytracing-Techniken zur Visualisierung eingesetzt.
Die vom System erzeugten Einzelbilder, welche in HighResolution-Technik aufgenommen wurden, werden mit Hilfe des in Kooperation mit dem Steinbeis-Transferzentrum
für medizinische Informatik entwickelten PACS-Systems in
axialer, koronarer und schräger Ansicht befundet. Alle untersuchten 10 Patienten in dieser Studie zeigten durch die
neoadjuvante Chemotherapie bedingt eine Reduktion des
Tumorvolumens und hierzu konkordant der begleiteten
Lymphknoten-Metastasierung. Eine Rekonstruktion in koronare Sekundärschnitte war zur bisher eingesetzten, nur
axialen Bildgebung überlegen und hervorragend geeignet,
um Wandunregelmäßigkeiten der Trachea und der Bronchi
zu erkennen. Diese oftmals nur indirekten aber für die
Therapieentscheidung wichtigen Zeichen einer Tumorinvasion sind somit besser erkenn- und interpretierbar .
Die eingesetzte Multislice-CT-Technik konnte bei allen untersuchten Patienten ihr klinisches Potential eindrucksvoll
demonstrieren, da eine tracheale Invasion bei allen Fällen
korrekt erkannt und die Therapie entsprechend ausgerichtet wurde. Des Weiteren wurden keine Lymphknoten in
Position N3 mit der Multislice-CT übersehen.
In Anbetracht der hervorragenden multiplanaren Rekonstruktionsmöglichkeiten, die sich durch den Einsatz der
Multislice-CT ergeben, wird die Beurteilung von komplexen Tumorstrukturen wie bei den Stadium-IIIa-Bronchialkarzinomen deutlich verbessert. Eine Erhöhung der Spezifität in der Beurteilung von befallenen Lymphknoten wurde
mit der allein morphologisch ausgerichteten Bildgebung
nicht erzielt.
2 Verbesserung der Kontrastauflösung mittels 80
kV (Low-Voltage-CT)
Derzeit wird die Computertomographie bei einer Spannung von 120 kVp durchgeführt, um eine adäquate Detektordosis zu erhalten und die Aufwertungsartefakte zu mini-
Abbildung 1: CT-Bild
ein Bronchial-CA vor
Chemotherapie (A)
sowie die zugehörige
farbkodierte
Parameterkarte des
maximalen Signalanstiegs (B).
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
225
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
mieren. Der Einsatz der Computertomographie bei 120
kVp ist jedoch als nicht optimal für kontrastunterstützte
Studien anzusehen, da die Strahlenabsorption des Jods
mit einer K-Kante von 33,17 keV deutlich von der verwendeten Strahlenenergie abweicht. Wir untersuchten daher,
ob eine Reduktion der Voltage auf 80 kVp für die CT-Angiographie im Gehirn und Abdomen von Vorteil ist. Initial
wurden zur Bestimmung der optimalen Spannung und
zum Vergleich zwischen 120 und 80 kV Verdünnungsmessungen durchgeführt, bevor diese Methode bei Patienten mit zerebralen, arteriovenösen Malformationen und
abdominellen Aortenaneurysmen eingesetzt wurde. Die
verstärkten Aufhärtungsartefakte konnten durch eine Adaptation der mAs-Stärke und den Einsatz eines Korrekturalgorithmus zur Verminderung von Aufhärtungsartefakten
korrigiert werden. Die statistische Auswertung der Bilddaten ergab, dass der Kontrast des Gefäßes zum Hintergrund (Normalgewebe) signifikant durch den Einsatz von
80 kVp verbessert werden konnte. Als weiterer Vorteil der
80 kVp ist eine deutliche Reduktion der Strahlendosis des
Patienten zu sehen: Bei Untersuchungen der zerebralen
Gefäßstrukturen konnte durch den Einsatz der 80 kVp die
Strahlendosis einer Untersuchung von 1 mSv auf 0,6 mSv
abgesenkt werden, bei der Untersuchung des Abdomens
fand sich eine Dosisreduktion von 4,9 mSv auf 2,9 mSv.
3 Ultraschnelle Bildgebung mittels Spiral-CT
226
Die Geschwindigkeit der Datenakquisition in der Computertomographie ist abhängig von der Rotationszeit der
Gantry, welche die Röntgenröhre und die Detektoren enthält. Eine Beschleunigung der Rotationszeit stellt eine extreme technische Herausforderung dar. Heutzutage ist
eine Rotationszeit von 0,5 s auf modernen CT-Scannern
möglich. Wird nun die Bildrekonstruktion nur aus einem
Teil der erhobenen Daten durchgeführt, so kann die Akquisitionszeit weiter reduziert werden. Das Herz war bislang
durch seine schnelle Bewegung nicht artefaktfrei zu untersuchen. Wenn das EKG-Signal simultan zur CT-Bildakquisition registriert wird, können die erhobenen Rohdaten
später in ihrer Rekonstruktion an die Herzphasen angepasst werden [1]. Hierbei können Informationen gewonnen
werden, die aus einer effektiven Scanzeit von unter
100 ms resultieren. Dies ermöglicht eine nahezu artefaktfreie Darstellung des Herz-Anatomie. Hierzu wurden fundamentale Arbeiten in unserer Gruppe in Zusammenarbeit
mit dem CT-Hersteller Siemens durchgeführt, die auch zu
einer zertifizierten Herzbildgebungs-Software führten. Es
wurde ermöglicht, die Kalkablagerungen in den Koronarien, eine CT-Koronarangiographie und Funktionsmessungen im Herzmuskel durchzuführen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Boese JM; Bahner ML; Albers J*; Kaick G van: Optimierung
der Zeitauflösung in der Computertomographie mittels retrospektivem EKG-Gating. Radiologe, 40 (2000) 123-129.
[2] Debus J; Schulz-Ertner D; Schad L; Essig M; Rhein B;
Thillmann CO*; Wannenmacher M*: Stereotactic fractionated
radiothjerapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull
base. International Journal of Radiation Oncology Biology and
Physics, 47 (2000) 591-596.
[3] Delorme S: Radiologische Diagnostik der Leber. Radiologe, 40
(2000) 904-915.
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
[4] Delorme S: Tumorcharakterisierung mit radiologischen Methoden: Leber, Nieren, Pankreas. Ultraschall Med, 22 (2001) M110M113
[5] Fink C, Wasser K, Aufderstraße D, Lüdemann H, and Delorme
S: Irreführende Kontrastmittelanreicherung in der dynamischen
MR-Mammographie. Radiologe, in press (2002)
[6] Fink C; Wasser K; Aufderstrasse D, Lüdemann H, Delorme S:
Irreführende Kontrastmittelanreichung in der dynamischen MRMammographie. Radiologe, in press (2001) .
[7] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Fritz P*; Höss A;
Schlegel W; Wannenmacher M*: Extracranial stereotactic
radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver
metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology
and Physics, 46 (2000) 329-335.
[8] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Rhein B; Fritz P*;
Höss A; Schlegel W; Wannenmacher M*: Stereotactic single-dose
radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. Journal of Clinical Oncology, 19 (2001) 164-170.
[9] Herfarth KK; Pirzkall A; Lohr F; Schulz-Ertner D; Frank C;
Bahner M; Pastyr O; Debus J: Erste Erfahrungen mit einem
nichtinvasiven Patientenfixierungssystem für die stereotaktische
Strahlentherapie der Prostata. Strahlentherapie und Onkologie,
176 (2000) 217-222.
[10] Kiessling F; Seitz KH; Schlemmer HP: Rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Gewichtsverlust und Inappetenz. Radiologe
41 (2001) 783-785.
[11] Knopp MV; Hippel GM von; Koch T; Knopp MA*:
Intranetanwendungen in der Radiologie. Radiologe, 40 (2000)
262-266.
[12] Plathow C*; Thilmann C; Delorme S; Stippich C*; Wannemacher M*; Debus J: Bestrahlungsplanung rückenmarksnaher Tumoren unter Zuhilfenahme der CT-Myelographie. Strahlentherapie
und Onkologie, in press (2001) .
[13] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van:
Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits:
results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology
(2000) in press.
[14] Stein KM*; Bahner ML; Merkel J*; Ain S*; Mattern R*:
Detection of gunshot residues in routine CTS. International Journal of Legal Medicine, 114 (2000) 15-18.
[15] Wasser K, Hofmann WJ*, Singer R*, Essig M, and Delorme
S: Rätselhafter Leberbefund: Peliosis hepatis. Radiologe, 41
(2001) 95-98
[16] Wasser K; Delorme S: Erbrechen und wässrige Diarrhoe
nach Ägyptenreise. Radiologe, 40 (2000) 971-973.
[17] Weber MA and Delorme S: Routine-Nachsorge 16 Jahre
nach Adrenalektomie links aufgrund eines Nebennierenrindenkarzinoms. Radiologe, 42 (2002) 331-334
[18] Weber MA, Wasser K, Schwenger V*, Hallscheidt P, Nahm
AM* and Delorme S: Palpable Resistenz unterhalb des rechten
Rippenbogens. Radiologe, 42 (2002) 46-50
[19] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G. Optimizing
temporal resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe; 40 (2000) 123-129
Deutsche Thorotraststudie (E0107)
G. van Kaick, D. Liebermann und H. Wesch
Diese klinisch epidemiologische Studie hat zum Ziel, die
strahlenbedingten Spätfolgen nach Anwendung des Röntgenkontrastmittels Thorotrast zu ermitteln und das strahlenbedingte Tumorrisiko festzustellen. Dieses Präparat,
das zwischen 1930 und 1950 weltweit zur Anwendung
kam, wurde vor allem für die Gefäßdarstellung benutzt. Es
bestand aus einer kolloidalen Lösung von Thoriumdioxid,
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0100
Onkologische Diagnostik und Therapie
einem radioaktiven Präparat mit einer Halbwertszeit von
mehr als 1010 Jahren.
Die epidemiologischen Daten haben sich für mehrere der
thorotrastinduzierten Erkrankungen, vor allem Lebertumoren, Leberzirrhosen sowie Leukämien in den letzten
Jahren weitgehend stabilisiert (Tab. 1). Von den exponierten Personen leben derzeit weniger als 25, während die
Kontrollgruppe noch knapp 200 lebende Personen umfaßt.
In einem aktuellen Projekt werden die Todesursachen der
Kontrollgruppe mit denen der Normalbevölkerung verglichen (in Zusammenarbeit mit Herrn PD Dr. Nikolaus
Becker, C0500).
In einer speziellen klinischen Studie wurden die Spätfolgen paravasaler Thorotrastinjektionen untersucht [1].
Die Langzeitexposition mit a-Strahlen führte vorwiegend
zu einer narbigen Zerstörung des Weichteilgewebes, die
allerdings in Einzelfällen zu einem tödlichen Ausgang infolge Gefäßruptur führte. Die Inzidenz maligner Tumoren,
insbe-sondere Sarkomen, war hingegen viel niedriger als
anfänglich erwartet.
Tabelle 1: Neoplastische Erkrankungen (T/K>2) in der Gruppe der
Thorotrastpatienten, T/K Verhältnis des prozentualen Anteils der
Tumoren in der Thorotrast (T) und in der Kontrollgruppe (K)
Diagnose
Thorotrast
Kontrolle
n = 2326
n = 1890
Primärer Lebertumor
454
3
T/K
122,9
Karzinom der extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase
42
7
4,9
Malignes Mesotheliom
Pankreaskarzinom
9
0
18
6
2,4
Nicht-lymphatische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom
70
11
5,2
Non-Hodgkin-Lymphom 15
5
2,4
Multiples Myelom
10
2
4,1
4
1
3,2
Osteosarkom
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van:
Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits:
results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology
(2002) in press.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
227
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphsik (E0200)
Leiter: Prof. Dr. Dr. Wolfhard Semmler
Dr. Michael Amann
Dr. Folker Amelung
PD Dr. Peter Bachert
Dr. Reiner Bader
Dr. Klaus Baudendistel (- 12/01) Dr. Michael Bock
Dr. Jan Boese (- 12/02)
Dr. Josef Doll
Dr. Andreas Eisenmenger
Dr. Renate Jerecic (- 03/02)
Adolf Lorenz (- 03/01)
Dr. Jörg Peter
Dr. Rainer Saffrich
Prof. Dr. Lothar Schad
Dr. Reiner Umathum
Dr. Horst Wesch
Dr. Gerd Wolber
Hans-Joachim Zabel (-09/01)
Doktoranden
Dr. Silke Aumann (- 06/02)
Olaf Bublitz ( - 03/02)
Stefan Kirsch
Sonia Nielles-Vallespin
Karaneh Razavi
Christian Schmitz
Steffen Sammet
Markus Wenke (- 06/00)
Thomas Wilhelm (- 12/01)
Sven Zülsdorff
Markus Becher (- 01/99)
Matthias Günther (- 12/00)
Alexander Kroll
Guido Rademaker
Frank Risse
Leif Schröder
Klaus Wegmann
Alexander Werling (- 07/01)
Steffen Volz
Hendrik Zimmermann
Diplomanden
Christopher Aisenbrey (- 02/00) Boris Greven
Andrea Marey
Tatjana Neef (- 08/00)
Christopher Popp (- 05/00) Markus Streckenbach (-03/02)
228
Technische Assistenten
Adolf Bindl
Jutta Helber
Frauke Spiecker
Dagmar-Helene Hack
Cornelia Kenntner
Herbert Trojan (- 07/00)
Das Forschungsprogramm der Abteilung ist multidisziplinär ausgerichtet und umfasst physikalische, technische
und biologische Forschungsarbeiten im Bereich der
Tumordiagnostik und -therapie. Die Arbeiten werden in
enger Kooperation mit der Abteilung für Onkologische
Diagnostik und Therapie (G. van Kaick), der Abteilung für
Radiochemie und Radiopharmakologie (M. Eisenhut), der
Abteilung für Medizinische Physik (W. Schlegel), der klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (J. Debus) und der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg (M. Wannenmacher) durchgeführt.
Das Ziel des Forschungsprogramms ist die Bereitstellung
der Basisdaten für eine individuelle Tumortherapie und
eine verbesserte lokale Tumorkontrolle. Dies bedeutet
eine vollständige qualitative und quantitative Erfassung
der morphologischen, funktionellen und biochemischen
Parameter unter Benutzung bildgebender Verfahren wie
Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanz-Tomographie (MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), Ultraschall-Diagnostik und Computer-Tomographie (CT). Diese Basisdaten können sowohl für eine
individuelle Behandlungsplanung dienen (z. B. Bestrahlung, Hyperthermie, Medikamente oder eine Kombination
daraus) als auch als Grundlage für die Beurteilung der
Therapie während und nach der Behandlung herangezogen werden. Voraussetzung für diese Arbeiten werden in
dieser Abteilung geschaffen, als da sind die Weiterentwicklung und Optimierung der vorhandenen und die Einführung neuer Verfahren in die Diagnostik und Therapie.
So soll u.a. durch optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren und durch Anwendung von tracerspezifischen Modellen der kinetischen Bildanalyse die diagnostische Wertigkeit der PET verbessert werden. Als zwei
neue Arbeitsgebiete sind hier die Molekulare Diagnostik
und die interventionellen MRT zu nennen, die zur Zeit
aufgebaut werden und die entscheidende Fortschritte in
der onkologischen Diagnostik und Therpie erwarten lassen.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Funktionelle und Physiologische Bildgebung
mit der MR (E0201)
L.R. Schad, M. Amann, A. Bankamp,
K. Baudendistel, J. Boese, A. Bongers,
M. Heilmann, R. Jerecic, A. Kroll, R. Krug,
S. Nielles-Vallespin, G. Rademaker, K. Razavi,
F. Risse, P. Siegler
In Zusammenarbeit mit: G. van Kaick und Mitarbeiter, DKFZ; M.
Wannenmacher, G. Kauffmann Universität Heidelberg; A. Haase,
Physik, Würzburg; G. Ertl, W.R. Bauer, C. Wacker, Kardiologie,
Würzburg; D. Kleinböhl, R. Hölzl, Universitat Mannheim, OttoSelz-Institut, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical Solutions,
Erlangen
3D Bildkorrelation in der Bestrahlungsplanung
Eine bessere Anpassung der therapeutischen Strahlendosis an das Zielvolumen zur Schonung des gesunden
Gewebes und von benachbarten Risikoorganen stellt eine
der wichtigsten Aufgaben in der onkologischen Strahlentherapie dar. Bei der individuellen Festlegung des Zielvolumens bietet in den letzten Jahren die MR bei der Behandlung von Läsionen des menschlichen Gehirns aufgrund des guten Weichteilkontrastes hervorragende
Möglichkeiten. Insbesondere bei der stereotaktischen Bestrahlungsplanung konnten neue MR-Techniken (3D
FLASH, dynamische MRT, Diffusion, Perfusion, MRA, ,
Blutbolus-Markierung) entwickelt und klinisch erfolgreich in
der Therapieplanung und -kontrolle eingesetzt werden.
Funktionelle/Physiologische MR-Bildgebung
Es wurden ferner schnelle Meßmethoden (spiral-EPI) entwickelt, um auch hämodynamische Parameter ((Blutfluß,
Akzelerationszeit, Pulswellengeschwindigkeit) im Menschen bestimmen zu können. Außerdem wurden die Möglichkeiten einer nicht-invasiven funktionellen MR-Bildgebung bei Hirnstimulationen (z.B. des motorischen Kortex)
und deren Einsatz zur besseren Abgrenzung von Risikostrukturen in der stereotaktischen Hochdosisbestrahlung
untersucht. Außerdem wurden Meßtechniken entwickelt,
um die Oxygenierung und Perfusion von Gewebe nichtinvasiv zu bestimmen (T2*- bzw. T1-Technik). Neben den
Protonen wurden auch Schnellbildtechniken zur Bildgebung mit Natrium-23 entwickelt, um Aufschlüsse über die
Na-K-Pumpe in-vivo zu erhalten. Diese Techniken wurden
am Beispiel der myokardialen Durchblutung überprüft und
sind von grundsätzlichem Interesse für die Onkologie.
Parallel zu den MR-Verfahren wurden auch Methoden
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
entwickelt, um mittels Computertomographie (CT) funktionelle Gewebeparameter wie Perfusion und Permeabilität
zu bestimmen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Jerecic R, Bock M, Schad LR. An amplitude optimized singleshot hybrid QUEST technique. Mag Res Imag 2000;18:23-32.
[2] Bock M, Schoenberg SO, Floemer F, Schad LR. Separation of
arteries and veins in 3D MR angiography using correlation
analysis. Mag Res Med 2000;43:481-487.
[3] *Thesen S, *Henselmans N, *Müller E, Schad LR. Funktionelle
Magnetresonanztomographiein Echtzeit. Electromedica
2000;68:45-52.
[4] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G: Optimizing temporal resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe
2000; 40:123-129.
[5] Boese JM, Bock M, Schoenberg SO, Schad LR. Estimation of
aortic compliance using magnetic resonance pulse wave velocity
measurement. Phys Med Biol 2000;45:1703-1713.
[6] *Ramm U, *Weber U, Bock M, *Krämer M, Bankamp A,
*Damrau M, *Thilmann C, *Böttcher HD, Schad LR, *Kraft G.
Three-dimensional BANGTM gel dosimetry in conformal crbon ion
radiotherapy. Phys Med Biol 2000;45:95-102.
[7] *Thesen S, *Heid O, *Mueller E, Schad LR. Prospektive
acquisition correction for head motion with image-based tracking
for real-time fMRI. Mag Res Med 2000;44:457-465.
[8] Debus J, Schulz-Ertner D, Schad L, Essig M, Rhein B,
Thilmann CO, *Wannenmacher M. Stereotactic fractionated
radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull
base. J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3):591-596.
[9] Essig M, *Reichenbach JR, Schad L, Debus J, *Kaiser WA.
Hochaufgelöste MR-Venographie zerebraler arteriovenöser Malformationen. Radiologe 2001;41:288-295.
[10] *Meyer H, *Kleinböhl D, Baudendistel K, Bock M, *Trojan J,
*Rabuffetti-Lehle M, *Hölzl R, Schad LR. Ereigniskorrelierte funktionelle Magnetresonanztomographie zur Erforschung der zerebralen Schmerzverarbeitung. Z Med Phys 2001;11:5-13.
[11] Beck G, *Li D, *Haacke EM, *Noll TG, Schad LR. Reducing
oblique flow effects in interleaved EPI with a centric reordering
technique. Mag Res Med 2001;45(4):623-629.
[12] Schad LR. Improved target volume characterization in stereotactic treatment planning of brain lesions by using high-resolution
BOLD MR-venography. NMR Biomed 2001;14:478-483.
[13] *Kleinböhl D, *Bender HJ, *Hölzl R, *Meyer H, Schad LR,
*Weiss M, *Weitz M. Schmerzdiagnostik mit phasischen und tonischen experimentellen Reizmodellen: Klinische Anwendung und
funktionelle Bildgebung. Anasthesiol Intensivmed 2001;42:605611.
[14] Günther M, Bock M, Schad LR. Arterial spin labeling in combination with a Look-Locker sampling strategy: Inflow turbo-sampling EPI-FAIR (ITS-FAIR). Mag Res Med 2001;46(5):974-984.
Abb. 1: Dreidimensionale Natrium-23 Messung am Kopf eines
Probanden bei TE = 0,4 ms und isotroper Auflösung von 2 mm in
allen drei Raumrichtungen.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
229
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Metabolische und physiologische
Charakterisierung von Tumoren mit MRSpektroskopie (E0202)
P. Bachert, S. Sammet, T. Wilhelm, S. Kirsch,
L. Schröder, M. Streckenbach
In Zusammenarbeit mit: H.-P. Schlemmer, J. Debus DKFZ und K.
Herfarth, Strahlenklinik der Universität Heidelberg; Y.L. Chan und
D. Yeung, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of Hong
Kong, Hong Kong, China; A.A. Maudsley und N. Schuff
(University of California San Francisco/VA Medical Center, San
Francisco, California, USA)
Neben der Darstellung von Morphologie und Funktion
durch Messung des Signals der Wasserstoff-Atomkerne
(1H) im menschlichen Körper mit der MR-Tomographie
(MRT), ermöglicht die magnetische Resonanz auch die
Beobachtung von Stoffwechselvorgängen im lebenden
Gewebe. Diese Technik wird als MR-Spektroskopie (MRS)
bezeichnet.
230
Innerhalb der AG E0202 wird dieses nichtinvasive Verfahren weiterentwickelt und angewendet, insbesondere um
Tumoren vor, im Verlauf und nach der Therapie zu untersuchen [1-3]. Wir arbeiten dabei intensiv mit der Abteilung
Onkologische Diagnostik und Therapie AG E0101 zusammen. Speziell für die Diagnostik von Hirntumoren konnte
im Rahmen einer klinischen Studie mit 56 Patienten gezeigt werden, dass die lokalisierte Protonen-NMR-Spektroskopie (Single-Voxel-1H-MRS) wichtige metabolische Information liefert, die es erlaubt, neoplastische (Tumorrezidiv) und nicht-neoplastische Gewebeveränderungen
(Radionekrose) nach stereotaktischer Strahlentherapie zu
unterscheiden [1, 2]. Die Studie wird z.Zt. mit einer komplexeren Messtechnik (Multi-Voxel-MRS = spektroskopische Bildgebung) fortgesetzt (Kooperation mit Prof.
Maudsley, University of California San Francisco). Zuvor
wurde im Rahmen eines DAAD-Austauschprogramms mit
Prof. Chan, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of
Hong Kong, die Wertigkeit beider Verfahren untersucht [3].
Bei den physikalischen Projekten wurde eine Technik zur
schnellen spektroskopischen Bildgebung von Phosphor31-Kernen (31P-EPSI) entwickelt. Die Sequenz wurde bei
Probanden in funktionellen Untersuchungen des Wadenmuskels getestet [4]. Ausgehend von früheren Experimenten zur heteronuklearen (Cross-Polarisation, bei der die
Technik des 1H-Spinlock und die Zeitkonstante T1r (= SpinGitter-Relaxationszeit im rotierenden Koordinatensystem)
zum Tragen kommen, wurde das Potential von T1r als MRKontrastparameter untersucht [5]. Die Pulssequenzen zur
T1r-gewichteten MR-Bildgebung, die am 1,5-T-Tomographen implementiert wurden, lieferten Aufnahmen mit deutlicher T1r-Variation des Gewebes. Hirntumoren können
damit von Normalgewebe abgegrenzt werden. Die Analyse
ergab allerdings einen T2-ähnlichen Kontrast: wegen der
notwendigen Begrenzung der B1-Feldstärke am Tomographen ist T1r @ T2.
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Herfarth, K.K.; Zuna, I.; Debus,
J.; van Kaick, G.: Proton MR spectroscopic evaluation of
suspicious brain lesions after stereotactic radiotherapy.
American Journal of Neuroradiology 22 (2001) 1316-1324.
[2] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Henze, M.; *Buslei, R.;
Herfarth, K.K.; Debus, J.; van Kaick, G.: Differentiation of
radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic
resonance spectroscopy. Neuroradiology 44 (2002) 216-222.
[3] *Chan, Y.L.; Schlemmer, H.; *Yeung, D.K.W.; Wilhelm, T.;
Bachert, P.: Comparison of magnetic resonance spectroscopic
imaging and single voxel magnetic resonance spectroscopy for
suspected recurrent brain tumour or radiation necrosis. Journal of
Hong Kong College of Radiology 4 (2001) 259-263.
[4] Wilhelm, T.; Bachert, P.: In vivo 31P echo-planar spectroscopic
imaging of human calf muscle. Journal of Magnetic Resonance
149 (2001) 126-130.
[5] Sammet, S.; Bock, M.; Streckenbach, M.; Bachert, P.: Protonen-Spinlock und T1H-gewichtete MR-Bildgebung bei 1,5 T. Zeitschrift für Medizinische Physik 12 (2002) 16-23 .
Qualitätssicherung (E0203)
R. Bader, H.-J. Zabel, Ch. Bohris
In Zusammenarbeit mit: Forschungs- und Entwicklungsabteilungen des Unternehmensbereichs Medizinische Technik (UBMed)
der Fa. Siemens, Erlangen; Arbeitskreis NMR der Deutschen
Gesellschaft für Medizinische Physik, Gruppe Qualitätssicherung
Hauptgegenstand und -ziel der Arbeitsgruppe ist eine abteilungsübergreifende projektgebundene Qualitätssicherung in den Bereichen der Magnetresonanztomographie,
der Computertomographie, der Positronenemissionstomographie und der mammographischen Röntgendiagnostik
sowie die Entwicklung neuer MR-Meßtechniken insbesondere die qualitative Verbesserung und forschungsbedingte
Erweiterung der Hardware-Komponenten unter Berücksichtigung von Sicherheitsaspekten bei der medizinischen
Anwendung von Hochfrequenz-Feldern.
Eine leistungsfähige medizinische Ausrüstung auf hohem
qualitativen Standard ist eine wesentliche Grundlage für
eine aussagekräftige Diagnostik. Um hierfür die gerätetechnische Situation zu überprüfen und Verbesserungen
zu erreichen, werden im Rahmen von nationalen und internationalen Qualitätssicherungsstudien ständig vergleichende Kontrollen durchgeführt und die Entwicklung neuer
Meßmethoden vorangetrieben. Zur Erreichung und Unterstützung dieser Ziele wird die Einführung eines zertifizierten Qualitätsmanagementsystems angestrebt, das nach
den EG-Richtlinien sowie den nationalen gesetzlichen
Bestimmungen für medizinische Einrichtungen zukünftig
gefordert und für die Zulassung selbst entwickelter Produkte in der medizinischen Forschung entscheidende Voraussetzung sein wird.
Im Berichtszeitraum wurde die Entwicklung neuer MRMeßtechniken insbesondere die qualitative Verbesserung
der Hardware, wie z.B. Hochfrequenz-(HF)-Antennensysteme, an die Arbeitsgruppe E0206 „Interventionelle
Verfahren“ übergeben. Teilweise begonnen und zum Abschluß gebracht wurden Entwicklungen von HF-Antennensystemen für die MR-Bildgebung mit intravaskulären Kathetern und für die Natriumbildgebung am Herzen [1-3].
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Ein möglicher biologischer Effekt bei MR-Untersuchungen
ist die Erwärmung des Gewebes infolge hoher HF-Absorption. Die Überwachung dieser zunächst unerwünschten
Prozesse sollte idealerweise mit Hilfe einer MR-Temperaturmeßtechnik erfolgen. Ausgangspunkt für die Entwicklung eines solchen Verfahrens war jedoch der dringende
Bedarf einer nicht-invasiven Temperaturkontrolle für verschiedene therapeutische Temperaturanwendungen wie
z.B. Hyperthermie, Laser- oder Ultraschallinduzierte Thermotherapie. Der Mangel eines geeigneten Überwachungsverfahrens ist zur Zeit der wohl am stärksten limitierende
Faktor bei der Bewertung der genannten Therapiemodalitäten. Mit Hilfe der entwickelten Bildgebungstechnik ist es
möglich, Temperaturänderungen unter Therapie nichtinvasiv zu quantifizieren. Diese bildpunktorientierte Berechnung von Temperaturbildern aus den Signaldifferenzen zweier MR-Bilder, die bei unterschiedlichen Temperaturen generiert wurden, erlaubt durch ihre hohe Zeitauflösung auch die Überwachung dynamischer Temperaturprozesse, wie sie insbesondere bei Laser- und UltraschallTherapieverfahren auftreten. Das Verfahren wurde erfolgreich bei der Überwachung der Hochtemperaturhyperthermie mit Hilfe hochenergetischen, fokussierten Ultraschalls eingesetzt [4-6].
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: MR-Bildgebung mit
aktiven intravaskulären Kathetern: Phantomexperimente an einem
konventionellen MR-Tomographen. In: Medizinische Physik 2000.
Hrsg.: P Kneschaurek. München: DGMP, (2000) 121-122.
[2] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: Towards tracking of
active intravascular catheters: initial experiences with a standard
MR scanner. In: Magnetic Resonance Materials in Physics,
Biology and Medicine. Hrsg.: European Society for Magnetic
Resonance in Medicine and Biology. Paris: ESMRMB, (2000) 148.
[3] Jerecic R; Bock M; Zabel HJ; Schad LR: Time resolved sodium
imaging of the human heart at 1.5 T. In: Proceedings of the 8th
Scientific Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine,
Vol. 3. Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in
Medicine. Denver, USA: ISMRM, (2000) 1651.
[4] Bohris C; Rastert R; Jenne J; Simiantonakis I; Spoo J; Hlavac
M; Huber P; Brix G; Debus J: MR monitoring of focused
ultrasound surgery (FUS). In: Proceedings of the 8th Scientific
Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, Vol. 3.
Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in Medicine.
Denver, USA: ISMRM, (2000) 1355.
[5] Jenne J; Rastert R; Simiantonakis I; Bohris C; Spoo J; Debus
J; Huber P: A new treatment unit for MRI controlled HIFU therapy.
Ultrasound in Medicine and Biology Suppl. 2, 26 (2000) A55.
[6] Bohris C; Jenne JW; Rastert R; Simiantonakis I; Brix G; Spoo
J; Hlavac M; Nemeth R; Huber PE; Debus J: MR-monitoring of
focused ultrasound surgery in a breast tissue model in vivo.
Magnetic Resonance Imaging, 19 (2001) 167-175.
Abb. 1: Vollautomatische Überlagerung von PET und CT Datensätzen durch Anwendung von gemeinsamen Bildinformationsmerkmalen.
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Funktionelle und Molekulare
Emissionstherapie (E0204)
J. Peter, J. Doll, R. Saffrich, O. Bublitz, A. Werling,
A. Lorenz
In Zusammenarbeit mit: U. Haberkorn, L.G. Strauss, R. Bendl, J.
Debus, DKFZ; P. Schlag, Abteilung Chirurgie Virchow-Klinikum,
Berlin; L. Livieratos, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital,
London, UK; D.L. Bailey, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, London, UK; J.S. Karp, Department of Radiology, University
of Pennsylvania, USA; C.C. Watson, CTI PET Systems, Inc.,
Knoxville, USA; M.F. Smith, Thomas Jefferson National
Accelerator Facility, Newport News, USA; R.J. Jasczcak, Department of Radiology, Duke University Medical Center, Durham, USA
Metabolische Bildgebung
Aufgrund der hohen physikalischen Sensitivität der in der
Nuklearmedizin angewandten emissionstomographischen
bildgebenden Verfahren Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzel-Photonen-Emissions-Tomographie
(SPECT) finden diese Modalitäten in der klinischen Diagnostik breite Anwendung zur Visualisierung der räumlichen funktionalen Organisation von lebenden Organismen. Zur Erfassung und Quantifizierung physiologischer
und metabolischer Prozesse im Körper wird insbesondere
am DKFZ die PET eingesetzt, welche eine Differenzierung
und Charakterisierung des Wachstumsverhaltens von
Tumorgewebe durch die Beurteilung der Bioverteilung und
Metabolisierung von radiomarkierten Molekülen (Tracer)
bei hoher räumlicher Auflösung ermöglicht. Durch Anwendung applikationsspezifischer Rekonstruktionsverfahren
sowie pharmakokinetischer Modelle kann nicht nur die
absolute Tracerkonzentration während der tomographischen Aufnahme berechnet werden, sondern darüber
hinaus lassen sich Informationen über stoffwechselspezifische Umsatzraten, Rezeptorkonzentrationen oder Gewebedurchblutung sowohl räumlich als auch zeitlich ableiten.
Schnelle Bildrekonstruktions-, Korrektur- und
Überlagerungsverfahren
Eine optimale Berechnung der Aktivitätsverteilung ist unverzichtbare Vorraussetzung für die medizinische Interpretation der PET-Daten. Zur Korrektur von physikalisch bedingter Photonenschwächung und -streung im Gewebe
wurden verschiedene Methoden und deren Leistungsfähigkeit in verschiedenen Körperregionen untersucht. Ein
klinisch angewandtes Model zur Streukorrektur, unentbehrlich zur korrekten Rekonstruktion insbesondere von
3D-PET-Daten, wurde durch die Entwicklung eines neuen
Algorithmus’ wesentlich optimiert und beschleunigt. Neue
iterative Rekonstruktionsmethoden zur konvergenzbeschleunigten Rekonstruktion wurden entwickelt. Erweiterte
Anwendung der Positronenemissionstomographie in der
Onkologie ist die Überlagerung berechneter Aktivitätskonzentrationen mit morphologischen bildgebende Verfahren.
Es wurden neue Techniken untersucht mit deren Hilfe sich
PET-Aufnahmen ohne zusätzliche Hilfskoordinaten räumlich exakt auf MR- oder CT-Datensätze übertragen lassen.
PET und SPECT Simulation und hybride
anthropomorphische Phantome
Abhängig von der mittels Monte Carlo (MC) Simulation zu
untersuchenden Fragestellung (Physik der Bildgebung,
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
231
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Rekonstruktions- und Korrekturalgorithmik, Biokinetik, etc.)
oder weiteren Aspekten (räumliche Auflösung, Simulationsperformance, u.A.) wurden für verschiedene Simulationsstudien sowohl analytische als auch tomographische/
diskretisierte anthropomorphische Phantommodelle entwickelt. Um Photonenstrahlberechnungen auf mehrfach
hybride Phantome, d.h. willkürliche Kompositionen beider
Phantommodelle, in 4D (z.B. Herzdynamik) anzuwenden,
wurde ein spezielles Monte Carlo Programm entwickelt,
welches sich zur Simulation aller klinisch relevanten
SPECT und PET Geometrien und Kamerasysteme eignet.
Unter Anderem wurden analytische Torsophantome auf
der Basis von superquadratischen Flächen einschließlich
der Approximation von Herz- und Atmungsdynamik sowie
analytisch modellierte Hirntumoren zur Implementierung
innerhalb eines segmentierten MR-Hirndatenvolumens
entwickelt.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Brix G; Henze M; Doll J; Lucht R; Zaers J; Trojan H; Knopp
MV; Haberkorn U: Diagnostic evaluation of the breast using PET:
optimization of data acquisition and postprocessing. Nuklearmedizin, 39 (2000) 62-66.
[2] Henze M; Schuhmacher J; Hipp R*; Kowalski J*; Becker DW;
Doll J; Mäcke HR*; Debus J; Haberkorn U: PET imaging of
somatostatin receptors using [(68)GA]DOTA-D- Phe(1)-Tyr(3)octreotide: First results in patients with meningiomas. Journal of
Nuclear Medicine 42 (2001) 1053-1056.
[3] Haberkorn U; Bellemann ME; Brix G; Kamencic H; Morr I;
Traut U; Altmann A; Doll J; Blatter J; Kinschert R: Apoptosis and
changes in glucose transport early after treatment of Morris
hepatoma with gemcitabine. Eur J Nucl Med 2001; 28:418-425.
232
[4] Schuhmacher J; Kaul S; Klivenyi G; Junkermann H; Magener
A, Henze M; Doll J; Haberkorn U; Amelung F; *Bastert G:
Immunoscintigraphy with Positron Emission Tomography: Gallium-68 Chelate Imaging of Breast Cancer Pretargeted with
Bispecific Anti-MUC1/Anti-Ga. Cancer Res. 2001; 61: 3712-3717.
[5] Brix, G, Ziegler S, Bellemann ME; Doll J; Schosser R; Lucht R,
Krieter H; Nosske D; Haberkorn U: Quantification of [18F]FDG
Uptake in the Normal Liver Using Dynamik PET: Impact and
Modelling of the Dual Hepatic Blood Supply. J Nucl Med 2001;
42:1265-1273.
[6] Brix G; Henze M; Knopp M; Lucht R, Doll J, Junkermann H;
Hawighorst H; Haberkorn U: Comparision of pharmacokinetik MRI
and [18F]fluorodeoxyglucose PET in the diagnosis of breast
cancer: initial experience. Eur. Radiol. 2001; 11: 2058-2070.
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Wirkung interner Alphastrahlung (E0205)
H. Wesch, F. Amelung, A. Eisenmenger, S. Heeger
In Zusammenarbeit mit: K. Braun, U. Haberkorn, M. Hollstein, W.D. Lehmann, G. Moldenhauer, M. Wind, G. Wolber, DKFZ;
C. Apostolidis, T. Nikula, Institut für Transurane, Karlsruhe;
R. Haas, Universitätsklinik Düsseldorf; J. Mehlhorn, Institut für Pathologie, Dortmund; K.-M. Müller, Th. Wiethege, Institut für Pathologie, Bochum; G. Egerer, Universitätsklinik Heidelberg;
H. Schulz, Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften, St. Augustin
Danksagung: Die Forschungsprojekte wurden unterstützt durch
das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit mit Projektnummer StSch4242 und StSch4281 und
durch die Europäische Gemeinschaft mit Fördernummer
IN308481.
Das Forschungsprogramm der Arbeitsgruppe umfasst die
Untersuchung der Langzeitwirkung interner Alphastrahlung beim Menschen sowie deren therapeutisches Potential im Rahmen der Radioimmuntherapie bei Krebspatienten. In Deutschland existieren im Wesentlichen zwei umfangreiche Populationen, die chronisch einer Alphastrahlung ausgesetzt waren. Personen der ersten Gruppe wurde in den Jahren 1930 bis 1950 zur Röntgendiagnostik
das Kontrastmittel Thorotrast (eine kolloidale Lösung von
Thoriumdioxyd) injiziert. Die Ergebnisse der Deutschen
Thorotrast-Studie werden detailliert im Bericht der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie beschrieben.
