1.3 Kontrastmittel in der MRT

1 Technische Grundlagen
1.3
Kontrastmittel in der MRT
O
Hubert Vogler
O–
Einleitung
O
O–
In den Anfängen der MRT war die Meinung weit verbreitet, dass
Kontrastmittel (KM) in dieser diagnostischen Modalität kaum
eine Existenzberechtigung hätten, da sich durch Variation der Sequenzen bzw. Sequenzparameter die unterschiedlichen T1- und
T2-Relaxationszeiten der verschiedenen Gewebe bzw. Läsionen
in Kontrast „übersetzen“ lassen. Mit der Zulassung des ersten
Kontrastmittels im Jahre 1988, Gd-DTPA (Magnevist, Gadopentetsäure), wurde aber schnell deutlich, dass Kontrastmittel in vielen
Fällen nicht nur unentbehrliche zusätzliche Informationen liefern, sondern auch zur Verkürzung der Untersuchungsdauer beitragen.
16
O
N
O–
O
O–
O–
O
Gd3+
a Gadopentetsäure
O–
O–
N
O
Gd3+
O
N
OH
N
OH
O–
OH
b Gadobutrol
O–
O
O
O–
O
O–
N
N
N
O
O
O–
O
Gd3+
O–
c Gadoxetsäure
Abb. 1.23 Beispiele für Gadolinium-Komplexe. a Offenkettiger Komplex (Gadopentetsäure); b Makrozyklischer Komplex (Gadobutrol);
c Mit einer Ethoxy-Benzyl-Gruppe substituierte Gadopentetsäure
(Gadoxetsäure). Der Substituent bewirkt eine spezifische Aufnahme
durch Hepatozyten.
"
Superparamagnetische Eisenoxidpartikel sind auch unter dem
Kürzel SPIO (Superparamagnetic Iron Oxid Particle) bekannt.
Diese bestehen aus einem Eisenoxidkern, meist in einer Größe
von ca. 5 nm, der von einer Hülle aus einem geeigneten Polymer, z. B. Carboxydextran, umgeben ist. Der Gesamtdurchmesser variiert mit der Art der Hülle zwischen 10 und 200 nm.
MRT‑Kontrastmittel auf der Basis von Eisenoxidpartikeln werden derzeit als Leber- und orale Kontrastmittel zur Markierung
des Magen-Darm-Traktes eingesetzt.
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N
O
Zusammensetzung und Struktur
der MRT‑Kontrastmittel
Der physikalisch wirksame Bestandteil der MRT‑Kontrastmittel
sind sogenannte paramagnetische Metallionen. Diese sind charakterisiert durch ungepaarte Elektronen, deren Eigenrotation (Spin)
ein magnetisches Moment bewirkt, das genau wie im Falle der
Wasserstoffprotonen vereinfacht als magnetisches Dipolfeld betrachtet werden kann. Allerdings ist dieses nahezu 1000-fach stärker als das der Protonen und kann entsprechend das von den Protonen bewirkte Signal beeinflussen. Wichtigstes Element ist
Gadolinium (Gd), ein Element der Lanthaniden. Es verfügt über 7
ungepaarte Elektronen. Darüber hinaus finden auch Eisen und
Mangan Verwendung, mit jeweils 5 ungepaarten Elektronen.
Um eine gute Verträglichkeit und die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten, müssen die Metallionen in
geeigneter Weise „verpackt“ werden. Im Wesentlichen unterscheidet man zwei Strukturtypen:
" Metall-Komplexe, die zumeist aus Gadolinium und einer Polyaminocarbonsäure als Komplexbildner bestehen. Gadolinium-Komplexe sind die wichtigsten auf dem Markt verfügbaren
MRT‑KM und bestreiten über 95 % aller Anwendungen. Man
unterscheidet zwischen zwei Typen von Gd-Komplexen, den
offenkettigen sowie den makrozyklischen (Abb. 1.23). Die makrozyklischen Komplexe weisen eine deutlich höhere kinetische
Stabilität auf, d. h. eine Freisetzung von Gadolinium unter physiologischen Bedingungen ist kaum nachweisbar. Im Unterschied hierzu werden durch die prinzipiell auch sehr stabilen
offenkettigen Gd-Komplexe geringe Mengen freigesetzt, was
sich unter bestimmten physiologischen Bedingungen bemerkbar machen kann (siehe Abschnitt „Sicherheit/Verträglichkeit“). Durch Einfügen von Substituenten lassen sich diese
Komplexe in der Weise modifizieren, dass sich unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften ergeben.