Bei der zweiten Gruppe handelt es sich um Uranerzbergarbeiter aus Sachsen und Thüringen. Des weiteren werden in präklinischen Tierexperimenten die Biodistribution
und Toxizität von 213Bi-gekoppelten Radioimmunkonjugaten untersucht. Diese Verbindungen werden in einer
ersten klinischen Pilotstudie (Phase I) zur Therapie von
malignen Lymphomen getestet. Im Rahmen einer tierexperimentellen Langzeitstudie wird die Wirkung chronischer
und akuter Belastung durch Alphastrahler untersucht.
Die Uranerzbergarbeiter der WISMUT AG der ehemaligen
DDR stellen weltweit die größte Kohorte von Rn-222 und
(Uran-) Staub-exponierten Arbeitern dar. Ein pathologisch
orientiertes Forschungsprogramm unter Leitung des DKFZ
evaluiert das Zentralarchiv des Instituts für Pathologie des
Krankenhauses Stollberg, das zum Gesundheitswesen der
ehemaligen Sowjetisch-Deutschen Aktiengesellschaft Wismut gehörte. Das Archiv beinhaltet Gewebeproben und
Patientenprotokolle von ca. 29.000 Autopsie-Fällen aus
den Jahren 1957 - 1992. Mehr als 17.000 der Fälle wurden als Arbeiter im Uranbergbau identifiziert; deren Haupttodesursache und Begleiterkrankungen wurden ermittelt
und nach ICD 9 klassifiziert. Im Vergleich für bösartige
Tumoren von Bergarbeitern vs. Normalbevölkerung der
Bergbaugebiete ergab sich ein erhöhter Anteil von Lungentumoren für Männer. Die Häufigkeit für andere solide
Tumoren und Leukämien zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Änderungen für diese
Aussage können jedoch auftreten, wenn man die Krebshäufigkeit nach weiteren Faktoren wie Berufsanamnese,
Altersverteilung, Rauchgewohnheit usw. aufsplittet. Die
Hypothese von gehäuften, strahlenbedingten p53 Mutationen bei Plattenepithelkarzinomen konnte nicht bestätigt
werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen siliko-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
tischen Lungenveränderungen und der Entwicklung von
bösartigen Lungentumoren konnte nicht nachgewiesen
werden. Rechenprogramme zur Ermittlung der genauen
Expositionsdaten auf Basis der Berufsanamnesen befinden sich in der Prüfphase. Im Fortgang der Untersuchungen werden die pathologischen Befunde mit den Expositionsdaten und den mittels einem hochauflösendem Element-Massenspektrometer mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) in fallbezogenen Gewebeproben ermittelten
Schadstoffgehalten für Uran, Arsen und diverse Schwermetalle statistisch ausgewertet und zudem das biokinetische Modell der ICRP (International Commission on
Radiological Protection) für Uran überprüft [1,2,3,4].
Ein weiteres Forschungsgebiet der Arbeitsgruppe ist die
Untersuchung der Einsatzmöglichkeit von Alphastrahlern
im Rahmen von radioimmuntherapeutischen Konzepten.
In einem von der Europäischen Kommission finanziell
geförderten „Joint Research“ Projekt wird zunächst die
Anwendbarkeit der Methode bei Non-Hodgkin Lymphomen
untersucht. Unter Ausnutzung der speziellen physikalischen Eigenschaften des Alpha-Strahlers Bismuth-213
(kurze Halbwertszeit von 45.6 min., hoher linearer Energietransfer innerhalb weniger als 100 µm Wegstrecke) in
Verbindung mit der Targetspezifität von monoklonalen
Antikörpern kann eventuell eine verbesserte Tumortherapie bei Reduzierung systemischer Toxizitäten erreicht
werden. In präklinischen Tierexperimenten wurden die
Bioverteilung und die Toxizität von zwei verschiedenen
Antikörpern untersucht: ein kommerziell erhältlicher chimärischer anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Mabthera®) und
ein muriner Antikörper mit hoher Affinität gegen das CD19Antigen (HD37); exprimiert auf B-Lymphozyten. Die Antikörper wurden dabei mittels des bifunktionellen Chelators
CHX-A“-DTPA als Linkermolekül mit den Radioisotopen
205/206
Bi (Biodistribution) bzw. 213Bi (Toxizität) konjugiert. Die
Resultate zeigten für beide Radiokonjugate hervorragende
Stabilitätseigenschaften in vivo und ebenfalls eine günstige Bioverteilung mit langer Verweildauer im Blutpool und
fehlender unspezifischer Anreicherung in den Organen.
Die Daten der Bioverteilung dienten als Grundlage zur
Abschätzung der Organdosen im Menschen für eine klinische Phase-I-Studie. Zur Bestimmung der strahleninduzierten Toxizität wurden Balb/c-Mäusen ansteigende
Dosisstufen der 213Bi-markierten anti-CD19 und anti-CD20
Antikörper intravenös injiziert. Die LD10 lag im Bereich 66.5 MBq pro Tier und damit, auf das Körpergewicht bezogen, 10 mal höher als die höchste geplante Aktivität in der
klinischen Studie. Als die Dosis limitierende Toxizität wurde erwartungsgemäß die Myelosuppression ermittelt. Neben leichten Veränderungen in den Milzen der Tiere konnte histopathologisch und klinisch-chemisch keine weitere
Toxizität der geprüften Substanzen festgestellt werden.
Aufgrund dieser Daten wurde die klinische Phase I-Studie
“Alpha-Immuntherapie mit 213Bi-gekoppelten, chimärischen
CD20-Antikörpern (Mabthera®) für Patienten mit therapierefraktären B-Zell-Erkrankungen” als Dosiseskalationsstudie durchgeführt. Insgesamt je drei Patienten erhielten
die Dosisstufen 15, 30 und 45 mCi in 2-3 Fraktionen intravenös via zentralem Venenkatheter appliziert. Akute Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Zwei Patienten zeigten
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
eine Grad 1 Leukopenie nach CTC-Kriterien (“Common
Toxicity Criteria”). Weitere toxische Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, so dass bis zum jetzigen Zeitpunkt
weder eine Dosis limitierende Toxizität (DLT) noch eine
maximal tolerable Dosis (MTD) bestimmt werden konnten.
Ein mögliches Ansprechen auf die Therapie konnte bei
einem Patienten beobachtet werden. In einem weiteren
Tierexperiment mit Balb/c-Mäusen werden die Langzeitwirkungen der 213Bi-markierten Antikörper überprüft. Dabei
werden die kurzlebigen Radioimmunkonjugate zweier
unterschiedlicher Dosisstufen verglichen mit dem langlebigen Alpha-Strahler Thorotrast (s.o.) und einer unbehandelten Kontrollgruppe. Diese Untersuchung soll zum einen
die Unterschiede der Wirkungen von Alpha-Strahlung bei
einer kurzzeitigen bzw. chronischen Belastung gleicher
kumulativer Dosis aufzeigen. Zum anderen soll durch diesen Versuch die therapeutische Sicherheit der Radioimmunkonjugate über eine akute Phase hinaus dokumentiert
werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass erst nach
einem Jahr bei der Tiergruppe, deren Dosis als Grundlage
für die Dosisabschätzung beim Menschen genommen
wurde, eine deutlich verkürzte Überlebenszeit festzustellen ist. Die histopathologische Auswertung der verstorbenen Tiere ist zum Berichtszeitpunkt noch nicht abgeschlossen [5,6].
Wie bisher werden die von der Arbeitsgruppe entwickelten
Verfahren zum Nachweis von Schwermetallen und anderen Elementen im Spuren- und Ultra-Spurenbereich unter
Nutzung der ICP-MS im Rahmen von Kooperationsprojekten innerhalb und außerhalb des DKFZ eingesetzt. Hierbei
ist insbesondere die Bestimmung von Protein Phosphoryllierung mittels µLC-ICP-MS zu erwähnen [7-13].
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] *Wiethege Th, Wesch H, *Mehlhorn J, Hollstein M, *Wegener
K, Bartsch H, *Müller K-M: Die Deutsche Uranbergarbeiter-Studie
- Teilprojekt Pathologie. Uranerzbergbau und Berufsgenossenschaften. BG 111 (2):84-89 (2000)
[2] *Wiethege T, Wesch H, *Müller K-M: Radon - ein strahlendes
Thema: Daten und Fakten des Pathologen. Atemw.-Lungenkrkh.
Jahrgang 26, Nr.12/2000, 617-624 (2000)
[3] Yang Q, Wesch H, *Müller K-M, Bartsch H, *Wegener K,
Hollstein M: Analysis of radon-associated sqamous cell carcinomas of the lung for a p53 gene hotspot mutation. British Journal of Cancer 82(4), 763-766 (2000)
[4] *Boivin-Angele S, *Lefrancois L, *Froment O, *Spiethoff A,
*Bogdanffy M.S, *Wegener K, Wesch H, *Barbin A, *Bancel B,
*Trepo C, Bartsch H, *Swenberg J, *Marion M-J. Ras Gene
Mutations in vinyl chloride-induced liver tumours are carcinogenspecific but vary with cell type and species. Int J Cancer.85,223227(2000).
[5] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, *Wilmes A.,
*Voso MT, Bindl A., *Nikula T, *Apostolidis C, *Molinet R,
*Brechbiel M, *Ho AD, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of Bcell non Hodgkin’s lymphoma: Preclinical evaluation of 213Bilabelled CD19- and CD20-CHX-A”-DTPA conjugates. Onkologie
23(7):47 (2000).
[6] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, Eisenmenger
A, *Nikula T, *Apostolidis C, *Janssens W, *Brechbiel M, *Ho A.D,
Haberkorn U, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of B-cell non
Hodgkin’s lymphoma using 213Bi-labelled anti-CD19- and antiCD20-CHX-A”-DTPA conjugates. Onkologie 24(6):72 (2001).
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
233
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
[7] Wind M, *Edler M, *Jakubowski N, *Linscheid M, Wesch H,
Lehmann W D: Analysis of Protein Phosphorylation by Capillary
Liquid Chromatography Coupled to Element Mass Spectrometry
with 31P Detection and to Electrospray Mass Spectrometry.
Analytical Chemistry. 73(1) 29-35 (2001)
[8] Wind M, Wesch H, Lehmann WD: Protein phosphorylation
degree: determination by capillary liquid chromatography and
inductively coupled plasma mass spectrometry. Anal Chem
;73(13):3006-10 (2001)
[9] Schuhmacher J, Kaul S, Klivenyi G, Junkermann H, Magener
A, Henze M, Doll J, Haberkorn U, Amelung F, *Bastert G.
Immunoscintigraphy with positron emission tomography: gallium68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with bispecific
anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies. Cancer Res. May
1;61(9):3712-7 (2001)
[10] Klein RG, Schmezer P, Amelung F, *Schroeder HG, *Woeste
W, *Wolf J: Carcinogenicity assays of wood dust and wood additives in rats exposed by long-term inhalation.: Int Arch Occup
Environ Health Mar;74(2):109-18 (2001)
[11] Amtmann E, Zoller M, Wesch H, *Schilling G: Antitumoral
activity of a sulphur-containing platinum complex with an acidic
pH optimum. Cancer Chemother Pharmacol 47(6):461-6 (2001)
[12] Wolber G, Braun K, Eisenmenger A., Sobkowiak T, Bankamp
A., Semmler W: ”Untersuchungen zur Bor-Neutronen-EinfangTherapie (BNCT) in Feldern schneller Neutronen.” Präsentation
zur “32. Jahrestagung für medizinische Physik” der DGMP, Berlin,
23. - 26.09.2001; Medizinische Physik, Hrsg.: K. Welker, K. Zink,
ISBN 3-89391-960-0 (2001)
[13] *Mehls O, *Knöller N, *Oh J, Wesch H, *Wünsche B, *Schmitt
KP: Daily but not pulse calcitriol therapy improves growth in experimental uremia. Pediatr Nephrol 14, 658-663 (2000)
Interventionelle Verfahren (E0206)
234
M. Bock, B. Dillenberger, R. Umathum, S. Volz,
H.-J. Zabel, H. Zimmermann, S. Zühlsdorff
In Zusammenarbeit mit: S. Delorme, O. Schönberg, G. van Kaick,
DKFZ; G. Kauffmann, P. Hallscheidt, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; W. Nitz, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical
Solutions, Erlangen; B. Guttmann, T. Remmele, Innomedic
GmbH, Herxheim; E. Hempel, H. Fischer, Forschungszentrum
Karlsruhe
In der interventionellen Radiologie werden minimal-invasive Therapieformen verwendet, die im Vergleich zu konventionellen, offenen Operationen den Zugang zum Zielorgan im menschlichen Körper über Biopsienadeln oder
Katheter suchen. In dieser Arbeitsgruppe werden magnetresonanztomographische (MR) Verfahren für den Einsatz
in der onkologischen, interventionellen Radiologie entwikkelt. Da es schwierig ist, minimal-invasive Operationen an
geschlossenen Hochfeld-MR-Tomographen durchzuführen, wurde die MR Tomographie bisher nahezu ausschliesslich in der diagnostischen Radiologie eingesetzt.
Die MR-Bildgebung bietet jedoch eine grosse Vielfalt an
diagnostischen Informationen sowohl über die Morphologie als auch die Gewebefunktion, was sie zu einer idealen
Bildgebungsmodalität für viele interventionelle Eingriffe
machen würde. Wenn z.B. die durch eine Therapie verursachte Änderung der Blutversorgung mit Hilfe der MR
Angiographie [1] während einer minimal-invasiven Operation dargestellt oder die Vitalität eines Gewebes durch
einen optimierten MR-Kontrast [2] abgebildet werden
könnte, so würde dies die Qualität eines solchen Eingriffs
sicher verbessern.
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Um MR-geführte Interventionen durchführen zu können,
wurde ein konventioneller 1.5 Tesla Ganzkörpertomograph
in einem Sterilbereich installiert. Techniken zur Lokalisation der Operationsinstrumente wurden implementiert, um
z.B. Chemotherapeutika lokal über Katheter verabreichen
zu können. Da kommerziell erhältliche Katheter im MRBild nicht sichtbar sind, wurden spezielle Katheter mit kleinen Hochfrequenzspulen verwendet. Das MR-Signal dieser Markierungsspulen in Verbindung mit einer massgeschneiderten schnellen Signalkodierung erlaubt es, das
bewegte Instrument in Echtzeit zu verfolgen [3]. Weil die
Instrumentenverfolgung allein noch nicht die permanent in
Bewegung befindliche Anatomie (z.B. im Abdomen) abbildet, wurden schnelle MR Pulssequenzen mit der Instrumentenverfolgung kombiniert. Schliesslich wurde der MR
Tomograph so programmiert, dass die Position der bildgebenden Schicht automatisch an den aktuellen Aufenthaltsort des Katheters verlagert wird, so dass der interventionelle Radiologe während eines Eingriffs nur durch die
Instrumentenbewegung die MR-Bildgebung steuert und
keine weiteren Eingaben am Tomographen tätigen muss.
Erste Tierexperimente haben gezeigt, dass diese automatische Schichtverfolgung dem interventionellen Radiologen
sehr bei der Operation hilft und gleichzeitig die Darstellung
des Zielorgans verbessert.
Die Hard- und Software, die in diesem Projekt entwickelt
werden, sind nicht nur für intravaskuläre Eingriffe einsetzbar, sondern können auch für andere interventionelle oder
funktionelle MR-Verfahren genutzt werden. In dem Projekt
werden sie z.B. verwendet, um Substanzen lokal in Tumoren zu injizieren oder die Platzierung einer Biopsienadel
zu überwachen. Hierfür wird mit externen Partnern (FZ
Karlsruhe und Innomedic) ein Robotersystem entwickelt,
das innerhalb der engen Tomographenröhre betrieben
werden kann. Zur Zeit werden schnelle MR-Bildgebungstechniken zur Bestimmung der Gewebevitalität und -funktion implementiert, die mit bestehenden Verfahren zur
Instrumentenverfolgung kombiniert werden. Durch diese
Technologie wird es in naher Zukunft möglich sein, eine
vollständig MR-geführte Operation innerhalb eines geschlossenen MR-Tomographen durchzuführen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Bock M., Schoenberg S.O., Floemer F., Schad L. R.: Separation of arteries and veins in 3D MR angiography using correlation
analysis. Magnetic Resonance in Medicine 43 (2000) 481-487
[2] Essig M., Bock M.: Contrast optimization of fluid-attenuated
inversion-recovery (FLAIR) MR imaging in patients with high CSF
blood or protein content. Magnetic Resonance in Medicine 43
(2000) 764-767
[3] Bock M., Volz S., Zühlsdorff S., Zabel H.-J., Umathum R.,
Semmler W.: Optimised real time catheter tracking on a conventional MR scanner. Excerpta Medica, Int. Congress Series 1230
(2000) 1031-1035
[4] Schoenberg S. O., Bock M., *Just A.: Experimental flow and
perfusion measurement in an animal model with magnetic
resonance tomography. Radiologe 41 (2001) 146-153
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0200
Biophysik und medizinische Strahlenphysik
Neutronendosimetrie (E 0207)
Molekulare Diagnostik (E0208)
G. Wolber
J. Meding
In Zusammenarbeit mit: P. Peschke, K. Braun, J. Schuhmacher,
H. Hauser, H. Wesch DKFZ
Das Ziel der im Aufbau befindlichen Arbeitsgruppe “Molekulare Diagnostik” ist die Erforschung und Bereitstellung
von krankheitsspezifischen Kontrastmitteln für die bildgebende Diagnostik, insbesondere für die Magnetresonanz- und die Positronenemissionstomographie. Molekulare Besonderheiten von Tumore sollen durch die hochspezifische Anreicherung dieser Kontrastmittel nicht-invasiv
dargestellt werden, um kleinste Metastasen auffinden und
die Eigenschaften von Tumoren und Metastasen, wie zum
Beispiel den Grad der Malignität ohne weitere Biopsien
schon bei den ersten radiologischen Untersuchungen bestimmen zu können. Auf der Basis dieser bildgebenden
Feindiagnostik soll die optimale Therapieform ausgewählt
werden können.
Die in früheren Berichten begründeten Arbeiten zur Untersuchung der strahlenphysikalischen und biologischen bzw.
pharmakologischen Grundlagen einer Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy)
mit schnellen Neutronen stehen vor dem Abschluss.
Das Ziel der laufenden dosimetrischen Untersuchungen ist
der Nachweis, daß ein speziell formulierter Bor-10-Träger
unter praktisch relevanten dosimetrischen Bestrahlungsbedingungen in vivo eine merkliche Steigerung der biologischen Strahleneffekte schneller Neutronen bewirken kann.
Das grundlegende pharmakologische Problem maximaler
Aufnahme eines Bor10-Präparates im Kern von Krebszellen wird in der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, AG Biologie (K. Braun, siehe Bericht der AG E 505) bearbeitet. Das dort entwickelte Trägersystem kann die Zell- und Kernmembran überwinden,
und damit den Strahleneffekt der Bor-10-Zerfallsprdukte in
die unmittelbare Nachbarschaft der DNA verlegen, welche
das wesentliche Ziel strahlentherapeutischer Interventionen darstellt. Erste Versuche in vitro an HeLa-S-Zellen, die
zur Zeit verifiziert und erweitert werden, haben gezeigt,
dass in vitro nach 1,5 Gy schnellen Neutronen im Moderator in Verbindung mit den dort entstehenden “langsamen”
Neutronen ein deutlicher zusätzlicher Effekt auf das Überleben der Zellen zu beobachten ist (Überlebensrate
S = 0% mit Bor-10 gegenüber S = 20% ohne Bor-10).
Im Spätsommer 2001 wurde mit dem Aufbau der Laboratorien begonnen. Eine Zellkultur und ein biochemisches
Labor, in denen in Zukunft auch humanes Gewebe bearbeitet werden wird, wurden bis zum Ende des Jahres mit
Geräten ausgestattet, die umfangreiche Analysen wie beispielsweise 2D-Elektrophoresen ermöglichen. Im Jahr
2002 werden weitere Arbeitsmöglichkeiten geschaffen.
Die Molekulare Diagnostik wird in den nächsten Jahren
spezifische Targets (Molekulare Zielstrukturen) für die
bildgebende Tumordiagnostik identifizieren bzw. verifizieren und entsprechende Target-spezifische Kontrastmittel
entwickeln. Im Jahr 2002 werden zunächst dafür notwendige, zum Teil neuartige Analyseverfahren entwickelt und
etabliert.
In einem zylindrischen Plexiglasphantom wurden die Dosis
der schnellen Neutronen mit einer gewebeäquivalenten
Ionisationskammer sowie die Fluenzen der in wasserstoffhaltigem Material moderierten Neutronen mit der GoldCadmium-Methode in Abhängigkeit von der Tiefe im Phantom und der Größe des Neutronenfeldes gemessen. Aus
dem Quotienten F = Thermische Fluenz pro Gray Dosis
zusammen mit der Bor-10-Konzentration im Zielgebiet läßt
sich die zusätzliche BNC-Dosis abschätzen.
Als Ergebnis zeigt sich, dass sowohl die Dosis der schnellen als auch die Fluenz der langsamen Neutronen mit der
Feldgröße ansteigen und zwar so, dass der Parameter F
ebenfalls eine steigende Funktion der Feldgröße wird
(Abb. 1). Das heißt umgekehrt, dass gerade bei kleinen
Feldern, die im Hinblick auf eine mögliche therapeutische
Anwendung günstig sind, der Beitrag der langsamen Neutronen zur lokalen Gesamtdosis suboptimal erscheint.
Es wird daher sehr auf die Effektivität des Bor10-Präparates ankommen, ob diese therapeutische Modalität auch
unter ungünstigen physikalischen Bedingungen praktisch,
d. h. auch klinisch relevant wird.
Die strahlenbiologischen Untersuchungen werden zur Zeit
zur Verifikation wiederholt und anschließend mit Blick auf
das Verhalten in vivo (Spezifität, Toxizität, Organverteilung) fortgesetzt.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
235
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300)
Leiter: Prof. Dr. Michael Eisenhut (kommissarisch)
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Dirk Becker (- 05/00)
Dr. Joseph Eisenbarth
Dr. Matthias Gilbert (08/00 - ) Dr. Gabor Klivényi (- 12/00)
Dr. Jochen Schuhmacher
Dr. Hannsjörg Sinn
Dipl. Chem. Klaus Weber
Dr. Christine Wodarski (-05/00)
Dr. Andreas Wunder
Dr. Stefan Zeisler (- 03/00)
Doktoranden
Dipl. Chem. Stefan Martin (- 10/00)
Gastwissenschaftler:
Dr. Thomas Fietz (- 01/01)
Dr. Stefan Martin (01.11.2001 - 31.10.2001) ??
Technische Angestellte
Nicole DiGallo (Azubi, 06/01 -) Hans Gasper (- 09/01)
Harald Hauser
Bettina Helfert (Azubi, -06/01)
Heike Marx
Ronald Matys
Dorina Rauch (- 06/01)
Armin Runz
Ursula Schierbaum (- 12/01) Hans-Hermann Schrenk
Ulrike Wagner-Utermann
Sekretariat
236
Angela Celso
In der Abteilung Radiochemie/Radiopharmakologie werden Arzneimittel entwickelt, die für die Tumordiagnostik
und Tumortherapie verwendet werden können. Die weitergehende präklinische und klinische Prüfung von neuentwickelten Radiopharmaka wird in Zusammenarbeit mit der
Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin durchgeführt (siehe E0600).
Die Single Photon Emission Tomography (SPECT) und die
Positron Emission Tomography (PET) sind bildgebende
Verfahren, die physikalisch kurzlebige Radioisotope gekoppelt mit speziellen Trägermolekülen im Körper ortsaufgelöst nachweisen. Die radiomarkierten Trägermoleküle ermöglichen die Anreicherung in z.B. Tumorgewebe
und damit die Aufkonzentrierung der anhängenden Radioisotope. Beide Teile, die Radiosotopenproduktion und die
Synthese von geeigneten Trägermolekülen, setzen sehr
unterschiedliche Arbeitstechniken voraus. Für die eigene
Herstellung von Radioisotopen (hier ausschließlich Positronenstrahler) wird ein Zyklotron eingesetzt (siehe auch
E0207). Die Entwicklung von Trägersubstanzen wird in
chemischen Syntheselabors durchgeführt. Die Zusammenführung von beiden Verfahren, die dann zu sogenannten Radiopharmaka führen sollen, findet in speziell
ausgerüsteten Laboratorien statt (Strahlenschutzbereich,
Reinraum).
Die Anwendung neuer Studienpräparate am Patienten ziehen umfangreiche Vorarbeiten nach sich. Zuerst ist ein
Genehmigungsverfahren bei der für die Herstellung aufsichtsführenden Behörde zu durchlaufen. Gleichzeitig
müssen durch die Medizin Genehmigungsverfahren für die
Durchführung klinischer Studien auf den Weg gebracht
werden (E0600). Die Zeitdauer bis zur Genehmigung beträgt erfahrungsgemäß zusammen ca. 12-18 Monate.
Zur Bewältigung der anstehenden Aufgaben und wissenschaftlichen Projekte sind vier Arbeitsgruppen aktiv:
Gruppe
Funktion
Leiter
E0301 Radiopharmakaherstellung Dr. J. Eisenbarth und
K. Weber
E0302 Immundiagnostika
Dr. J. Schuhmacher
E0303 Wirkstoff-Transporter
Dr. H. Sinn
E0304 Neue Radiopharmaka
Prof. M. Eisenhut
Die Radiopharmakaherstellung wird unter der Verantwortung von Herstellungsleiter und Kontrolleiter nach GMPRichtlinien durchgeführt. In diesem Zusammenhang sind
insbesondere Validierungen von Herstellungs- und Qualitätskontroll-Verfahren zu nennen, die für die Zulassung
von [18F]FDG aber auch für andere Studienpräparate notwendig sind. Hierzu gehören umfangreiche Dokumentationen, die den Verfahren behördlich geforderte Kontrollstrukturen verleiht.
Das Paradigma P. Ehrlichs, Antikörper als „Magic Bullet“
bei der Behandlung von Tumorerkrankungen verwenden
zu können, wurde von der Nuklearmedizin auch für die
onkologische Diagnostik und Therapie aufgegriffen. Die
Verwendung von Antikörpern und Antikörperfragmenten
als Trägermolekül von Radioisotopen einzusetzen, hat in
den letzten zwei Jahrzehnten einen immensen Fortschritt
erfahren. Nach der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern steht jetzt die Entwicklung und Anwendung rekombinanter Antikörper im Vordergrund. Gekoppelt mit dem sogenannten Pretargeting-Verfahren sind interessante Arbeiten entstanden, die klinische Anwendungen auch auf
dem therapeutischen Anwendungsgebiet ermöglichen
könnten. Pretargetingstrategien werden insbesondere mit
dem Generatorisotop 68Ga verfolgt. Außerdem sind im
Rahmen von klinischen Prüfungen 68Ga markierte Peptide
im Einsatz.
Die Entwicklung von Trägermolekülen, die über spezifische Anreicherungsmechanismen Radioisotope in Tumorzellen einschleusen, gehört zum Prinzip der nuklearmedizinischen Diagnostik. So ist es nicht verwunderlich,
dass aus diesem Forschungsfeld Entwicklungsarbeiten
entspringen, die sich mit dem Transport von Wirkstoffen
beschäftigen. Erleichternd für diese Forschung kommt die
Möglichkeit hinzu, Trägermoleküle zusätzlich mit Radioisotopen zu markieren, um Informationen über die In-VivoEigenschaften der Neuentwicklungen zu erhalten. Humanes Serumalbumin (HSA) ist ein derartiges Trägerprotein,
das hier für den Transport von Zytostatika und Fluoreszenzfarbstoffen eingesetzt wurde. Der langsam ablaufende katabole Stoffwechsel von HSA-Wirkstoffkonjugaten
führt zu einer extrem langen biologischen Verfügbarkeit,
die unter anderem auch eine geringe allgemeine Toxizität
nach sich ziehen.
Ein weiteres Projekt, das zu diesem Themenbereich gehört, ist die Verwendung von rezeptoraffinen Peptiden als
Transporter von Oligodeoxynukleotiden (ODN). Die Aufnahme in Tumorzellen führt über die rezeptorvermittelte
Endozytose zu der ansonsten nur in geringem Umfang
stattfindenden Aufnahme von ODN’s. Zu dem Thema
„Neue Radiopharmaka“ zählen auch Arbeiten über die
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Synthese neuer Nucleoside als #smarker von Tumoren.
Hier wurden insbesondere neue Markierungsvorläufer synthetisiert, die zur automatisierten Herstellung des neuen
Radiopharmakons eingesetzt werden sollen. Schließlich
hat für die Behandlung von Tumoren der programmierte
Zelltod (Apoptose) eine immer deutlicher erkennbare
Funktion. Deshalb wird die Bildgebung dieses
zellbiologischen Vorgangs mit der Entwicklung von radiomarkierten Verbindungen angegangen.
Radiopharmaka Herstellung (E0301)
J. Eisenbarth, K. Weber, S. Martin, C. Wodarski,
H. Marx, A. Runz, U. Wagner-Utermann, D. Rauch
Kooperationen: U. Haberkorn, L. Strauss, J. Debus, alle DKFZ
Der Schwerpunkt der Arbeiten liegt in der Versorgung der
Nuklearmedizin mit Tracersubstanzen, die bei der Positronenemissionstomographie (PET) eingesetzt werden können. Im onkologischen Bereich ist PET von hohem Informationsgehalt bezüglich der Tumor-/Metatasenfindung,
Tumorstaging, Therapieverlaufskontrolle und Rezidiv-/Narbenbeurteilung nach operativen und strahlentherapeutischen Eingriffen. Auch außerhalb des onkologischen Bereiches hat PET ein breites Anwendungsspektrum, z.B. in
der Kardiologie, Neurologie und Psychiatrie.
Je nach klinischer Fragestellung kommen unterschiedliche
Tracer zum Einsatz. Hierbei muss zwischen sogenannten
zugelassenen Arzneimitteln und Studienpräparaten unterschieden werden. Allen Herstellungsverfahren liegen
„GMP und GLP“-Richtlinien zugrunde, wie sie z. B. in der
Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmen
beschrieben werden. Zur Erfüllung dieser Richtlinien sind
sehr hohe Anforderungen bezüglich der mikrobiologischen
Überwachung sowohl der Produktions- und Portionierungsstätte als auch des Herstellungsprozesses, des Endproduktes und des Herstellungspersonals zu erfüllen.
Die Qualitätskontrolle und Prozessdokumentation unterliegen ebenfalls gesetzlichen Vorgaben (Betriebsverordnung,
AMG). Die Einhaltung dieser Qualitätsstandards wird von
dem zuständigen Regierungspräsidium überwacht. Es
kommt bei den von uns produzierten Radiopharmaka erschwerend hinzu, dass die Haltbarkeit bzw. Verwendbarkeit der Produkte durch die Nuklid-Halbwertszeiten von 3
bis 108 Minuten stark eingeschränkt ist. Außerdem sind
Richtlinien für den Strahlenschutz zu erfüllen, welche die
Strahlenbelastung des Herstellungspersonals so gering
wie möglich hält. Um alle Auflagen erfüllen zu können wurde unter hohem Kosten- und Personalaufwand ein
Produktionsreinraum und ein Abfüllraum der Klasse C,
ausgestattet mit pharmazeutischen Isolatoren der Klasse A
installiert werden. Hier wird das bisher einzige beim BfArM
zugelassene PET-Radiopharmakon 2´-[18F]-fluoro-2´deoxy-D-glucose ([18F]FDG) hergestellt. Daneben können
noch L-6-[18F]-fluoro-3,4-dihydroxy-phenylalanin ([18F]DOPA) sowie [15O]-Wasser und [11C]-markierte Verbindungen als klinische Studienpräparate produziert werden.
Die Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf die Synthese von Vorläufersubstanzen, deren stereoselektive
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
Markierung mit [18F]-F- das 3´-deoxy-3´-[18F]-fluoro-thymidin ([18F]-FLT), einen vielversprechenden neuen Proliferationsmarker ergibt [1]. Im Zuge dieser Arbeiten wurden
eine große Anzahl von Precursoren synthetisiert, bspw. 5´O-Dimethoxytrityl-O2,3´-cyclothymidin [2], 3-N-Boc-1-(5-O(4,4´-dimethoxytrityl)-3-O-nosyl-2-deoxy->-D-lyxofuranosyl)thymin [3,4] und 1-(3´-O-mesyl-2,5´-anhydro->-D-lyxofuranosyl)thymin [5]. Bisher konnte [18F]-FLT mit diesen
Precursoren in einer radiochemischen Ausbeute von 18%
(EOB) erhalten werden. Ein weiterer interessanter Tracer
ist das 2-[18F]-Fluortyrosin. Dazu wurde ein neuartiger
Syntheseprecursor entwickelt, der derzeit in Markierungsversuchen ausgetestet wird.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Darstellung
von markierungsfähigen Nucleosiden wie den 5-(2-radiohaloethyl)- und den 5-(2-radiohalovinyl)-2´-deoxyuridinen
bzw. den in vivo metabolisch stabileren 2´-fluoro-2´-deoxyanaloga. Diese Substanzklasse soll als Reportertracer in
der Gen-Therapie mit dem Herpes-Simplex-Virus Thymidinkinase Suizidsytem (HSV-Tk) eingesetzt werden. Dabei
wird als „Prodrug“ eine Pyrimidinbase, die mit einer funktionellen Gruppe modifiziert ist (z.B. Ganciclovir), durch
HSV-Tk und zelluläre Kinasen zum antimetabolisch-wirkenden Agens aktiviert. Dieser Vorgang führt dann zum
Absterben der Zelle. Dasselbe geschieht mit dem Reportertracer, der, metabolisch eingefangen, Informationen
über den Transfektionsgrad der Gentherapie liefert.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] W. Mier*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. Editorial: [18F]FLT;
Portrait of a Proliferation Marker. Eur J Nucl Med. 2002; 29: 165-9
[2] C. Wodarski, J. Eisenbarth, K. Weber, M. Henze, U. Haberkorn
and M. Eisenhut.Synthesis of 3'-deoxy-3'-[18F]fluoro-thymidine
with 2,3´-O-anhydro-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl)thymidine.J
Labeled Comp Radiopharm 2000; 43: 1211-1218
[3] S.J. Martin, J.A. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, W. Mier*,
M. Henze, H. Pritzkow*, U. Haberkorn, M. Eisenhut.A new
precursor for the radiosynthesis of [18F]FLT.Nucl Med Biol, 2002;
29: 263-273
[4] S. Martin, J. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut,
W. Mier. Markierungsfähige Verbindungen zur einfachen Synthese
von 3'-[18F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung.
Deutsche Patentanmeldung 101 04 2507 (2001)
[5] J. Eisenbarth, S. Martin, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut.
Schutzgruppenfreie Vorläufersubstanz für die Synthese von 3'[18F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung. Deutsche Patentanmeldung 101 41 3009 (2001)
[6] S. J. Martin, Inaugural-Dissertation: „Synthese von Dioxabicyclooctenen und Thymidinderivaten sowie deren Markierung mit
PET-geeigneten Nukliden“. Naturwissensch.-Mathematische
Gesamtfakultät, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg. 2001
Immundiagnostika (E0302)
J. Schuhmacher, G. Klivényi, H. Hauser, R. Matys
Kooperationen: U. Haberkorn, M. Henze, P. Peschke alle DKFZ;
S. Kaul, G. Bastert, Universitäts-Frauenklinik; H. Mäcke, Universität Basel.
Für eine effektive nuklearmedizinische Tumordiagnostik
und Therapie sind spezifische, radioaktiv markierte Tracer
mit hoher Tumoranreicherung und schneller Ausscheidung
aus den Normalgeweben notwendig. Als geeignete Trä-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
237
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
germoleküle für eine radioaktive Markierung haben sich
monoklonale Antikörper und Antikörperkonstrukte sowie
regulatorische, niedermolekulare Peptide erwiesen, die
sich selektiv an Tumorzellen mit den entsprechenden Antigenen bzw. Rezeptoren binden.
Bei den bildgebenden Verfahren in der nuklearmedizinischen Diagnostik nimmt die Positronenemissionstomographie auf Grund ihrer hohen Empfindlichkeit sowie ihrer guten Kontrast- und Ortsauflösung eine besondere Stellung
ein. Mit Positronenstrahlern markierte Antikörper und Peptide erscheinen deshalb als erfolgversprechende Radiotracer für eine spezifische Tumordiagnostik mit PET.
Unsere Ansätze für die Darstellung von Tumoren mit PET
basieren auf Gallium-Chelatkomplexen, die sich durch
eine hohe in vivo Stabilität auszeichnen. Diese Komplexe
können zum einen in ungebundener Form als Hapten, in
Kombination mit bispezifischen Antikörpern, und zum anderen gebunden an Oligopeptide zum Targeting von Tumoren eingesetzt werden. Zur Markierung dieser Komplexe stehen zwei Radionuklide zur Verfügung - das Gallium67 - ein Gammastrahler mit 78 h Halbwertszeit - und das
Gallium-68 - ein Positronenstrahler mit 68 min Halbwertszeit. Gallium-68 wird durch Eluation eines langlebigen
Germanium-68/Gallium-68 Radionuklidgenerators hergestellt und ist damit über einen langen Zeitraum permanent
verfügbar.
Immunszintigraphie mit bispezifischen
Antikörpern und PET
238
Trotz hoher Spezifität zeigen radioaktiv markierte, monoklonale Antikörper (MAK) oftmals nur einen geringen
Radioaktivitätskontrast zwischen Tumor und umgebenden
Normalgeweben und führen damit zu falsch negativen
Diagnosen. Ursachen dafür sind das hohes Molekulargewicht und die dadurch bedingte langsame Anreicherung in
solidem Tumorgewebe sowie die lange, im Bereich von
Tagen liegende, Halbwertszeit im Kreislauf. Der Einsatz
von Positronenstrahlern in der Immunszintigraphie, mit ihren fast ausschließlich im Stundenbereich liegenden physikalischen Halbwertszeiten, erfordert deshalb eine wesentlich schnellere Radioaktivitätsanreicherung im Tumor
sowie eine beschleunigte Ausscheidung der nicht spezifisch gebundenen Radioaktivität aus den Normalgeweben
und dem Kreislauf. Eine Möglichkeit, diese Voraussetzungen zu erreichen, bietet ein mehrstufiges Tumortargeting.
Sein zentraler Punkt ist die Verwendung bispezifischer Antikörper (BS-MAK), die nicht mehr von der Injektion, sondern erst nach ihrer Anreicherung im Tumorgewebe radioaktiv markiert werden.
Als konkreter Ansatz für eine Immunszintigraphie mit dem
Positronenstrahler 68Ga wurden die Reagenzien und die
Dosierungsschemata für eine 3-stufige Targetingmethode
entwickelt. Der erste Schritt ist die Injektion von BS-MAK,
die sowohl 2 Bindungsepitope gegen ein tumorassoziiertes Antigen als auch ein Bindungsepitop gegen einen niedermolekularen, radioaktiv markierbaren Gallium-Polyaminocarbonsäure-Komplex besitzen (F(ab)’2 - F(ab)’ Konstrukte). Nach einer Lokalisationsphase von ca 20 Stun-
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
den, in der sich der unmarkierte BS-MAK im Tumorgewebe angereichert hat, werden im zweiten Schritt die Anti-Ga
Komplex Bindungsepitope des noch im Blut befindlichen
BS-MAK mit einem Blocker abgesättigt. Fünfzehn Minuten
später wird der radioaktive Ga-Komplex injiziert. Dieser
dringt auf Grund seines niedrigen Molekulargewichts
schnell in das Tumorgewebe ein und bindet dort an dem
vorhandenen BS-MAK. Die Markierung von noch im Kreislauf befindlichen BS-MAK wird durch den Blocker erheblich reduziert, und der nichtgebundene Anteil des radioaktiven Ga-Komplexes wird rasch über die Nieren ausgeschieden. Bisher wurden aus dem Anti-Ga Komplex MAK
und 3 verschiedenen Anti-Tumor MAK BS-MAK hergestellt
und im Nacktmausmodell überprüft. Dabei ergaben sich
Kontrastwerte Tumor zu Blut von 2,5 - 4,5 eine Stunde
nach Injektion des radioaktiven Gallium-68 Komplexes im
Vergleich zu 0,7 - 0,9 für die entsprechenden Jod-131
markierten nativen Anti-Tumor MAK 24 - 48 Stunden nach
ihrer Injektion.
Als erster Schritt zur klinischen Überprüfung der Methode
wurde ein Anti-Mucin/Anti-Ga-Komplex BS-MAK zum
Nachweis des Mamma-Ca hergestellt. Der verwendete
Anti-Mucin MAK 12 H 12 erkennt das tumorassoziierte
Glykoprotein TAG 12, das sich in seiner Glykosylierung
vom normalen Mucin (MUC-1) auf gesunden Epithelzellen
unterscheidet. Bisher wurden 10 Patientinnen mit histologisch gesichertem Mamma-Ca untersucht [1,2]. Nach der
Infusion von 10 mg BS-MAK wurden 18 Stunden später
10,7 mg Blocker gefolgt von ~260 MBq des Gallium-68
Komplexes (10 µg) injiziert. Ein bis eineinhalb Stunden
nach Gabe des Komplexes wurde die PET-Szintigraphie
durchgeführt. Bei einer durchschnittlichen Größe der Tumoren von 25 ± 16 mm konnten 14 der bekannten 17 Läsionen mit PET als eindeutige Aktivitätsanreicherung identifiziert werden (Fig. 1).
Fig. 1: 46-jährige Patientin mit ductal-invasivem Mamma-Ca links.
Die transaxialen und sagitalen PET-Aufnahmen zeigen zwei
multifokale Tumorherde.
Eine Alternative zur Überwindung der physiologischen
Barrieren bei der Tumoranreicherung und Blutclearance in
der Immunszintigraphie bieten möglicherweise gentechnisch hergestellte, rekombinante Antikörper mit deutlich reduziertem Molgewicht. Diese „single chain“ Fragmente
(sc Fv) und Diabodys (sc Fv)2 besitzen Molgewichte von
25 bzw. 50 kD und zeigen bei guter Tumoranreicherung
eine Blutclearance im Bereich von wenigen Stunden. Es
ist deshalb geplant, Gallium-68 markierte rekombinante
Antikörper in die Immunszintigraphie mit PET einzubeziehen [3,4].
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Rezeptordarstellung neuroendokriner Tumoren
mit PET
Viele Tumoren neuroendokrinen Ursprungs wie das Pankreas-Ca, Meningiome, kleinzellige Bronchial-Ca oder Karzinoide zeigen eine stark erhöhte Expression von Somatostatinrezeptoren. Somatostatin ist ein zyklisches Peptidhormon aus 14 Aminosäuren und wird von neuroendokrinen Zellen sezerniert. Es beeinflusst das zentrale Nervensystem, den Hypothalamus und den Gastrointestinal-Trakt.
Darüber hinaus wirkt es inhibitorisch auf die Produktion
des Wachstumshormons Somatotropin und besitzt damit
eine antiproliferative Wirkung auf rezeptor-positive Tumoren. Als Therapeutikum ist Somatostatin jedoch auf Grund
seines raschen enzymatischen Abbaus im Blut ungeeignet
und wurde deshalb durch das wesentlich stabilere Oktapeptid „Octreotide“ ersetzt.
Octreotide besitzt eine hohe Bindungsaffinität für die Typ II
und V Somatostatin-Rezeptoren und wird deshalb mit 111InDTPA markiert zum spezifischen Nachweis endokriner Tumoren in der nuklearmedizinischen Diagnostik eingesetzt.
Ein Nachteil dieser Methode ist ihre geringe Sensitivität
beim Nachweis kleinerer Tumoren (< 2,5 cm), die durch
die Verwendung des Gammastrahlers 111In und die damit
verbundene Bildgebung mit konventionellen Gammakameras bedingt ist. Durch Kopplung des makrozyklischen
Komplexbildners DOTA an Octreotide entsteht ein Peptidkonjugat (DOTA-Octreotide), das neben 111In mit einer Vielzahl anderer metallischer Radionuklide markiert werden
kann.
Wir haben eine schnelle Methode zur Markierung des
DOTA-Octreotide mit dem kurzlebigen Positronenstrahler
Gallium-68 entwickelt, die > 80% Markierungsausbeute
und eine hohe spezifische Aktivität von ca. 20 MBq
68
Ga/µg liefert. 68Ga-DOTA-Octreotide zeigt eine hohe Invivo-Stabilität und auf Grund seiner hydrophileren Eigenschaften eine schnellere Clearance von nichtgebundenem
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
Peptid als das 111In-DTPA-Octreotide. In ersten klinischen
Studien wurden Patienten mit Meningiomen und Karzinoiden untersucht, dabei liefert die PET-Szintigraphie ab 60
min p.i. kontrastreiche Darstellungen auch kleinerer Läsionen von 7 - 8 mm Durchmesser (Fig. 2) [5,6].
Zur Erweiterung der Rezeptorszintigraphie mit PET ist die
Gallium-68 Markierung eines weiteren Peptidhormons, des
Melanozyten stimulierenden Hormons (MSH), zum Nachweis von malignen Melanomen geplant.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] J. Schuhmacher, S. Kaul*, G. Klivényi, H. Junkermann*, A.
Magener*, M. Henze, J. Doll, U. Haberkorn, F. Amelung and G.
Bastert. Immunoscintigraphy with positron emission tomography:
Gallium-68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with
bispecific anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies. Cancer Res:
2001, 61: 3712-3717
[2] J. Schuhmacher, G. Klivényi, S. Kaul*, M. Henze, R. Matys, H.
Hauser, J. Clorius. Pretargeting of human mammary carcinoma
xenografts with bispecific anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies
and immunoscintigraphy with PET. Nucl Med Biol: 2001, 28: 821828
[3] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, O. Christ, J.
Schuhmacher, G. Strauß, G. Moldenhauer, M. Little. Treatment of
human B-cell lymphoma xenografts with a CD 3 x CD 19 diabody
and T cells. J Immunol: 2000, 165: 888-895
[4] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, J. Schuhmacher, A. Benner, G. Moldenhauer, M. Little. Cure of Burkitt’s
lymphoma in severe combined immunodeficient mice by T cells,
tetravalent CD 3 x CD 19 tandem diabody and CD 28
costimulation. Cancer Res: 2000, 60: 4336-4341
[5] M. Henze, J. Schuhmacher, P. Hipp, J. Kowalski, D.W. Becker,
J. Doll, H.R. Mäcke*, M. Hofmann*, J. Debus and U. Haberkorn.
PET imaging of somatostatin receptors using 68Ga-DOTA-D-Phe1Tyr3-Octreotide: First results in patients with meningiomas. J Nucl
Med: 2001, 42: 1053-1056
[6] M. Hofmann*, H. Mäcke*, A.R. Börner*, E. Weckesser*, P.
Schöffski*, M.L. Oei*, J. Schuhmacher, M. Henze, A. Heppeler*,
G.J. Meyer*, W.H. Knapp.* Biokinetics and imaging with the
somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC:
preliminary data. Eur J Nucl Med: 2001, 28: 1751-1757
Wirkstofftransporter: HSA-Konjugate
(E0303)
H. Sinn, A. Wunder und H.-H. Schrenk
Kooperationen: E. Frei, F. Kießling, T. Haase, U. Zillmann alle
DKFZ; P. Kremer, Neurochirurgie, Univ. Heidelberg; T. Egelhof,
Neuroradiologie Univ. Essen, M. Becker Augenklinik, Univ. Heidelberg, C. Fiehn, T. Möhler und R. Max, alle Univ. Heidelberg,
Poliklinik V, G. Hartung III. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim,
jetzt Univ. Rostock, G. Stehle I. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim, E.H.K. Stelzer, EMBL Heidelberg; Industrie: Klinge Pharma
GmbH, D - 81673 München, Orpegen, D 69115 Heidelberg.
Zusatzfinanzierung: Mittel aus dem Technologietransfer an die Fa.
Klinge Pharma GmbH
Fig. 2: Patient mit einem Karzinoid (60 mm) im unteren Abdominalbereich (sagitale Aufnahme). Der coronale Schnitt zeigt mehrere Metastasen mit Größen von 7 - 10 mm.
Ein Schwerpunkt in den Arbeiten auf dem Gebiet der Wirkstofftransporter ist die Entwicklung neuer humaner Serum
Albumin (HSA) Konjugate mit zytostatisch wirksamen Verbindungen. Nach der erfolgreichen Synthese von Methotrexat-HSA und dessen Einsatz bei experimentellen und
klinischen Ansätzen [1, 2] wurden kürzlich Aminopterin,
cis-Platin und Ellipticin an HSA ankonjugiert. Erste tierexperimentelle Untersuchungen, solide Tumore mit Amino-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
239
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
pterin-HSA zu behandeln, ergaben eine hohe Wirksamkeit
dieses neuen Albumin-Konjugats.
Ein weiterer Ansatz ist die Nutzung von Fluoreszenzfarbstoff-Albumin Konjugaten zur diagnostischen Unterstützung des Neurochirurgen bei der Operation von Hirntumoren. Erste klinische Erprobungen zeigten eindrucksvoll das
Potential dieser Verbindung in der Neurochirurgie [3]. Daraus wurde eine Phase-I/II Studie mit AminofluoresceinHSA entwickelt und in Heidelberg zur Genehmigung eingereicht. Zu diesem Zweck wurde Aminofluorescein-HSA
von einem externen Pharmaproduzenten (Orpegen, Heidelberg) GMP-gerecht hergestellt.
Das Spektrum neuer makromolekularer Fluoreszenzfarbstoffe, deren Emission außerhalb der Autofluoreszenz von
Geweben liegt, wurde um Acetylcumarin (Acc-HSA), Tetra(4-Carboxyphenyl)-Porphin (TCPP-HSA) und Tetra-(4Carboxyphenyl)chlorine (TCP-BC-HSA) erweitert. Schonende Kopplungen von polycyclischen Systemen wie z.B.
Cumarin, Doxorubicin, Purpurin etc. an Albumin verliefen
ebenfalls erfolgreich. Diese Entwicklungen sollen die ”Laser induzierte Fluoreszenzdiagnose” (LIFD) und ”Photodynamische Therapie” (PDT) verbessern, die für die Diagnostik und Therapie von Tumoren und entzündlichen Prozessen eingesetzt werden. Neben HSA wurde auch an der
Entwicklung neuer Farbstoffkonjugate mit Polyethylenglykolträgern gearbeitet [4].
240
HSA-Konjugate mit Metallkomplexen, Fe 3+-Porphyrinderivat und Gd3+-DTPA, wurden als Kontrastmittel für die
Magnetresonanz-Bildgebung (MR) hergestellt und im Tierexperiment getestet [5]. Dazu gehört die Ermittlung biokinetischer Daten und Bestimmung der Organverteilung, die
z.Z. in Heidelberg und Essen durchgeführt werden. Ziel
dieser Experimente ist es, kontrastreiche Darstellung solider Tumore, deren Metastasen und sogenannter Sentinel
Lymphnodes. Letztgenannte sind Wächter-Lymphknoten,
die den Lymphabfluss in der nächsten Nähe eines Tumors
kontrollieren.
Für die Entwicklung von makromolekularen Wirkstofftransportern müssen Kontrollexperimente durchgeführt werden,
die Auskunft über das Targeting (Aufnahme im Zielgewebe), die Pharmakokinetik und metabolischen Schicksal der
Wirkstoffe und Trägermoleküle geben [6]. Dazu werden
Radiomarkierungen angewandt und weiterentwickelt, die
für z.B. die Proteinmarkierung wichtig sind. Als Radioisotope wurden 131I, 125I und 123I aber auch metallische Isotope
wie z.B. 111In eingesetzt.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Wunder A, Stelzer EHK*, Sinn H, Funk J*, Ho AD*, Fiehn C*.
Überlegene Wirksamkeit von albumingekoppeltem gegenüber
freiem Methotrexat und synergistischer WEffekt der Kombination
der beiden Substanzen bei der kollagen-induzierten Arthritis der
Maus. Z.Rheumatol. 59: Suppl. 3: III/38, (2000)
[2] Burger A.M.*, Hartung G.*, Stehle G.*, Sinn H., and Fiebig
H.H.*:Pre-clinical Evaluation of a Methotrexate-Albumin
Conjugate (MTX-HSA) in Human Tumor Xenografts In Vivo.
Int.J.Cancer 92, 718 - 724 (2001)
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
[3] Kremer P.*, Wunder A., Sinn H., Haase T., Rheinwald M.*,
Zillmann U., Albert F.K., and Kunze S: Laser-induced fluorescence
detection of malignant gliomas using fluorescein-labeled serum
albumin: Experimental and preliminary clinical results. Neurol Res
22, 481-489 (2000)
[4] Reuther T.*, Kübler A.C.*, Zillmann U., Flechtenmacher C.*,
and Sinn H.: Comparison of the In Vivo Efficiency of Photofrin II-,
mTHPC, mTHPC-PEG and mTHPCnPEG-Mediated PDT in a Human Xenograft Head and Neck Carcinoma. Lasers Surg Med 29,
314 - 322 (2001)
[5] Sinn H., Schrenk H.H., Egelhof T.*, Kremer P.*: Nicht toxisches
MR-Kontrast-mittel DP 100 06 570.8 . (2000)
[6] Schlicker A.*, Peschke P., Sinn H., and Hahn E.W.*: Albumin
as a Carrier System for Delivering Drugs to Solid Tumors. PDA
Journal of Pharmaceutical Science & Technology Vol. 54, No. 6.
442-448 (2000)
Neue Radiopharmaka (E0304)
M. Eisenhut, M. Gilbert, T. Fietz,
U. Wagner-Utermann
Kooperationen: U. Haberkorn, DKFZ; W. Mier und A. Mohammed,
Univ.-Klinikum Heidelberg; A. Mahmood, A. Jones, M. Friebe, Harvard Medical School, Boston, USA.
Unter dem breitgefassten Titel „Neue Radiopharmaka“
wurden Entwicklungsarbeiten durchgeführt, die in die vier
Themenbereiche aufgeteilt sind: a. die nuklearmedizinischen Bildgebung des „Programmierten Zelltods“ (Apoptose), b. radioiodierte und 99mTc-markierte Benzamide für
die Melanomdiagnostik, c. somatostatinrezeptoraffine
Liganden für den Oligodesoxynukleotidtransport in Tumorzellen und d. Konjugationschemie.
Als Anwendungsbereich eines potentiellen Radiopharmakons für die PET- oder SPECT-Darstellung von Apoptose
ist die onkologische Therapiekontrolle und Gewebsischämie in z.B. Herz oder Gehirn anzusehen. Caspasen, eine
Reihe proteolytisch wirkender Enzyme, haben eine
Schlüsselrolle inne und sind deshalb als ein Zielmolekül
für die Apoptose-Bildgebung ausgewählt worden. Caspasen wirken innerhalb der intrazellulären Signalkaskade
und liegen vermehrt nur während der Apoptose in aktivierter Form vor.
In einem ersten Versuchsansatz wurde daher Benzyloxycarbonyl-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethylketon [ZVAD-fmk], ein Pan-Caspase-Inhibitor, der irreversibel an
aktivierte Caspasen bindet, als potentieller Apoptosetracer
untersucht. Anfänglich auftretende Probleme bei der ZMarkierung konnten die mit der Tl(TFA)3/[131I]Iodid Methode gelöst werden. Der Erfolg der Markierung war jedoch
von der Anwesenheit an Trägersubstanz abhängig, wodurch die spezifische Aktivität herabgesetzt wurde.
Zelluläre Uptakemessungen wurden mit Morris Hepatomzellen (MH3924Atk8) durchgeführt, die das Herpes Simplex Virus thymidine kinase (HSVtk) Gen exprimierten.
Apoptose wurde in diesem Modell durch Behandlung der
Zellen mit Ganciclovir induziert. Parallel zu dem durch
TUNEL Assay ermittelten Anteil apoptotischer Zellen nahm
der [131I]IZ-VAD-fmk Uptake auf einen zu Kontrollzellen
doppelt so hohen Wert zu. An der Verbesserung dieses
positiven Resultats wird derzeit gearbeitet [1].
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen ist für die Behandlung des aggressiv wachsenden Melanoms von großer klinischer Bedeutung. Seit längerem wird daher an der
Entwicklung neuer Radiopharmaka gearbeitet, welche den
spezifischen Nachweis von Melanommetastasen mit
nuklearmedizinischen Methoden ermöglichen. In der Vergangenheit wurden radioiodierte Benzamide entwickelt,
welche neben hoher Melanomaffinität eine für die Bildgebung günstige Pharmakokinetik im Untergrundgewebe
zeigten. Der erzielte Fortschritt lag in dem wesentlich verbesserten szintigraphischen Bildkontrast. Weitere Arbeiten
zeigten, dass sich die Melanomaufnahme mit der Einführung von verschiedenen Substituenten deutlich steigern
ließ [2].
In einem weiteren Projekt wurden die vielversprechenden
Eigenschaften dieser Verbindungsklasse auf 99mTc-Komplexe übertragen. Die Vorteile der 99mTc-Chemie sollten zusammen mit den günstigen physikalischen Eigenschaften
und den vergleichsweise geringen Tracerkosten der klinischen Melanomdiagnostik zugute kommen. Dazu wurden
N2S2- bzw. N3S-Liganden synthetisiert, die einerseits vom
sogenannten BAT-Ligandentyp sind [BAT: Bis(aminoethanethiol)] und andererseit auf dem DADS-Ligandentyp basieren (DADS: Diamidodisulfhydryl). Beide Ligandentypen bilden mit Tc(V) stabile Komplexe, die als 99mTc-BAT-Komplexe ungeladen und als 99mTc-DADS-Komplexe negativ geladen sind. In Anlehnung an die aus eigenen Vorarbeiten
gewonnene Erkenntnis, dass die 2-Dimethylaminoethylgruppe ein für die Melanomaufnahme optimales Strukturelement radioiodierter Benzamide darstellt, wurden die
Synthesen der Liganden ausschließlich mit dem Pharmakophor N-(2-diethylaminoethyl)benzamid vorgenommen.
Neben den oben genannten Liganden wurde auch die
Hydrazinonicotinsäure (HYNIC) an 2-Diethylaminoethylamin konjugiert und mit dem Koliganden Tricin an Tc(V)
komplexiert. Einer der 99mTc-Komplexe, der mit dem Liganden 4-(S-benzoyl-2-thioacetyl-glycyl-glycylamido)-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid erhalten wurde, zeigte die bisher höchsten Anreicherung in dem murinen B16 Melanom/
C57Bl6-Maus-Modell [3-5].
In einem weiteren Projekt wurden Octreotid-Oligonucleotid-Konjugate untersucht, die einerseits ein Oligonukleotid
enthalten, dessen Sequenz einer intrazellulären Nucleinsäuresequenz komplementär ist (z.B. mRNA) und andererseits ein Peptid enthalten, das an dem Somatostatinrezeptor bindet. Die Idee, die sich dahinter verbirgt, ist die Ausnutzung der nach Bildung des Rezeptor/Liganden-Komplexes stattfindenden Endozytose für die intrazelluläre
Einschleusung von Oligonucleotidsequenzen. Oligonucleotide werden bekanntermaßen nur schlecht durch Zellmembranen transportiert. Der rezeptoraffine Teil dieses
Konjugats stellt eine zielgerichtete Aufnahme sicher, welche die Therapie von Tumoren gewährleistet, bei denen
der Somatostatin-Rezeptor (SSTR) überexprimiert wird.
Für die Nucleinsäuresequenz des Konjugats wurde beispielhaft das Protoncogen Bcl-2 ausgesucht, das durch
die t(14;18) Translokation in B-Zell-Lymphomen überexprimiert ist. Dieser Tumortyp enthält auch vermehrt Somatostatinrezeptoren und könnte daher für eine Therapie mit
Abteilung E0300
Radiochemie und Radiopharmakologie
Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten zugänglich sein. Die
Bemühungen, mit Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten die
Antisensetherapie zu verbessern, erscheinen aussichtsreich, da diese Moleküle trotz der molekularen Größenunterschiede zwischen dem Peptid- (ca. 1.200 Da) und
Oligonucleotidteil (ca. 8.000 Da) sowohl stark rezeptoraffin
sind, als auch unveränderte Hybridisierungseigenschaften
zeigen [6-10].
Verschiedene Konjugationsmethoden, die für die Chelatorkonjugation an Peptide nützlich sind, wurden ausgearbeitet. Es konnte ein 4-Nitrophenyl-mono-Ester des Liganden DOTA hergestellt werden der als vielseitiges Synthon
für N-terminale Peptidkonjugation eingesetzt werden kann
[11-13].
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Haberkorn U, Kinscherf R*, Krammer PH, Mier W*, Eisenhut
M. Investigation of a potential scintigraphic marker of apoptosis:
radioiodinated Z-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethyl ketone.
Nucl Med Biol 2001 28:793-8
[2] Eisenhut M, Hull WE, Mohammed A*, Mier W*, Lay D*, Just
W*, Gorgas K*, Lehmann WD, Haberkorn U. Radioiodinated N-(2Diethylaminoethyl)benzamide derivatives with high melanoma
uptake:structure-affinity relationships, metabolic fate, and intracellular localization. J Med Chem 2000 Oct 19;43(21):3913-22
[3] M. Friebe*, A. Mahmood*, C. Bolzati*, H Spies*, R. Berger*, B.
Johannsen*, A. Mohammed*, M. Eisenhut, A.G. Jones*. ‘3+1’
Mixed-Ligand Oxotechnetium(V) Complexes with Affinity to
Melanoma: Synthesis and Evaluation in Vitro and In Vivo. J Med
Chem 2000; 43: 2745 - 2752
[4] Friebe M*, Mahmood A*, Bolzati C*, Drews A*, Johannsen B*,
Eisenhut M, Kraemer D*, Davison A*, Jones AG*. [99mTc]oxotechnetium(V) complexes amine-amide-dithiol chelates with dialkylaminoalkyl substituents as potential diagnostic probes for
malignant melanoma. J Med Chem 2001; 44(19): 3132-40
[5] A. Mahmood*, M. Friebe*, M. Eisenhut, C. Bolzati*, A. Drews*,
B. Johannsen*, A. Davison*, A.G. Jones*. Amine-amide-di-thiol
(AADT) 99mTc-complexes with dialkylaminoalkyl substituents as
potential diagnostic probes for malignant melanoma. J labelled
Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S51-S53 (2001)
[6] W. Mier*, R. Eritja*, A.r Mohammed*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. Preparation and Evaluation of Tumor-Targeting PeptideOligonucleotide Conjugates. Bioconjugate Chem 2000; 11: 855860
[7] M. Eisenhut, W. Mier*, U. Haberkorn, R. Eritja*. Oligonucleotid
Konjugate. Deutsches Patent 100 06 5724 (Anmeldung
14022000, Offenlegung 23082001)
[8] W. Mier*, R. Eritja*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. Synthesis and labeling of peptide nucleic acid oligomers
conjugated to octreotate. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S954-956 (2001)
[9] W. Mier*, M. Rossmann*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M.
Eisenhut. 3'-End-labeling procedure for phosphorothioate
oligonucleotides and oligonucleotide-conjugates. J labelled Comp
Radiopharm 44 (Supplement 1): S163-S166 (2001)
[10] W. Mier*, U. Haberkorn, B. Beijer*, M. Eisenhut. Fluoreszenzmarkierte Tumormarker. Deutsche Patentanmeldung 101 27 2634
(2001)
[11] Mier W.*, Haberkorn U. und Eisenhut M. Activated esters of
chelating agents for radioactive and paramagnetic nuclides. Europäische Patentanmeldung AZ 011127651 (2001)
[12] W. Mier*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. Synthesis and isolation
of active esters of DOTA. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S814-S816 (2001)
[13] W. Mier*, A. Mohammed*, M. Eisenhut. Synthese und Isolation von Aktivestern von DOTA. Deutsche Patentanmeldung angemeldet (2001)
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
241
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Abteilung Medizinische Physik (E0400)
Leiter: Professor Dr. Wolfgang Schlegel
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Simone Barthold (04/01 -) Dr. Rolf Bendl
Dr. Klaus Borkenstein (11/01 -)
Priv. Doz. Dr. Thomas Bortfeld (- 06/01)
Dr. Stefan Gölz (- 05/01)
Dr. Karl-Heinz Grosser (-08/01)
Dr. Thomas Haase (-01/01) Silvia Handlos
Prof. Dr. Günther Hartmann Angelika Höss
Dr. Bernd Hesse
Dr. Peter Heeg
Priv. Doz. Dr. Oliver Jäkel
Dr. Christian Karger
Dr. Mark-Aleksi Keller-Reichenbecher (- 04/00)
Dr. Gunilla Küster (- 09/00) Dr. Gernot Kuhr (03/00-01/01)
Dr. Sabine Levegrün
Dr. Andreas Mahr (- 11/ 01)
Priv. Doz. Dr. Uwe Oelfke
Dr. Mike Partridge (08/00 -)
Otto Pastyr (- 07/01)
Dr. Karsten Pfeiffer (02/00-01/01)
Dr. Wilfried Schneider (- 08/00)
Dr. Lothar Spies (02-08 / 00) Dr. Lan Ton (- 04/01)
242
Doktoranden
Simone Barthold (- 03/01)
Barbara Dobler (- 06/01)
Burkhard Groh (- 03/01)
Werner Korb ( 08/00 -)
Thorsten Liebler
Karsten Pfeiffer (- 01/00)
Maria Scherer
Christian Thieke (10/00 -)
Jan Wilkens (05/01 -)
Diplomanden
Florian Föhlisch (09 / 01 -)
Arne Littmann (04/01 -)
Ina Kyas (09/01 -)
Andreas Schöninger (09/0 -)
Klaus Borkenstein (- 11/01)
Matthias Ebert (- 03/01)
Rüdiger Hofmann
Gernot Kuhr (- 02/00)
Andreas Lüttgau
Markus Rheinwald (- 02/00)
Christian Scholz (05/01 -)
Marc Schneberger (02/00 -)
Andreas Kessen (- 03 / 00)
Thomas Neff (10/01 -)
Marc Schneberger (- 01/00)
Thomas Tücking (12/01 -)
Technische Mitarbeiter
Ulrike Bauder-Wüst (- 12/01) Karin Beinert
Gernot Echner
Abolgashem Etemadi (12/00 -05/01)
Thomas Götz (- 03/00)
Roland Moschel (- 08/00)
Susanne Schmitt
Steffen Seeber (- 12/00)
Zivildienstleistende
Wolfgang Becken (- 04/00) Michael Grube (09/01 -)
Sascha Mechler (03/00 - 03/01)
Christian Pfeifer (- 09/00)
Matthias Rominger (04-07/01)
Benjamin Tio (08/01)
Die Abteilung ‘Medizinische Physik’ greift neue Ansätze
aus der Mathematik, den Natur- und Ingenieurwissenschaften, und den dreidimensionalen bildgebenden Verfahren der Radiologie (CT, MRT, PET und Ultraschall) auf,
um sie in schonende und effiziente lokale Therapieverfahren umzusetzen. Die vorgegebenen Randbedingungen
sind hierbei, die Nebenwirkungen im gesunden Gewebe
zu verringern und gleichzeitig die therapeutische Wirkung
im Zielvolumen zu steigern. So arbeitet die Abteilung u.a.
an der Entwicklung von neuen, rechnergestützten Therapie-Planungsverfahren. Im Mittelpunkt stehen derzeit die
Planungsverfahren der sog. ‘Inversen Strahlentherapieplanung’, die einen völlig neuen Ansatz vor allem bei der
Behandlung von Tumoren in der Nähe strahlenempfindlicher Organe bilden. Um solche neuen Planungsverfahren
einsetzen zu können, müssen ebenfalls neue Behandlungstechniken entwickelt werden.
Ein weiteres Forschungs- und Entwicklungsgebiet betrifft
daher die Bestrahlungstechniken selbst. So werden z.B.
für die Strahlentherapie dynamisch steuerbare Blendensysteme (sog. ‘Multileafkollimatoren’) entwickelt, um durch
die Überlagerung intensitätsmodulierter Strahlenfelder
(IMRT) tumorkonforme Strahlendosisverteilungen erzielen
zu können. Ein anderer Weg ist der Einsatz energievariabler scannender Protonen- oder Schwerionenstrahlen. Hier
ist die Abteilung in Kooperationsprojekte mit physikalischen Grundlagenforschungsinstituten, die über solche
Bestrahlungsmöglichkeiten verfügen, eingebunden und
betreibt zusammen mit der Universitätsklinik Heidelberg
und der Gesellschaft für Schwere Ionen (GSI) in Darmstadt die Planung und Vorbereitung einer klinischen
Hadronen-Therapie-Anlage in Heidelberg.
In weiteren Projekten wird in Zusammenarbeit mit physikalischen und medizinischen Instituten an neuen stereotaktischen Behandlungstechniken für die Hirntumortherapie
und funktionelle Eingriffe mit Kurzpulslasern gearbeitet.
Geometrische Ungenauigkeiten bei der Applikation einer
Tumortherapie beeinträchtigen die Erfolgsaussichten einer
lokalen Tumorbehandlung wesentlich. Ingenieure und
Physiker der Abteilung arbeiten daher an neuen, stereotaktischen Lokalisations- und Immobilisierungsverfahren,
die eine wesentlich größere Genauigkeit der Applikation
von Strahlen oder anderen Tumorwirkstoffen versprechen.
Ein neuer und vielversprechender Ansatz ist die Integration bildgebender Verfahren in das Bwestrahlungsgerät,
umd die Lage und Ausdehnung von Tumoren unmittelbar
vor und auch während der Behandlung bei dem in der
Bestrahlungsposition gelagerten Patienten erfassen und
berücksichtigen zu können. Für diese sog. “Adaptive
Strahlentherapie” werden spezielle Flächendetektoren und
Rekosntruktionsalgorithmen zur Berechnung dreidimensionlare CT-Bilder eingesetzt. Die Adaptive Strahlentherapie
verspricht bei all den Strahlenbehandlungsverfahren verbesserte Erfolgsaussichten, die bisher wegen der Lageund Formvariabilität des Zielvolumens sehr mit der Konformationstherapie oder der IMRT schwierig zu behandeln
waren.
Die unterschiedlichen interdisziplinären Forschungs- und
Entwicklungsansätze der Abteilung haben alle das gemeinsame Ziel, Nebenwirkungen von Tumorbehandlungen
zu verringern und die therapeutische Wirkung zu steigern.
Die folgenden Beiträge erläutern einige ausgewählte
Aspekte dieser Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Physikalische Modelle (E0401)
U. Oelfke, T. Bortfeld, M. Ebert, B. Groh,
B.-M. Hesse, S. Nill, M. Partridge, L. Pavel,
C. Scholz, L. Spies, H. Szymanowski, S. Wesarg,
J. Wilkens
In Zusammenarbeit mit: Prof. G. Hartmann, Dr. S. Levegrün, A.
Höss, Dr. R. Bendl, DKFZ, Abt. Medizinische Physik; B. Rhein, P.
Häring, DKFZ, Abt. Biophysik und Medizinische Strahlenphysik;
PD Dr. Dr. J. Debus, Dr. C. Thilmann, Dr. M. Münther, DKFZ, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie
Dr. M. Aleksi Keller-Reichenbecher, Dr. J. Stein, MRC Systems,
Heidelberg; Prof. S. Webb, Dr. P. Evans, Royal Marsden Hospital,
Sutton, UK; Prof. A.L. Boyer, University of Stanford, Medical
School, USA; Prof. M. Karlsson, Dr. B. Zackrisson, L. Olofson,
Department of Oncology, University of Umea, Schweden; J.
Hughes, Siemens Oncology Care Systems (OCS), Concord, USA;
Dr. A. Lomax, Paul Scherrer Institute (PSI), Villigen, Schweiz;
Prof. H. Kooy, Prof. M. Goitein, Dr. H. Paganetti, Massachusetts
General Hospital, Dept. of Radiation Oncology, Boston, USA;
Prof. J. Richter, Dr. U. Hädinger, Klinik für Strahlentherapie, Universität Würzburg; Prof. F. Nüsslin, M. Alber, Universität Tübingen, Institut für Medizinische Physik; Dr. D. Jaffray, Department of
Radiation Oncology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI
USA; Prof. M. Kröning, Dr. M. Maisel, Dr. S. Gondrom, Dr. H. Reiter, Fraunhofer Institut für Zerstörungsfreie Prüfverfahren (IZFP),
Saarbrücken; Prof. A. K. Louis, Dr. T. Schuster, Dipl. Math. V.
Gebhardt, Institut für Angewandte Mathematik, Universität des
Saarlandes, Saarbrücken; Prof. H. W. Hamacher, PD Dr. K.-H.
Küfer, Institut für Techno- und Wirtschaftsmathematik, Kaiserslautern; S. Larsen, Dr. L. Müller, IBA Wellhöfer, Schwartzenbrück
Zusatzfinanzierung: Mittel der DFG, des Strategiefonds der
Helmholtzgemeinschaft und des Tumorzentrums HeidelbergMannheim.
Ziel der Arbeiten unserer Gruppe ist die Verbesserung der
Tumortherapie durch Entwicklung und Anwendung mathematisch-physikalischer Modelle. Die Arbeiten befassen
sich sowohl mit grundlegenden Problemen der Wechselwirkung zwischen Strahlung und Geweben als auch mit
der Entwicklung von Methoden zur klinisch relevanten
Dosisapplikation und Therapieverifikation. Der Schwerpunkt liegt auf der Optimierung der Strahlentherapie, insbesondere auf den Gebieten der sogenannten intensitäts-
Abteilung E0400
Medizinische Physik
modulierten Radiotherapie (IMRT) mit Photonen als auch
neuer Therapieformen, die Ionenstrahlen zur Tumortherapie verwenden. Aufbauend auf unseren Entwicklungsarbeiten der vergangenen Jahre konnten im Berichtzeitraum
am DKFZ 197 Patienten mit der Methode der IMRT und
unter Verwendung des von uns entwickelten Planungssystems KonRad behandelt werden. Dadurch war es bei diesen Patienten möglich, das zu bestrahlende Zielvolumen
mit einer höheren Dosis zu behandeln und/oder empfindliche gesunde Organe bei der Bestrahlung weniger zu belasten. Das DKFZ ist damit das in Europa führende Institut
zur Anwendung der IMRT in der klinischen Praxis.
Ein Ziel unserer Arbeitsgruppe war die Verbesserung und
Erweiterung der Optimierung der konventionellen IMRT
mit Photonen [8,11]. Dabei wurde im Rahmen einer Doktorarbeit eine neue Version des inversen Planungsprogrammes KonRad [6,7,12] entwickelt, das die Integration
äusserst präziser Dosisalgorithmen in den iterativen Optimierungsprozess erlaubt. Ein solcher Algorithmus, der auf
dem Superpositionsprinzip beruht, wurde daher am DKFZ
implementiert und an ersten klinischen Fällen getestet [15,
16]. Zur Beschleunigung der inversen Therapieplanung
wurde zudem ein neues Verfahren entwickelt, dass auf einem statistischen Importance-Sampling des Dosiskerns
beruht und damit die Optimerungszeit um ca. einen Faktor
3 reduziert ohne dabei die klinisch erforderliche Dosisgenauigkeit zu unterschreiten [21]. Diese neuen Systemkomponenten haben die Planung von Tumoren in der
Nähe von Gewebeinhomogenitäten, wie z. Bsp. bei der
Behandlung von Lungentumoren, entscheidend verbessert. Im Bereich der Photonen-IMRT wurden zudem Untersuchungen zur Dosisapplikation mit verschiedenen MultiLeaf Kollimatoren (MLK) durchgeführt [1] und erste Arbeiten zur Verwendung biologischer Zielfunktionen abgeschlossen [22]. Dabei konnte erstmals ein universeller Zusammenhang zwischen der Lamellenbreite des MLK, der
Auflösung der Fluenzabtastung und den damit erreichbaren Dosisgradienten abgeleitet werden [1].
Abbildung 1: Vergleich von Dosisverteilungen einer IMRT Strahlenbehandlung eines Prostata Karzinoms mit einem komplexen Zielvolumen (Target, rote Kontour) auf einer transversalen CT-Schicht. Als Rsikioorgane sind das Rektum (gelb) und die Blase (blau)
kontuoriert. Abb.(a), zeigt die mit Photonen am DKFZ erreichte Dosiskonformität. Abb. b) zeigt die wesentlich verbesserte Dosisverteilung, die durch den Einsatz von Protonen-Strahlen ermöglicht werden kann.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
243
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
244
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit ist zur Zeit die
Anwendung des Konzeptes der IMRT auf Bestrahlungen
mit geladenen Teilchen, insbesondere auf die Protonentherapie (IMPT, intensitätsmodulierte Protonentherapie)
[12]. Die Methoden der inversen Therapieplanung für
Photonen wurden dazu um eine Dimension erweitert, um
auch die Energien der geladenen Teilchen mit zu optimieren [5,7]. Parallel zur theoretischen Untersuchung neuer
Bestrahlungstechniken mit geladenen Teilchen (z.B. “Distal Edge Tracking”) für einfache Modellfälle [9] wurde
eine neue modulare Planungsplattform für die IMPT entwickelt und implementiert [6]. Erste Beispiele für die Optimierung der IMPT wurden mit einem einfachen ProtonenDosisberechnungsalgorithmus berechnet. Zudem wurde
ein Modell zur Berechnung der physikalischen Dosis eines
Kohlenstoffionenstrahls (12C) in das Planungsmodul integriert und zu ersten vergleichenden Patientenstudien zwischen Photon-IMRT und IMRT mit Protonen und 12C-Ionen
benutzt [12]. Als Bsp. dieser Studie zeigt Abb. 1 Dosisverteilungen, die bei der Bestrahlung eines Prostata-Karzinoms mit der Standard-IMRT Behandlung und mit der
Protonentherapie erreicht werden können. Bei der Behandlung mit Protonen konnte bei gleichbleibender Dosisqualität im Zielvolumen eine signifikante Reduktion der
Dosis in den Risikoorganen festgestellt werden. Die Anwendung der neuen IMPT Planungsverfahren und weitere
Entwicklungen, z.B. im Hinblick auf biologische Eigenschaften geladener Teilchen, werden in Zusammenarbeit
mit den führenden Zentren auf dem Gebiet der Teilchentherapie (NTPC Boston, PSI Villigen (Schweiz) und GSI
Darmstadt) untersucht. Weitere im Berichtszeitraum begonnene Untersuchungen zum Einsatz geladener Teilchen
in der Strahlentherapie befassten sich mit der Evaluierung
von Monte-Carlo Methoden (GEANT) zur Protonendosisberechnung, der Entwicklung eines neuen Protonen-Pencil Beam Algorithmus [20] sowie der Optimierung intensitätsmodulierter Elektronenstrahlen zur Behandlung des
Mamma-Karzinoms.