N
N
Wirkungsweise der MRT‑Kontrastmittel
MRT‑Kontrastmittel verkürzen die T1- und T2-Relaxationszeiten
der Gewebe und bieten damit eine zusätzliche Möglichkeit Kontraste zu erzeugen.
Die Verkürzung der T1-Relaxationszeit durch das Kontrastmittel
setzt den unmittelbaren Kontakt zwischen dem Wasser bzw. den
darin enthaltenen Wasserstoffkernen, den Protonen, auf atomarer
Ebene voraus. Ein sehr wichtiger von mehreren Mechanismen, die
die T1-Relaxation beschleunigen, hängt von der Rotationsfrequenz der Kontrastmittelmoleküle ab. Je mehr diese im Bereich
der Larmorfrequenz liegt und die angeregten Protonen auf diese
Weise ein mit der Larmorfrequenz fluktuierendes Magnetfeld „sehen“, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit für eine Energieübertragung, was gleichbedeutend mit der Relaxation ist [1].
Für den eigentlichen, „klassischen“ T2-Effekt ist ebenfalls die
Nähe auf atomarer Ebene nötig: Befindet sich ein Proton hinreichend lange (es genügen wenige Nanosekunden) in der Nachbarschaft zu dem starken magnetischen Dipol eines ungepaarten
Elektrons, so ist es in diesem Zeitraum einem zusätzlichen Magnetfeld ausgesetzt, wodurch sich entsprechend die Larmorfrequenz ändert. Da sich auf diese Weise die durch den Anregungspuls zunächst synchronisierten Protonen alle in einem
geringfügig anderen magnetischen Feld befinden, ist ihre Larmorfrequenz unterschiedlich, sie verlieren ihre Phasenkohärenz
schneller und das Signal fällt schneller ab.
Ein weiterer durch das Kontrastmittel bedingter Effekt, der
zum Verlust der Phasenkohärenz beiträgt bzw. beitragen kann
und nicht auf die unmittelbare Nachbarschaft vom Wasserstoffproton und Kontrastmittel angewiesen ist, ist auf die Suszeptibilität der Kontrastmittel zurückzuführen.
Die Suszeptibilität ist ein Maß für die Magnetisierbarkeit von
Materie. Sie ist als das Verhältnis von induzierter Magnetisierung
zu dem von außen angelegten Feld definiert und ebenfalls auf die
Existenz der ungepaarten Elektronen zurückzuführen. MR‑Kontrastmittel sind paramagnetisch bzw. superparamagnetisch, d. h.
in ein Magnetfeld eingebracht verstärken sie dieses. Vereinfacht
gesprochen spiegelt dies die kollektive, gleichgerichtete Wirkung
der magnetischen Momente der ungepaarten Elektronen wider.
Im Falle der Eisenoxidpartikel bilden die in Kristallen organisierten Eisenatome unter dem Einfluss eines äußeren Magnetfeldes
sogenannte magnetische Domänen, wodurch die Suszeptibilität
um ein Vielfaches erhöht wird. In diesem Falle spricht man von
Superparamagnetismus. Im Unterschied zum Ferromagnetismus
ist dieser von der Existenz des äußeren Magnetfeldes abhängig,
hat also kein magnetisches „Gedächtnis“.