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Weil schon geringe Abweichungen bei der Applikation der
therapeutischen Strahlung den Erfolg der Behandlung wesentlich beeinträchtigen können, ist der Aspekt der Therapieverifikation ebenso wichtig wie die genaue Berechnung
und Optimierung der Dosisverteilung. Eine komplette Therapieverifikation muss die Verifikation der Patientenpositionierung am Bestrahlungsgerät sowie die Verifikation der
applizierten Strahlendosisverteilung beinhalten. Wir haben
untersucht, ob mit Hilfe von Bildgebungsverfahren im Therapiestrahl (Electronic Portal Imaging, EPI) sowohl die
Positionierungskontrolle als auch die Dosisverifikation mit
der Methode der Transitdosimetrie durchgeführt werden
kann. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass unter
Therapiesituation mit dem Therapiestrahl generierte anatomische Schnittbilder des Patienten (MVCT) prinzipiell
alle erforderlichen Informationen für eine komplette Verifikation beinhalten können. Für die Untersuchungen wurde
als EPI Detektor der Prototyp eines auf amorphen Silizium (a:Si) basierenden Flächendetektors verwendet. Die
Eigenschaften bzgl. Bildgebung und Dosimetrie dieser
neuartigen Detektoren wurden untersucht [4]. Es hat sich
gezeigt, dass MVCT Bilder mit einer geringen Dosisbelastung von weniger als 6 cGy rekonstruiert werden können
[4].
Ein Problem in der Transitdosimetrie ist die beim Durchgang des Therapiestrahls durch den Patienten entstehende Streustrahlung, die sich dem Bild überlagert [17,18,19].
Zur Berücksichtigung der Streuanteile wurde ein auf das
Problem der Transitdosimetrie zugeschnittenes Streumodell entwickelt. Mit Monte Carlo Methoden wurde die Energieantwort des Detektors simuliert. Die Berechnungen haben ergeben, dass die vorwiegend im niedrigen Energiebereich mehrfach gestreuten Photonen von unserem a:Si
Flächendetektor stark überbewertet werden. Während die
Einzelstreuprozesse sehr gut mit dem entwickelten Streumodell beschrieben werden können, lassen sich die Mehrfachstreuprozesse, insbesondere auch wegen der Ener-
Abbildung 2: Dreidimensionale Dosisrekonstruktion mit einem 6MV Therapiestrahl zur Verifikation der Dosisverteilung in der Strahlentherapie (transversale CT-Schicht). Abb a) zeigt die vom Planungssystem prognostizierten Dosiswerte. Abb. b) zeigt dazu im Vergleich
die aus den Transmissionsdaten (MVCT) rekonstruierte 3-dimensionale Dosiverteilung.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
gieabhängigkeit des Detektors, nur unzureichend beschreiben. Zur Zeit wird mit Hilfe von Monte Carlo Simulationen untersucht, inwieweit die Zusammensetzung der
Konverterplatte (Metall/ Szintillator) so optimiert werden
kann, dass der Detektor zu niedrigen Energien hin unempfindlicher wird.
Weiterhin wurde ein 3D Algorithmus zur Bildrekonstruktion
unter Kegelstrahlgeometrie entwickelt und implementiert
[2]. Damit kann die Verteilung der Elektronendichte im gesamten Behandlungsvolumen mit einer einzigen Rotation
der Gantry rekonstruiert werden. Zudem wurde untersucht,
ob Rekonstruktionen auch aus einem eingeschränkten
Winkelbereich der Gantry und damit schneller und mit weniger Dosisbelastung für den Patienten möglich sind [2,
23, 24]. Erstmals wurden die Ergebnisse der Untersuchungen zu den Detektoreigenschaften, der Streukorrektur und
der Bildrekonstruktion zusammengeführt, um eine 3-dimensionale Dosisrekonstruktion aus MVCT Daten zu gewinnen [3,13]. Abb. 2 zeigt die Dosisrekonstruktion auf einer transversalen CT-Schicht für ein Phantom-Experiment
bei dem die IMRT Bestrahlung eines para-spinalen Tumors simuliert wurde. Die aus den Transmissionsdaten errechnete Dosis stimmte im klinisch relevanten Hochdosisbereich innerhalb von ca. 5 % mit den vom Planungssytem
prognostizierten Dosiswerten überein. Die Anwendung
und Erweiterung der entwickelten Verfahren in der zeitlich
adaptierten Strahlentherapie ist das Ziel unserer nächsten
Arbeiten in diesem Gebiet. Erste Ergebnisse zur dosimetrischen Berücksichtigung von Organbewegungen bei der
Bestrahlung des Prostata-Karzinoms liegen bereits vor
[14].
Publikationen (* = externe Koautoren)
Abteilung E0400
Medizinische Physik
[9] U. Oelfke and T. Bortfeld: IMRT with charged particle beams:
Studies of inverse treatment planning for rotation therapy. Med.
Phys. Vol 27 (6), pp. 1246 - 1257, 2000.
[10] U. Oelfke and T. Bortfeld: Inverse planning for photon and
proton beams, Medical Dosimetry, Vol. 26 (2), pp. 113 - 124, 2001
[11] U. Oelfke, P. Häring, B. Rhein: Dosimetric procedures and
problems of IMRT, Physica Medica, Vol. 27, Supple-ment 4, pp.
30 - 33, 2001
[12] U. Oelfke: The Potential of Charged Particle Beams in
Conformal Radiation Therapy, Fakultät für Physik & Astronomie,
Universität Heidelberg, 2001, Habilitationsschrift, Shaker Verlag
Aachen, ISBN 3-8265-9834-2
[13] M. Partridge, M. Ebert and B:M: Hesse: IMRT verification by
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Phys.,2002, (im Druck)
[14] L. Pavel, C. G. Rowbottom, C: Hector, M. Partridge, T.
Bortfeld: Estimation of the effects of movements on dose
distributions for prostate patients, Radiotherapy and Oncology
Vol. 61 (1), pp. S36, 2001
[15] C. Scholz, C. Schulze, S. Nill, U. Oelfke, T. Bortfeld: Ein
Superpositionsalgorithmus zur Berechnung der Strahlendosis in
inhomogenem Gewebe, Medizinische Physik 2001, DGMP
Tagungsband, pp. 135 - 137, Sept. 2001, Berlin
[16] C. Scholz: Implementierung eines Superpositionsalgorithmus
zur Berechnung der Strahlendosis in inhomogenem Gewebe, Diplomarbeit, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, 2001
[17] L. Spies, M. Partridge, B. A. Groh, T. Bortfeld: An iterative
algorithm for reconstructing incident beam distributions from
transmission measurements using electronic portal imaging,
Phys. Med. Biol., 46(8), pp. N203-211, 2001
[18] L. Spies and T. Bortfeld: Analytical scatter kernels for portal
imaging at 6 MV, Med. Phys. Vol. 28(4), pp. 553 - 559, 2001
[19] L. Spies, M. Ebert, B. Groh, B. Hesse, T. Bortfeld: Correction
of scatter in megavoltage cone-beam CT, Phys. Med. Biol. Vol.
46(3), pp. 821 - 833, 2001
[1] T. Bortfeld, U. Oelfke, S. Nill: What is the optimum leaf width of
a multileaf collimator?, Med. Phys. Vol. 27 (11), pp. 2494 - 2502,
2000
[20] H. Szymanowski and U. Oelfke: Proton dose calculations in
heterogeneous media: Pencil beam scaling versus Monte-Carlo,
Abstracts of the XXXV PTCOG Meeting, Tsukuba, Japan, Nov. 14
-16, pp. 20, 2001
[2] M. Ebert: Non-ideal projection-data in x-ray computed tomography, Fakultät für Mathematik und Informatik, Universität Mannheim, Dissertation, 2001
[21] C. Thieke, S. Nill, U. Oelfke and T. Bortfeld: Acceleration of
IMRT dose calculation by importance sampling of the calculation
matrices, Med. Phys., 2002, (im Druck)
[3] M. Ebert, B.A. Groh, M. Partridge, B.M. Hesse and T. Bortfeld:
3D image guidance in radiotherapy: a feasibility study, Prog. In
Biomed. Opt. and Img., Vol. 2(27), pp 1807 -1816, 2001
[22] C. Thieke, T. Bortfeld and K. Küfer: Characterization of dose
distributions through the max & mean dose concept, Acta
Oncologica, 2001 (Im Druck)
[4] B. Groh: A study of the use of flat-panel imagers for
radiotherapy verification, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, Dissertation, 2000
[23] S. Wesarg: Short-scan algorithms for fan-beam and conebeam computed tomography, Diplomarbeit, Fakultät für Physik
und Astronomie, Universität Heidelberg, 2001
[5] H. Kooy*, U. Oelfke, T. Lomax,* H. Paganetti*, W.
Newhauser*, T. Bortfeld, M. Goitein*: Design considerations for
intensity modulated proton therapy planning, Proceedings of the
XIII ICCR, May 22 - 25, 2000, Heidelberg, editors, Schlegel, W.
and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer Verlag, pp. 71 - 73,
2000.
[24] S. Wesarg, M. Ebert and T. Bortfeld: Parker weights revisited,
Med. Phys., Vol. 29(3), pp. 372-378, 2002
[6] S. Nill: Development and application of a multi-modality inverse treatment planning system, Fakultät für Physik & Astronomie,
Universität Heidelberg, 2001, Dissertation
[7] S. Nill, U. Oelfke, and T. Bortfeld: A new planning tool for IMRT
treatments: Implementation and first application for proton beams,
Proceedings of the XIII ICCR, May 22 - 25, 2000, Heidelberg,
editors, Schlegel, W. and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer
Verlag, pp. 326-326, 2000.
[8] U. Oelfke: Delivery Techniques of IMRT, Radiotherapy and
Oncology Vol. 61 (1), pp. S1, 2001
Biologische Modelle (E0402)
S. Levegrün, K. Borkenstein, A. Mahr, L. Ton
In Zusammenarbeit mit: Dr. A. Jackson, Dr. C.C. Ling, Department of Medical Physics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA; Dr. M.J. Zelefsky, Dr. Z. Fuks, Dr. S. Leibel,
Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, New York, USA; PD Dr. Dr. Jürgen Debus, Dr. P.
Peschke, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische
Onkologie, FS Radiologische Diagnostik und Therapie, DKFZ
Zusatzfinanzierung: Mittel des Tumorzentrums Heidelberg-Mannheim.
Mit der Einführung der Konformationsstrahlentherapie und
insbesondere der neuen intensitätsmodulierten Techniken
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
245
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
246
stehen heute immer vielfältigere technische Möglichkeiten
zur Verfügung, (nahezu) jede gewünschte Dosisverteilung
im Patienten zu erzeugen. Um dieses Potential voll ausschöpfen zu können, sind klinisch relevante Kriterien zur
Bewertung einer Dosisverteilung notwendig. Die Beurteilung, ob die zu realisierende Dosisverteilung zum gewünschten Therapieziel (Tumorkontrolle bei weitgehender
Schonung des Normalgewebes) führen kann, erfordert
eine genaue Kenntnis der Dosis-Wirkungsbeziehungen
sowie des Volumeneffektes, welcher die klinische Erfahrung beschreibt, daß die Toleranzdosis von vielen Normalgeweben mit zunehmender Größe des bestrahlten Partialvolumens abnimmt. Als zusätzliches Hilfsmittel wurden
radiobiologische Modelle entwickelt, die die Abschätzung
der nach einer Strahlentherapie zu erwartenden Tumorkontrollwahrscheinlichkeit und der Nebenwirkungsrate anhand der physikalischen Dosisverteilung und des Fraktionierungsschemas ermöglichen sollen. Allerdings ist die
Beurteilung der Auswirkung einer Dosisverteilung auf
Tumorkontrolle und Nebenwirkungen immer noch durch
einen Mangel an gesicherten klinischen Daten zu Volumeneffekten sowie durch Unsicherheiten in den strahlenbiologischen Modellparametern erschwert. Die Ziele der
Arbeitsgruppe Biologische Modelle bestehen in der Quantifizierung von Dosis-Wirkungsbeziehungen, der Untersuchung von Volumeneffekten und der Evaluation biologischer Modelle anhand klinischer Daten. Darüber hinaus
werden neuartige Ansätze zur biologischen Modellierung
der Strahlenwirkung in Tumoren und Normalgeweben verfolgt. Diese Arbeiten sollen zur Optimierung der Strahlentherapie beitragen.
In Zusammenarbeit mit dem Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC), New York, wurden lokale Tumorkontrolle und Spät-Toxizität nach Konformationsstrahlentherapie von Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom
retrospektiv analysiert. Am MSKCC wird seit Dezember
1988 eine Phase I Dosis-Eskalationsstudie bei diesen Patienten durchgeführt. Bis heute wurden im Rahmen der
Studie bereits mehr als 1100 Patienten mit konventioneller
Konformationsstrahlentherapie und intensitätsmodulierten
Bestrahlungstechniken behandelt. Für unsere Untersuchungen zur lokalen Tumorkontrolle wurde der Endpunkt
über das Ergebnis von post-therapeutischen ProstataBiopsien definiert, die bei einem Teil dieser Patienten ³2,5
Jahre nach Ende der Bestrahlung vorgenommen wurden.
Anhand der Biopsie-Ergebnisse sowie der individuellen
physikalischen Dosisverteilungen von insgesamt 132 Patienten wurden verschiedene Fragestellungen zur lokalen
Tumorkontrolle untersucht. Zum einen wurden Parameter
der dreidimensionalen (3D) Dosisverteilung identifiziert,
die mit den Biopsie-Ergebnissen korrelieren. Die untersuchten Variablen umfaßten neben dosimetrischen (physikalischen) Größen wie z.B. der mittleren, medianen, minimalen oder maximalen Dosis im Planungszielvolumen das
Konzept der äquivalenten homogenen Dosis (Equivalent
Uniform Dose, EUD) sowie verschiedene phänomenologische und mechanistische Modelle zur Abschätzung von
Tumorkontrollwahrscheinlichkeiten (Tumor Control Probability, TCP). Dabei ergab sich, daß für die untersuchten
Patienten die lokale Tumorkontrolle gut durch die mittlere
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Dosis im Planungszielvolumen beschrieben wird und gegenwärtige TCP-Modelle im Vergleich dazu keine bessere
Vorhersage der Tumorkontrolle ermöglichen [1].
Das Ziel einer weiteren Untersuchung bestand darin, die
strahlenbiologischen Eingangsparameter der TCP-Modelle, wie z.B. die Strahlenempfindlichkeit sowie die Zahl
bzw. Dichte der klonogenen Zellen, durch Anpassung der
Modelle an die Daten abzuleiten. Obwohl mechanistische
TCP-Modelle eine Abschätzung der lokalen Tumorkontrolle für beliebige inhomogene Dosisverteilungen ermöglichen sollen, verwendeten alle bislang durchgeführten Modell-Anpassungen an klinische Daten lediglich die verschriebene Dosis, ohne daß die 3D-Dosisverteilung berücksichtigt wurde. Im Idealfall sollten die Modell-Anpassungen auf der Dosisverteilung im Tumor basieren. Allerdings stehen üblicherweise im klinischen Alltag lediglich
die Dosisverteilungen im sog. Planungszielvolumen zur
Verfügung. Dieses umfaßt aber nicht nur den makroskopischen Tumor, sondern berücksichtigt zusätzlich Sicherheitssäume für mögliche mikroskopische Tumorzellausläufer, Organbewegungen und unvermeidbare Positionierungsungenauigkeiten des Patienten am Bestrahlungsgerät. Wir haben erstmals untersucht, welchen Einfluß diese
Einschränkungen auf die Modellanpassungen haben. Dabei konnten mögliche Fehlinterpretationen der abgeleiteten Modellparameter als strahlenbiologische Eigenschaften des Tumors aufgezeigt werden [2].
Im Rahmen eines weiteren Projektes wurden die DosisWirkungskurven nach Strahlentherapie von Patienten mit
Prostatakarzinom durch Anpassung rein phänomenologischer TCP-Modelle an die Biopsie-Ergebnisse abgeleitet
und quantifiziert. Dazu wurden eine Dosis-Wirkungsbeziehung für das gesamte Patientenkollektiv aufgestellt sowie
separate Dosis-Wirkungskurven für Patientenuntergruppen, die sich hinsichtlich ihrer tumorspezifischen prognostischen Faktoren Tumorstadium, Gleason Score und
PSA-Gehalt im Blut vor Bestrahlung unterscheiden. Dabei
ergaben sich in Abhängigkeit von den prognostischen Faktoren signifikant unterschiedliche Dosis-Wirkungskurven.
Beispielsweise ist für Patienten in einer niedrigen Risikogruppe (Tumorstadium < T2c, Gleason Score £ 6, PSA £
10 ng/ml) eine um 10 Gy geringere Dosis für eine 50%-ige
Tumorkontrolle notwendig als bei Patienten mit hohen Risikofaktoren. Da die individuellen prognostischen Faktoren
bereits vor der Bestrahlung bekannt sind, können aufgrund dieser Resultate zukünftig diejenigen Patienten
identifiziert werden, die in besonderem Maße von einer
Dosis-Eskalation profitieren würden [3, 4]. Unsere Ergebnisse können damit zu einer Individualisierung der Dosisverschreibung beitragen.
Bei der Strahlentherapie von Patienten mit Prostatatumoren ist das Rektum ein besonders empfindliches Risikoorgan. Anhand der Patienten der Dosis-Eskalationsstudie
am MSKCC wurde gezeigt, daß mit einer höheren Dosis
nicht nur die lokale Tumorkontrolle ansteigt, sondern auch
die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von späten Nebenwirkungen im Rektum (Blutungen mit RTOG Grad 2)
zunimmt. Es konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung für
späte Nebenwirkungen im Rektum aufgestellt werden [5].
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Darüber hinaus wurden verschiedene anatomische, dosimetrische und klinische Faktoren identifiziert, die mit dem
Auftreten von Nebenwirkungen korrelieren. Diese Faktoren fanden Eingang in ein multivariates Modell, das die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen
im Rektum beschreibt. Durch die detaillierte Untersuchung
der Volumeneffekte konnten außerdem Dosis-VolumenRandbedingungen für die Rektumwand aufgestellt werden, die nun zur Verminderung des Toxizitätsrisikos bei
der Bestrahlungsplanung berücksichtigt werden [6, 7].
In Zusammenarbeit mit dem MSKCC ist geplant, entsprechende Untersuchungen für weitere Tumorentitäten durchzuführen. Erste Ergebnisse der Auswertung von Nebenwirkungen nach Strahlentherapie von Nasopharynx-Karzinomen liegen bereits vor [8].
Ein weiteres laufendes Projekt der Arbeitsgruppe, das in
enger Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie durchgeführt
wird, konzentriert sich auf die Untersuchung von Strahlenfolgen nach stereotaktischer Radiochirurgie von Patienten
mit zerebralen arteriovenösen Malformationen [9, 10]. Als
Endpunkt wurden radiologisch erkennbare strahleninduzierte Normalgewebeveränderungen betrachtet,
wie die Hirnnekrose, Störungen der Blut-Hirn-Schranke,
sowie Ödeme und Gliosen. Für insgesamt 213 Patienten,
die sich am DKFZ einer Konvergenzbogenbestrahlung mit
runden Kollimatoren unterzogen, wurde das Nekroserisiko
mit einem bestehenden Modell zur Vorhersage von Nebenwirkungen nach Radiochirurgie abgeschätzt. Diese
Untersuchung zeigte, daß es möglich scheint, Patienten
mit hohem Nekroserisiko nach Strahlenchirurgie mit Hilfe
eines biologischen Modells zu identifizieren. Für eine weitergehende Beurteilung der Güte der Modellabschätzungen ist allerdings die beobachtete Nebenwirkungsrate viel
zu niedrig. Für eine Gruppe von 73 Patienten, bei denen
die Strahlenchirurgie mit einem Mikro-Multileaf-Kollimator
zur individuellen Feldformung erfolgte, wurden Dosis- und
Volumen-Wirkungsbeziehungen genauer untersucht. In
dieser Gruppe diente das Auftreten von Blut-Hirn-Schrankenstörungen und Ödemen als Endpunkt. Zur Zeit werden
größere Patientenzahlen in die Auswertung eingeschlossen.
Abteilung E0400
Medizinische Physik
biologischen Modells, das die dreidimensionale Computersimulation von Tumoren klinisch relevanter Größe ermöglicht [11, 12]. Die Beschreibung des Tumorwachstums und
der Tumorantwort auf Strahlentherapie erfolgt dabei auf einer zellulären Ebene, bei der jede einzelne Tumorzelle berücksichtigt wird. Dies eröffnet die Möglichkeit, dynamische Effekte während einer mehrwöchigen Strahlentherapie zu untersuchen. Beispiele solcher Effekte sind die
Repopulation von Tumorzellen während Behandlungspausen und die Versorgung von Tumorzellen mit Sauerstoff. Tumoren können nur dann zu klinisch detektierbarer
Größe heranwachsen, wenn es ihnen gelingt, ihre eigene
Sauerstoffversorgung über die sog. Angiogenese sicherzustellen. Dieser Prozeß wird im Modell durch eine Erzeugung neuer Kapillarzellen als Antwort auf eine Unterversorgung mit Sauerstoff (Hypoxie) beschrieben. Die Abb. 1
zeigt Simulationen von etwa 8 mm großen Tumoren mit
und ohne Angiogenese. Die Simulation der Tumorproliferation und der Tumorantwort auf Strahlentherapie anhand
des entwickelten Modells erlauben es, den Einfluß einzelner strahlenbiologischer Größen auf das Tumorverhalten
zu untersuchen. Für unterschiedliche radiobiologische Parameter, wie etwa Zellzykluszeit, Wachstumsfraktion und
Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen, können die Gesamtdosen abgeschätzt werden, die bei konventioneller
und bei beschleunigter Fraktionierung appliziert werden
müssen, um eine Tumorkontrolle zu erreichen. Mit dieser
Methode können unterschiedliche Behandlungskonzepte
hinsichtlich der zu erwartenden Tumorkontrolle miteinander verglichen werden. In enger Zusammenarbeit mit der
Arbeitsgruppe Biologie in der Radioonkologie der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie konnten erstmals Simulationen von ungestörtem Tumorwachstum mit entsprechenden experimentell ermittelten Wachstumskurven von Prostatatumoren in Ratten verglichen werden.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*,
Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Analysis of Biopsy Outcome After Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate Cancer Using Dose Distribution Variables and Tumor Control Probability Models. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 47(5) (2000) 1245-1260.
Ein anderes Projekt der Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit
der Entwicklung und Verifikation eines neuartigen radioAbb. 1: Simulationen des Tumorwachstums ohne Angiogenese
(oben) und mit Angiogenese (unten). Gut mit Sauerstoff versorgte
(normoxische) Tumorzellen sind in
blau dargestellt, schlecht versorgte (hypoxische) Zellen in rot. Die
weiß dargestellten nekrotischen
Zellen sind an Sauerstoffmangel
gestorben. Kapillarzellen sind in
grün gezeigt. Tumoren, denen es
nicht gelingt, ihr eigenes Blutgefäßsystem zu erzeugen, haben
einen deutlich niedrigeren Anteil
normoxischer und einen deutlich
höheren Anteil nekrotischer Zellen.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
247
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
[2] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Skwarchuk MW*,
Venkatraman ES*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Fitting Tumor Control Probability Models to Biopsy Outcome after
Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate
Cancer: Pitfalls in Deducing Radiobiologic Parameters for Tumors
from Clinical Data. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (2001) 10641080.
[3] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*,
Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk
Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after
Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate
Cancer. Radiother Oncol (2002), in Druck.
[4] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*,
Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk
Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after
Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy (3D-CRT) of
Prostate Cancer. Strahlentherapie und Onkologie 177 (Sondernr.
1) (2001) 16.
[5] Skwarchuk MW*, Jackson J*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*,
Cowen DM*, Levegrün S, Burman CM*, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling
CC*: Late Rectal Toxicity after Conformal Radiotherapy of Prostate Cancer. (I): Multivariate Analysis and Dose-Response. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 47 (2000) 103-113.
[6] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Zelefsky MJ*, Cowen DM*,
Venkatraman ES*, Levegrün S, Burman CM*, Kutcher GJ*, Fuks
Z*, Leibel SA*, Ling CC*. Late Rectal Bleeding After Conformal
Radiotherapy of Prostate Cancer. (II): Volume Effects and DoseVolume Histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3) (2001)
685-698.
[7] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Levegrün S: Volume Effects in
External Beam Treatments of Prostate Cancer. In: Procs 5th International Symposium on 3D Conformal Therapy and
Brachytherapy, Amols H, Zelefsky M, eds. New York: Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, (2000) 197-199.
248
[8] Choi SL*, Wolden SL*, Pfister DG*, Budnick AS*, Levegrün S,
Jackson A*, Hunt MA*, Zelefsky MJ*, Singh B*, Boyle JO*, Kraus
DH*: Ototoxicity Following Combined Modality Therapy for
Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48
(Suppl.) (2000) 261.
[9] Ton L, Levegrün S, Debus J, Swiderski S, Schlegel W:
Estimation of Complication Probabilities After Radiosurgery of
AVM Patients Using a Biological Model. In: Procs XIIIth International Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy,
Schlegel W, Bortfeld T, eds. Heidelberg: Springer, (2000) 246-248.
[10] Levegrün S, Ton L, Debus J: Partial Volume Irradiation of the
Brain. Sem Rad Oncol 11(3) (2001) 259-267.
[11] Borkenstein K, Levegrün S, Peschke P, Schlegel W: Modellierung und Computersimulation von Tumorwachstum und Tumorantwort auf Strahlentherapie. In: Medizinische Physik 2000,
Kneschaurek P, ed. München: DGMP, (2000) 111-112.
[12] Borkenstein K: Modeling and Computer Simulation of Tumor
Growth and Tumor Response to Radiotherapy. Dissertation Naturwissenschaftlich-Mathematische Gesamtfakultät, Universität Heidelberg (2001).
Therapieplanung - Entwicklung (E0403)
R. Bendl, B. Dobler, S. Handlos, A. Littmann,
A. Lüttgau, M.A. Keller-Reichenbecher, K. Pfeiffer
In Zusammenarbeit mit: PD Dr. T. Bortfeld, PD Dr. J. Debus, Prof.
Dr. G. Hartmann, A. Höss, Dr. O. Jäkel, A. Lorenz, DKFZ; Dr. K.
Welker, Dr. K. Zink, M. Scholz, Klinikum Moabit, Berlin; Prof. Dr.
V. Sturm, Dr. R. Lehrke, Dr. K. Luyken, Dr. H. Treuer, Klinik für
stereotaktische und funktionelle Neurochirurgie, Universität Köln;
Dr. M. Götz, Dr. S. Fischer, MRC Systems, Heidelberg; Dr. H.
Fuchs, Dr. H. Kluge, Dr. C. Rethfeld, Hahn-Meitner-Institut, Berlin;
Dr. Nausner, Dr. Bechrakis, Universitätsklinikum Benjamin-Franklin, Berlin
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Die F&E-Arbeiten der Arbeitsgruppe werden im Wesentlichen
durch Mittel der DFG, der Deutschen Krebshilfe und Drittmittel,
die im Rahmen industrieller Kooperationen zur Verfügung gestellt
werden, finanziert.
Die Aufgabe der Arbeitsgruppe “Therapieplanung - Entwicklung” ist die Entwicklung und Implementation von
computergestützten Werkzeugen, die die Planung, Simulation und Evaluation minimal- und nicht-invasiver Behandlungstechniken in der Onkologie verbessern können.
Ärzte und Therapeuten sollen damit in die Lage versetzt
werden, ihre Behandlungsstrategie prä-therapeutisch zu
testen und zu optimieren. Es besteht kein Zweifel, daß
eine prä-therapeutische Optimierung das Behandlungsergebnis verbessern kann: bessere lokale Tumorkontrolle,
geringere Nebenwirkungen, eine Verringerung der Operationszeiten bei chirurgischen Eingriffen und schließlich
eine schnellere Wiederherstellung des Patienten führen
auch zu einer Reduktion der Behandlungskosten. Aufgrund der engen Kooperation von Ärzten, Physikern und
Informatikern ist unser Forschungsschwerpunkt eine ideale Umgebung um computergestützte Planungs- und Simulationsmethoden mit klinischer Relevanz zu entwickeln.
Dabei sollen die Entwicklungen so weit geführt werden,
dass ihre Vorteile direkt in einer verbesserten Patientenbehandlung demonstriert werden können.
Die Hauptaktivitäten der Arbeitsgruppe konzentrierten sich
auf Methoden für die dreidimensionale tumorkonforme
Strahlentherapieplanung. Da viele Methoden auch sinnvoll
zur Planung und Simulation anderer Behandlungskonzepte eingesetzt werden könnten, versuchen wir die entwikkelten Konzepte zu verallgemeinern, so daß sie auch für
andere therapeutische Ansätze nutzbar werden.
Die derzeitigen Arbeitsgebiete umfassen alle Schritte der
Therapieplanung, die durch computergestützte Werkzeuge
verbessert werden können. Von besonderer Bedeutung
sind die Bildverarbeitung und die Registrierung multi-modaler Bildsequenzen, Segmentierung, dreidimensionale
Modellierung, und visuelle Präsentation anatomischer
Strukturen, visuelle Simulation der Behandlungskonzepte,
Präsentierung der Ergebnisse numerischer Simulationsergebnisse und Entwicklung geeigneter Evaluierungswerkzeuge, wissensbasierte Systeme zur Unterstützung der
Therapieplanung sowie Werkzeuge zum Therapiemonitoring.
Die laufenden Aktivitäten gliedern sich in sechs Projekte:
1. Registrierung multi-modaler Bildsequenzen, Segmentierung und Repräsentation anatomischer Strukturen
2. TAPIR - Wissensbasierte Strahlentherapieplanung
3. STELA - STereotaktische LAser-Neurochirurgie
4. OCTOPUS - Planungssystem für die Protonentherapie
von Augentumoren
5. VIRTUOS - VIRTUal RadiOtherapy Simulator
6. IRIS - Internet based Radiotherapy Information System
Die künftigen Vorhaben lassen sich in zwei Teilziele unterteilen. Das Erste ist die kontinuierliche Weiterentwicklung
der existierenden Planungsprogramme für die Strahlentherapie zur Unterstützung der klinischen Kooperationseinheit “Strahlentherapeutische Onkologie” (PD Dr. Debus,
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0400
Medizinische Physik
E0500), um es dieser Gruppe zu ermöglichen, ihre wissenschaftliche Arbeit fortzusetzen und auszudehnen. Dazu
wird ein zuverlässiges Planungssystem benötigt, das es
erlaubt, neue Funktionalitäten bei Bedarf schnell zu integrieren. Neben den Aktivitäten 1, 2 und 5 gehört dazu
auch die Weiterentwicklung des Systems für die Anwendung innerhalb des Schwerionen-Therapieprojekts (Dr.
Jäkel, GSI/DA-Projekt E0409)[1].
Aktivität 1 gewinnt dabei zunehmend an Bedeutung, da
hierbei Methoden entwickelt werden, die es erlauben sollen, zeitliche Lage-, Größen- und Formveränderungen von
Zielvolumen und Risikoorganen adäquat zu berücksichtigen. Solche Veränderungen müssen bisher durch ausreichend große Sicherheitsbereiche kompensiert werden. Mit
dem Konzept der adaptiven Strahlentherapie will man in
Zukunft versuchen, diese Veränderungen möglichst vor jeder Dosisfraktion mit Hilfe von Verifikationsaufnahmen zu
detektieren und durch eine Modifikation der Behandlungsparameter zu kompensieren. Eine wichtige Voraussetzung
sind elastische Registrierungsverfahren, die es erlauben,
Veränderungen der individuellen Patientenanatomie automatisiert zu erkennen.
In Aktivität 2 wurde ein neuer Ansatz entwickelt, der nicht
nur die Generierung von dreidimensionalen Behandlungsplänen erheblich beschleunigen kann, sondern es auch erlaubt, Behandlungsstrategien systematisch zu sammeln
und auszutauschen. Gemeinsam mit Aktivität 6 werden
Methoden entwickelt, die eine einfachere Verbreitung anerkannter Behandlungskonzepte über das Internet ermöglichen sollen. Dazu gehört auch die Integration von VideoConferencing und Consulting Möglichkeiten [2].
Neben der Entwicklung neuer Verfahren ist ein weiterer
wichtiger Aspekt unserer Aktivitäten, diese Entwicklungen
einem breiten Anwenderkreis zur Verfügung zu stellen.
Aus diesem Grund wurde im Rahmen einer industriellen
Kooperation mit der Fa. Stryker Leibinger das Programm
VIRTUOS zur Marktreife geführt und von Howmedica
Leibinger in Lizenz vertrieben.
Projektion einer Fundus Photographie auf ein drei-dimensionales
Modell des Auges, das zuvor an eine CT Bildserie angepasst worden war. Sichtbare Strukturen: Cornea, Linse, Optischer Nerv, Tumor und Clips, die vor der Behandlung auf die Sklera genäht werden, um die Behandlungsposition kontrollieren zu können.
Zeit dreidimensionale Bilddaten noch nicht sehr verbreitet
waren, basiert die Planung und Dosisberechung auf einem
einfachen sphärischen Model des Auges. Dies führt zu Ungenauigkeiten, die durch relativ große Sicherheitszonen
berücksichtigt werden müssen. Falls der Abstand des Tumors zu sensitiven Strukturen (Papille, Makula) kleiner als
3 mm ist, führen diese konventionellen Behandlungen zu
einem Funktionsverlust dieser Strukturen.
Das zweite Teilziel der AG E0403 ist die Erweiterung und
Anpassung der entwickelten Planungsstrategien für andere minimal-invasive Therapieformen. Dies bedeutet auf der
einen Seite eine Generalisierung der Planungskonzepte,
auf der anderen Seite sollen diese Aktivitäten zu dedizierten Planungsprogrammen führen, die die anwendenden
Ärzte und Therapeuten in die Lage versetzen sollen, diese
Eingriffe prä-operativ zu planen, zu simulieren, zu optimieren und zu evaluieren.
Das Ziel des Projektes ist deshalb, unter Berücksichtigung
moderner bildgebender Verfahren (CT, MR, Fundusaufnahmen), ein präzises Augenmodel zu etablieren und damit die Präzision der Therapie so zu verbessern, daß das
Risiko von Nebenwirkungen (z.B. Verlust der Sehfähigkeit)
vermindert werden kann [4]. Am DKFZ Heidelberg wurde
ein real-time Dosisberechungsalgorithmus entwickelt, der
dem Therapeuten synchron zur Definition neuer Einstrahlrichtungen die zu erwartende Dosisverteilung zeigt [3]. Dadurch sollen die Planungszeiten deutlich reduziert werden
können. Um die Präzision der vorausberechneten Dosisverteilung zu verbessern, wird zusätzlich ein neuer Pencil
Beam Algorithmus vom Partner in Berlin integriert. Das
Programm OCTOPUS wird nun vom Partner in Berlin klinisch getestet evaluiert.
In Aktivität 4 wurde zusammen mit dem Hahn-Meitner-Institut Berlin ein Planungssystem für die Therapie von
Augentumoren mit Protonen entwickelt (siehe Abbildung).
Die Protonentherapie von Augentumoren zeigt gute klinische Resultate (96% lokale Tumorkontrolle), sie wird weltweit in einigen spezialisierten Einrichtungen durchgeführt.
Am HMI Berlin wurde im August 1998 das erste Therapiezentrum für diese Behandlungsform in Deutschland errichtet. Zur Planung der Therapie wird i.d.R. das Programm
EYEPLAN verwendet, das von M. Goitein (MGH Boston)
Anfang der achtziger Jahre entwickelt wurde. Da zu dieser
Ein weiterer erfolgversprechender Ansatz wird mit Prof. V.
Sturm, Klinik für stereotaktische Neurochirurgie, Köln und
MRC Systems, Heidelberg in Aktivität 3 “Stereotaktische
Laserneurochirurgie” untersucht. Mit einem Ultra-Kurzpulslaser sollen tiefliegende Hirntumore ohne thermische
Schädigung des umgebenden gesunden Gehirngewebes
entfernt werden [5]. Die Durchführbarkeit eines solchen
Eingriffs wird sehr stark von der Verfügbarkeit geeigneter
Planungs- und Monitoringwerkzeuge abhängen. Im Aktivität 3 wird deshalb ein Planungssystem für diese Therapieform entwickelt. In Zusammenarbeit mit den künftigen An-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
249
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
wendern wurden verschiedene Prototypen entwickelt und
evaluiert und nun zusammen mit MRC Systems Heidelberg an die klinischen Anforderungen angepaßt.
Keywords: Dreidimensionale Strahlentherapieplanung, Stereotaktische Laserneurochirurgie, Schwerionentherapie, Protonentherapie von Augentumoren
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Jäkel O, *Krämer M, Bendl R, Hartmann GH, Debus J:
Bestrahlungsplanung für Schwerionen. Strahlenther Onkol; 175
(1999): Sondernr 1:125
[2] Luettgau A, Bendl R: Technical Aspects of Internet Based
Knowledge Presentation in Radiotherapy. Med. Inform. Vol. 26 ,
No. 4 (2001): 265 - 281
[3] Pfeiffer K, Bendl R: A real time dose calculation and
visualisation for the proton therapy of ocular tumours. Phys. Med.
Biol. 46 (2001): 671 - 686
[4] Dobler B, Bendl R: Precise modelling of the eye for proton
therapy of intra-ocular tumours. Phys. Med. Biol. 47 (2002): 593 613
[5] Bendl R, Dams J, *Fischer S, *Götz M: Planning and
Optimisation of Stereotactic Laser-Neurosurgery. In: Schlegel W
and Bortfeld T (eds) Proceedings of the XIIth International
Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy, Heidelberg (2000): 350 - 352
Therapieplanung - Anwendung (E0404)
A. Höss
250
In Zusammenarbeit mit: Prof. Dr. N. Ayache, INRIA, Sophia Antipolis, Frankreich; Prof. Dr. M. Bamberg, Radiologische Universitätsklinik Tübingen; Prof. Dr. H. Blattmann, Paul Scherrer Institut,
Villigen, Schweiz; PD Dr. Dr. J. Debus et al., Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. R.
Felix, Universitätsklinikum Rudolf-Virchow, Berlin; E. Heuss,
Stabsstelle Sicherheit, DKFZ; Dr. D.T.L. Jones, National Accelerator Centre, Faure, Südafrika; Prof. Dr. G. Kraft, GSI, Darmstadt;
MRC Systems GmbH, Heidelberg; Prof. Dr. G. Nemeth, National
Institute of Oncology, Budapest, Ungarn; Nucletron B.W.,
Veenendaal, Niederlande; Prof. Dr. F. Nüsslin, Radiologische
Universitätsklinik Tübingen; B. Rhein, P. Häring, Zentraler Datenschutz und Dosimetrie (ZESD), DKFZ; Prof. Dr. J. Richter,
Strahlenklinik der Universität Würzburg; Prof. Dr. L. Schad, Dr. R.
Bader, Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik,
DKFZ; Dr. S. Scheib, Klinik Im Park, Zürich, Schweiz; Prof. Dr. R.