In der Praxis kann die Suszeptibilität der Kontrastmittel eine
bedeutende Rolle spielen. Wenn zwei benachbarte biologische
Kompartimente sehr unterschiedliche Konzentrationen an Kontrastmittel enthalten, hat dasjenige mit der höheren Konzentration ein stärkeres Magnetfeld. Auch wenn dies im Vergleich mit
dem Hauptmagnetfeld nur sehr gering ist, kann der daraus resultierende Magnetfeldgradient hinreichend groß sein, um eine
schnellere Dephasierung der zuvor durch den Anregungspuls synchronisierten Protonen zu bewirken. Beim Perfusionsimaging des
Gehirns wird dies diagnostisch genutzt, um einen semiquantitati-
ven Eindruck von der Durchblutung des betroffenen Areals zu gewinnen. Da das Kontrastmittel aufgrund der Blut-Hirn-Schranke
auf den intravasalen Raum beschränkt ist, entsteht beim Durchlaufen des Bolus durch den Kapillarbereich ein signifikanter Magnetfeldgradient zwischen Gefäßlumen und Interstitium, und es
entsteht bei Verwendung von T2/T2* gewichteten Sequenzen
eine entsprechend starke Reduktion des Signals, die weitgehend
proportional zur Menge des Kontrastmittels bzw. der magnetischen Momente der ungepaarten Elektronen ist. Deswegen stellt
sich ein minderperfundierter Bereich heller dar als ein gut perfundierter. Bei der Perfusionsmessung am Herzen verwendet man
aus verschiedenen Gründen T1-gewichtete Sequenzen, wobei allerdings durch Suszeptibilitätseffekte erhebliche Artefakte entstehen können (Dark-Rim-Artefakte).
Die Stärke des Suszeptibilitätseffekts (auch T2*-Effekt) hängt
ab von der
" Verteilung,
" Konzentration,
" Art des Kontrastmittels,
" Gewichtung der verwendeten Sequenz.
Der durch das Kontrastmittel verursachte T2*-Effekt lässt sich
durch Anwendung eines 180°-Pulses (Spin-Echo-Sequenz) teilweise kompensieren. Der T2*-Effekt überlagert sich dem T2-Effekt
und ist in der Praxis nicht von diesem zu unterscheiden.
Anders als bei den Eisenoxidpartikeln macht sich der T2*-Effekt im Falle der Gadolinium-Komplexe erst bei sehr hohen Konzentrationen bemerkbar, wie etwa in der Niere, über die diese
Substanzen ausgeschieden bzw. konzentriert werden, wobei mitunter unerwünschte Signalauslöschungen beobachtet werden
können.
Das Maß für die Wirksamkeit, d. h. die relaxationszeitverkürzende Wirkung eines MRT‑Kontrastmittels ist die Relaxivität.
Ihre Einheit ist l/mmol/s. Die T1-Relaxivität wird auch als R1 bezeichnet, die T2-Relaxivität als R2.
Die T1-Relaxivität hängt u. a. ab von der
" Molekülgröße,
" Feldstärke (Tab. 1.1),
" chemischen Struktur,
" Viskosität,
" Temperatur.
Bei einem Vergleich der Wirksamkeit von MRT‑Kontrastmitteln
ist also entscheidend, dass sie unter gleichen Bedingungen gemessen wird.
Da die MRT‑KM zwei gegenläufige Wirkungen haben, nämlich
zum einen eine Erhöhung der Signalintensität durch Verkürzung
der T1-Relaxationszeit und zum anderen eine Verringerung der
Signalintensität durch Verkürzung der T2-Relaxationszeit, ist die
Auswirkung auf das Signal nicht einfach proportional zur Konzentration. Mit steigender Konzentration steigt zunächst die Signalintensität aufgrund des T1-Effektes an. Bei weiter steigenden Konzentrationen macht sich der T2/T2*-Effekt immer stärker
bemerkbar und die Signalintensität fällt wieder ab (Abb. 1.24).
Dies gilt für alle Kontrastmittel. Allerdings dominiert der T2/T2*Effekt im Falle der superparamagnetischen Kontrastmittel schon
bei deutlich geringeren Konzentrationen. Aus diesem Grunde
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Kontrastmittel in der MRT
1 Technische Grundlagen
INN
(Handelsname)
paramagnetisches
Zentrum/Strukturtyp
T1-Relaxivität
(l/mmol/s)
1,5T/3T
(37°, in Plasma)*
Ausscheidung
Halbwertszeit
im Blut (h)
Verteilung
im
Körper
Gadobutrol
(Gadovist)
Gd/makrozyklisch
5,2/5,0
renal
1,5
extrazellulär
Gadoteridol
(Prohance)
Gd/makrozyklisch
4,1/3,7
renal
1,5
extrazellulär
Gadotersäure
(Dotarem)
Gd/makrozyklisch
3,6/3,5
renal
1,5
extrazellulär
Gadopentetsäure
(Magnevist)
Gd/offenkettig
4,1/3,7
renal
1,5
extrazellulär
Gadodiamid
(Omniscan)
Gd/offenkettig
4,3/4,0
renal
1,5
extrazellulär
Gadobensäure
(MultiHance)
Gd/offenkettig
6,3/5,5
renal (3 – 5% Galle)
1,5
extrazellulär
Gadoxetsäure
(Primovist)
Gd/offenkettig
6,9/6,2
50 % renal,
50 % Galle
1,0
leberspezifisch
Mangafodipir
(Teslascan)
Mangan
3,6/2,7
renal (Fodipir),
Galle (Mangan)**
0,3 (Mangan)/
0,8 (Fodipir)
leberspezifisch
Ferucarbotran
(Resovist)
Eisen/Partikel
7,4/3,3
Eisenstoffwechsel
0,2
leberspezifisch
Ferumoxid
(Endorem)
Eisen/Partikel
4,5/2,7
Eisenstoffwechsel
0,2
leberspezifisch
Gadofosveset
Gd/offenkettig
19/9,9
90 % renal,
10 % Galle
18
intravasal
(Vasovist)
* Quelle: [16]
**Mangafodipir zerfällt im Blut relativ schnell in Mangan und den Komplexbildner (Fodipir).
Abb. 1.24 Signalverstärkung (Enhancement) als Funktion der Konzentration eines üblichen Gd-Komplexes in Wasser. Die im Querschnitt gezeigten Röhrchen enthalten (v. l. n. r.) 0; 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5; 10; 20 mmol Gd/l.
a T1-gewichtete Spin-Echo-Sequenz (TR 400 ms/TE 15 ms). Es zeigt
sich ein deutliches Enhancement bis zu einer Konzentration von
1 mmol Gd/l, also einem Konzentrationsbereich, wie er etwa auch
nach den üblichen klinischen Dosierungen nach Verteilung im Gewebe vorliegt. Ab 5 mmol/l macht sich der T2-Effekt immer stärker
bemerkbar.
b T2-gewichtete Spin-Echo-Sequenz (TR 300 ms/TE 80 ms). Es zeigt
sich nur ein geringfügiges Enhancement, da aufgrund der langen
Repetitionszeit bereits die „natürliche“ Relaxation hinreichend longitudinale Magnetisierung wiederherstellt. Andererseits macht sich
18
der T2-Effekt umso stärker bemerkbar, sodass ab einer Konzentration von 5 mmol/l eine deutliche Signalminderung eintritt. Mit einer
solchen T2-gewichteten Sequenz macht der Einsatz eines KM also
wenig Sinn.
c Schnelle T1-gewichtete Gradientenecho-Sequenz (TR 6 ms/TE 3 ms/
Flipwinkel 30°). Aufgrund der sehr kurzen Repetitionszeit zeigt sich
erst bei sehr hohen Konzentrationen und entsprechend kurzen T1Relaxationszeiten ein Enhancement, wie es bei der MR‑Angiografie
der Fall ist. Ab 10 mmol/l wird aber auch hier der T2/T2*-Effekt deutlich spürbar und es gibt kein weiteres Enhancement.
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Tabelle 1.1 Charakteristika verschiedener auf dem Markt sowie in Entwicklung befindlicher MRT‑Kontrastmittel.
Kontrastmittel in der MRT
Wichtige Kriterien für die Anwendung von
MRT‑Kontrastmitteln
" Die Wirkung eines MRT‑Kontrastmittels beruht im Wesentlichen auf der
– Sequenz/Wichtung,
– Art des Kontrastmittels,
– Konzentration,
– Verteilung im Gewebe.
" Die Signalverstärkung ist bei niedriger Konzentration und
bei stark T1-gewichteten Sequenzen ungefähr proportional
zur T1-Relaxivität.
" Jedes MRT‑Kontrastmittel kann im Prinzip sowohl als negatives als auch als positives KM verwendet werden. Aufgrund
ihrer physikalischen Eigenschaften sind die Eisenoxidpartikel
besser als negative KM geeignet und die
Gadolinium-Komplexe besser als positive.
" Je höher die Kontrastmittelkonzentration, umso mehr macht
sich der T2/T2*-Effekt bemerkbar.