Schmidt, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf; Dr. U. Schneider,
Klinik für Radio-Onkologie und Nuklearmedizin, Zürich, Schweiz;
Stryker Leibinger GmbH, Freiburg; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für
Neurochirurgie der Universität Köln; Prof. Dr. M. Wannenmacher,
Dr. D. Oetzel, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; Prof.
Dr. S. Webb, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK
Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Anwendung, Qualitätssicherung, Wartung und Pflege der in der Abteilung
Medizinische Physik entwickelten Software, insbesondere
mit dem Routinebetrieb des für die dreidimensionale
Strahlentherapieplanung entwickelten VOXELPLAN Systems. Die VOXELPLAN Software, deren klinische Anwendbarkeit in Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500)
und mit der Radiologischen Universitätsklinik Heidelberg
nachgewiesen wurde (Behandlung von mehr als 7000 Patienten seit 1990), wird sowohl als Trägersystem zu Forschungszwecken [6,10] als auch als Planungssystem im
Rahmen von klinischen Studien [1-5,7-9] eingesetzt. Viele
der oben genannten externen Kooperationspartner verfügen über eine VOXELPLAN Installation. Die Arbeitsgruppe
Abteilung E0400
Medizinische Physik
konzentriert sich auf die Systembetreuung und Qualitätssicherung der Installationen, die sich im klinischen Einsatz
befinden, um einerseits den gesetzlichen Anforderungen
an Betriebssicherheit und Ergebnisgenauigkeit gerecht zu
werden und andererseits die aus dem klinischen Einsatz
gewonnenen Erkenntnisse in die Weiterentwicklung der
Software und insbesondere in die Forschung auf dem Gebiet der computergestützten Therapieplanung einfließen
zu lassen. Eine weitere wesentliche Aufgabe der Arbeitsgruppe besteht in der Integration, Verifikation und Validierung von neu entstandenen Prototypen bis hin zu deren
Freigabe für die klinische Prüfung. Da VOXELPLAN auch
als Forschungs- und Entwicklungsumgebung sowohl für
die Mitarbeiter der Abteilung als auch für deren Kooperationspartner betrieben wird, unterstützt die Arbeitsgruppe
mit ihrem Know-how auch alle wissenschaftlich tätigen
Entwickler und Anwender des Systems.
Seit Inkrafttreten des Medizinproduktegesetzes (MPG) das auch auf Software und Software-Komponenten anzuwenden ist - hat sich die Arbeitsgruppe mit dessen Relevanz und den sich daraus ergebenden Konsequenzen für
die Herstellung von Medizinprodukten durch die Abteilung
Medizinische Physik und deren Anwendung durch die Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie beschäftigt. Sämtliche klinisch relevanten In-HausHerstellungen der Abteilung Medizinische Physik, sowohl
am Patienten angewandte Medizinprodukte als auch zu
Prüfzwecken angefertigte Messphantome, wurden den zuständigen Behörden in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Hardware-Entwicklung (E0405) fristgerecht
angezeigt. Die damit verbundenen Auflagen bzgl. der Prüfung und Überwachung der VOXELPLAN Software
(insbes. Dokumentationsverpflichtungen) werden von der
Arbeitsgruppe ebenso erfüllt, wie alle Verpflichtungen, die
sich aus Änderungen des MPG sowie durch den Erlass
und die Änderung von Rechtsverordnungen ergeben. Von
besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die
Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV), die
sowohl für In-Haus-Herstellungen als auch für käuflich erworbene, CE-zertifizierte Medizinprodukte gilt, d.h. für
sämtliche im Patientenbetrieb eingesetzten Medizinprodukte der Abteilung Medizinische Physik, des Forschungsschwerpunktes Radiologische Diagnostik und Therapie sowie aller Klinischen Kooperationseinheiten des DKFZ. Die
MPBetreibV fordert u.a. ein Bestandsverzeichnis der
Medizinprodukte, das Vorhandensein von Gebrauchsanweisungen, die Einweisung des Bedienpersonals, die Führung von Medizinproduktebüchern und die Durchführung
und/oder Überwachung von sicherheits- und messtechnischen Kontrollen sowie von Instandhaltungsmaßnahmen.
Dies hat weitreichende Konsequenzen für den patientenorientierten, abteilungsübergreifend arbeitenden Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie und erfordert eine Änderung bzw. Erweiterung der
Organisationsstruktur des DKFZ. In einer Pilotphase hat
die Arbeitsgruppe gemeinsam mit der Stabsstelle Sicherheit (S0400) und der Arbeitsgruppe Qualitätssicherung
(E0203) der Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik einen Maßnahmenkatalog erarbeitet, der auf
eine schnelle Umsetzung der MPBetreibV abzielt und in
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Angriff genommen werden kann, sobald die hierfür notwendigen personellen und organisatorischen Voraussetzungen geschaffen worden sind.
[6] Pirzkall A., *Carol M., Lohr F., Höss A., *Wannenmacher M.,
Debus J.; Comparison of intensity-modulated radiotherapy with
conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1371-1380 (2000).
Im Berichtszeitraum wurde - in enger Zusammenarbeit mit
den Arbeitsgruppen Therapieplanung-Entwicklung
(E0403), Physikalische Modelle (E0401), Biophysik und
Strahlentherapiephysik (E0408) und dem ZESD (R0500) eine völlig überarbeitete, UNIX basierte Version von
VOXELPLAN implementiert, getestet und schließlich für
die klinische Prüfung freigegeben. Diese Version enthält
eine Vielzahl neuer Funktionen, die die Bestrahlungsplanung im Ablauf vereinfachen und beschleunigen, wodurch
die Implementierung und Evaluation neuer Bestrahlungstechniken erleichtert wird. Insbesondere die Planung und
Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken
wurde durch die Integration des IMRT-Moduls KonRad
(MRC Systems GmbH, Heidelberg) in die UNIX Version
von VOXELPLAN entscheidend verbessert, so dass bereits mehr als 200 Patienten einer intensitätsmodulierten
Strahlentherapie (IMRT) zugeführt werden konnten. Parallel zur Überarbeitung von VOXELPLAN wurden ergänzende, automatische und semi-automatische Qualitätssicherungs-Verfahren entwickelt, die sowohl die Korrektheit und
Zuverlässigkeit der Software als auch die Integrität und
Konsistenz von Patienten- und Basisdaten überprüfen, so
dass Fehler oder Abweichungen rechtzeitig erkannt werden können. Aufgrund des erheblichen Mehraufwandes,
der durch die Einhaltung des MPG sowohl bei ständigem
Betrieb eines nicht-zertifizierten Bestrahlungsplanungssystems wie VOXELPLAN als auch bei der Inbetriebnahme
neu-entwickelter Software-Module oder -Versionen entsteht, wurden die Bemühungen verstärkt, Routineaufgaben an CE-zertifizierte Systeme zu verlagern. Die Arbeitsgruppe betreibt zu diesem Zweck das Bestrahlungsplanungssystem STP 4 nebst zugehöriger Hardware (Stryker
Leibinger GmbH, Freiburg) und übernimmt alle damit verbundenen Qualitätssicherungsaufgaben und Dokumentationsverpflichtungen.
[7] Pirzkall A., Lohr F., Rhein B., Höss A., Schlegel W., *Wannenmacher M., Debus J.; Conformal radiotherapy of challenging
paraspinal tumors using a multiple arc segment technique. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 48 (4): 1197-1204 (2000).
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoess A., Schlegel W.,
Zuna I., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; High efficacy
of fractionated stereotactic radiotherapy of large base-of- skull
meningiomas: long-term results. J Clin Oncol 19 (15): 3547-3553
(2001).
[2] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoss A., Schulz-Ertner
D., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; Fractionated
radiotherapy of inoperable meningiomas without histological
verification: Long-term results in 59 patients. Three-Dimensional
Radiation Treatment 34: 123-129 (2001).
[3] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., *Fritz P., Hoss
A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Extracranial stereotactic
radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (2): 329-335 (2000).
[4] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., Rhein B., *Fritz
P., Hoss A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Stereotactic Single-Dose Radiation Therapy of Liver Tumors. Results of a Phase
I/II Trial. J Clin Oncol 19 (1): 164-170 (2001).
[5] Lohr F., Pirzkall A., Debus J., Rhein B., Hoss A., Schlegel W.,
*Wannenmacher M.; Conformal three-dimensional photon
radiotherapy for paranasal sinus tumors. Radiother Oncol 56 (2):
27-231 (2000).
[8] Schulz-Ertner D., Debus J., Lohr F., Frank C., Höss A.,
*Wannenmacher M.; Fractionated stereotactic conformal radiation
therapy of brain stem gliomas: outcome and prognostic factors.
Radiother. Oncol. 57 (2): 215-223 (2000).
[9] Thilmann C., Zabel A., Grosser K.-H., Hoess A., *Wannenmacher M., Debus J.; Intensity-modulated radiotherapy with an
integrated boost to the macroscopic tumor volume in the
treatment of high-grade gliomas. Int J Cancer 96: 341-349 (2001).
[10] *Zurlo A., *Lomax A., Hoess A., Bortfeld T., *Russo M.,
*Goitein G., *Valentini V., *Marucci L., *Capparella R., *Loasses
A.; The role of proton therapy in the treatment of large irradiation
volumes: a comparative planning study of pancreatic and biliary
tumors. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48 (1): 277-288 (2000).
Hardware-Entwicklung (E0405)
G. Echner, O. Pastyr
Technische Systeme (E0406)
S. Barthold, K.-H. Grosser, W. Korb, G. Kuhr,
C. Sanner, M. Scherer, M. Schneberger
In Zusammenarbeit mit: Stabsstelle Strahlenschutz, DKFZ; PD Dr.
Dr. J. Debus, Klin. Kooperationseinheit Strahlentherapeutische
Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für Neurochirurgie und
Stereotaxie, Universität zu Köln ; MRC Systems GmbH, Heidelberg ; ZettMess Technik GmbH, St. Augustin; Prof. T. Lueth,
Fachgebiet Navigation und Robotik, Humboldt-Universität Berlin;
Dr. H. Fischer, Institut für Medizintechnik und Biophysik (FZ Karlsruhe); Prof. Bock, Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen (IWR),Universität Heidelberg
Zusatzfinanzierung: 1 TA Tumorzentrum HD-MA, 1/2 WA Tumorzentrum HD-MA, 1 WA HGF, 1 HiWi HGF, 1 Doktorand DFG
Graduiertenkolleg, 1 Postdoc DFG Graduiertenkolleg
Die Ziele der beiden interdisziplinären Arbeitsgruppen sind
die Entwicklungen und Untersuchung von System und
Komponenten zur Unterstützung der externen Strahlentherapie. Hierzu zählen Entwicklungen für die Immobilisierung
und Positionierung von Patienten, sowie auch Verfikationsmethoden und Phantome für die Qualitätssicherung.
Ein weiterer wichtiger Aufgabenbereich, insbesondere der
Arbeitsgruppe E0405, ist die Weiterentwicklung von Strahlenblenden, sogenannten Multileaf-Kollimatoren (MLK). Im
Berichtszeitraum kamen Entwicklungen für die stereotaktische Neurochirurgie hinzu.
Neben den Entwicklungen ist es auch Aufgabe der Arbeitsgruppen diese Entwicklungen zu dokumentieren und eingesetzte Eigenentwicklungen einer Qualitätssicherung zu
zuführen.
Insbesondere die moderne intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), die sich durch besonders tumorkonforme
Dosisverteilungen auszeichnet, stellt im zunehmenden
Maße höhere Ansprüche an die Genauigkeit der Patientenpositionierung vor der Bestrahlung. Gewünscht wird
eine Genauigkeit von besser als einem Millimeter. Um die-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
251
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
ses Ziel zu erreichen, verwenden aktuelle Entwicklungen
hierfür videobasierte Positionierungssysteme.
meras, da zu jedem Zeitpunkt die freie Sicht auf die
Marker gewährleistet sein muss.
Am DKFZ wurde dieser Ansatz mit dem Funktionsmuster
der Patient Positioning Sensor Unit (PPSU) verfolgt, ein
Stereokamera-System zur Raumkoordinatenmessung.
Das aktuelle FIVE (Fast Integrated Videobased Environment)-Projekt stellt die Überführung der PPSU in einen klinisch einsetzbaren Prototyp dar, der die zugrundeliegenden Konzepte (v.a. in Bezug auf die Positionierung im
Körperstammbereich) erweitert und optimiert.
Die Fortführung des PPSU-Projektes wurde besonders unter dem Aspekt der Datenintegration verschiedener (insbesondere bildgebender) Verfahren voran getrieben. Dies ist
vor allem bei der Positionierung im Bereich des Körperstamms von großer Bedeutung. Hier liegen im Gegensatz
zum Kopf-Hals-Bereich wenig rigide Stukturen vor, damit
ist eine einfache Beziehung zwischen äußeren Markierungen und inneren Zielstrukturen bei gleichzeitig hoher Genauigkeit nur schwer herzustellen [2].
Im Rahmen einer Dissertation wurden Untersuchungen
zur Einsetzbarkeit eines in der Arbeitsgruppe E0405 entwickelten MLK für die IMRT durchgeführt und Randbedingungen sowie Grenzen des Einsatzes aufgezeigt. Die
Ergebnisse dieser Untersuchungen sind eine wichtige
Ausgangsbasis für zukünftige Entwicklungen.
Im Rahmen von Verifikations- und Qualitätssicherungsmaßnahmen sind Phantome ein wichtiges Hilfsmittel. In
der Arbeitsgruppe wurden verschiedene Phantome für unterschiedliche Anwendungsgebiete wie z.B. der IMRT entwickelt.
252
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Die Erfahrungen aus dem Bereich stereotaktischer Fixations-, Positionierungs- und Bestrahlungsplanung können
leicht in die stereotaktische Neurochirurgie übertragen
werden, da hier ähnliche Randbedingungen (z.B. Genauigkeitsanforderungen, Therapieplanung) vorzufinden sind.
Im Rahmen eines neuen Projektes steht demzufolge die
Entwicklung eines stereotaktischen Lokalisations-, Positionierungs-, Simulations- und Therapiesystems als Ziel,
wo die bestehenden Erfahrungen und Softwaremodule
aus der Strahlentherapie einfliesen sollen.
Patientenpositionierung
Im Kopf-Hals-Bereich wurde für die fraktionierte Präzisionsstrahlentherapie das Funktionsmuster eines Messund Regelungssystems (Patient Positioning Sensor System, PPSU) für die Positionierung und Bewegungsüberwachung des Patienten an der Therapieeinheit entwickelt
[1]. Bei diesem wird unter Verwendung externer Marker
auf optischem Wege die Position eines vorgegebenen
Zielpunktes bezüglich des Isozentrums des Linearbeschleunigers (Linac) gemessen. Die Beziehung zwischen
dem Zielpunkt und den Messmarkierungen wird bei der ersten Bestrahlung durch Verwendung invasiver stereotaktischer Zielsysteme hergestellt, die eine präzise Positionierung des Zielpunktes in das Isozentrum des Linac gestatten. Die Ankopplung der Marker an den Patienten wird im
Kopfbereich vorzugsweise mit Hilfe von repositionierbaren
Gebisshalterungen für den Oberkiefer erfolgen. In speziellen Fällen ist der Einsatz von implantierbaren Dübeln angedacht.
Es ist zu beachten, dass der Patiententisch um eine Achse
durch das Isozentrum rotieren kann. Seine Position während der Bestrahlung kann im Winkelbereich +/- 90 Grad
liegen. Die Gantry des Linac kann sich unter Berücksichtigung von Tischstellung und Patientenposition auf einem
Vollkreis bewegen. Diese Tisch-Gantry-Stellungen sind
von Bedeutung für die Anbringung der Marker und der Ka-
Unter dem Namen FIVE (Fast Integrated Video-based Environment) enstand ein vielfältig einsetzbares, modular
aufgebautes Software-System [3]. Zentraler Bestandteil ist
dabei weiterhin die optische Komponente (siehe Abb. 1).
Dabei wurde jedoch eine vollständige Reimplementierung
mit Optimierung der Methoden vorgenommen. Gleichzeitig
wurde Hardware- und Plattform-Unabhängigkeit angestrebt, um eine einfache Austauschbarkeit der Hardwarekomponenten bzw. den Wechsel des Rechner-Betriebssystems zu erreichen.
Der modulare System-Aufbau bringt Vorteile im experimentellen wie im klinischen Einsatz. Die Module können
sowohl in Kombination als auch einzeln verwendet werden. Somit ist eine flexible Anpassung des Systems an die
jeweiligen Anwendungsgebiete möglich. Im Falle des optischen Tracking- und Navigationssystems bedeutet dies
eine Ausweitung des Einsatzspektrums von der Patientenpositionierung auf Bereiche wie z.B. Tracking von medizinischen Instrumenten, Bestrahlungs-Triggerung oder Qualitätssicherungsmaßnahmen.
Abbildung 1: Einsatz des Five-Systems im OP für Messungen zur
Qualitätssicherung
Bei der Bestrahlung von Mamma-Karzinomen ist eine adäquate Lagerung und Fixierung problematisch. In der Regel wird eine Grobfixierung des Oberkörpers mit Hilfe einer
Patienten-spezifischen Kunststoffschale oder Vakuummatratze vorgenommen, wobei allerdings die Brust selbst
unberücksichtigt bleibt. Hinweise über tatsächliche äußere
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Gewebe-Verschiebungen im Vergleich zur Planungsposition wären daher hilfreich.
derkante automatisch an die Strahlrichtung anpasst [4]
(siehe Abb. 3).
Das direkte Aufbringen von Markierungen auf der Haut ist
auf Grund von entstehenden Dosis-Aufbaueffekten der
Strahlung wenig sinnvoll. Daher wird aktuell die Verwendung von Differenzbildern zur äußeren Kontrolle der
Lagerungsgenauigkeit verfolgt. Bei diesem kontaktlosen
Verfahren wird zunächst die Planungsposition des Patienten festgehalten. Durch Überlagerung (Subtraktion) mit
dem Live-Bild bei der Bestrahlung werden Unterschiede in
der Lagerung sichtbar [2]. Da das Standard-Differenzbildverfahren sehr empfindlich gegenüber Umgebungsbedingungen (z.B. unterschiedliche Lichtverhältnisse bei Referenz- und Live-Bild) ist, wurden zusätzliche Konzepte zur
Verbesserung erarbeitet, die insbesondere Techniken zur
Objekt-Extraktion umfassen und die Einflüsse von Umgebungslicht kompensieren (siehe Abb. 2). Durch die Integration in das FIVE-System ist der Datenaustausch mit anderen Verfahren gewährleistet.
Abbildung 3: Aufbau einer Leaf-Einheit mit integriertem Potentiometer und Vorderkantenverstellung
Abbildung 2: Differenzbildverfahren zur Patientenpositionierung
unter Verwendung von Objektextraktions- und
Farbcodierungsmethoden
Die Kontrolle der Leaf-Position erfolgt durch eigens dafür
entwickelte und patentierte ultraflache Potentiometer, von
denen je 2 in jedes Leaf eingebaut werden [7]. Durch
Kombination mit einer neu entwickelten und in das Kollimatorgehäuse eingebauten Steuerungselektronik ist somit
eine präzise Überprüfung der Position eines jeden Leafs
möglich was zu sehr exakten tumorkonformen Kollimatorgeometrien führt. Der am DKFZ entwickelte Mittelfeldkollimator hat dabei eine Auflösung von 4,5mm Leafbreite und
eine Feldgröße von 17,5 x 18cm im Isozentrum bei 39
Leafpaaren. Der Overtravel beträgt 7,5cm im Isozentrum
(siehe Abb. 4).
Der bereits zuvor entwickelte Mikro-MLK wurde im Berichtszeitraum umgebaut und mit der neuen Steuerungselektronik versehen. Diese ist wie beim Mittelfeld-MLK
weitestgehend in das Gehäuse des Kollimators integriert.
Ein verbesserter D/A-Wandler sorgt für höhere Auflösung
des Messbereiches, so dass die Einstellgenauigkeit der
Leaves weiter zugenommen hat. Neue Ideen zur Fortführung der MLK-Entwicklung liegen bereits vor [8].
Entwicklungen und Untersuchungen zu MultiLeaf-Kollimatoren
Die heute in Elektronen-Linearbeschleunigern integrierten
MLK sind den Anforderungen der Konformations-Strahlentherapie, und insbesondere der intensitäts-modulierten
Strahlentherapie (IMRT), nur bedingt gewachsen: Neben
der zu geringen geometrischen Auflösung irregulärer Felder reicht oft der Verfahrweg der Leaves über die Kollimatormittellinie (sog. Overtravel) nicht aus und die Genauigkeit der Leaf-Positionierung läßt vor allem bei kleinen
Feldsegmenten zu wünschen übrig. Zudem sind die bisher
bekannten Konzepte zur Führung der Leaves entweder
teuer in der Herstellung oder die Kollimatoren sind nicht
fokussierend ausgeführt, was speziell bei großen Feldern
zu flachen Strahlendosisgradienten und großem Halbschatten führt.
Ein neu entwickeltes Antriebs- und Lagerungskonzept vereint die Vorteile von fokussierenden Leaves und einfacher
Fertigung eines Kollimators. Hierbei werden die Leaves linear geführt (nicht wie üblich auf Kreisbahnen) was den
Antrieb und Führung der Leaves vereinfacht. Die Vorderkante der Leaves ist so ausgeführt, dass ein Halbmondförmiges Teil in das Leaf eingebaut ist, welches mittels einer Zwangsverstellung bei Bewegung des Leafs die Vor-
Abbildung 4: Mittelfeldkollimator (Übersicht)
Der motorgetriebener Mikro-Multileaf-Kollimator (MikroMLK) wurde zur Einsatzreife für den klinischen Betrieb gebracht. Dabei wurden die Anforderungen des Medizinproduktegesetzes und besondere Aspekte der Patientensicherheit berücksichtigt. Aufgrund der geringen Lamellenbreite des Kollimators von nur 1 mm (1,6 mm im Isozentrum) besitzt der Kollimator eine sehr feine Auflösung bei
der Einstellung kleiner Felder, weshalb er sich für den Einsatz in der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT)
kleiner Tumoren im Kopf-Hals-Bereich eignen könnte. Eine
retrospektive Patientenplanungsstudie unterstütze diese
Vermutung. Daher wurden physikalische Randbedingungen des Mikro-MLK hinsichtlich seiner IMRT-Fähigkeit
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
253
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
ausführlich untersucht und Zielvolumina in ein am DKFZ
entwickeltes Kopfphantom geplant und bestrahlt. Ergebnisse dieser Untersuchungen hinsichtlich der dosimetrischen Eigenschaften zeigen die Möglichkeiten und Grenzen des Systems auf. Zu den Eigenschaften zählen unter
anderem der Bereich konstanter Dosisverteilung, der Bereich konstanter Feldgröße und Einfluss der Lamellenform
auf die Dosisverteilung.
Entwicklungen für die IMRT
Neben einer genauen Positionierung und Immobilisierung
der Patienten ist es notwendig, die Strahlenbehandlung
„konformierend“, d.h. mit bestmöglicher Anpassung der
Dosisverteilung an das Zielvolumen, durchzuführen. Dies
ist mittels IMRT sehr gut möglich. Intensitätsmodulierende
Bestrahlungstechniken sind komplexer und zeitaufwendiger als konventionelle Verfahren. Aufgrund der Komplexität dieser Technik, bei der im Rahmen einer Strahlentherapiesitzung bis zu 100 und mehr Felder appliziert werden,
ist es notwendig die Güte und Richtigkeit der zu applizierenden Dosisverteilung zu beurteilen. Hierfür wird jede
IMRT Patienten-Planung durch Messungen an Phantomen
verifiziert. In den Arbeitsgruppen wurden in Zusammenarbeit mit der „Stabsstelle Strahlenschutz und radiologische
Dosimetrie“ speziell für die IMRT geeignete Phantome entwickelt.
254
Im Rahmen des HGF-Strategiefond-Projektes MammaKarzinom wurden Planungsstudien zu IMRT-Behandlungen durchgeführt. Ziel dieser Studien war zum einen die
Definition von möglichen Zielvolumen, für die IMRT einen
Vorteil gegenüber der konventionellen Bestrahlung bringen kann, insbesondere in Bezug auf Homogenität im
Zielvolumen und Schonung von Risikoorganen wie die
Lunge. Zum anderen zeigten sie das hierfür im Planungsund Optimierungssystem Modifikationen notwendig waren,
um derartige Zielvolumina sinnvoll planen zu können. Diese Modifikationen wurden von der Entwicklungsgruppe
umgesetzt und in die entsprechenden Softwaremodule integriert. Innerhalb dieses Projektes wurde ein ScheibenPhantom für Mamma- und Lungenbestrahlungen entwikkelt und von der mechanischen Werkstatt gebaut, das für
die Verifikation der IMRT-Patientenpläne und Testrechnungen Verwendung findet (siehe Abb. 5). Dieses Phantom entspricht in der Form der üblichen Patientenanatomie und berücksichtigt die durch die Lunge hervorgerufenen Dichteunterschiede. Hiermit ist eine realistischere Verifikation des Bestrahlungsplanes besser möglich als mit
Abbildung 5: Mammaphantom
Abteilung E0400
Medizinische Physik
herkömmlichen wasseräquivalenten Phantomen, die für
die Dosimetrie herangezogen werden. )
Entwicklungen für die stereotaktische
Neurochirurgie
Das Know-How, das im Rahmen der Entwicklung von
stereotaktischen Fixations- und Positionierungstechniken
gewonnen wurde, soll für die stereotaktische Neurochirurgie eingesetzt werden. Zum Standard-Repertoire der
Stereotaxie gehören heute vor allem Biopsien sowie funktionelle Eingriffe wie z.B. Schmerzbehandlungen, psychochirurgische Eingriffe, Behandlung von Dyskinesien etc.,
vor allem aber auch in zunehmenden Maße Tumorbehandlungen mit ionisierender Strahlung, laser-induzierter
Thermotherapie oder Kurzpuls-Laserstrahlen. Im Rahmen
eines gemeinsame Projektvorhabens mit der “Klinik für
Neurochirurgie und Stereotaxie” der Universität Köln soll
eine Machbarkeitsstudie für ein neues stereotaktisch geführtes Lokalisations-, Positionier- Simulations- und Therapie-System durchgeführt werden [9]. Außerdem soll ein
Prototyp entwickelt werden, der klinisch erprobt und anschließend in ein Produkt übergeführt werden soll . Das
neue System baut auf einem 5-Achsen 3D-Messarm auf
(siehe Abb. 6), womit die Beschränkungen konventioneller
Systeme aufgehoben werden können, insbesondere sollen dem Neurochirurgen neue Zugangsmöglichkeiten im
Bereich des Schädels geschaffen werden [5-6].
Abbildung 6: Gelenkarm für die Stereotaxie
Der Prototyp soll zunächst im medizinischen Umfeld getestet werden , um weitere Erfahrungen zu sammeln. In einem zweiten Schritt soll ein MR-kompatibles System aufgebaut werden, so dass eine der wesentlichen Voraussetzungen für eine Online Kontrolle des Eingriffs geschaffen
wird.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Die Entwicklung eines Komplettsystems umfasst auch die
Entwicklung von Operationsplanungs-, Simulations- und
Steuersoftware. Dabei werden insbesondere Fragen der
Echtzeitanforderungen, des Mensch-Maschine-Interfaces,
die Visualisierung und die Bedienbarkeit beachtet. Es ist
erforderlich, die Software einem überarbeiteten Therapieablauf anzupassen. Der Ablauf wurde den Anforderungen
des neuen Systems entsprechend neu entwickelt.
Ein anderer wichtiger Bestandteil des Projektes ist die kinematische (=geometrische) Modellierung des Manipulatorarm. Dies ist insbesondere wichtig, um die hohe Präzision zu gewährleisten und eine sichere Steuerungssoftware
zu ermöglichen. Dies kann durch Kalibrierung von geometrischen Fehlern und Elastizitäten und durch einen neuen
stabilen und sicheren “Inverse Kinematik”-Algorithmus erreicht werden.
Zur Überprüfung des Manipulatorarms und der in der Neurochirurgie eingesetzten Immobilisierungs- und Lokalisationssysteme wurde ein motorisch angetriebenes Ziel-Simulationssystem entwickelt. Dieses ermöglicht zum einen
die Überprüfung des Standortes des Manipulatorarmes
und die damit verbundene Präzision der Positionierung eines chirurgischen Instrumentes und zum anderen die Kontrolle von Immobilisierungssystemen in Bezug auf die Genauigkeit der Lagerung des Patienten. Der Simulator kann
dabei sowohl mit Tipptasten auf eine vorher berechnete
Position gebracht werden als auch Daten aus einem
Planungsprogramm direkt in Bewegung umsetzen indem
er von einem bekannten Referenzpunkt aus in 3 Achsrichtungen auf einen gewünschten Zielpunkt fährt.
Oftmals müssen Patienten, deren Kopf in einem Immobilisierungssystem fixiert ist verschiedene Diagnose- und
Therapiestationen durchlaufen. Da alle Geräte unterschiedliche Patientenliegen aufweisen wurden die Patienten bisher von Station zu Station immer wieder umgelagert.
In Zusammenarbeit mit der ”Klinik für Neurochirurgie und
Stereotaxie” der Universität Köln wurde ein umfangreiches
System entwickelt was es möglich macht, den Patienten
mittels eines Adapterplattensystems und eines Transportwagens von Gerät zu Gerät zu bringen ohne dass er die
eigentliche Patientenliege verlassen muss. Dabei wurden
spezielle Materialien verwendet, so dass die Adapterplatten in den jeweiligen Geräten (z.B. CT, MRT, Röntgen, ...)
keine Störungen verursachen bzw. keine Artefakte in der
Bildgebung entstehen.
Des weiteren wurde ein höhenverstellbarer OP-Tisch entwickelt, der es dem Operateur ermöglicht, den Patienten in
eine für den Eingriff günstige Position zu fahren. Somit
kann der Operateur auch beispielsweise einen Eingriff
vom Hinterkopf her durchführen während der Patient in
Rückenlage auf dem OP-Tisch liegt [10-11].
Qualitätssicherung
Zur Überprüfung der Genauigkeit von Diagnose- und
Therapiegeräten sowie selbst entwickelten Vorrichtungen
wurden diverse Prüfgeräte, Phantome und dazugehörige
Auswertesoftware entwickelt.
Abteilung E0400
Medizinische Physik
Bei der Konstruktion der Phantomen ging man davon aus,
dass durch bekannte geometrische Zielpunkte CT- bzw.
MR-Bilder in Bezug auf die Lage von Lokalisatoren ausgewertet werden können und somit die Lokalisatoren-Hardware in ihrer Genauigkeit überprüft werden kann. Zu diesem Zweck wurde ein sog. Stabphantom für den Kopfbereich sowie ein Phantom bestehend aus mehreren
Halbzylindern für den extrakraniellen Bereich entwickelt.
Dieses Phantom ist so aufgebaut, dass man durch geschickte Variation bei der Montage der Halbzylinder eine
bekannte 3d Zielpunktsgeometrie an 64 unterschiedlichen
aber in Bezug auf ihre Lage im Raum bekannten Orten
anordnen kann. Somit hat man in einem großen Bereich
die Möglichkeit aus den Abbildungen des 3d Zielpunktes
von Phantom und der Lokalisatoren Rückschlüsse auf
Verzeichnungen von Diagnosegeräten wie beispielsweise
CT zu ziehen.
Zur Überprüfung von Eigenentwicklungen wurde ein
Qualitätssicherungssystem eingeführt was beispielsweise
die regelmäßige Überprüfung von Hardwareteilen mit Hilfe
von speziell dafür gebauten Prüflehren beinhaltet. Geräte
und Vorrichtungen die nicht mehr den Anforderungen entsprechen bzw. beschädigt sind werden aus dem Verkehr
gezogen, intakte Vorrichtungen mit einer Prüfplakette versehen und für die weitere Benutzung freigegeben.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Kuhr G: Ein optisches Messsystem zur Patientenpositionierung
in der Präzisionsstrahlentherapie von Tumoren. Dissertation, Fakultät für Physik und Astronomie. Heidelberg (2000)
[2] Schneberger M, Kuhr G: Patient Positioning. In: Schlegel, W.,
Mahr, A. (eds.): 3D Conformal Radiation Therapy. Multimedia
Introduction to Methods and Techniques. Springer-Verlag, Berlin,
Heidelberg, New York (2001) Chapt. 8
[3] Liebler T, Schneberger M, Schlegel W: Optisches
Trackingsystem - Videobasierte Patientenpositionierung und
Instrumententracking. In: Welker, K., Zink, K. (eds.): Medizinische
Physik 2001 (DGMP). Deutsche Gesellschaft für Medizinsche
Physik e.V., Berlin, Germany (2001) 259—260
[4] Pastyr O, Echner G, Hartmann G, *Richter J, Schlegel W. Ein
neues technisches Konzept für die Konstruktion eines doppelt fokussierenden Multileafkollimators. In Medizinische Physik 2001.
Hrsg.: K Welker, K Zink. Berlin: DGMP, (2001) 271-272
[5] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr
O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Hochpräzisions-Manipulators für die stereotaktische Neurochirurgie. In:
Proc. of „Rechner- und Sensorgestützte Chirurgie“, 19/20. Juli
2001, Heidelberg, ed. H. Wörn, J. Mühling, C. Vahl, H.-P. Meinzer,
pp 336-343, 2001.
[6] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr
O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Stereotaxie-Manipulators. In: AUTOMED, Proc. zum 3. Workshop Automatisierungstechnische Methoden und Systeme für die Medizin.
Hrsg.: J Werner, M Hexamer. Bochum: Ruhr-Universität, (2001)
40-41
Patente
[7] Pastyr, Echner, Schlegel. Potentiometer zur Wegerfassung,
100 45 260.4 vom 13.09.2000
[8] Pastyr, Echner, Schlegel, Hartmann. Kollimator und Programm
zur Steuerung des Kollimators, 101 57 523.8 vom 23.11.2001
[9] Pastyr, Schlegel, Echner, *Sturm. Stereotaxiesystem, 100 32
203.4 vom 01.07.2000
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
255
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
[10] Pastyr, Echner, Schlegel, *Sturm, *Treuer.
Patientenlagerungs- und Transportsystem, 101 27 210.3 vom
05.06.2001
[11] Pastyr , Schlegel, Echner, *Sturm, *Treuer. Fixierungsring zur
Kopffixierung, 101 34 031.1 vom 12.07.2001
Biophysik und Strahlentherapiephysik
(E0408)
G.H. Hartmann, F. Fölisch, D. Haspel, R. Hofmann,
C. Karger
Die Arbeitsgruppe befaßt sich in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen langfristig mit Projekten, die die
Weiterentwicklung und der klinischen Einführung von neuen Methoden in der Strahlentherapie zum Inhalt haben.
Parallel dazu werden zwei Projekte innerhalb der Arbeitsgruppe verfolgt.
a) Einführung von motorisch getriebenen und
computergesteuerten Lamellenblenden in die
klinische Anwendung
256
Die Entwicklung von motorisch betriebenen und computerkontrollierten Lamellenblenden (Multi-Leaf-Collimator,
MLC) stellt seit vielen Jahren einen Schwerpunkt der Abteilung dar. Der Einsatz von MLC-s in der Strahlentherapie
hat ganz wesentlich die Realisierung neuer, dosiskonformierender Bestrahlungstechniken ermöglicht. So beruht
das neue Verfahren der „intensitätsmodulierten Radiotherapie“ (IMRT) auf der Verfügbarkeit von geeigneten MLCs. Unsere Entwicklungen zielen insbesondere auf doppelt
fokussierende MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung (einige Millimeter im Isozentrum) mit der Eignung für statische
und dynamische IMRT. Aufgabe ist es, die in der Abteilung
entwickelten Prototypen in ihren dosimetrischen Eigenschaften zu charakerisieren, die Voraussetzungen zu deren klinischen Einsatz zu schaffen und die MLC-s schließlich in eine klinische Studienphase einzubringen.
Micro-MLC
Ein motorisch betriebener Micro-MLC (Auflösung: 1.6mm
im Isozentrum), der bereits klinisch eingeführt worden war,
erwies sich in seiner Anwendung als zu unhandlich. Darüber hinaus wurde ein erhöhtes Risiko für eine Kollision
zwischen Patienten und MLC festgestellt. Deshalb wurden
Kabelzuführungen und die Steuerung verbessert. Durch
die Neukonstruktion einer verkürzte Halterung wurde auch
das Risiko der Patientenkollision erheblich verringert werden.
Mittelfeld-MLC
Fertiggestellt wurde ein Mittelfeld-MLC mit hoher räumlicher Auflösung (4.5mm im Isozentrum), der für mittlere
Bestrahlungsfelder (bis zu 18cm x 18cm) geeignet ist. Dieser MLC besitzt auf Grund eines völlig neuen Konstruktionsprinzips einer beweglichen Lamellenblende fokussierende Eigenschaften, die insbesondere für die dynamische IMRT günstig sind. Aufbauend auf frühere Arbeiten
werden die dosimetrischen und kontrolltechnischen Probleme für die statische und dynamische IMRT untersucht
und Lösungen erarbeitet. Als Problem der Dosisberechnung, insbesondere für die dynamische IMRT, erweist sich
dabei die Tatsache, daß einzelne Subfelder sehr klein wer-
Abteilung E0400
Medizinische Physik
den können und damit die Dosisleistung extrem abnimmt.
Der Grund hierfür liegt in der räumlichen Ausdehnung der
Strahlenquelle, die ab Feldgrößen unter 1cm2 zunehmend
berücksichtigt werden muß.
Prototyp für einen Großfeld-MLC
In der Fertigstellung befindet sich ein weiterer Prototyp mit
hoher räumlicher Auflösung (5mm im Isozentrum) , der
den ganzen Bereich aller vorkommenden Feldgrößen bis
zu 40cm x 40cm abdeckt. Es wird erwartet, daß dieser
Prototyp die Grundlage für die allgemeine Verfügbarkeit
von MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung für alle Formen
der IMRT schafft.
b) Entwicklung von Vielkanal-Detektorsystemen
zur dreidimensionalen Dosimetrie
Unter dem Begriff der dynamischen Bestrahlungstechnik
werden solche Techniken zusammengefaßt, bei denen
sich Bestrahlungsparameter zeitlich ändern. Beispiele sind
die Rotations- oder Bogenbestrahlung, die Raster-ScanBestrahlung an der Schwerionenanlage an der GSI, Darmstadt oder die Intensitätsmodulierung mit einem Lamellenkollimator (IMRT). Dynamischer Bestrahlungstechniken
sind meist komplex, deren Anwendung erfordert daher die
Überprüfung der geplanten dreidimensionalen Dosisverteilung vor der Behandlung des Patienten mit einem Vielkanal-Detektorsystemen. Da es derzeit keine kommerziellen Systeme gibt, müssen eigene Lösungen gefunden
werden. Ziel ist die Entwicklung von Prototypen mit automatisierten Meßmethoden und mit geeigneten Meßphantomen sowie von effizienter Software, die einen schnellen
und vollständigen Vergleich zwischen der gemessenen
und der berechneten Dosis ermöglicht.
Zur Zeit wird ein Festkörperphantom realisiert, mit denen
eine computergesteuerte Positionierung einer großen Anzahl von Detektoren innerhalb der zu untersuchenden
Dosisverteilung möglich ist. Es besteht aus drei exzentrischen ineinander gelagerten Zylindern mit denen die Detektoren durch zwei geeignete Drehungen in der Tiefe und
in einer seitlichen Richtung positioniert werden können.