" Je kürzer die Echozeit, umso weniger kann sich der T2/T2*Effekt auswirken.
" Eine ungleiche Verteilung des Kontrastmittels im Gewebe
erzeugt potenziell Suszeptibilitätsartefakte.
Extrazelluläre MRT‑Kontrastmittel
Über 95 % aller Anwendungen gehen auf das Konto der extrazellulären Kontrastmittel. Ihre Bezeichnung erhalten sie aufgrund der
Tatsache, dass sie sich ausschließlich im Extrazellulärraum (Intravasalraum und interstitieller Raum) verteilen. Alle derzeit eingesetzten extrazellulären Kontrastmittel sind Gadolinium-Komplexe und haben ein Molekulargewicht von ungefähr 600. Diese
Substanzen werden als 0,5 molare Lösungen angeboten; Ausnahme ist das Gadobutrol, das aufgrund geeigneter physikochemischer Eigenschaften als 1-molare Lösung erhältlich ist. Die meisten dieser Substanzen sind extrem hydrophil und werden nahezu
ausschließlich über die Niere ausgeschieden. Eine Ausnahme ist
die Gadobensäure, die zu einem geringen Anteil (3 – 5%) von den
Hepatozyten aufgenommen und über die Galle ausgeschieden
wird. Die Halbwertszeit all dieser Substanzen im Blut beträgt ca.
90 min und entspricht weitgehend der renalen Ausscheidung. Bereits bei der ersten Kapillarpassage nach i. v. Bolus-Gabe treten ca.
50 % der KM‑Moleküle in den interstitiellen Raum über. Die gesunde Blut-Hirn-Schranke wird von diesen Substanzen nicht
durchdrungen. Aus diesem Grunde sind die Kontrastmittel bei Läsionen mit gestörter Blut-Hirn-Schranke auch besonders wirkungsvoll und die Bilder entsprechend eindrucksvoll. Auch die
Blut-Plazenta-Schranke stellt für diese Substanzen ein Hindernis
dar, allerdings nicht in dem Ausmaß wie die Blut-Hirn-Schranke.
Die Wirkung der extrazellulären KM bei der Darstellung der
verschiedenen Läsionen (Tumore, Entzündungen etc.) beruht
nicht etwa auf einer spezifischen Anreicherung; sie erklärt sich
vielmehr aus der simplen Tatsache, dass die meisten Läsionen
über einen vergrößerten interstitiellen Raum verfügen, sodass
entsprechend mehr Kontrastmittel in die Läsion eindringt als in
benachbartes Normalgewebe.
Die normale Dosis bei den Gd-Komplexen beträgt 0,1 mmol/kg
Körpergewicht. In besonderen Fällen, wenn es z. B. darum geht,
weitere Metastasen auszuschließen, werden bis zu 0,3 mmol/kg
gegeben. Nach gleichmäßiger Verteilung im Körper, d. h. nach
etwa 4 – 5 Umläufen ergibt sich bei einem Verteilungsvolumen
von 0,25 l/kg eine maximale Konzentration von 1,2 mmol/l im
Blut bzw. interstitiellen Raum.
Der Kontrastmittelbolus bei der Angiografie kann je nach Dosis
und Injektionsgeschwindigkeit Konzentrationen von 5 – 30 mmol
Gd/l erreichen [2]. Bei den sehr hohen Konzentrationen (ab ca.
10 mmol/l) ist aufgrund von T2/T2*-Effekten kaum noch eine Steigerung der Signalintensität zu erwarten [3].
Blood-Pool-Kontrastmittel
Blood-Pool-Kontrastmittel verteilen sich definitionsgemäß nur im
Intravasalraum [4].
Bei dem bislang einzigen zugelassenen Blood-Pool-KM Gadofosveset (Vasovist) handelt es sich um einen Gd-Komplex mit
einer zusätzlichen lipophilen Seitengruppe, die eine reversible
Bindung an Plasmaalbumin bewirkt [5]. Durch die temporäre Bindung an Albumin (88%) ist Gadofosveset weitestgehend auf den
Intravasalraum beschränkt. Lediglich die ungebundene Fraktion
tritt im Bereich der Kapillaren in das Interstitium über bzw. kann
über die Niere ausgeschieden werden. Eine weitere, auf dem gleichen Prinzip aufbauende Substanz, die sich noch in der Entwicklung befindet, ist Gadocoletsäure, die zu einem noch höheren Anteil, nämlich zu 94 % an Plasmaalbumin gebunden wird [6].