Für den schnellen Vergleich zwischen Soll- und Ist-Dosis
wurde bereits ein erstes PC-gestütztes System entwickelt.
Parallel zu den genannten Arbeiten werden Untersuchungen zu zweidimensionalen Detektorarrays sowie Multikanal-Auslesesystemen bis zu 1024 Kanälen durchgeführt.
c) Strahlenreaktionen nach Radiochirurgie am
Tiermodell.
Bei der Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich stellen
mögliche späte Strahlenschäden im Gehirn ein großes Risiko dar. Einmalige hohe Dosen wie bei der Radiochirurgie
sind im gesunden Hirngewebe besonderes kritisch in Bezug auf die Entstehung von Nekrosen. Zur Abschätzung
und Minimierung dieses Risikos muss deren Abhängigkeit
von der Dosis und von anderen Bestrahlungsparametern
gut bekannt sein. Dies hat uns veranlasst, die Dosis-Wirkungsbeziehung an einem Tiermodell zu untersuchen.
Dazu diente das gesunde Rattenhirn. Mit Hilfe der stereotaktischen Radiochirurgie wurden kleine Areale von etwa
5mm Durchmesser im Gehirn bestrahlt. In einer Pilotstudie
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
wurden zunächst 60 Tieren behandelt. Die strahleninduzierten Veränderungen wurden mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomographie über einen Zeitraum von 1½ Jahren
verfolgt und ausgewertet. Nachteilig bei diesem Ansatz ist
allerdings, dass sich solche Ergebnisse nur bedingt auf
den Menschen übertragen lassen. Der Vorteil bei einem
Tiermodell ist jedoch, dass eine Dosiswirkungsbeziehung
quantitativ und mit hoher Genauigkeit gemessen werden
kann. Ziel war es, zunächst eine Referenzbeziehung zu
etablieren um dann den Einfluss von anderen Bestrahlungsparametern, wie z.B. eine veränderte Fraktionierung,
Dosishomogenität oder Strahlenart (Photonen, 12 C-Ionen)
zu bestimmen zu können.
Es wurden insgesamt 110 Tieren für die Bestimmung der
Referenz-Dosis-Wirkungsbeziehung bestrahlt. Ergebnisse
liegen als Publikation vor. Als erste Anwendung der Referenzkurve wurde ein Vergleich zwischen Photonen- und
Schwerionenbestrahlung durchgeführt. Auch diese Ergebnisse, insbesondere in Form von RBE-Werten für die Einzeitbestrahlung in Hirngewebe, liegen nun publiziert
vor.
Publikationen (* =externe Koautoren)
[1] Jäkel O., Hartmann G. H., Heeg P. Schardt D.: Effective point
of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy
charged particles. Phys. Med. Biol. 45 (2000) 599-607
[2] Jäkel O., Hartmann G. H., Karger C. P., Heeg P., *Rassow J.:
Quality assurance for a treatment planning system in scanned ion
beam therapy. Med Phys 27, 1588-1600, 2000
[3] Karger C. P., Hartmann G. H., Jäkel O., Heeg P.: Quality
management of medical physics issues at the German heavy ion
therapy project. Med Phys 27, 725-736, 2000
[4] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose
uncertainties and optimal design of dose response experiments
with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177
(2001) 37-42
[5] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.:
Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for
tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 2001
(accepted).
[6] Karger C.P., Hartmann G.H., Heeg P., Jäkel O.: A method for
determining the alignment accuracy of the treatment table axis at
an isocentric irradiation facility. Physics in Medicine and Biology
46 (2001) N19-N26
[7] Karger C.P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G.H.:
Three-dimensional accuracy and interfractional reproducibility of
patient fixation and positioning using a stereotactic head mask
system. International Journal of Radiation Oncology, Biology,
Physics 49, 1223-1234, 2001
[8] Barthold S, Echner G, Hartmann G, Pastyr O, Schlegel W:
CoRA - A new Cobalt Radiotherapy Arrangement with multiple
sources - A feasibility study. PhysicaMedica (submitted)
[9] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose
uncertainties and optimal design of dose response experiments
with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177,
37-42, 2001
[10] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.:
Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for
tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 28(4)
(2001) 701-703..
[11] Engler J, Hörandl JR, Hartmann GH, Hofmann R:
Flüssigkeitsionisationskammern in der Strahlentherapie. FZK
Nachrichten 33, 201-204, 2001
Abteilung E0400
Medizinische Physik
[12] Hartmann GH, Föhlisch F: Dosimetric characterization of a
new miniature multileaf collimator. Phys. Med. Biol., (submitted)
Schwerionentherapieprojekt (E0409)
O. Jäkel, P. Heeg, C.P. Karger, U. Oelfke
In Zusammenarbeit mit: PD J. Debus, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie des DKFZ; Prof. M.
Wannenmacher, Radiologische Klinik der Universität Heidelberg;
Prof. G. Kraft, Arbeitsgruppe Biophysik der Gesellschaft für
Schwerionenforschung (GSI); R. Bendl, Abt. Medizinische Physik
des DKFZ
Die Arbeiten wurden durch den Strategiefonds des BMBF unterstützt, sowie durch Investitionsmittel des biomedizinischen
Forschungsverbundes.
Das Schwerionentherapieprojekt wird in Zusammenarbeit
zwischen der Universitätsklinik, dem DKFZ und der GSI
am Schwerionensynchrotron der GSI durchgeführt. Von
Dezember 1997 bis Ende 2001 wurden im Rahmen klinischer Studie 110 Patienten mit Kohlenstoffionen strahlentherapeutisch behandelt. Dabei kommt ein sogenanntes
Rasterscanverfahren zum Einsatz, welches eine dreidimensionale Anpassung der Dosisverteilung auch an sehr
komplizierte Tumoren ermöglicht. Zusammen mit der erhöhten biologischen Wirkung der Ionenstrahlen wird damit
ein besseres Ansprechen der Tumoren erwartet. Unsere
Arbeitsgruppe ist in diesem Projekt für die medizinphysikalischen Aspekte verantwortlich. Dies sind die klinische Dosimetrie [7], die Bestrahlungsplanung [1,2], die Patientenpositionierung [3,4], sowie die Qualitätssicherung für diese
Bereiche [5,8].
Im Bereich der Dosimetrie bestanden die Hauptaufgaben
in der Verbesserung des Dosimetrieprotokolls und einer
Optmierung der Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen
(s. Abb. 1). Als Vorbereitung auf die klinische Schwerionenanlage in Heidelberg wurde ein neuartiges Festkörperphantom zur dosimetrischen Verifikation der Behandlungspläne an einer drehbaren Strahlführung entwickelt.
Es ermöglicht die simultane Messung an 24 variablen
Meßpositionen im Phantom und soll das bisher verwendete Wasserphantom ablösen. Außerdem wurden Messungen durchgeführt die eine genauere Bestimmung des
Meßortes ermöglichen [7].
Das Bestrahlungsplanungsprogramm, welches auf der in
unserer Abteilung entwickelten graphischen Benutzeroberfläche VIRTUOS und dem an der GSI entwickelten
Schwerionenalgorithmus TRiP aufbaut, wurde 2000/2001
ständig verbessert. Das Planungsprogramm bietet nun
eine effizientere klinische Umgebung für die Therapieplanung mit Schwerionen [1,2] und befindet sich auf dem
gleichen Stand wie die Therapieplanung für konventionelle
Bestrahlungen am DKFZ.
In einer Planungsstudie wurde untersucht welchen Vorteil
der Patient durch den Einsatz einer drehbaren Strahlführung (Gantry) gegenüber einer festen horizontalen Strahlführung hat [6]. Dies dient als Vorbereitung auf die klinische Schwerionenanlage in Heidelberg, wo eine solche
Strahlführung erstmals realisiert werden soll.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
257
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abteilung E0400
Medizinische Physik
In einem neuen Studienprotokoll wird seit 2000 auch die
Behandlung von Beckentumoren mit Schwerionen durchgeführt. Dazu war es nötig, die Methoden der stereotaktischen Patientenpositionierung auf den Körperstammbereich auszudehnen.
Um mehr eine größere Flexibilität bei der Einstrahlrichtung
auf den Patienten zu erhalten, wurde zusätzlich zum Bestrahlungstisch ein Behandlungsstuhl im Bestrahlungsraum installiert (s. Abb. 2). Von unserer Arbeitsgruppe wurden hierzu eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt
um die Fixierung mittels Maske auch bei sitzenden Patienten zu ermöglichen. Parallel wurden Verfahren erarbeitet
die für die behördliche Genehmigung des Behandlungsstuhles Voraussetzung sind.
Abb. 1: Phantom zur Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen.
Das Phantom besteht aus Steuerelektronik, zwei Vielkanaldosimetern, Wasserphantom und 24 Ionisationskammern.
Im Rahmen der Qualitätssicherung wurden Testverfahren
entwickelt, um die Genauigkeit der in den verschiedenen
Bereichen angewandten Verfahren zu überprüfen und
dauerhaft zu gewährleisten. Im Berichtszeitraum wurde
insbesondere ein schnelleres Verfahren zur Kontrolle der
Tischachse entwickelt [4] und eine Untersuchung der Genauigkeit der Patientenpositionierung durchgeführt [3].
Für Bestrahlungen im Beckenbereich mußten zusätzliche
Verfahren zur Kontrolle des Zielpunktes, Positionskontrolle
des Patienten und die Güte der Bildgebungsverfahren in
die Routine eingeführt werden. Die Verfahren wurden von
der Genehmigungsbehörde geprüft und seit Mitte 2001
wurden 4 Patienten mit sakralen Chordomen mit Schwerionen therapiert.
258
Im Berichtszeitraum wurden insgesamt 69 Patientenbestrahlungen mit Schwerionen an der GSI durchgeführt.
Das entspricht einer Steigerung um 50% gegenüber dem
Berichtszeitraum 1998/1999. Dies ist auf die größere Routine bei den durchzuführenden Arbeiten und verbesserte
Arbeitsabläufe zurückzuführen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] O. Jäkel, M. *Krämer, *C.P. Karger, J. Debus ”Treatment
planning for heavy ion radio-therapy: clinical implementation and
application” Phys. Med. Biol. 46 (2001) 1101-1116.
Abb. 2: Patientenstuhl zur Bestrahlung in sitzender Position. Die
Fixierung erfolgt in der DKFZ-Kopfmaske, die mit dem Stuhl verbunden ist.
[2] O. Jäkel, C. Jacob, D. Schardt, C.P. Karger. G.H. Hartmann,
”Relation between carbon ions ranges and X-ray CT numbers”
Med. Phys. 28(4) (2001) 701-703.
[3] Karger C. P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G. H.:
“Threedimensional accuracy and interfractional reproducibility of
patient fixation and positioning using a stereotactic head mask
system”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 49/5 (2001) 1493-1504.
[4] Karger C. P., Hartmann G. H., Heeg P., Jäkel O.: “A method for
determining the alignment accuracy of the treatment table axis at
an isocentric irradiation facility”. Phys. Med. Biol. 46 (2000) N19N26.
[5] O. Jäkel, G.H. Hartmann, C.P. Karger, P. Heeg: “Quality
assurance for a treatment planning system in scanned ion beam
therapy”. Med. Phys. 27 (2000) 1588-1600.
[6] O. Jäkel, J. Debus: “Selection of beam angles for radiotherapy
of skull base tumours using charged particles”. Phys. Med. Biol.
45 (2000) 1229-1241.
[7] O. Jäkel, G.H. Hartmann, P. Heeg, D. Schardt: ”Effective point
of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy
charged particles.” Phys. Med. Biol. 45 (2000) 599-607.
[8] C.P. Karger, G.H. Hartmann, O. Jäkel, P. Heeg: ”Quality Management of Medical Physics Issues at the German Heavy Ion
Therapy Project. Medical Physics 27 (2000) 725-736.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
Klinische Kooperationseineit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500)
Leiter: PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Pierre Branitzki (-04/01)
Isabell Braun (05/00-04/01)
Dr. Klaus Braun (04/00-)
Dr. Oktay Celebi* (08/01-)
Dr. Heike Corban-Wilhelm* (06/01-)
Bernd Didinger
Dr. Martin Fuß (-06/01)
Dr. Karin Henke-Wendt*
Dr. Klaus Herfarth
Peter Hipp
Dr. Holger Hof (07/00-)
Dr. Peter Huber*
Dr. Jürgen Jenne*
Phoebe Kaiser 03/02-)
Dr. Maria Kissel (05/00-)
Dr. Frank Lohr (-12/01)
Sr. Stefanie Milker-Zabel
Dr. Marc Münter
Dr. Peter Peschke*
Dr. Andrea Pirzkall (-05/00)
Dr. Christian Plathow (07/00-10/01)
Dr. Ralf Rastert
Dr. Jens Rickert (-06/01)
Dr. Daniela Schulz-Ertner
Dr. Ioannis Simiantonakis (-08/01)
Dr. Anke Strunz
Dr. Christoph Thilmann*
Dr. Angelika Zabel*
Dr. Ivan Zuna*
Doktoranden
Silke Aumann (-12/00)
Klaus Braun (-03/00)
Leyla Cira (05/02-)
Heike Corban-Wilhelm (-05/01)
Gabriela Divkovic (04/02-) Anke Emig
Stefan Haas
Sandra Hessenthaler
Michael Hlavac
Maria Kissel (-04/00)
Sylvia Münter
Anna Nikoghosyan
Daniel Poerschke
Daniel Röder
Alexandra Roth
Mathias Schäfer
Mario Steinbach
Florian Sterzing
Lennart Thilmann
Leonie von Brasch
Verena Widmer
Heike Zieher
Das Ziel der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie ist die Entwicklung neuer
radio-onkologischer Behandlungsmethoden. Dabei sollen
diese neuen Bestrahlungsmethoden nicht nur verbesserte
technische Ansätze verfolgen, sondern im Besonderen
auch die Möglichkeiten einer biologisch basierten Optimierung der Strahlenwirkung untersucht werden. Eine wesentliche Aufgabe der klinischen Forschungseinheit wird die
Durchführung von Phase I/II- und Phase II-Studien sein,
die die Sicherheit und Zuverlässigkeit hier neu etablierter
Behandlungsverfahren und Therapieplanungsverfahren
überprüfen. Die Optimierung der computergestützten
Strahlentherapieplanung und Simulation kann hierzu
wesentliche Beiträge leisten. Es soll darüber hinaus untersucht werden, inwieweit durch molekularbiologische Verfahren die Strahlensensibilität vorhergesagt und eventuell
gezielt beeinflusst werden kann. Schwerionenstrahlen
zeigen eine höhere biologische Effektivität und eine günstigere Dosisdeposition als Photonenstrahlen. Im Rahmen
einer Studie wird die Anwendung der Schwerionenstrahlentherapie am Patienten in Zusammenarbeit mit der GSI
Darmstadt klinisch geprüft. Weiterhin werden Untersuchungen zum Einsatz neuer nicht-invasiver Therapieverfahren, wie zum Beispiel der Einsatz der Ultraschalltherapie in der Tumorbehandlung durchgeführt.
Technische Mitarbeiter
Amir Abdollahi (05/00-)
Gabriele Becker*
Petra Brade*
Viola Göller* (10/00-)
Dietmar Greulich*
Renate Haselmann
Stefan Hauser
Katja Kuhn (05/02-)
Sabine Kuhn
Rainer Kühnlein*
Miriam Lenz (-03/02)
Annette Miltner
Ingrid Reinke* (05/01-)
Heike Reutner
Tobias Richter (-12/01)
Elisabeth Rittinghausen (01/02-)
Annemarie Schrödersecker* (-09/00)
Stephanie Stauch (-6/00)
Alexandra Tietz*
Zivildienstleistende
Christian Bretthauer (-07/00) Marcus Thiemer (-06/00)
Jörg Maltry (07/00-04/01)
Sascha Donat (08/00-05/01)
Michael Thiemer (07/01-04/02)
Christoph Guggenberger (08/01-05/02)
Daniel Burns (05/02-)
* = DKFZ Haushalt
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
259
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
Konformierende Strahlentherapie mit
intensitätsmodulierten Bestrahlungsfeldern
C. Thilmann, B. Didinger, M. Münter, J. Debus
Das Ziel der Strahlentherapie ist die Zerstörung des Tumors, ohne dabei Nebenwirkungen hervorzurufen. Meist
wird jedoch die für eine sichere Tumorkontrolle erforderliche Dosis durch die Strahlenempfindlichkeit des umliegenden gesunden Gewebes begrenzt. Die moderne Konformationsstrahlentherapie versucht, die physikalische Dosisverteilung möglichst genau an die Form des Zielvolumens
anzupassen. Dies gelingt meist durch die Verwendung
mehrerer Photonenfelder, deren Form individuell an die
Kontur des Tumors angepasst ist. Bei der Bestrahlung
komplex geformter Tumoren in unmittelbarer Nähe zu Risikoorganen stoßen konventionelle Techniken mit Bestrahlungsfeldern konstanter Dosis an ihre Grenzen. Besonders
problematisch sind Zielvolumina, die konkav geformte Einbuchtungen aufweisen, die ein Risikoorgan umschließen.
Eine Verbesserung der Dosisverteilung ist hier zu erreichen, wenn Photonenfelder appliziert werden, deren Intensität beliebig über den Strahlquerschnitt variiert werden
kann. Dies erlaubt in vielen Fällen eine Dosiseskalation
unter Beachtung der dosislimitierenden benachbarten
Strukturen ohne Steigerung der Komplikationsrate oder
eine Dosisreduktion an Risikostrukturen, ohne gleichzeitig
Dosiseinbußen im Zielvolumen hinnehmen zu müssen.
260
In den vergangenen Jahren lag der Schwerpunkt der Arbeiten darauf, Instrumente zur Planung, Umsetzung und
Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken
zu schaffen. Am DKFZ wurde ein inverses Bestrahlungsplanungsmodul (KonRadâ) entwickelt, das in der jeweiligen Bestrahlungssituation für eine vorgegebene Solldosisverteilung die optimalen Intensitätsprofile berechnet. Mit
der step-and-shoot-Technik, also der Zerlegung der intensitätsmodulierten Felder in einzelne Bestrahlungsfelder
mit einem isointensen Dosisprofil, steht ein Instrument zur
Verfügung, mit dem die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) sicher am Patienten eingesetzt werden kann.
Ein automatisiertes Dosimetrieverfahren erlaubt die Verifikation eines jeden Bestrahlungsplanes, der zur Patientenbestrahlung eingesetzt werden soll, mit einem für die klinische Routine vertretbaren Zeitaufwand von 90-120 min.
[10] Es ermöglicht, die Umsetzung der geplanten Solldosisverteilung zu überprüfen und Abweichungen gegebenenfalls zu korrigieren.
Abb. 1: Hochdosierte Strahlenbehandlung bei Prostatacarcinom
mit fünf intensitätsmodulierten 15MV-Photonenfeldern (100% = 76
Gy)
1. IMRT des lokalisierten Prostatakarzinoms
Eine wichtige Indikation für die IMRT-Technik ist die primäre kurative Strahlenbehandlung des lokalisierten (nicht
metastasierten) Prostatakarzinoms. Für eine langfristige
Heilung ist in bestimmten Fällen die Verabreichung einer
sehr hohen Strahlendosis von über 70-72 Gy innerhalb
der Prostata notwendig. Gleichzeitig befinden sich jedoch
relativ strahlenempfindliche Organe (Mastdarm, Harnblase) in unmittelbarer Nähe des Zielvolumens. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie eröffnet die Möglichkeit
der Dosiseskalation ohne erhöhtes Risiko strahlenbedingter Schäden.
Im Rahmen einer klinischen Phase I/II-Studie wurden seit
1998 bislang 27 Patienten mit Strahlendosen von 72 bis
76 Gy behandelt [1]. Mittels dreidimensionaler überlagerter hochauflösender CT- und MRT-Bildgebung war eine
präzise Zielvolumen- und Organsegmentation möglich. Es
entstanden Betrahlungspläne mit 5 isozentrischen, koplanaren intensitätsmodulierten Feldern (s. .Abb 1). Die sichere Applikation der Strahlung wurde durch individuelle
dosimetrische Verifikation und regelmäßige CT-Lagerungskontrollen während der Therapieserie gewährleistet.
Alle Patienten zeigten eine exzellente Verträglichkeit der
hochdosierten Strahlentherapie ohne stärkergradige akute
oder frühe chronische Nebenwirkungen. Die klinische und
laborchemische Nachsorge ergab bei keinem Patienten
bisher einen Hinweis auf Tumorrezidiv.
Es konnte von uns gezeigt werden, daß die von uns entwickelte Form der IMRT sowohl im Körperstammbereich
als auch im Bereich des Kopfes präzise und zuverlässig
angewendet werden kann. Am DKFZ wurden bis zum
31.12.2001 insgesamt 240 Patienten mit der IMRT behandelt (Tab. 1).
Der Schwerpunkt der Aktivitäten liegt derzeit in der Entwicklung neuer Therapiekonzepte (z.B. Pleuramesotheliom) oder neue Dosierungskenzepte (z.B. integriertes
Boostkonzept [3]. Darüber hinaus sollen anhand klinischer
Untersuchungen Vorteile der IMRT gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie herausgearbeitet werden.
Tab. 1: Zusammenfassung der bisher am DKFZ durchgeführten
IMRT-Behandlungen
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Abb. 2: Strahlenbehandlung einer Patientin mit Trichterbrust bei
Mitbestrahlung des parasternalen Lymphabflusses
(a) Dosisverteilung bei konventionelle RT (2 tang. 6MV-Photonenfelder + 15MeV-Elektronen
(b) IMRT (12 IMRT-Felder, 101 Segmente, Bestrahlungszeit 19.5
min)
Derzeit wird geprüft, ob eine Zielvolumendefinition, die die
individuelle Lagevariabilität der Prostata anhand von fünf
vor Beginn der Strahlentherapie durchgeführten PlanungsCT-Untersuchungen berücksichtigt, Vorteile gegenüber einer konventionellen Zielvolumendefinition bietet.
2. IMRT bei Kopf-Hals-Tumoren
Die invers geplante und intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) bietet bei Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches
gegenüber konventioneller Techniken Vorteile. Neben neuartigen Dosierungskonzepten mit einer integrierten Boostbestrahlung läßt sich eine gezielte Dosisreduktion der Ohrspeicheldrüsen erreichen. Im DKFZ wurden bisher 48 Patienten mit Tumoren im Kopf- und Halsbereich in kurativer
Intention behandelt. Besonderes Augenmerk wurde der
Schonung mindestens einer Ohrspeicheldrüse gewidmet,
deren Funktion prospektiv erfaßt wurde. Die Behandlungszeit betrug zwischen 8 und 18 Minuten. Die Therapie wurde von allen Patienten gut toleriert. Gemäß RTOG/EORTC
wurde keine höhere Frühtoxizität als Grad 3 beobachtet.
Lediglich eine Grad 4 Spätkomplikation wurde bisher beobachtet. Die invers geplante und intensitätsmodulierte
Strahlentherapie ist in der klinischen Routine zur Bestrahlung von Kopf-Halstumoren einsetzbar. Es können hohe
Dosen im Zielvolumen bei gleichzeitiger Schonung der
Risikostrukturen appliziert werden. Vielversprechend sind
die bisherigen Ergebnisse bezüglich der posttherapeutischen Speicheldrüsenfunktion, die einen klinisch meßbaren Vorteil gegenüber einer Strahlenbehandlung in konventioneller Technik vermuten lassen.
3. IMRT des Mammacarcinoms
Zur brusterhaltenden Therapie beim Mammacarcinom
wurde von uns ein Verfahren entwickelt, das die inverse
Bestrahlungsplanung zur IMRT anwendbar macht [5].
Hierbei wird rechnerisch zur Erzeugung der Strahlintensitäten mit dem Softwaremodul KonRad (MRC, Heidelberg)
ein gedachter Bolus aufgelegt. Die Dosis wird separat mit
dem am DKFZ entwickelte Bestrahlungsplanungssystem
VIRTUOS ohne Bolus berechnet. Damit kann eine IMRT in
Viel-Felder-Technik generiert werden, die präzise und zuverlässig in komplexen Bestrahlungssituationen wie zur
Mitbestrahlung des lokoregionären Lymphabflusses oder
bei bilateralem Befall klinisch einsetzbar ist [7].
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
Die Ergebnisse einer Planvergleichsstudie mit 20 Patientinnen zeigen, daß bei Mitbestrahlung der lokoregionären
Lymphknoten die IMRT Dosisverteilungen liefern kann, die
einen klinischen Vorteil gegenüber einer konventionellen
Bestrahlung erwarten lassen. Mit der IMRT konnte im Vergleich zu konventionellen Techniken eine deutlich verbesserte Konformität ans Zielvolumen und eine bessere Schonung der ipsilateralen Lunge erreicht werden. Bei Patientinnen mit linksseitigem Tumor war zusätzlich eine signifikante Herzschonung erreichbar. Bei alleiniger Brustbestrahlung ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale Dosis im Normalgewebe entgegen.
Derzeit wird die IMRT bei Patientinnen eingesetzt, die sich
in der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg zur
Brustbestrahlung unter Einschluß der Mammaria-InternaLymphknoten vorstellen und bei denen mit der konventionellen Therapie keine befriedigende Dosisverteilung erreicht werden kann (Abb. 2). Voraussetzung für die Anwendung der IMRT ist eine hinsichtlich Homogenität im
Zielvolumen bzw. Dosisbelastung an Risikostrukturen verbesserte Dosisverteilung im Vergleich zur geeignetsten
konventionellen Therapieform [6,8]. Bei alleiniger Brustbestrahlung ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale Dosis im Normalgewebe entgegen. Die entwickelte
Technik erlaubt den klinischen Einsatz der invers geplanten IMRT in der adjuvanten Situation des Mammacarcinoms. Aufgrund des großen Aufwandes hinsichtlich Planung und Lagerung und der Erhöhung der integralen Dosis im Normalgewebe bleibt die Viel-Felder-Technik Patientinnen vorbehalten, bei denen konventionell keine befriedigende Dosisverteilung zu erzielen ist.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Debus J, Zierhut D, Didinger B, Schlegel W, Wannenmacher
M*. Inverse planning and intensity-modulated radiotherapy in
patients with prostate cancer. Front Radiat Ther Oncol. 36:25-34
(2002).
[2] Pirzkall A, Carol M*, Lohr F*, Hoss A, Wannenmacher M*,
Debus J. Comparison of intensity-modulated radiotherapy with
conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1371-80 (2000)
[3] Thilmann C, Zabel A, Grosser KH, Hoess A, Wannenmacher
M*, Debus J. Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) with an
Integrated Boost to the Macroscopic Tumor Volume in the
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DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
261
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
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Stereotaktische Einzeitbestrahlung von
lokalisierten Lungentumoren
H. Hof, J. Debus
262
In Analogie zur stereotaktischen Bestrahlung von Hirnmetastasen, wurde bereits 1997 an der Radiologischen
Klinik in Heidelberg eine Phase I/II Studie zur Durchführung einer stereotaktischen Einzeitbestrahlung von singulären inoperablen Lebertumoren und Lungentumoren begonnen. Es konnte gezeigt werden, daß eine hohe Präzision in der Lagerung des Patienten und in der Repositionierung des zu behandelnden Tumors erreicht werden kann,
die eine Einzeittherapie erlaubt. Bis in das Jahr 2000 wurden die ersten Bestrahlungen von Lungentumoren unter
Vollnarkose in Jet-Ventilation durchgeführt. Dies geschah
unter der Vorstellung, eine Minimierung der atmungsbedingten Lungenexkursionen zu erreichen, um eine genauere Erfassung des Zielvolumens zu erlauben. Diese
Methode ist allerdings sehr aufwendig und erfordert eine
enge Kooperation mit einer anästhesiologischen Klinik.
Seit Herbst 2000 wurden daher die Bestrahlungen unter
Spontanatmung des Patienten durchgeführt. Es zeigte
sich, daß auch im Bereich der Lunge die bereits bei der
Lebereinzeitbestrahlung erfolgreich eingesetzte Abdominalkompression zur Minderung der Tumorverschieblichkeit
erfolgreich verwendet werden konnte. Durch eine Reduktion der kaudalen Exkursion des Zwerchfelles bei der Atmung konnten bei den ersten 15 Patienten atembedingte
Tumorverschiebungen von 4,1 mm (± 1,4 mm) (Mittelwert
± Standardabweichung) cranio-caudal, von 2,8 mm
(± 1,5 mm) anterio-posterior und 2,0 mm (± 1,4 mm)
medio-lateral gemessen werden. Die Bestimmungen erfolgten durch eine neu eingeführte dynamische Untersuchung am Mehrzeilen-CT-Scanner, welche sich an die Akquisition des Bestrahlungsplanungs-CT anschloß. Die Entwicklung dieses Messverfahrens erfolgte im Hinblick auf
eine individualisierte Bewegungsabschätzung zur individuellen Optimierung der Zielvolumendefinition, bei geringem
zusätzlichem Aufwand. Bei apikaler oder thoraxwandnaher
Tumorlage war es teilweise sogar möglich, die Bestrahlung aufgrund lediglich minimaler Tumormobilität unter
normaler Ruheatmung ohne Abdominalkompression
Abb. 3: Verlauf nach stereotaktischer Einzeitbestrahlung:
Rektumcarcinommetastase vor (links) und 8 Monate nach
Radiatio (rechts).
durchzuführen. Nur in besonderen Fällen erscheint daher
die Bestrahlung unter Jet-Ventilation notwendig zu sein.
Unter Verwendung dieser vereinfachten Technik konnten
bisher 26 Lungentumore (sowohl Primärtumore als auch
Metastasen) bei 23 Patienten bestrahlt werden, wobei Einzeitdosen zwischen 22 Gy und 26 Gy zur Anwendung kamen. Der mittlere follow-up Zeitraum beträgt bisher 5,7
Monate (1,4 - 10,7 Monate). Das primäre Ansprechen auf
die Einzeittherapie ist sehr vielversprechend. Bei lediglich
1 Patienten ist bisher ein Rezidiv aufgetreten. Die aktuarische lokale Kontrolle beträgt somit nach 10,7 Monaten
noch 92,3 %. Bei keinem der behandelten Patienten traten
im Verlauf schwerwiegende Nebenwirkungen auf.
Als besondere Untergruppe sind die Patienten mit einem
nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium I, d.h. in
einem lokal begrenzten Stadium, anzusehen. Üblicherweise ist hier die Operation Methode der Wahl mit überzeugenden Resultaten. Bei Vorliegen von Kontraindikationen
gegen die chirurgische Intervention, z.B. aufgrund medizinischer Nebenerkrankungen, oder einer Ablehnung durch
den Patienten ist alternativ die Radiatio möglich. Seit 1997
wurden insgesamt 14 Patienten aus dieser Gruppe in Einzeittechnik bestrahlt. Bei einem mittleren follow-up von
11,2 Monaten (1,8 - 24,4 Monate) traten lediglich 2 Lokalrezidive auf, die aktuarische lokale Kontrolle liegt nach 12
bzw. 24 Monaten bei 90% bzw. 67,5%. Das aktuarische
Gesamtüberleben nach 12 bzw. 24 Monaten beträgt 100%
bzw. 66%. Diese Ergebnisse sind sehr vielversprechend,
liegen sie doch deutlich über den veröffentlichten Daten
nach konventionell fraktionierter Bestrahlung.
Insgesamt scheint die einzeitige Hochdosisbestrahlung
von lokalisierten Lungentumoren eine wenig belastende,
effektive und sichere Therapiemodalität darzustellen, die
mit verhältnismäßig geringem Aufwand betrieben werden
kann. Von besonderem Vorteil für den Patienten ist, dass
im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung die Gesamttherapiedauer deutlich verkürzt wird.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Therapie mit schweren Ionen
D. Schulz-Ertner, J. Debus
In Zusammenarbeit mit: Abteilungen E0100, E0200, E0400,
DKFZ; Prof. Dr.Dr. Wannenmacher, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; Prof. Kraft, Dr. T. Haberer, GSI Darmstadt; Dr.
Enghardt, Forschungszentrum Rossendorf
Ziele der Arbeitsgruppe sind die Erarbeitung von klinischen Indikationen, die Optimierung der Schwerionentherapie und ihre Einführung in die klinische Routine.
1) Chordome und low grade Chondrosarkome der
Schädelbasis:
Die Patientenrekruitierung für eine klinische Phase I/II Studie zur Kohlenstoffionentherapie von Chordomen und low
grade Chondrosarkomen der Schädelbasis wurde im Dezember 2001 abgeschlossen. Insgesamt wurden 75 Patienten rekrutiert. Eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 5 Jahren ist für die definitive Beurteilung von Spätnebenwirkungen und Tumorkontrolle notwendig.
2) Spinale / sacrale Chordome und low grade
Chondrosarkome:
a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von spinalen /
sacralen Chordomen und low grade Chondrosarkomen
mittels Photonen-IMRT und Kohlenstoffionenboost
(Studienziele: Durchführbarkeit, Tumorkontrolle,
Toxizität)
b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit
Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT
3) Lokal fortgeschrittene adenoidzystische Karzinome
mit Infiltration der Schädelbasis:
a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von adenoidzystischen Karzinomen mit einer kombinierten Photonen-IMRT und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung von Tumorkontrolle, Gesamtüberleben und
Toxizität)
b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit
Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT
4) Prostatakarzinom
a) Planvergleichsstudien zur Abhängigkeit der Schwerionentherapie von Lagerungsungenauigkeiten und unterschiedlichen Füllungszuständen benachbarter Hohlorgane
b) Studien zur Bestrahlungsplanungsoptimierung für die
Kohlenstoffionentherapie
c) Planvergleichsstudie zum Vergleich von Photonen-IMRT
plus Kohlenstoffionenboost vs. alleinige PhotonenIMRT anhand physikalischer Parameter für die Güte der
Dosisverteilungen (Zielvolumenerfassung, Rektumschonung)
d) Klinische Phase I/II Studie zur kombinierten PhotonenIMRT mit Kohlenstoffionenboost beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom mit Risikofaktoren (Studienziele: Durchführbarkeit, biochemisches rezidivfreies
Überleben, Gesamtüberleben, Toxizität)
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
5) Atypisches / Malignes Meningeom
a) Therapie von atypischen / malignen Meningiomen im
Rahme einer klinischen Phase I/II Studie mit PhotonenIMRT und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung von Tumorkontrolle und Toxizität)
b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit
Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT
Neue minimalinvasive
Tumortherapieverfahren
J. Jenne, R. Rastert, I. Simiantonakis, M. Moosmann,
H. Strohmeyer, C. Bohris, M. Hlavac, D. Röder,
P. Huber,I. Zuna
In Zusammenarbeit mit: G. Rademaker und L. Schad , DKFZ; Siemens AG, Medizinische Technik, Erlangen; EDAP/TMS, Lyon,
Frannkreich; J. Vrba, Dept. of Electromagnetic Field, Czech
Technical University, Prag, Tschechische Republik; L. Pousek,
Centre for BioMedical Engineering, Czech Technical University,
Prag, Tschechische Republik.
Therapie mit hochenergetischem fokussiertem
Ultraschall: Erste Therapie am Patienten
Die Wirkung von hochenergetischem Ultraschall auf biologisches Gewebe wird in thermische und nicht thermische,
bzw. mechanische Effekte aufgeteilt, wobei die nicht thermischen Effekte hauptsächlich von der Kavitation hervorgerufen werden. Diese beiden grundlegend verschiedenen
Wirkungsweisen des Ultraschalls können in der lokalen
Tumortherapie angewandt werden [1-3].
Als besonders erfolgversprechend gilt die Therapie mit
hochenergetischem fokussiertem Ultraschall (HIFU, engl.
High Intensity Focused Ultrasound). Mit ihr ist es möglich
Gewebe nichtinvasiv, zielgenau im Körperinnern thermisch
zu zerstören. Die Präzision ist dabei so hoch, dass die
Grenzschicht zwischen induzierter Koagulationsnekrose
und nicht behandeltem Gewebe nur einige Zellschichten
beträgt. Dieses Verfahren wird daher auch als UltraschallChirurgie (FUS, engl. Focused Ultrasound Surgery) bezeichnet.
Notwendige Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie
mit HIFU ist ein effektives Therapiemonitoring, welches sowohl die Zielvolumendefinition, als auch die Beurteilung
des Therapiefortschrittes und des Behandlungsergebnisses erlaubt. Hierfür hat sich die Magnetresonanztomographie (MRT), aufgrund ihrer hohen Temperatursensitivität
und ihrer guten morphologischen Abbildungsqualität als
besonders geeignet erwiesen.
Im Dezember 2000 konnten wir als eine der ersten Gruppen weltweit eine Patientin mit einem invasiven Mammakarzinom unter MRT Kontrolle mit therapeutischen Ultraschall erfolgreich behandeln [2,4,5,6].
Hierzu wurde eine Behandlungseinheit entwickelt, die speziell für die Therapie von Tumoren der Mamma konzipiert
wurde. Das Herzstück der Therapieeinheit bildet der Therapieapplikator, der auf der Liege des Magnet-ResonanzTomographen (Magnetom Vision Plus, Siemens AG) instal-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
263
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
liert wird. Dieser beinhaltet die Ultraschallquelle und ein
Positioniersystem, welches ein ferngesteuertes Abscannen des Tumorvolumens ermöglicht. Während der Ultraschalltherapie liegt die Patientin auf der MRT-Liege, wobei
die betroffene Brust in eine Vertiefung des US-Applikators
vor die positionierbaren Ultraschallquelle fixiert wird.
Der US-Applikator wird von einer externen Versorgungseinheit, angetrieben und zentral von einer Workstation
ferngesteuert. Spezielle von uns entwickelte Software ermöglicht sowohl die MRT-gestützte Therapieplanung als
auch die Auswertung der thermosensitiven MRT-Daten zur
Überwachung der Therapie [7-9].
Nach Umfangreichen Tests an verschiedenen Tiermodellen wurde mit einer prospektiven Phase I/II Studie zur Therapie des Mammakarzinoms begonnen, so dass im Dezember 2000 die erste Patientin behandelt werden konnte.
Wir konnten zeigen, dass eine nicht invasive Behandlung
mittels hochenergetischen fokussierten Ultraschalls unter
MRT online Kontrolle möglich und sicher ist. Neben der effektiven Darstellung des Temperaturfokus im geplanten
Zielgebiet mittels spezieller thermosensitiver MRT-Sequenzen, war es möglich die durch die Behandlung induzierte Gewebeveränderungen darzustellen und so den Behandlungserfolg zu verfolgen [7] (Fig. 5).
264
Ein für diese neue Art von Therapie kritischer Faktor ist die
relativ lange Therapiezeit. Ursache hierfür ist, dass der
kleine Ultraschallfokus mit einem Volumen von einigen
mm³, zwar eine sehr präzise Destruktion des Gewebe ermöglicht, sich hieraus bei großen Tumorvolumina eine lange Therapiezeit ergibt. Daher wurden von uns mehrere
Methoden zur Verkürzung der Therapiezeit entwickelt und
getestet.
So wurde die Scanreihenfolge der einzelnen Beschallungspunkte so gewählt, dass die normalerweise zur Vermeidung der Temperaturakkumulation im Zielgebiet notwendige Wartezeit zwischen den einzelnen Ultraschallapplikationen deutlich reduziert werden konnte (Fig. 6).