Ein anderer Ansatz zur Entwicklung von Blood-Pool-KM sind
sogenannte Polymer-Konjugat-Komplexe, die von vornherein
eine Größe haben, die eine Extravasation weitgehend ausschließt.
Ein Beispiel für solche Entwicklungskandidaten ist Gadomer, das
bei einem Molekulargewicht von ca. 17 000 noch problemlos und
schnell über die Nieren ausgeschieden wird [7]. Ein anderer Kandidat, P 792, hat zwar nur ein Molekulargewicht von ca. 5000,
durch seine Neigung zur Selbstaggregation werden aber auch
größere Molekülverbände erzeugt [8].
Leberspezifische Kontrastmittel
Mit den Hepatozyten und den Kupfferzellen verfügt die Leber über
zwei Zelltypen, die als Ziel für spezifische Kontrastmittel infrage
kommen. Kupfferzellen nehmen alle partikulären Substanzen,
wie z. B. superparamagnetische Eisenoxidpartikel auf (Endorem,
Resovist). Ihre Halbwertszeit im Blut ist abhängig von ihrer Größe.
Je kleiner die Partikel, umso langsamer erfolgt ihre Aufnahme. Die
Halbwertszeit für Ferucabotran (Resovist) beträgt ca. 10 min.
SPIOs werden aufgrund ihrer hohen T2/T2*-Relaxivität meist als
negative Kontrastmittel verwendet.
19
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werden die superparamagnetischen Eisenoxidpartikel tendenziell
eher als sogenannte negative Kontrastmittel verwendet (derzeit
nur für die Leber), die paramagnetischen Gadolinium-Komplexe
als positive Kontrastmittel.
1 Technische Grundlagen
Molecular Imaging;
sonstige spezifische Kontrastmittel
Es gibt eine Vielzahl von Ansätzen, die auf eine spezifische Darstellung bestimmter Gewebe, Tumore oder pathologischer Prozesse abzielen. Mit dem sogenannten Molecular Imaging werden die
Versuche charakterisiert, um z. B. an bestimmte pathologische
Prozesse geknüpfte biochemische Reaktionen sichtbar zu machen
[3, 9, 10]. Obwohl der Begriff recht neu ist, sind die dahinter stehenden Ideen eher alt. So wurden schon Ende der 1980er-Jahre
erste Versuche unternommen, mittels kontrastmittelbestückter
Antikörper z. B. Tumorantigene oder bestimmte Rezeptoren anzusteuern. Um damit signifikante Signalveränderungen zu erzeugen,
ist man hier allerdings auf Rezeptoren bzw. ähnliche Strukturen
angewiesen, deren Dichte so groß ist, dass eine hinreichend hohe
Kontrastmittelkonzentration erreicht werden kann. Deshalb
scheint dieses Feld langfristig eher den nuklearmedizinischen
Methoden vorbehalten zu sein, bei denen eine um den Faktor
100 – 1000 geringere Konzentration des Tracers ausreichend ist.
Sicherheit und Verträglichkeit
Bei den Gadolinium-Komplexen handelt es sich um weitestgehend
biologisch inerte Substanzen, d. h. Wechselwirkungen mit biologisch bedeutsamen Strukturen finden gar nicht oder nur bei extrem
hohen Konzentrationen statt, wie sie bei klinischen Anwendungen
selten vorkommen. Trotz der hohen Stabilität dieser Komplexe
kann es unter bestimmtem Umständen, nämlich wenn die Ausscheidung bei Vorliegen einer schweren Nierenfunktionsstörung
deutlich verzögert ist (Halbwertszeit im Blut > 15 h), bei den offenkettigen Gd-Komplexen zur Freisetzung von Gadolinium kommen
[11]. Die dabei freigesetzten Mengen scheinen hinreichend zu sein,
um ein neuartiges, im Jahr 2000 zum ersten Mal beschriebenes
Krankheitsbild, die nephrogene systemische Fibrose (NSF), zu erzeugen [12]. Auch wenn der kausale Zusammenhang mit freiem
Gadolinium nicht vollständig klar ist, zumal diese Erkrankung anscheinend auch ohne Beteiligung von gadoliumhaltigen Kontrastmitteln auftritt [13], so sind die Indizien, die zumindest eine wesentliche Beteiligung von Gadolinium nahelegen, erdrückend.
Interessant erscheint, dass die Art der sonstigen nach der Gabe
von Gd-Komplexen beobachteten Nebenwirkungen mehr oder
weniger identisch mit denen nach Gabe von Röntgenkontrastmitteln ist, obwohl es sich um eine vollkommen andere Substanzklasse handelt. Allerdings ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen offensichtlich deutlich geringer als bei den Röntgenkontrastmitteln
(Tab. 1.2). Dies liegt zum einen sicherlich an den in der MRT üblichen niedrigeren Dosierungen. Da im Falle der Röntgenkontrastmittel davon ausgegangen wird, dass neben den chemotoxischen
Effekten ein großer Anteil der Nebenwirkungen durch osmotische
und Volumeneffekte bedingt ist, ist bei den MRT‑Kontrastmitteln
eine entsprechend geringere Inzidenz solcher Nebenwirkungen
zu erwarten. Im Falle der Allergie-ähnlichen Reaktionen ist der
Unterschied zu den Röntgenkontrastmitteln noch deutlicher, die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens beträgt nur ein Achtel im Vergleich mit den Röntgenkontrastmitteln. Dennoch stellt diese Art
von Reaktionen das größte Problem dar, da sie, sowohl was den
Zeitpunkt ihres Auftretens als auch was ihre Schwere betrifft, unvorhersehbar sind. Eine generelle Prämedikation bei diesen Patientengruppen kann aufgrund der sehr geringen Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer solchen Reaktion aber nicht empfohlen
werden, da auch sie gewisse Risiken birgt. Bei einzelnen Patienten
mit offensichtlich sehr starker allergischer Disposition sollte eine
solche Maßnahme hingegen in Erwägung gezogen werden.
Tabelle 1.2 Nebenwirkungen nach Gd-DTPA (Gadopentetsäure) und nicht ionischen Röntgenkontrastmitteln (Quelle: [15]).
nicht ionische
Röntgenkontrastmittel
Gd-DTPA (Gadopentetsäure)
Art der Nebenwirkung
Häufigkeit (%)
Häufigkeit (%)
Verhältnis Häufigkeit RKM/MRKM
Übelkeit/Erbrechen
1,40
0,42
3,3
lokales Wärmegefühl/Schmerz
0,97
0,41
2,4
Allergie-ähnliche Hautreaktionen
0,92
0,104
8,8
Allergie-ähnliche Schleimhautreaktionen
0,41
0,052
8
Erythem
0,16
0,059
2,7
20
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Gadobensäure (Multihance) und Gadoxetsäure (Primovist)
sind Gd-Komplexe mit leicht lipophilen Substituenten, die ihre
Aufnahme durch spezifische Transportsysteme der Hepatozyten
bewirken. Auch die Ausscheidung in die Galle erfolgt über spezifische Transportsysteme. Gadobensäure wird zu 3 – 5 % über die
Galle ausgeschieden, Gadoxetsäure zu ca. 50 %. Parallel werden
diese Substanzen über die Nieren ausgeschieden, die Filtration erfolgt dabei genauso schnell wie bei den extrazellulären Kontrastmitteln. Im Falle von Gadoxetsäure beträgt die Halbwertszeit im
Blut aufgrund der beiden konkurrierenden Ausscheidungswege
lediglich 60 min.
Teslascan, ein Mangan-Komplex, wird ebenfalls von den Hepatozyten aufgenommen. Allerdings zerfällt ein großer Anteil des
Komplexes bereits im Blut, sodass vor allem freies Mangan aufgenommen wird.
Die leberspezifischen Substanzen sind vor allem geeignet, um
Läsionen zu erkennen, die nicht über funktionsfähige Hepatozyten oder Kupfferzellen verfügen, also vor allem Metastasen von leberfremden Primärtumoren. Gadoxetsäure ist aufgrund des sehr
hohen Anteils, der über die Galle ausgeschieden wird, auch geeignet, um funktionelle Untersuchungen vorzunehmen – z. B. nach
Cholezystektomie, um den Gallefluss beurteilen zu können.