Um den Ultraschallfokus zu vergrößern, gleichzeitig aber
die notwendige Fokussierung zu erhalten, wurden spezielle Phasenlinsen berechnet und hergestellt. Hierbei handelt
es sich um asymmetrische Linsen mit einem zunehmenden Phasenshift ( f(B) = nB mit n=1) von 0 bis 2F [10]. Diese ermöglichten eine Verdopplung des Fokusdurchmessers ohne die Länge des Fokus merklich zu vergrößern.
Um diese Methoden in der Praxis zu testen wurde Muskelgewebe des Oberschenkels von Kaninchen beschallt.
Hierbei wurden L-förmige vordefinierten Zielgebiete konstanter Größe koaguliert und die erforderliche Therapiezeit
ermittelt. Insgesamt wuden 22 vordefinerte Läsionen in 17
Kaninchen unter MRT Kontrolle induziert. Jeweils 11 mit
und ohne die Verwendung der entwickelten Linse. Mit der
Phasenlinse war es uns möglich den Abstand einzelner
Ultraschallfoki zu verdoppeln ohne dass es dabei unbehandelten Aussparungen im Zielgebiet gekommen wäre.
So konnte die Therapiezeit auf die Hälfte reduziert werden. Im nächsten Schritt werden die gewonnenen Erkenntnisse in die Therapie des Mammakarzinoms am Patienten
eingehen.
Abb. 4: Therapieapplikator für die Therapie mit hochenergetischem fokussiertem Ultraschall der Brust unter MRT-Kontrolle
Abb. 5: Links: Weltweit erste Therapie von Mamatumoren mittels
MRgFUS mit nachfolgender brusterhaltender Operation. Gezeigt
sind thermosensitives MRT-Bild zur Detektion des UltraschallTemperaturfokus im Tumorgewebe. Oben links ist zur Kontrolle
der Therapieplan eingeblendet. Rechts: T1w MRT Bild nach
Kontrastmittelgabe (Magnevist). Deutlich ist das behandelte Zielvolumen als hypointenser Bereich zu erkennen.
Abb. 6: Links ist die normale Beschallungsreihenfolge zu sehen,
rechts die zeitlich optimierte. Hier liegen zwei aufeinanderfolgende Beschallungspunkte nie direkt neben einander.
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266
Ultraschall-Thermometrie unter MikrowellenHyperthermie
I. Zuna, P. Peschke, J. Debus
In Zusammenarbeit mit: L. Pousek, Centre for BioMedical Engineering, Czech Technical University, Prag, Tschechische Republik.
Für eine wirksame Wärmebehandlung von Tumoren ist
eine Temperaturüberwachung des zu behandelnden Bereiches während der Therapie unabdingbar. Bisher war
dies nur mit Hilfe von implantierten Temperaturfühlern
möglich. Ziel unserer Untersuchungen war es, zu prüfen
ob sich eine computergestützte Gewebedifferenzierung
mittels Ultraschall für ein nichtinvasives Temperaturmonitoring eignet. Im Rahmen eines Tierversuches wurden
hierzu Prostatatumoren (Sublinie Dunning R3327-AT1),
die bei Ratten in einem dorsalen „Haut-Pedicle“ implantiert
waren mit einem Mikroprozessor-gesteuertem Mikrowellenapplikator lokal erwärmt und die induzierte Temperaturverteilung im Zielbereich sonographisch gemessen. Für
alle Bildfolgen mit gut dargestellter Textur wurden die Bildtexturparameter berechnet und mit invasiv gemessenen
Temperatur-Referenzwerten korreliert. Im Messbereich
zwischen 37°C und 44°C betrug bei individuellen Tumoren
der Korrelationskoeffizient zwischen der Temperatur und
dem mittleren Grauwert 0.94±0.04 (Fig 7).
Als zweitbester Parameter erwies sich der mittlere Gradient mit einem Korrelationskoeffizienten von r = 0.74±0.21.
Berücksichtigt man das Gesamtkollektiv von n = 56 Tumoren ergab sich ein Korrelationskoeffizient für den mittleren
Abb. 7: Korrelation von Mittlerem Grauwert ermittelt aus Ultraschall-B-Bildern mit der invasiv gemessenen Temperatur in lokal
erwärmten Prostatatumoren (Dunning R3327-AT1).
Abb. 8: Ultraschall-Thermometrie der
MikrowellenHyperthermie:
Die Änderung
des mittleren
Grauwertes mit
der Temperatur
ist deutlich zu
erkennen.
Grauwert von r = 0.77 (p<0.0001). Der durchschnittliche
Zuwachs des mittleren Grauwerts für 1°C betrug 3 % des
Anfangswertes bei 37°C. Fig. 8 zeigt den Anstieg der Temperatur des Tumorgewebes in der untersuchten Region in
Abhängigkeit von der prozentualen Veränderung des mittleren Grauwerts.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass sonographisch bestimmte Bildtexturparameter, insbesondere der mittlere Grauwert, sich sehr gut zur nichtinvasiven Temperaturbestimmung im Zielbereich der Hyperthermie eignen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] P. Novak*, I. Zuna, L. Pousek, P. Peschke, A. Lorenz, P.
Schreib*, J. Vrba*, J. Debus: “Bestimmung der Temperaturverteilung im erhitzten Tumorgewebe durch Segmentation von
Ultraschallbildern”, Ultraschall 2000 Wien, Ultraschall in der Medizin, Suppl. 1, 2000, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pp. 73-74,
100
[2] I. Zuna; P. Novak*; L. Pousek*; P. Schreib*; P. Peschke; A. Lorenz; J. Debus: “Noninvasive monitoring of temperature
distribution in the target field of hyperthermia by ultrasonic tissue
characterization”. Ultrasound in Medicine and Biology, Suppl. 2,
26 (2000) A54.
[3] P. Novak*, L. Pousek*, P. Schreib*, P. Peschke, J. Vrba*, I.
Zuna: Noninvasive temperature monitoring using ultrasound
tissue characterization method, Progress in Biomedical Optics
and Imaging (2001); SPIE Vol 4322: 566-574.
[4] Sauer G*, Weber KJ*, Peschke P, Eble MJ* Measurement of
hypoxia using the comet assay correlates with preirradiation
microelectrode pO2 histography in R3327-AT rodent tumors.
Radiat Res 154 (2000) 439-446.
[4] Schlicker A, Peschke P, Sinn H, Hahn EW Albumin as a carrier
system for delivering drugs to solid tumors. PDA J Pharm Sci
Technol 54 (2000) 442-448.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
[5] Kissel M, Peschke P, Subr V*, Ulbrich K*, Schuhmacher J,
Debus J, Friedrich E.* Synthetic macromolecular drug carriers:
biodistribution of poly[(N-2-hydroxypropyl)methacrylamide]
copolymers and their accumulation in solid rat tumors. PDA J
Pharm Sci Technol. 2001; 55: 191-201.
[6] Delorme S, Peschke P, Zuna I, van Kaick G. Imaging the
smallest tumor vessels using color Doppler ultrasound in an
experiment. Radiologe. 2001; 41: 168-172.
[7] Haberkorn U, Henze M, Altmann A, Jiang S, Morr I, Mahmut
M, Peschke P, Kubler W, Debus J, Eisenhut M. Transfer of the human NaI symporter gene enhances iodide uptake in
hepatomacells. J Nucl Med. 2001; 42: 317-325.
Molekulare Analyse differentiell exprimierter
Gene nach Behandlung mit Kohlenstoffionen
A.M. Strunz, J. Debus
Die verglichen zu konventioneller Photonenstrahlung erhöhte relative biologische Wirksamkeit (RBW) von
Schwerionen geht einher mit einer Verringerung des O2Einflusses, einer reduzierten Zellzyklusabhängigkeit und
einer reduzierten Reparaturleistung der Zelle. Die genauen molekularbiologischen Mechanismen, die zur erhöhten
RBW von Schwerionen führen, sind noch weitgehend unbekannt. Eine Erklärung für die höhere Effizienz der Kohlenstoffionentherapie könnten möglicherweise neben physikalischen und physiologischen Gründen Hoch-LET-spezifische Unterschiede auf Ebene der Genexpression sein.
Zum besseren Verständnis der grundlegenden molekularen Wirkungsmechanismen nach Schwerionenstrahlung
werden an der Gesellschaft für Schwerionenforschung
(GSI) in Darmstadt HT-29-Zellen, humane Colonadenokarzinomzellen, mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Mittels
subtraktiven Hybridisierungen nach der SSH (suppression
subtractive hybridization)-Technik sollen Gene identifiziert
werden, die durch Bestrahlung mit Kohlenstoffionen relativ
zu unbestrahlten Kontrollzellen differentiell exprimiert werden. Hierbei wird sowohl der Effekt von Kohlenstoffionen
Abb. 10:
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
aus dem Plateau-Bereich des Ionenstrahls als auch aus
dem biologisch hochwirksamen Bragg-Peak-Bereich getestet. Zusätzlich wird die Genexpression nach Schwerionenbestrahlung relativ zu konventioneller Niedrig-LETStrahlung gemessen.
Es ist zu vermuten, daß Aktivitätsveränderungen einerseits
Gene betreffen, deren Produkte an Funktionen wie DNAReparatur, Zellzykluskontrolle oder Stress-Response beteiligt sind, andererseits ermöglicht das gewählte Verfahren die Aufdeckung neuer, bisher unbekannter biologischer Regulationsprozesse. Letztendlich ist das Verfahren
Grundvoraussetzung für den Aufbau neuer prädiktiver Verfahren auf der Basis von DNA-Microarrays.
Optimierung von Tumorgerichtetem Transport: Pharmakokinetik und Tumoranreicherung von poly(N-2-(hydroxy-propyl)-methacrylamid) in vivo
M. Kissel, J. Debus
Poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamid) (pHPMA) reichert
sich aufgrund des sogenannten EPR Effekts (enhanced
permeation and retention) und den langen Zirkulationszeiten in soliden Tumoren an. Um diesen Effekt für die
Tumortherapie zu nutzen und die Aufnahme im Tumor zu
optimieren, wurden Pharmakokinetiken von pHPMAs unterschiedlichen Molekulargewichts und -Ladung in einem
Rattenprostatatumormodell untersucht. Radioaktiv markiertes 131I oder 125I-pHPMA mit einem MW zwischen 23.4
and 74 kD wurden i.v. in Ratten mit einem R3327-AT1
Dunning Prostatatumor gleicher
Größe injeziert (Abb. 9). Die dynamische Aufnahme von Radioaktivität in verschiedenen Regionen (Herz, Leber, Tumor, ganzes
Tier) wurde über 7 Tage mit einer
g-Kamera gemessen. Am 7. Tag
wurden die Tiere getötet und die
Anreicherung in allen Organen
und in den Tumoren bestimmt (%
der applizierten Dosis/g Gewebe).
Abb. 9:
Abb. 11:
Die Aufnahme von pHPMA in den Organen ist abhängig
vom Molekulargewicht und der Ladung (Abb. 10). Bevorzugt wurde pHPMA im Hoden, in der Leber und am meisten im Tumor aufgenommen. Alle pHPMAs zeigten EPR
Effekt außer dem 23.4 kD pHPMA. Eingeführte Ladungen
verändern die Verteilung in den Organen. Tumor, Milz und
Leber reichern signifikant (p< 0.005) weniger pHPMA an
als der neutrale Träger, abhängig von der Anzahl der Ladungsgruppen im Molekül. Negativ wie positiv geladene
pHPMAs werden vermehrt ausgeschieden, dadurch wird
die Aufnahme im Tumor reduziert. Zusätzlich wurden die
zelluläre Lokalisation und die lokoregionale Verteilung in
den Organen ex vivo mittels eines biotinylierten pHPMAs
und an radioaktiven pHPMAs (Autoradiographieverfahren)
untersucht (Abb. 11).
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
267
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Weitere pharmakokinetische Studien mit radiosensibilisierenden Drug-Carrier Konjugaten sind in Planung, wobei
die Konjugate unterschiedliche Linker aufweisen.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J.,
Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carriers:
Biodistribution of Poly(N-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and
its Accumulation in Solid Rat Tumors. PDA Journal of
Pharmaceutical Science and Technology, Vol 55, pp 191-201,
(2001).
[2] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J.,
Debus J., Friedrich E.*; Biodistribution of charged poly(N-2(hydroxypropyl)methacrylamide in tumor bearing rats. 28th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials.
San Diego, June 23-27, 2001, California, USA.
[3] Peschke P., Kissel M., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J.,
Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carrier:
Biodistribution of poly(N-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and its
Accumulation in Solid Rat Tumors. 28th International Symposium
on Controlled Release of Bioactive Materials. San Diego, June
23-27, 2001, California, USA.
[4] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Strunz A.M.,
Kühnlein R., Debus J., Friedrich E.*; Detection and cellular
localization of the synthetic soluble macromolecular drug carrier
pHPMA. Eingereicht bei: European Journal of Nuclear Medicine
(Nov 2001), Angenommen März 2002
[5] A.M. Strunz, P. Peschke, W. Waldeck, V. Ehemann*, M. Kissel,
J. Debus. Preferential radiosensitization in p53-mutated human
tumour cell lines by pentoxifylline-mediated disruption of the G2/
M-checkpoint control. Eingereicht beim International Journal of
Radiation Biology (Okt 2001), Angenommen März 2002
268
Suizid Gentherapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
Zellen durchgeführt, um die 5-FC Aufnahme, die intrazelluläre Konversion zu 5-FU und den anschließenden Metabolismus der zytotoxischen Fluoronukleotide zu beobachten.
Folgendes konnte gezeigt werden: Die Produktion von
5-FU in CD+ Zellen war relativ langsam, die intrazelluläre
Konzentration von 5-FU war deutlich höher als die extrazelluläre Konzentration im Medium (langsamer Export), die
Hauptmenge an intrazellulärem 5-FU wurde in Fluoronukleotide konvertiert und es war kein Katabolismus von 5-FU
detektierbar.
Das nicht vorhanden sein eines Bystander Effektes in dem
verwendeten Modell wird auf einen kombinatorischen Effekt zurückgeführt, der zum einen aus dem intrazellulären
„Trapping“ des 5-FU in CD+ Zellen aufgrund des negativen pH-Gradienten in Tumoren zustande kommt, und zum
anderen durch die schnelle intrazelluläre Konversion von
5-FU zu Fluoronukleotiden, welche die Zellen nicht verlassen können. Dies führt zu einem effizienten töten der CD+
Zellen und somit zu einem stilllegen der 5-FU „Fabrik“, bevor ein signifikanter Bystander Effekt eingetreten ist [2].
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Corban-Wilhelm H., Peschke P., Debus J.: Einfluss des
Bystander-Effektes bei einer in vivo Suizidgen-Therapie im
Dunning R3327 AT-1 Tumormodel. Strahlentherapie und Onkolgie
176 (2000) 45
[2] Corban-Wilhem H.: Untersuchungen zur Charakterisierung der
Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen. Archiv Mainzer elektronischer Dissertationen (ArchiMeD) Nr.: 2001/
0053
Molekularer Transport
H. Corban-Wilhelm, J. Debus
In Zusammenarbeit mit: Dr. William E. Hull, Zentrale Spektroskopie, DKFZ
Ein Hauptproblem gentherapeutischer Ansätze ist die vollständige Transfektion eines Tumors. Die Suizidgen/Prodrug Strategie baut auf dem sog. Bystander Effekt auf,
welcher die unvollständigen Transfektionsraten kompensieren kann. Der Bystander Effekt ist ein wichtiger Verstärkungsfaktor im Suizidgen-System, bei dem der Transport der toxischen Metabolite von den transfizierten Zellen
zu den nicht-transfizierten Zellen über Gap junctions oder
apoptotische Vesikel erfolgt, oder das Resultat eines aktiven oder auf Diffusion beruhenden Exports der konvertierten Substanzen ist.
Die Studien wurden am Dunning Prostatakarzinom der
Ratte (Sublinie R3327 AT-1) durchgeführt und als Suizidgen/Prodrug Modell wurde das System bakterielle Cytosine Deaminase (CD)/5-Fluorocytosine (5-FC) gewählt.
Die CD+ transfizierten Zellen reagierten sensitiv auf eine
5-FC Prodrug Behandlung in vitro (IC50 = 78µM) als auch
in vivo im soliden Tumor. Experimente mit gemischten
CD+ und CD- Zellen zeigten, dass kein Bystander Effekt in
vitro und in vivo gegen CD- detektiert werden konnte, obwohl beide Zelltypen auf die gleiche Inhibitionskonzentration von 5-Fluorouracil (5-FC, IC50 = 3 µM) reagierten [1].
Um diese unerwarteten Ergebnisse zu verstehen, wurde
eine 19F-Magnetresonanz Spektroskopie an kultivierten
K. Braun, J. Debus
In Zusammenarbeit mit J. Jenne, R. Rastert, S. Heckl, G. Wolber,
E0200; W. Waldeck, Genregulation und DNA Topologie, H0600;
R. Pipkorn, zentrale Peptidsynthese, B0401, alle DKFZ; A. Ho, S.
Frühauf, Uni-Heidelberg, Poliklinik; V. Ehemann Uni Heidelberg,
Pathologie; K. Weber, Uni Heidelberg, Strahlenbiologie; U.
Nehrbass, S. Münter Institut Pasteur, Paris, Frankreich
Die DNA ist in der klassischen Chemotherapie das Ziel
von Wirksubstanzen. Dies geschieht jedoch sehr unspezifisch und kann zu drastischen Nebenwirkungen führen, die
sich für Patienten therapielimitierend erweisen können.
Die Anti-Gen-Strategie stellt eine neue Art von Chemotherapie dar. Dabei werden Nukleinsäuren selbst zum Drug.
Aufgrund ihrer Spezifität sind geringe Nebenwirkungen zu
erwarten. Wegen der Empfindlichkeit gegen Nukleasen
sind natürliche DNA-Moleküle als Therapeutika ungeeignet und deshalb werden Backbone-modifizierte Peptidnukleinsäuren (PNA) verwendet.
Unser Ziel sind Untersuchungen zur Transkriptionskontrolle von Onkogenen mittels neuartigen “Anti-Gen”-Strategien [1]. Es hat sich gezeigt, dass der passive Transport
von genetischem Material durch Biomembranen unzureichend ist und einen Carrier erforderlich macht. Zur Lösung
dieses Problems wurde ein modular strukturierter nicht
viraler Transporter, Bioshuttle genannt, (Abb. 12) entwikkelt [2].
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
[5] R. Pipkorn; K. Braun; W. Waldeck; I. Braun*; M. Koch; J.
Debus. Peptide Carrier For Efficient Drug Transport Into Living
Cells. Proc: 2nd Int. Peptide Symp.in conjunction with the 17th
American Peptide Symp., San Diego, California, 2001; p 692
[6] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, V.
Ehemann, A. Eisenmenger, J. Debus. The Neutron Capture
Therapy - Where to go? J Radiat Onc Biol Phys 177: S. 110; 7.
Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie
DEGRO 2001 Hamburg, Germany
Abb. 12 : Schema des modular aufgebauten „Bioshuttels“.
Getestet wurde das ‘Bioshuttle’ Konstrukt im Rahmen folgender Studien:
Anti-Gen-Strategien:
1. An BCR/ABL mittels einer Anti-Gen-Strategie mit PNA
am Beispiel der Zelllinie K562. Die PNA war gegen
genomische Sequenzen des Rekombinationslokus
BCR/ABL Fusionsgensgens von K562 Zellen, einer
CML Zelllinie, gerichtet und hat das Wachstum herunterreguliert
2. Am c-myc-gen konnte mit an regulatorischen Bereiche
gerichteten PNAs ein Proliferationsstop in Zellen gezeigt werden [2].
3. Gegen E6 und E7 Gene HPV18 gerichtete PNAs resultierten sowohl in Proliferationsarrest als auch in erhöhter Strahlenempfindlichkeit von HeLa Zellen
4. Im Rahmen einer Studie zur HIV-Kontrolle werden gegen NCp7 Gen adressierte PNAs getestet.
Transport von Wirksubstanzen:
5. Es werden Studien über den ‚Bioshuttle‘ vermittelten
Transport von genetischem Material in unterschiedliche
Zellkompartimente durchgeführt.
6. Untersuchungen zur Verbesserung des Transports von
Bor zur Optimierung der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT).
7. Molekularen Bildgebung zur Differenzierung von Tumor- und Normalgewebezellen Es konnte gezeigt werden, dass durch intelligente „Delivery“-Systeme von
z.B. MR sensitiven Substanzen ein gezieltes Targeting
und somit eine Identifizierung genetischer Veränderungen von Zellen möglich erscheint.
Publikationen (* = externe Koautoren)
[1] Braun K. Dissertation: Entwicklung von Transportmodulen zur
Transkriptionskontrolle von Genen, 2000
[2] Braun K; Peschke P; Pipkorn R; Lampel S*; Wachsmuth M;
Waldeck W; Friedrich E*; Debus J; A biological transporter for the
delivery of peptides to the nuclear compartment in living cells. J
Mol Biol 318: 237-243 (2002)
[3] R. Pipkorn, W. Waldeck, V. Ehemann*, A. Eisenmenger, H.
Reutner, D. Greulich, G Wolber, J. Debus, K. Braun, Functional
Boron-Peptides for NC Tumor Therapy p-BPA + Neutron ParticlesA Key to a Door? Proc: 7th INTERNAT. SYMP. & EXHIBITION
SOLID PHASE SYNTHESIS & COMB. CHEMIC. LIB., 2001 Univ. of Southampton, England, UK, in press (2002)
[4] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, J.
Debus. Modular Peptide Carrier For Efficient Drug Delivery and
Targeting Into Living Cells Proc: Re-Evaluation of Peptide
Research for the 21st Century’s 2001 Bioscience Kyoto, Japan; p
12-13
[7] G. Wolber, K. Braun, A. Eisenmenger, A. Bankamp, J. Debus.
Untersuchungen zur Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT) in
Feldern schneller Neutronen. Med. Physik 2001, S. 274-274.
Proc. 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Med. Physik e.V. DGMP, Berlin 2001. Hrsg.:H. Gfirtner: DGMP, 2001
[8] Braun K, Pipkorn R, Waldeck W, Spring H, Jenne J, Rastert R,
Müller G, Braun I*, Ehemann V Corban-Wilhelm H, Greulich D,
Reutner H and Debus J. Breakthrough in DNA Delivery for Gene
Therapy Protocols: Use of the Bioshuttle System and Local
Activation of Gene Expression, Published Date : 06-Nov-2001;
Pharma-Transfer Internet database, London
[9] H. Corban-Wilhelm, K. Braun, R. Pipkorn, W. Waldeck, I.
Braun*, H. Spring, J. Jenne, R. Rastert, D. Greulich, J.
Simiantonakis and J. Debus. Biological Gene Delivery and the
Local Activation, 6th Int. Symp. BIOLOGICAL THERAPY OF
CANCER, 2001 From Basic Research to Clinical
Application Munich, Germany , Europ J Cancer 37: (Suppl 3): p
88, 2001
[10] Westphal G., Van den Berg-Stein* S., Braun K., Knoch T.A.,
Langowski J., Debus J., Friedrich* E. Detection of the NGFReceptors TrkA and p75NTR in human tumor cell lines and the
effect of NGF on the growth characteristic of the UT-7/EPO cell
line. J Exp Clin Cancer Res in press (2002)
[11] G. Westphal*, K. Braun, J. Debus. Detection and
quantification of the soluble form of the human Epo receptor
(sEpoR) in the growth medium of tumor cell lines and in the
plasma of blood samples. J Exp Clin Med. accepted (2002)
Klinisch-Experimentelle Radioonkologie
A. Abdollahi, R. Rastert (ab 10/01), P.E. Huber
In Kooperation mit: I. Simiantonakis, St Wiemann, Chr Maercker,
B Korn , R Saffrich, P Peschke, alle DKFZ; EMBL Heidelberg: W
Ansorge, R Saffrich, A Richter, Chr Schwager, A Gerlhof;
Universitätsklinik Heidelberg: KJ Weber, F Lohr, M Bischof, R
Krempien, Chr Plathow, D von Fournier, HJ Sinn, M Wannenmacher; Stiftung Orthopädische Universitätsklinik HeidelbergSchlierbach: A Sckell; Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach: JR Fischer, Chr Manegold; Harvard Medical School, Boston, USA: K
Hynynen, F Jolesz, C Maki; DFCI, Harvard Medical School, Boston, USA: L Hlatky, P Hahnfeldt; Pharmacia, Inc., Sugen, Inc., Eli
Lilly, Siemens Medizin
Wir beschäftigen uns mit 2 Forschungskomplexen, zum einen mit dem Komplex Angiogenese und Strahlentherapie,
und zum anderen mit dem Komplex experimentelle strahlentherapeutische Verfahren. Der Komplex Angiogenese
beinhaltet Grundlagenuntersuchungen zur Tumorangiogenese im Zusammenhang mit Mechanismen der Strahlentherapie als etablierter Krebstherapie. Gleichzeitig gehen
wir von der Möglichkeit aus, dass künftig eine medikamentöse Hemmung der Tumorangioneogenese in multimodalen Tumor-Therapieschemata eingesetzt werden wird.
Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer Untersuchung
der Kombinationseffekte von Strahlentherapie mit medikamentösen Inhibitoren der Angiogenese. Im Forschungskomplex experimentelle Strahlentherapie untersuchen wir
besonders in biologischer und medizinischer Hinsicht die
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
269
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Frage, ob sich mit Ultraschallwellen Tumoren behandeln
lassen. Hier wurde das Verfahren des fokussierten Ultraschalls unter kernspintomographischer Kontrolle von der
Präklinik in die klinische Phase I/II beim Mammakarzinom
überführt [1]
I. Ionisierende Strahlung und Tumorvaskulatur
Die Wirkungen ionisierender Strahlung auf Gefäße und
Endothelien sind wesentliche Komponenten strahlentherapeutischer Effekte, wie die strahlentherapeutische Behandlungsmöglichkeit arteriovenöser Malformationen im
Gehirn und die Erhöhung der Kontrastmittelpermeabilität
von Blutgefässen nach Strahlentherapie bei vielen Tumoren zeigen [2]. Im Bereich Strahlentherapie und Angiogenese sind unsere Ziele die Analyse der molekularen und
funktionellen Eigenschaften angiogener Endothelzellen
sowie die Charakterisierung molekularer Signale und Mechanismen bei der Gefäßbildung. Besonderer Schwerpunkt ist hier die strahleninduzierte Wechselwirkung von
Tumor mit seiner Vaskulatur und allgemein dem NichtTumorzellkompartment. Ein Ziel ist hierbei die Erforschung
und Beeinflussung der Normalgewebstoleranz gegenüber
ionisierender Strahlung und die Untersuchung unterschiedlicher biologischen Wirkungen verschiedener Strahlqualitäten [3-5]. Dabei analysieren wir die infolge der Aktivierung von endothelialen Zellen auftretende veränderte
Phänomenologie sowie die geänderte Gen/Protein-expression in Reaktion auf relevante Stimuli wie Strahlung,
Hypoxie und angiogene bzw. antiangiogene Faktoren.
270
Hypoxie reguliert Proteine und Gene in Humanen
Endothelzellen
Hypoxie spielt bei der Progression von Tumoren und besonders bei der Tumorangiogenese eine wichtige Rolle.
Daneben sind hypoxische Tumorzellen weniger strahlenempfindlich als nicht-hypoxische Tumorzellen. Hypoxie in
Tumoren ist auch allgemein ein negativer prognostischer
Faktor für den klinischen Verlauf eines Tumorleidens. Wir
haben humane primäre Endothelzellen in vitro einer Hypoxie ausgesetzt und die Änderungen auf RNA- und Proteinniveau untersucht [6]. Mittels eines cDNA-Chips konnten wir Expressionsprofile des kompletten humanen Unigene clusters (Stand 2000) mit ca. 76,000 Elementen erstellen. Es wurden eine Reihe von wichtigen regulierten
Genen und Pathways sowie weitere bisher noch nicht
charakterisierte Gene identifiziert. Mit Hilfe der SELDI
ProteinChip Technologie konnten wir ebenfalls mehrere
durch Hypoxie differentiell regulierte Proteine detektieren.
Genregulation und Phosphorylierung in
Endothelzellen durch Endostatin
Mittels cDNA chips (nach Unigene /NCBI) konnten wir Expressionsprofile von humanen Endothelzellen nach Behandlung mit recombinant hergestelltem humanen Endostatin erstellen. Endostatin ist ein potenter endogener
Angiogenesinhibitor mit noch im wesentlichen ungeklärter
molekularer Wirkungsweise. Es wurden eine Reihe von
wichtigen bislang unbeschrieben regulierten Genen und
Pathways identifiziert. Weiterhin wurde durch einen 400
Antikörper umfassenden Protein Chip der Phosphorylierungstatus verschiedener wichtiger Komponenten der Signaltransduktion analysiert und dabei die auf DNA-Niveau
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
prädiktierten Pathways konfirmiert. Auf diese Weise wurden bislang unbekannte Signalkaskaden der Endostatinwirkung auf Endothelzellen aufgedeckt [7].
Ionisierende Strahlung und Endothelzellen
In der Vergangenheit hat sich die Strahlenbiologie hauptsächlich mit dem Tumorzellkompartment beschäftigt. Die
Interaktion von Strahlung, Tumor und Nicht-Tumorzellkompartment mit seiner extrazellulären Matrix, Zytokinen, Integrinen und Endothelzellen ist im wesentlichen unbekannt.
Wir haben in klassischen Angiogenese-Assays gefunden,
daß ionisierende Strahlung einen potenten antiangiogenen Effekt aufweist, und dabei die Proliferation, das Überleben, Invasion, Migration und Tubeformation von Endothelzellen hemmt. Dabei scheinen Endothelzellen strahlensensibler zu sein als z.B. PC3 Prostata-Tumorzellen.
Die Zytokine VEGF and bFGF beschützen hingegen Endothelien vor Strahlenschäden. Wir haben zusätzlich gefunden, dass Endothelzellen radiosensitiver werden, indem man die VEGF und bFGF Kaskaden mit Inhibitoren
ihrer Rezeptor Tyrosin Kinasen blockiert [8,9]. Gleichzeitig
führt Strahlung zur Hochregulation von VEGF and bFGF
z.B. in PC3 Tumorzellen und ebenfalls zur Hochregulation
von VEGFR2 und dem Integrin aVb3 in Endothelzellen [19].
Diese Resultate fügen sich zu einem Modell, welches erklärt, wie Tumoren ihre eigene Vaskulatur vor Strahlenschäden schützen können. Gleichzeitig weist es darauf
hin, dass der kombinierte Einsatz medikamentöser Inhibitoren der Tumorangiogenese und Strahlentherapie in der
Therapie von Tumoren sinnvoll sein kann.
Diese in vitro Erkenntnisse werden zur Therapie von Tumoren auf das Nacktmausmodell in vivo übertragen. Tiere
mit humanen Tumor-Xenotransplantaten werden mit verschiedenen Substanzen, darunter Inhibitoren der Rezeptoren für VEGF, PDGF, bFGF, sowie Inhibitoren von COX-2
und aVb3 behandelt. Die ersten Resultate zeigen, dass
eine kombinierte Behandlung mit ionisierenden Strahlen
sinnvoll erscheint.
II. Bench to Bedside:
Mammakarzinombehandlung mit fokussiertem
Ultraschall
Dieser thermische Therapieansatz mit fokussiertem Ultraschall wurde vom physikalischen und biologischen in vitro
Experiment über die tierexperimentelle in vivo Erprobung
bis zum erstmaligen klinischen Einsatz am Menschen am
Mammakarzinom entwickelt [1,10-12]. Die Temperaturverteilungen und Gewebeveränderungen können kernspintomographisch direkt on-line kontrolliert werden [13].
Die Magnet Resonanz-gesteuerte fokussierte Ultraschalltherapie (MRgFUS): Magnetic Resonance guided Focused
Ultrasound) ist somit ein bildgestütztes, nichtinvasives
interventionelles Tumortherapie-Verfahren, welches aufgrund der Therapieplanung in der Zielgenauigkeit der
stereotaktischen Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen
gleicht.
Dieses Verfahren des MRgFUS wurde weltweit erstmals
am Menschen überhaupt bei gutartigen Fibroadenomen
an der menschlichen Brust im Rahmen einer Phase I/II
Studie angewandt [14]. Danach erfolgte die weltweit erst-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
malige Anwendung bei einem malignen Tumor, und zwar
als Additiv vor brusterhaltender Operation beim invasiven
Mammakarzinom im Rahmen einer Phase I/II Studie [1].
Klinisch kann sich die MRgFUS zu einer effektiven und
nebenwirkungsarmen Option in der adjuvanten, neoadjuvanten, palliativen oder auch kurativen Situation beim
Mammakarzinom und bei anderen Weichteiltumoren entwickeln.
Zelluläre Mechanismen von therapeutischen
Ultraschallwellen
In vitro und in vivo im Dunning Prostata Tumor R3327-AT1
auf Copenhagen Ratten [15] und im Gefäßsystem in Kaninchen [17] wurde gezeigt, dass man durch Ultraschallwellen Gentransfer und Transfektionsraten mit Plasmid
DNA erhöhen kann. Klinisch könnte diese nebenwirkungsarme lokale Transfektionserhöhung durch Ultraschall bei
gentherapeutischen Ansätzen der Onkologie und cardiovaskulärer Erkrankungen nützlich sein, die gegenwärtig
noch mit erheblichen Problemen bei der Suche nach geeigneten in vivo Vektoren behaftet sind.
An humanen Lymphoblastenzellinien mit unterschiedlichem p53 Status wurde gezeigt, dass Ultraschall Apoptose in Korrelation mit dem p53 Status induzieren kann
[18]. Ferner wurde auch gezeigt, dass Zellzyklusänderungen wie G1 Block und G2 Block zellspezifisch durch Beschallung ausgelöst werden können. Das könnte klinisch
in der lokalen Tumortherapie besonders bei Lymphomen
in der Kombination mit etablierten Methoden wie ionisierender Strahlung eingesetzt werden. Auf diese Weise erscheint es auch möglich, strukturelle und mechanische
Einflüsse auf das Zellwachstum und Zelldifferenzierung
zu untersuchen, da mittels Ultraschall definierte mechanische Gewebseigenschaften in situ in vivo erzeugt werden
können. Mit nichtthermischen gepulsten Schockwellen
wurden akustische Kavitationen erzeugt und als wesentlicher Ultraschall-Wechselwirkungsmechanismus identifiziert [16]. Es wurde eine Dosis-Wirkungsbeziehung hinsichtlich der Tumortoxizität in vivo in Experimentaltumoren
und der Radikalentstehung in vitro beschrieben.
Klinische Kooperationseinheit E0500
Strahlentherapeutische Onkologie
[6] Abdollahi A, *Wollscheid V, Rastert R, *Weber K, *Ansorge W,
*Hahnfeldt P, *Hlatky L, Debus J, *Wannenmacher M, Huber PE.
Hypoxia-Induced Differentially Expressed Proteins and Genes in
Human Microvascular Endothelial Cells Using Protein and DNA
Chip Technology. Proc. AACR 43: 844, 2002.
[7] Abdollahi A, *Wang J, Rastert R, *Ansorge W, *Hahnfeldt P,
*Hlatky L, Debus J, Huber PE. Identification of EndostatinActivated Pathways with Antibody and DNA Array. Proc. AACR 43:
845, 2002.
[8] *Han X, Abdollahi A, *Weber KJ, *Krempien R, *Wannenmacher MF, Debus J, Huber PE. Effect of Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF) and Basic Fibroblastic Growth Factor
(bFGF) on the Radiosensitivity of Human Microvascular
Endothelial cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 154, 2001.
[9] Abdollahi A, *Han X , *Lipson K, *Howlett AR, *McMahon G,
*Weber KJ, *Krempien R, *Wannenmacher MF, Debus J, Huber
PE. Combined effects of angiogenesis inhibitors and radiation on
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DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
271
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600)
Leiter: Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn
Apoptose und Veränderungen im Glucosetransport nach Therapie von Hepatomen mit
Gemcitabine
Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Annette Altmann (0,5)
Prof. Dr. med. John H. Clorius
Dr. med. Marcus Henze
Doktoranden
Petra Beuter
Stefanie Döser
Kerstin Filsinger
Michael Heinold
Shiming Jiang
Pierre Kunz
Kerstin Schmidt
Frank Schönsiegel (Tumorzentrum Heidelberg-Mannheim)
Stefanie Sieger
Technisches Personal
Miriam Mahmut
Iris Morr
Irmgard Preugschat-Gumbrecht (0,5; Tumorzentrum Heidelberg-Mannheim)
Ludwig Gerlach
Pia Poppek (Wilhelm-Sanders-Stiftung)
Petra Brender (0,5)
Christian Schoppa
Karin Leotta
Ellen Bender (Sekretariat)
272
Die Abteilung wurde 1998 etabliert und beschäftigt sich
hauptsächlich mit
1. Der Konstruktion gewebespezifischer Vektoren für
Schilddrüsenkarzinome, medulläre Schilddrüsenkarzinome, Kolonkarzinome und Melanome (Kooperation mit
der Abteilung D0900),
2. Der Detektion von Gentransfer mit nuklearmedizinischen Verfahren,
3. Gentechnisch unterstützte Anreicherung radioaktiver
Substanzen in Tumoren zur Therapie,
4. Entwicklung und klinische Erprobung von Therapieformen, mit denen die Blutgefässbildung in Tumoren gehemmt wird (Antiangiogenese). Weitere Projekte befassen sich mit Stoffwechselveränderungen während und
nach Krebstherapien, Untersuchungen der Verteilung radioaktiv markierter biologischer Wirkstoffe (Peptide, Antisense-Oligonukleotide) im Körper, Darstellung des programmierten Selbstmords von Zellen (Apoptose) und der
Entwicklung neuer nuklearmedizinischer Therapieformen.
Dabei bietet die Struktur der Abteilung und die enge Zusammenarbeit mit Nuklearmedizinern der Universität Heidelberg optimale Bedingungen für die Kombination
molekularbiologisch-virologischer Techniken mit nuklearmedizinischen Verfahren. Anwendungen der Forschungsergebnisse können rasch in der klinischen Praxis auf ihre
Eignung überprüft werden.
U. Haberkorn, A. Altmann, R. Kinscherf, J. Blatter
Kooperation mit Lilly Deutschland
Apoptosis wird als energieverbrauchender Prozess beschrieben. Diese kombinierte in vivo/in vitro Studie untersuchte die Effekte des Therapeutikums Gemcitabine auf
den Tumorstoffwechsel und die Induktion von Apoptose.
Dynamische PET-Messungen des 18F-fluordeoxyglucose
(FDG) Uptakes wurden bei Ratten mit Morrishepatomen
vor und nach Therapie mit 90 mg Gemcitabine/kg KG vorgenommen. Weiterhin konnte der Einbau von Thymidin
(TdR) in die DNA der Tumoren bestimmt werden. In vitro
Messungen des FDG und TdR Uptakes erfolgten unmittelbar und 24 h nach Beendigung der Gemcitabine-Exposition und die Anzahl apoptotischer Zellen wurde mittels
TUNEL Assay ermittelt. In vivo kam es zu einem frühzeitigen Anstieg im FDG-Transport und Phosphorylierung, obwohl der TdR Einbau in die Tumor-DNA abfiel. In vitro,
wurde ein gesteigerter Glucosetransport, ein Anstieg des
TdR Uptake im Cytoplasma und ein Abfall des TdR Einbaus in die Nucleinsäurefraktion beobachtet. Hemmung
des Glucosetransports führte zu einem Anstieg der apoptotischen Zellen. Daher kann der frühzeitig nach Therapieende auftretende Anstieg des Glucose Uptakes und TdRMetabolismus als Stressreaktion der Tumorzellen interpretiert werden; dies als Schutzmechanismus vor Apoptose in
der Frühphase nach Exposition von Zellen mit cytotoxischen Substanzen wie Gemcitabine.