Bewegungskompensation
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[20] Thomson HS, Muller RN, Mattrey RF, eds. Trends in contrast media. Berlin,
Heidelberg, New York: Springer;1999
1.4
Bewegungskompensation
Jürgen Bunke
Einleitung
Treten während der MRT‑Messung Bewegungen auf, so führt dies
zu Inkonsistenzen in Amplitude und Phase des MRT‑Signals, die
als Bewegungsartefakte im Bild in Richtung des Phasenkodiergradienten sichtbar werden und eine Befundung erschweren
oder sogar unmöglich machen können. Die Inkonsistenzen können innerhalb der Messung eines k-Raum-Profils, d. h. eines
Phasenkodierschritts auftreten. Dies kann z. B. bei hohen Flussgeschwindigkeiten der Fall sein. Es kann auch zu Inkonsistenzen
zwischen den Phasenkodierschritten kommen, wie etwa bei den
physiologischen Bewegungen Herzschlag, Atmung und Peristaltik.
Die Artefakte machen sich als Bildunschärfe bzw. Verschmierung
(Blurring) und insbesondere bei periodischen Bewegungen in
Form einer mehrfachen Darstellung von Strukturen als Geisterbilder (Ghosting) bemerkbar. Die Artefakte sind besonders stark
ausgeprägt, wenn die Inkonsistenzen die zentralen k-Raum Profile
betreffen, die im Vergleich mit den Profilen des k-Raum-Randes
größere Signalamplituden besitzen [1]. Zur Vermeidung der Bewegungsartefakte müssen besondere Maßnahmen ergriffen werden, die im Folgenden beschrieben werden.
Signalmittelung und regionale Sättigung
Sind zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses mehrere Mittelungen erforderlich, so hat es sich im Hinblick auf die Reduzierung von Bewegungsartefakten als günstig erwiesen, die
mehrfache Messung identischer Profile im k-Raum zeitlich nicht
direkt aufeinander folgend, sondern zeitlich möglichst weit voneinander entfernt vorzunehmen. So werden durch Atmung verursachte Periodizitäten der Daten im k-Raum und die damit verbundenen Geisterbilder reduziert. Diese Verfahren sind unter
Bezeichnungen wie Smart Averaging (SMART) oder Long Time
Averaging (LOTA) seit langem bekannt und Bestandteil der Messprotokolle. Wenn die Darstellung der sich bewegenden und dadurch Artefakte verursachenden Strukturen nicht erforderlich ist,
so können durch Sättigungspulse, die der Bildgebungssequenz vorangestellt werden, Signale dieser Regionen unterdrückt werden.
Dies ist insbesondere auch dann hilfreich, wenn sich die von den
bewegten Strukturen ausgehenden Artefakte mit den zu befundenen Bereichen überlagern. Zur Unterdrückung von Flussartefakten, die z. B. durch pulsatilen Fluss in senkrecht zu den Schichten
verlaufenden Gefäßen entstehen, können Sättigungsschichten
beitragen, die zu beiden Seiten der abzubildenden Schichten platziert werden und so das Signal des in die Schichten strömenden
Blutes unterdrücken.
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Für die Gadolinium-Komplexe bei den in der MRT üblichen Dosierungen bestehen keine Hinweise für einen negativen Einfluss
auf die Nierenfunktion. Auch bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz scheint das Risiko sehr gering zu sein. Hieraus lässt sich allerdings nicht ableiten, dass die Gadolinium-Komplexe überhaupt
keine Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben. Es ist eher anzunehmen, dass dies eine Frage der Dosierung ist, so wie es auch
im Falle der Röntgenkontrastmittel allgemein akzeptiert ist. Unterstützt wird diese Aussage durch die Ergebnisse einer randomisierten Studie, bei der ein Gadolinium-Komplex als Röntgenkontrastmittel für angiografische Untersuchungen verwendet wurde
[14]. Die dabei verabreichte Dosis betrug ca. das Sechsfache der
in der MRT üblichen Normaldosis. Die Häufigkeit der Patienten
mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion war ähnlich wie
in der mit einem nicht ionischen Röntgenkontrastmittel untersuchten Kontrollgruppe.