Glucosetransport und Apoptose nach
Gentherapie mit HSV Thymidin Kinase
U. Haberkorn, A. Altmann, R. Kinscherf
Diese in vitro Studie untersucht die Beziehung von Änderungen des Tumorstoffwechsels und Auftreten von Apoptose nach Gentherapie mit dem Suizidgen HSV Thymidin
Kinase (HSVtk).
HSVtk-exprimierende Morris-Hepatomzellen wurden für 24
h mit 0.5, 5 und 25 µM Gancyclovir (GCV) inkubiert. Danach erfolgten Uptake Studien mit FDG, 3-O-methylglukose und Thymidin (TdR) sofort und 24 h nach Ende der
GCV Exposition. Der Uptake wurde normalisiert auf die
Anzahl lebender Zellen. Weiterhin erfolgte eine Bestimmung der Anzahl apoptotischer Zellen mittels der TUNEL
Reaktion. FDG Uptake und Apoptose wurden auch gemessen nach Exposition der Zellen mit GCV und Cytochalasin B, einem Pilzmetaboliten, der an die Innenseite des
Glukosetransporters bindet.
Unmittelbar nach 24-stündiger Exposition mit GCV stiegen
FDG und 3-O-methylglukose Uptake bis auf 186% an. Einen Tag nach Ende der Behandlung kam es zu einer Normalisierung des FDG Uptake, während der 3-O-methylglu-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
kose Uptake weiterhin erhöht blieb. Der TdR Uptake fiel in
der säure-stabilen Fraktion auf 27% bis 11% ab, während
die TdR Anreicherung in der säure-löslichen Fraktion auf
228% anstieg (172% einen Tag nach Therapie). Eine signifikante Anzahl apoptotischer Zellen wurde erst einen Tag
nach Therapieende beobachtet. Zusätzliche Inkubation mit
10 mM Cytochalasin B ergab einen Abfall des FDG Uptakes auf 20% und einen deutlichen Anstieg der Apoptose
von 25% auf 35%.
Der frühzeitige posttherapeutische Anstieg des FDG und
3-O-Methylglukose Uptake kann als Streßreaktion der Tumorzellen interpretiert werden. Eine pharmakologische
Hemmung des Glukosetransports könnte daher die Effizienz der Gentherapie mit HSV Thymidin Kinase steigern.
Transfer der humanen
Schilddrüsenperoxidase (hTPO)
U. Haberkorn, A. Altmann
Mittels eines bicistronischen retroviralen Vektors zum
Transfer des hTPO und des Neomycinresistenzgens in
eine Reihe von Tumorzell-Linien (zwei humane anaplastische Schilddrüsenkarzinome SW1736 und C643, ein
papilläres Schilddrüsenkarzinom der Ratte L2 und ein
Rattenhepatom MH3924A) wurden stabile Zell-Linien mit
unterschiedlicher hTPO Expression etabliert. Obwohl einige rekombinante SW1736 und C643 Linien und auch die
rekombinanten Rattenzell-Linien zum Teil hohe Expression
des hTPO Gens zeigten, konnte kein gesteigerter 125I Uptake in diesen Zellen gemessen werden. Ein Guaiacol
Assay ergab nur eine minimale enzymatische Aktivität der
recombinanten hTPO. Das rekombinante TPO wird demnach entweder als funktionell inaktives Protein exprimiert
oder das ursprünglich funktionelle Protein wird durch das
nicht-optimale zelluläre Milieu inaktiviert. Die Funktion und
die Aktivität der hTPO werden möglicherweise beeinflußt
durch eine Multimerisierung des Proteins oder aber auch
durch zusätzliche Faktoren wie Einbau einer Heme-Einheit, Glykosylierung, Lokalisation des Enzyms und den
Thyreoglobulingehalt der Zellen. Physiologisch liegt die
humane TPO entweder als Multimer oder assoziiert mit einem anderen Membranprotein ähnlicher Größe vor, da in
nicht-reduzierenden Western-Blots eine immunreaktive
Bande von 200 kD beobachtet wurde. Ferner geht eine
Glykosylierung des Proteins dem Auftauchen der enzymatischen Aktivität voraus und zumindest einige N-glykane
scheinen zur Konservierung der Tertiärstruktur und der enzymatisch aktiven Form der TPO nötig zu sein. Alternativ
könnte ein ineffizienter Einbau der Hemegruppe, die eine
nichtkovalente Assoziation mit dem TPO-Apoprotein eingeht, für die niedrige spezifische Aktivität des rekombinanten TPO verantwortlich sein.
Zusammenfassend ist der Transfer des hTPO Gens per se
nicht ausreichend, um eine Jodid-Anreicherung in humanen anaplastischen Karzinomzellen zu erreichen, dies aufgrund einer niedrigen enzymatischen Aktivität in den
rekombinanten Zell-Linien.
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Transfer des humanen Natrium-JodidSymporter Gens in Hepatomzellen
U. Haberkorn, A. Altmann
Nach Infektion von Morrishepatomzellen mit einem bicistronischen retroviralen Vektor und Selektion auf Hygromycinresistenz konnten wir Zell-Linien mit hNIS Aktivität generieren. Verglichen mit den Wild-Typ Hepatomzellen und
auch mit FRTL5 Schilddrüsenzellen wurde ein Anstieg im
Jodid Uptake in allen Zell-Linien beobachtet (um den Faktor 84 bis 235). Der maximale in vitro Uptake war nach einer Stunde erreicht. Der Joduptake konnte durch den Protonenkonduktor FCCP (32%) und, dosisabhängig, durch
Natriumperchlorat gehemmt werden (87% bis 92%). Zugabe des Anionenkanalblockers DIDS führte zu einem gesteigerten Uptake (22%). Mit einem medianen Zellvolumen
von 1.78 fl und mit Tracermengen an Na125I betrug die
Jodid-Anreicherung bis zum 105-fachen der Radioaktivität
im Medium. Dies ist deutlich mehr als von normalem
Schilddrüsengewebe erreicht wird (20 bis 40-fach).
Der Transport stellt jedoch nicht die einzige Determinante
der Jodid-Anreicherung dar. Daher wurden Efflux-Experimente durchgeführt, um den Anteil der in den Zellen verbleibenden Radioaktivität zu bestimmen. Diese zeigten einen raschen Efflux (80% nach 10 Minuten) aus den Zellen.
In vivo Messungen des Jodid Uptakes an Ratten mit Wildtyp und hNIS-exprimierenden Tumoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach i.v. Gabe von 131I zeigten ähnliche
Ergebnisse mit einem maximalen Uptake nach 1 Stunde
und einem kontinuierlichen Auswaschen der Radioaktivität
aus Körper und hNIS-exprimierendem Tumor. Trotz der
Asymmetrie des NIS mit bevorzugtem Influx wird demnach
die intrazelluläre Radioaktivität in Zellen, die Jodid nicht
organifizieren, proportional zur externen Jodidkonzentration absinken. Daher werden weitere Studien versuchen
mittels pharmakologischer Modulation ein Trapping in den
Tumoren zu erreichen. Ferner könnte das hNIS Gen mit
99m
Tc-Pertechnat als einfaches Reportersystem zur Darstellung anderer Gene z.B.in bicistronischen Vektoren mit
Ko-Expression zweier verschiedener Gene eingesetzt werden.
Gewebespezifische Genexpression in
medullären Schilddrüsenkarzinomzellen
mittels regulatorischer Elemente des
Calcitoningens und AAV Vectoren
S. Jiang, J. Kleinschmidt*, U. Haberkorn
* Abt. F0100 DKFZ
Für die Therapie medullärer Schilddrüsenkarzinome wurde
die Promotorregion sowie Enhancerelemente des humanen Calcitoningens mittels Polymerasekettenreaktion isoliert und anschließend zur Konstruktion verschiedener
AAV-Vektoren benutzt. Diese dienten entweder dem
Transfer des Gens für das enhanced green fluorescence
protein (EGFP) oder einer Gen-Kassette bestehend aus
dem HSV Thymidin Kinase-Gen, einer internal ribosomal
entry site und dem Neomycinresistenz-Gen. Für die anschließenden Studien zur Infektionseffizienz und Gewebe-
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
273
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
spezifität bei HeLa, MTC und TT-Zellen wurden entweder
die regulatorischen Elemente des Calcitoningens oder
aber der Promotor des Cytomegalievirus (CMV) verwendet. Die nach transienter Infektion mit geringer Anzahl von
Viruspartikeln (MOI=10) ermittelte Infektionseffizienz war
abhängig von der Zell-Linie und schwankte zwischen 15%
und 40%. Therapieexperimente mit Gancyclovir zwei Tage
nach transienter Infektion der Zellen zeigten für den CMVPromotor eine starke Wachstumshemmung bei allen ZellLinien, während die Konstrukte mit den Calcitoninpromotor
und Enhancer vorwiegend bei den C-Zellkarzinom-Zellen
zu einem Effekt führten. Dabei war die Kombination aus
Calcitoninpromotor und Enhancer gewebespezifischer
(keine Wirkung bei den HeLa-Zellen), aber auch schwächer als der Calcitoninpromotor allein. Die regulatorischen
Elemente des Calcitoningens eignen sich daher sehr gut
für die Konstruktion gewebespezifischer AAV-Partikel zum
Transfer von Suizidgenen. Durch die Verwendung multipler CT Enhancer-Fragmente und gewebe-spezifischer
Elemente (EtsE2) konnte eine signifikante Steigerung der
HSVtk-Expression, bei erhaltener Gewebespezifität erreicht werden. WeitereStudien werden sich mit der in vivo
Detektion mittels markierter spezifischer Substrate der
HSVtk beschäftigen.
Studien mit dem Thyreoglobulin-Promotor bzw. -Enhancer
zur Therapie von Schilddrüsenkarzinomen ergaben nur
eine geringe Expressionsstärke, sodaß auch hier derzeit
versucht wird, dies durch die Verwendung von MultiEnhancer-Konstrukte zu ändern.
274
Tierexperimentelle 19F-MR-Untersuchungen
zur Modulation des Katabolismus und der
Bioverteilung von 5-Fluoruracil durch 5Bromvinyluracil
G. Brix*, M.E. Bellemann, U. Haberkorn
*Bundesanstalt für Strahlenschutz, Neuherberg
Aus PET-Studien ist bekannt, dass die Wirkung des Chemotherapeutikums 5-Fluoruracil (5-FU) eng mit der Retention von 5-FU im Intrazellularraum des Tumors verknüpft
ist, wo die Anabolisierung in die 5-Fluoruridin-Nukleotide
stattfindet. Kompetitiv wird 5-FU in den Hepatozyten zu 5Fluor-?-Alanin (FBAL) abgebaut, wodurch die Bioverfügbarkeit von 5-FU sehr schnell reduziert wird. Ziel unserer
tierexperimentellen Studie war es, die Wirkung des Biomodulators 5-Bromvinyluracil (BVU) auf die Katabolisierung
und Retention des Chemotherapeutikums mit Hilfe der
metabolischen 19F-MR-Bildgebung zu untersuchen.
Die MR-Experimente wurden an einem 1,5-Tesla Ganzkörper-MR-System unter Verwendung eines Kleintierresonators durchgeführt. Untersucht wurden insgesamt 14
ACI-Ratten mit s.c. implantierten Morris-Hepatomen der
Zell-Linie MH3924A nach Gabe von 200 mg/kg-KG 5-FU.
Den Tieren der Biomodulatorgruppe (n = 7) wurde 45 min
vor der 5-FU-Applikation 30 mg/kg-KG BVU i.p. injiziert.
Bei allen Tieren wurden dann drei selektive 19F-Bilder mit
einer modifizierten FLASH-Sequenz akquiriert: (i) ein frühes 5-FU-Bild, das die Aufnahme des Chemotherapeutikums beschreibt, (ii) ein FBAL-Bild zur Beurteilung der
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Katabolisierung und (iii) eine spätes 5-FU-Bild, um die Retention von unmetabolisiertem 5-FU und seiner MR-sichtbaren 19F-Anabolite zu erfassen.
Die Vorbehandlung mit BVU führte zu einer statistisch
hochsignifkanten (p < 0,001) Reduktion des FBAL-Signals
in der Leber um mehr als 70%. Der deutliche Einfluss von
BVU auf die Katabolisierung von 5-FU verbesserte jedoch
weder die frühe Aufnahme noch die Retention von 5-FU
im Muskel- oder Tumorgewebe (p > 0,7). Eine Retention
von 5-FU in den Tumoren konnte nur in einem Tier der
Kontrollgruppe und in zwei Tieren der Biomodulatorgruppe
nachgewiesen werden.
Durch die Vorbehandlung mit BVU lässt sich der Abbau
von 5-FU zu FBAL in den Hetapozyten deutlich reduzieren. Dieser Effekt hat allerdings keinen nachweisbaren
Einfluss auf die intratumorale Aufnahme und Retention
von 5-FU. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung
von tumorspezifischen Faktoren auf die Aufnahme und
Retention von 5-FU, die einer deutlichen interindividuellen
Variation unterliegen.
Pharmakokinetische Analyse des FDGUptakes im Lebergewebe: Bedeutung und
Modellierung der dualen Blutversorung der
Leber
G. Brix*, S. Ziegler, M.E. Bellemann*, J. Doll*,
R. Schosser, R. Lucht, H. Krieter, D. Nosske,
U. Haberkorn
*Abt. E0200, DKFZ
Da die portalvenöse Inputfunktion der Leber nicht direkt
aus transversal rekonstruierten PET-Aufnahmen bestimmt
werden kann, wurde im Rahmen dieser Studie untersucht,
ob die duale Blutversorgung der Leber aus der arteriellen
Inputfunktion (AIF) abgeschätzt werden kann.
Nach Injektion von [18F]FDG wurden bei fünf Hunden PETBilder dynamisch über einen Zeitraum von 60 min akquiriert. Simultan wurde über zwei extrakorporale Kreisläufe
die AIF und portalvenöse Inputfunktion (PIF) gemessen.
Nach der Bildrekonstruktion wurden aus den Bildserien
Aktivitäts-Zeit-Verläufe in der Aorta und der Leber ermittelt
und die PIF durch eine Faltung der AIF mit einer Systemfunktion approximiert, die die Dispersion der AIF innerhalb
des Gastrointestinaltraktes beschreibt. Hierzu wurden die
Parameter der Systemfunktion aus den extern gemessenen Inputfunktionen berechnet. Mit diesen Daten erfolgte
dann für das Single- und das Dual-Input-Modell die Berechnung von fünf verschiedenen Inputfunktionen, die
dann einer statistischen Analyse bezüglich der Genauigkeit der Beschreibung der gemessene Leberdaten sowie
der Unterschiede in den mittels des klassischen 4K-Modells gefitteten Transportraten unterzogen wurden.
Die PIF der Leber konnte durch die Faltung der AIF mit der
Systemfunktion hinreichend genau approximiert werden.
Aus dieser Systemfunktion ergab sich eine mittlere Transitzeit von FDG durch den Gastrointestinaltrakt von 25,3 s.
Die statistische Analyse zeigte eine signifikante Überlegenheit des Dual- gegenüber dem Single-Input-Modell.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Die Unterschiede in den gefitteten Ratenkonstanten lagen
allerdings für die fünf betrachteten Inputfunktionen in der
gleichen Größenordnung wie die Unterschiede zwischen
den einzelnen Tieren. Für die Dephosphorielierungsrate
ergab sich ein Wert von 0,05 ± 0,01 min-1.
schen Diagnostik verwendbar und könnte mit einem geeigneten Label auch zur Radio-Immuntherapie einzusetzen
sein.
Für die Bestimmung von FDG-Ratenkonstanten im normalen Lebergewebe nach dem 4K-Modell ist es unabdingbar, die doppelte Blutversorgung der Leber zu berücksichtigen. Für die Auswertung von Aktivitäts-Zeit-Verläufen
in Leberläsionen hingegen, die überwiegend über die
A. hepatica versorgt werden, ist es aus unserer Sicht ein
praktikabler Ansatz, die komplexe Blutversorgung der Leber direkt durch die AIF zu approximieren.
h p.i.
sofort
4
GruppeA 1,7 ± 0,5 2,4 ± 1,1
Gruppe B 1,4 ± 0,6 1,8 ± 0,6
Tumor zu Untergrund Verhältnisse in der SPECT mit
123
I EMD 72000 (m ± SD)
24
2,9 ± 0,9
2,4 ± 0,5
48
2,8 ± 0,9
2,3 ± 0,5
Ga-DOTA0-D PHE1-TYR3-OCTREOTIDE
(DOTATOC) als PET-Ligand zur Darstellung
von Somatostatinrezeptoren bei
Meningeomen
68
Speicherung eines 123I-Anti-Epidermal
Growth-Factor Rezeptor (EGF-R) Antikörpers
in Kopf-Hals Plattenepithel-Karzinomen
M. Henze, J. Schuhmacher,P. Hipp, J. Kowalski,
D.W. Becker, H.R. Maecke, J. Debus*, U. Haberkorn
J. Hoffend, J. Nollert, A. Dietz, F.X. Bosch*,
H.J. Arens, M. Eisenhut**, U. Haberkorn
Wie mit RT-PCR und [111In]-DTPAOC (Octreoscan) SPECT
gezeigt werden konnte, exprimieren Meningiome Somatostatin-Rezeptoren (SSTR, Subtyp 1 und 2). Aufgrund der
besseren räumlichen Auflösung und der Möglichkeit der
absoluten Quantifizierung der Rezeptordichte wäre ein
PET-fähiger SSTR-Ligand wünschenswert, welcher jedoch
bislang nicht verfügbar war. Wir markierten den hochaffinen SSTR2-Liganden DOTATOC (IC50 = 14 nM) mit dem
positronen-emittierenden Generatornuklid 68Ga (t½ = 86
min).
*Universitätsklinik Heidelberg; ** Abt. E0300 DKFZ
Kooperation mit Merck AG, Darmstadt
Der EGF-R wird in Kopf-Hals Tumoren überexprimiert und
könnte daher ein Target-Molekül sowohl für nuklearmedizinische Diagnostik als auch Therapie sein. Wir untersuchten daher die Anreicherung eines markiertem EGF-R
Antikörpers bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals
Tumoren.
Zwei mg des humanisierten monoklonalen anti-EGF-R Antikörpers EMD 72000 (Merck KGaA, Darmstadt) wurden
jeweils mit 400 MBq 123I unter Verwendung eines Kits
(Iodogenâ) markiert. Bei 9 Patienten (Gruppe A) wurde der
markierte Antikörper gleichzeitig mit 198 mg kaltem Antikörper i.v. appliziert. Bei 5 weiteren Patienten (Gruppe B)
wurden zuerst 198 mg kalter Antikörper appliziert und erst
24 h später 2 mg markierter Antikörper gegeben. Planare
und SPECT Aufnahmen wurden sofort, 4 h, 24 h und 48 h
p.i. akquiriert. Durch ROI Analyse wurden zerfallskorrigierte Impulsraten für Leber, Darm, Herz und den Ganzkörper
ermittelt und in der SPECT die Tumor zu Untergrund Verhältnisse bestimmt. Wurde genügend Biopsiematerial gewonnen, wurde auch die EGF-R Expressivität der Tumoren immunhistochemisch untersucht.
Wir untersuchten 14 Patienten mit histologisch gesicherten
Kopf-Hals-Tumoren (3 Pat. stage III, 11 Patienten stage
IV). Bei 9 Patienten (6 Pat. Gruppe A, 3 Pat. Gruppe B)
konnte auch eine Immunhistologie gewonnen werden,
eine Überexpression des EGF-R ließ sich in allen Fällen
nachweisen. Die planaren Aufnahmen zeigten einen langsamen Abfall der Ganzkörper-Zählraten sowie der Impulsraten über Leber und Herz, während die Zählraten der
Darmregion unverändert blieben. Die Primärtumoren aller
Patienten in beiden Gruppen waren in der SPECT identifizierbar, die Tumor-zu Untergrund Verhältnisse stiegen bis
zum Zeitpunkt 24 h p.i. in beiden Gruppen an (s. Tabelle).
I EMD 72000 zeigt signifikanten Uptake in Kopf-Hals-Tumoren, selbst wenn zuvor kalter Antikörper im Überschuß
gegeben wird. 123I EMD 72000 ist damit zur szintigraphi-
123
* Abt. E0500, DKFZ
Kooperation mit dem Univ.- Hospital Basel, Schweiz
Vor stereotaktischer Radiatio wurden nach i.v. Applikation
von 175 MBq [68Ga]-DOTATOC dynamische PET-Scans
von 8 Meningiomen (WHO I°; Durchmesser 7-25 mm) über
120 min aufgenommen (ECAT EXACT HR+; 3D-Mode; iterative OSEM-Rekonstruktion). Die Köpfe der Patienten
wurden mit individuell angefertigten Fiberglas-Masken fixiert. Für die Bildfusion mit CT- und MR-Aufnahmen wurde
ein mit 30 MBq 140Nd / 140Pr gefülltes Lokalisationssystem
verwendet. 5, 10, 30, 60, 90 und 120 min p.i. erfolgten venöse Blutentnahmen zur Clearance-Berechnung.
Es zeigte sich eine schnelle Blut-Clearance von 80% des
[68Ga]-DOTATOC durch Extravasation (t½ a = 3,5 min). Die
renale Clearance wies eine t½ b von 63 min auf. Schon innerhalb der ersten 20 min p.i. zeigte sich ein rascher Anstieg der Standard Uptake Values (SUV; 70% Isokontur)
von Meningiomen (mittlerer SUV 6,6) und Hypophyse
(mittlerer SUV 4,7). Ab 1h p.i. wurde ein Plateau bis zum
Ende der Messzeit (120 min p.i.) erreicht. Hier lagen die
SUV der Meningiome zwischen 3,0 und 24,5 (Mittelwert
7,8). Aufgrund der intakten Blut-Hirn-Schranke zeigte sich
keine Anreicherung von [68Ga]-DOTATOC im umgebenden,
normalen Hirnparenchym (mittlerer SUV 0,05). Alle Meningiome, auch die kleinsten mit Durchmessern zwischen 7
und 8 mm zeigten einen hohen Tracer-Uptake und konnten eindeutig dargestellt werden. Ihre Ausdehnung zeigte
eine gute Übereinstimmung mit den fusionierten CT- und
MR-Scans. Insbesondere im Bereich der Schädelbasis ergab die [68Ga]-DOTATOC-PET wertvolle Zusatzinformationen hinsichtlich der Abgrenzbarkeit der Meningiome gegenüber benachbarten ossären Strukturen.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
275
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Nach unseren ersten Erfahrungen mit einer limitierten Zahl
von Patienten ist [68Ga]-DOTATOC ein vielversprechender
PET-Ligand zur Darstellung der SSTR-Expression auch
kleinster Meningiome. Er zeichnet sich durch ein sehr hohes Tumor / Hintergrund-Verhältnis und eine einfache
Markierung bei allzeitiger Verfügbarkeit aufgrund der Verwendung des Generator-Nuklids 68Ga aus.
I-=-Methyltyrosin (IMT) SPECT, Tc-Seatamibi
SPECT und 18F-Fluodeoxyglucose (FDG) PET in
der Primärtumordiagnostik des Hypopharynx- /
Larynxkarzinoms
123
99m
M. Henze, A. Mohammed*, W. Mier*, J. Doll**,
J. Nollert, V. Rudat, A. Dietz, M. Eisenhut***,
U. Haberkorn
* Uniklinik HD; ** Abt. E0200, *** Abt. E0300, DKFZ
Das Therapiemonitoring neuer organerhaltender primärer
Radiochemotherapien mittels Laryngoskopie, CT und MRT
ist aufgrund des konsekutiven radiogenen Larynxödems
deutlich erschwert. Die Einbeziehung der 18F-FDG PET erweist sich hier als hilfreich. Aufgrund der besseren Verfügbarkeit wäre der Einsatz von SPECT-Tracern wünschenswert. Dies setzt einen prätherapeutisch verläßlichen Uptake der SPECT-Tracer im Primarius voraus. Ziel dieser
Pilotstudie ist die Überprüfung der Wertigkeit der 18F-FDG
PET sowie der 123I-IMT und 99mTc-Sestamibi SPECT in der
Primärtumordiagnostik histologisch gesicherter Hypopharynx- / Larynxkarzinome.
276
Innerhalb einer Woche vor Therapiebeginn wurden 17 Patienten (15 m; 2 w; mittleres Alter 59,2 ± 9,0 Jahre) mit histologisch gesicherten Hypopharynx- / Larynxkarzinomen
(T1:1, T2:6, T3:7, T4:3) nüchtern untersucht. Bei 15 Patienten wurde eine dynamische PET über 90 Minuten nach
i.v. Applikation von 225 MBq 18F-FDG im 3D-Modus angefertigt. Die Auswertung erfolgte semiquantitativ nach iterativer Rekonstruktion mit Hilfe von Standard Uptake Values
(SUV; 60. bis 90. Minute p.i.). 15 Patienten erhielten sowohl 15 als auch 60 min nach Injektion von 550 MBq
99m
Tc-Sestamibi jeweils eine cervicale SPECT (High-Resolution Kollimator; 64x64 Matrix, 64 Winkelschritte à 40
sec). Desweiteren wurde bei 11 Patienten 15 min nach
Gabe von 350 MBq 123I-IMT eine SPECT angefertigt (Medium-Energy Kollimator; 64x64 Matrix, 64 Winkelschritte à
40 sec). Es erfolgte eine Semiquantifizierung unter Verwendung einer Referenzregion innerhalb der Nackenmuskulatur.
Bei 13/15 Patienten (87 %) zeigte sich ein pathologisch
gesteigerter Glucosemetabolismus der CA (mittlerer SUV
9,6). Ein erhöhter Aminosäuretransport fand sich bei 9/11
der CA (82 %). Demgegenüber zeigten nur 10/15 der CA
(66 %) in einer oder in beiden der durchgeführten
Sestamibi-SPECTs einen gesteigerten Tracer-Uptake.
Im Gegensatz zur 99mTc-Sestamibi-SPECT ergibt sich für
die 123I-IMT SPECT eine der 18F-FDG PET vergleichbare
Sensitivität in der Primärtumordiagnostik des Hypopharynx- / Larynxkarzinoms, so daß eine weitergehende
Evaluierung der Bedeutung der 123I-IMT SPECT für das
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Monitoring organerhaltend therapierter Patienten als gerechtfertigt erscheint.
Monitoring der organerhaltenden primären
Radiochemotherapie von Hypopharynx- / LarynxKarzinomen mit 18F-FDG PET
M. Henze, V. Rudat, J. Nollert, M. Eisenhut*, A. Dietz,
U. Haberkorn
* Abt. E0300, DKFZ
Die primäre akzelerierte hyperfraktionierte Radiochemotherapie (RCHT) mit dem Ziel des Larynxerhalts gewinnt
an Bedeutung. Aufgrund von Mucositiden, Ödemen, Fibrosen oder Nekrosen ist die frühe Therapiekontrolle regelmäßig erheblich erschwert. Ziel war es, die Wertigkeit der
FDG PET hinsichtlich der frühen Erkennung des Therapieansprechens /-versagens zu evaluieren.
16 Patienten mit histologisch gesicherten Hypopharynx-/
Larynxkarzinomen (<N2c, kein M1, kein Larynxskelettdurchbruch) wurden prospektiv vor RCHT (Carboplatin
und Concomitant Boost bis 66 Gy) sowie 8 Wo nach
Therapieabschluß untersucht. Die PET erfolgte nüchtern
zwischen der 60. und 90. Minute nach Injektion von 240
MBq 18F-FDG (ECAT HR+, 3D Mode, OSEM-Rekonstruktion). Drei Patienten zeigten vor Therapie keinen pathologischen Uptake des Primarius (alle T2, davon einer mit bislang unbekanntem Diabetes, Plasmaglucose 203 mg%).
Somit wurden 13 Patienten (61,3 #+- 8,6 Jahre; T1:1,
T2:3, T3:6, T4:3) in die posttherapeutische Auswertung
einbezogen, die visuell und semiquantitativ unter Verwendung der maximalen Standard Uptake Values (SUVmax) der
Primärtumoren erfolgte. Die erste klinische Nachuntersuchung (Panendoskopie/Laryngoskopie, multiple tiefe Biopsien, CT, MRT, Sonographie) fand unmittelbar nach der 2.
PET statt. Die Klassifikation des Therapieansprechens in
komplette Remission (CR, n=9) und nicht-komplette Remission (nCR, n=4) erfolgte nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,4 Monaten nach Therapieende.
85% der Patienten konnten mit PET korrekt klassifiziert
werden. Ein Patient wurde falsch positiv und ein weiterer
falsch negativ klassifiziert. Die Sensitivität der PET zur
Detektion einer nCR betrug 75%, die Spezifität 89%. Der
positive prädiktive Wert betrug 75%, der negative 89%.
Ausgehend vom prätherapeutischen SUVmax (12,4#+-5,9)
ergab sich ein hochsignifikanter Unterschied zur posttherapeutischen CR-Gruppe (SUVmax3,5#+-1,7; p=0,004),
jedoch nicht zur posttherapeutischen nCR-Gruppe
(SUVmax7,0#+-3,3; p=0,32). Die posttherapeutische FDG
PET vermochte signifikant zwischen CR und nCR zu differenzieren (p=0,03).
Schon 8 Wo nach Abschluß der RCHT ist die FDG PET
trotz erschwerender therapieinduzierter Veränderungen
hilfreich in der Differenzierung von CR und nCR und kann
für das nachfolgende Procedere entscheidende Hinweise
liefern. Eine weitere Evaluation an einem größeren Kollektiv erscheint sinnvoll.
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Funktionalle Bildgebung der Brust: Vergleich
von F-18 Fluordeoxyglucose (FDG) PET und
Pharmacokinetischem MR Mapping (DMRI)
M. Henze, G. Brix*, J Doll*, H. Junkermann,
U. Haberkorn
* Abt. E0200, DKFZ
Ziel der Studie war die Evaluierung der FDG-PET in der
Mammadiagnostik im Vergleich zur dynamischen MRMammographie (dMRM). 14 Patientinnen mit Verdacht auf
ein Mammakarzinom wurden mit beiden funktionellen
Bildgebungstechniken in Bauchlage untersucht. Die PETUntersuchungen erfolgten an einem modernen PET-System (ECAT EXACT HR+) nach Applikation von weniger
als 250 MBq [18F]FDG. Die im 3D-Modus akquirierten
Emissionssinogramme wurden mit dem FORE-Algorithmus in 2D-Sinogramme umsortiert, so daß für die Bildrekonstruktion ein ultraschneller iterativer 2D-Algorithmus
(HOSP) eingesetzt werden konnte. Zur besseren Lokalisation der Läsionen wurden die Emissionsbilder iterativ rekonstruierten Transmissionsbildern überlagert. Die Quantifizierung der FDG-Aufnahme in suspekten Läsionen erfolgte mittels des Standardized-Uptake-Values (SUV).
DMRM-Daten wurden mit einer optimierten Turbo-FLASHSequenz nach Gabe des Kontrastmittels Gd-DTPA an einem Ganzkörper-MR-System (MAGNETOM SP 4000) unter Verwendung der Brustspule akquiriert. Die Bilddatensätze wurden mittels eines einfachen pharmakokinetischen 2-Kompartimente-Modells ausgewertet, um die beiden für die MR-Diagnostik relevanten Kenngrößen, nämlich die Höhe und die Geschwindigkeit des Signalanstiegs
nach Kontrastmittelgabe quantitativ zu bestimmen. Die
bildpunktweise berechneten MR-Parameter wurden
farbkodiert einem korrespondierenden anatomischen MRBild überlagert.
Bei den 14 Patientinnen fanden wir 13 Läsionen mit einer
suspekten Kontrastmittel- und/oder FDG-Aufnahme. Zwischen den MR-Parameter und dem SUV-Werten ergab
sich erwartungsgemäß keine Korrelation. Von den 9 histologisch verifizierten Karzinomen, wurden 8 korrekt mit
FDG-PET und der dMRM nachgewiesen, während ein
kleines Karzinom (Æ=8 mm) nicht detektiert wurde. Zwei
entzündliche Geweberegionen wurden mit beiden Verfahren fälschlich als Karzinome interpretiert. Bei 6 Patientinnen konnten mit PET Lymphknoten- und Fernmetastasen
nachgewiesen werden.
FDG-PET und dMRM liefern unabhängige Gewebeinformationen. Trotzdem ist die FDG-PET der dMRM nur geringfügig bei der Differentialdiagnostik primärer Brustläsionen überlegen. Sie bietet allerdings den Vorteil, dass
auch der Lymphknotenbefall und die Fernmetastasierung
beurteilt werden kann.
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
F-Fluordeoxyglucose PET, 123I-=-Methyl-LTyrosin- und 99mTc-Sestamibi SPECT im
Follow-up bestrahlter niedriggradiger
Astrozytome
18
M. Henze, A. Mohammed*, K. Herfarth,
H. Schlemmer, W. Mier*, M. Eisenhut**,
U. Haberkorn
* Uniklinik Heidelberg; ** Abt. E0300
Einzeitige MRTs können bei Gd-DTPA-Anreicherungen
meist nicht zwischen Progreß und Strahlenfolge differenzieren. Die FDG PET ist bei niedriggradigen Astrozytomen
wegen des hohen pyhsiologischen cortikalen Uptakes nur
von begrenzter Sensitivität. Ziel war es, die Wertigkeit alternativer SPECT-Tracer innerhalb des gleichen Patientenkollektivs gegenüber der FDG PET zu untersuchen.
35,3±21,0 Mon nach stereotaktischer Radiatio (59,0±4,4
Gy) niedriggradiger Astrozytome wurden 17 Patienten mit
26 Gd-DTPA anreichernden Läsionen untersucht. Die Läsionen wurden basierend auf einem prospektiven Followup (klinisch, MRT, 1H MR Spektroskopie) von 28,1±10,0
Mon nach PET/SPECT in progressive Tumoren (PT, n=17)
und nicht-progressive Tumoren (nPT, n=9) eingeteilt. Bei
allen Patienten wurden PET-Scans (ECAT EXACT HR+,
3D Modus) 60 min nach Injektion von 210 MBq 18F-FDG
angefertigt. Es wurden Läsions/Normal Verhältnisse (L/N)
berechnet (Referenz: weiße Substanz). Bei 16 der Patienten wurde eine SPECT 15 und 60 min nach Applikation
von 700 MBq 99mTc-MIBI gestartet. Eine 123I-a-Methyl-LTyrosin (IMT) SPECT wurde bei allen 17 Patienten 15 min
nach Injektion von 285 MBq durchgeführt. Für die SPECTs
(MULTISPECT2; 64x64 Matrix; 64 Schritte a 40 sec; Kollimatoren: High-Resolution für MIBI, Medium-Energy für
IMT) wurden L/N-Quotienten unter Verwendung einer
nach kontralateral gespiegelten Referenzregion berechnet.
Die in der Tabelle aufgeführten Sensitivitäten, Spezifitäten
und prädiktiven Werte basieren auf einem L/N-cut-off von
1,4 für FDG sowie 1,3 für IMT und MIBI. Sowohl mit FDG
als auch IMT wurden signifikant höhere L/N bei PT gegenüber nPT gefunden (p<0,001). Mit MIBI ergab sich kein
signifikanter Unterschied zwischen PT und nPT (p=0,21).
Im Gegensatz zur MIBI-SPECT, die eine breite Überschneidung zwischen PT und nPT aufwies, sind Sensitivität, Spezifität und prädiktive Werte der IMT-SPECT höher
als diejenigen der FDG-PET. IMT ist ein hilfreicher Tracer
für die Differenzierung von PT gegenüber nPT im Followup bestrahlter, Gd-DTPA aufnehmender niedriggradiger
Astrozytome.
Sensitivität
Spezifität
Positiver prädiktiver Wert
Negativer prädiktiver Wert
FDG PET IMT SPECT
83%
94%
89%
100%
94%
100%
73%
90%
DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001
MIBI SPECT
53%
75%
80%
46%
277
Forschungsschwerpunkt E
Radiologische Diagnostik und Therapie
Ist die essentielle Hypertonie die Konsequenz einer gestörten Autoregulation ?
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Allgemeines: Die Autoregulation soll den Blutfluss konstant halten, obwohl der arterielle Perfusionsdruck
Schwankungen unterliegt. Die renale Autoregulation dürfte
vorwiegend der Autoregulation der GFR dienen. Die Autoregulation ist bei systolischen Blutdruckwerten über 180
mm/Hg beeinträchtigt. Konsequenzen für die Niere durch
eine Beeinträchtigung der Autoregulation ist bei sehr hohen Blutdruckwerten untersucht und bekannt. Autoregulationsstörungen, beim Blutdruck im Autoregulationsbereich
(80- 180 mm/Hg) wurden nicht untersucht. Die klinischen
Konsequenzen derartiger Funktionsstörungen sind weitgehend unbekannt und das Ziel unserer Aufmerksamkeit.
Tubulär sezernierte Radiodiagnostika, wie das Ortho-JodHippurat oder das Mercaptoacetyltriglyzin(MAG3) ermöglichen den Nachweis einer glomerulären Filtrationsminderung, da diese Tracer bei reduzierter GFR im Nierenparenchym verweilen.
278
Klinische Kooperationseinheit E0600
Nuklearmedizin
Die essentielle Hypertonie. Ca. 20 % aller Hochdruck-Patienten weisen im Stehen, und 50 - 60 % bei Ergometrie, einen gestörten intrarenalen Transport tubulär sezernierter
Radiodiagnostika auf. Die grosse Zahl der betroffenen
Hypertoniker liess die Tracer-Transitstörung mit der essentiellen Hypertonie (EH) in Verbindung bringen. Wegen der
bekannten Tracer-Kinetik wurde die Transitstörung als
Ausdruck einer geminderten glomerulären Filtration interpretiert, welches später durch die Bestimmung der GFR
und des ERPF bei Ergometrie bestätigt wurde. Das gemeinsame Auftreten der Funktionsstörung mit der essentiellen Hypertonie wurde wiederholt demonstriert und bei 50
- 60 % dieser Patienten dokumentiert. Indirekte Hinweise,
welche auf einen Zusammenhang der Tracertransitstörung
mit der EH schliessen liess, ergaben sich auch aus der
Beobachtung, dass Patienten mit der Funktionsstörung
und einer renovaskulären Stenose nie durch Revaskularisation normotensiv wurden. Kürzlich gelang der Nachweis, dass die GFR bei Patienten mit afferens-efferensDysregulation auch im stillen Liegen instabil ist. Alle bisher
erhobenen Daten lassen vermuten, dass die Renin-Angiotensin-Achse bei den dysregulierenden Personen aktiviert
ist.
Bisher Erreichtes: Nachweis einer leicht nachweisbaren
renalen Funktionsstörung bei der EH. Hinweis, dass die
Autoregulation bei 60% der Patienten mit EH blutdruckunabhängig gestört ist. Die Funktionsuntersuchungen ermöglichen es, Patienten mit EH Hypertonie in zwei
Subpopulationen zu unterteilen.
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