Version 7.3.1, 03/2010 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG

Version 7.3.1, 03/2010
ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Custodiol Organkonservierungslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
2.1
Allgemeine Beschreibung
2.2
Qualitative and quantitative Zusammensetzung
Natriumchlorid
Kaliumchlorid
Kaliumhydrogen-2-oxoglutarat
Magnesiumchlorid 6 H2O
Calciumchlorid 2 H2O
Histidin HCl H2O
Histidin
Tryptophan
Mannitol.
Wasser für Injektionszwecke ad
3.
0,8766 g
0,6710 g
0,1842 g
0,8132 g
0,0022 g
3,7733 g
27,9289 g
0,4085 g
5,4651 g
1000 ml
DARREICHUNGSFORM
Organkonservierungslösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Angezeigt bei langfristigen offenen Herzoperationen, die an einem blutleeren stillgelegten Herzen
leichter durchzuführen sind.
Chirurgischen Eingriffen an der Kranzarterie, vor allem wenn mit einem Operationsmikroskop
gearbeitet wird, sind ebenfalls möglich.
Bestehende Koronarstenosen bilden für das niedrigviskose Custodiol ein geringeres Hindernis als für
Blut, aber bei ernsthafter Koronarverengung oder Okklusionen der Koronararterien muss man mit
einer etwas längeren Latenzzeit für die Stilllegung des Herzens rechnen.
Eine Aortainsuffizienz bildet keine Gegenanzeige. Der Ventrikel ist in diesem Fall manuell äußerlich
zu unterstützen, um mit Hilfe eines Vents entlastet zu werden. Nach Eintritt des Herzstillstands kann
die Kardioplegie durch Intrakoronarperfusion über Koronarperfusoren stabilisiert werden. Auch eine
primäre Kardioplegie durch Koronarkanülen nach Aortotomie hat sich als nützlich erwiesen. Eine
Kontrollmöglichkeit für eine gute Perfusion mit Custodiol bietet die Temperaturmessung des
Myokards bzw. des Ausflusses des Sinus coronarius.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Ein optimaler Myokardschutz mit Custodiol setzt eine korrekte Anwendung der Histidin-gepufferten
Lösung voraus. Eine korrekte Anwendung von Custodiol setzt eine Hochvolumen-Perfusion über
mindestens 7 Minuten mit der bis zu 5°C -8 °C gekühlten Perfusionslösung voraus.
Dies entspricht je nach Herzgewicht folgenden Werten:
Herzgewicht bis ± 50 g
Herzgewicht bis ± 200 g
: ± 0,5 l
: ± 2,0 l
2
Herzgewicht bis ± 400 g
Herzgewicht 600 g und mehr
: ± 3,0 l
: ± 4,0 l
Technische Hilfsmittel:
Infusionslösungsbesteck mit Y-Stück für 2 Flaschen
Infusionslösungskanüle 2,5 - 3 mm
Schlauchklemme
Infusionslösungsstandard mit Einstellhöhe bis 200 cm, mit Meßband
Kühlanlage (+ 5 °C)
Infusionslösungsschlauch mit 6 mm Innendurchmesser
Einleitung der Kardioplegie
Nach Anschluß der Herz-Lungen-Maschine wird auf dem höchsten Punkt der Aorta ascendens eine
atraumatische Tabaksbeutelnaht oder eine U-Naht (4-0) gelegt, mit Bremse und Zügel versehen. Diese
Naht kann am Ende des Eingriffes auch zur Entlüftungsdrainage (needle vant) dienen.
Custodiol darf nur unmittelbar vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden, um eine
Erwärmung der Flüssigkeit durch die Umgebungstemperatur zu vermeiden. Eine Sättigung der
Perfusionslösung mit reinem Sauerstoff oder mit einem Sauerstoff-Kohlensäure-Gemisch ist nicht
notwendig und sogar schädlich. Die Perfusionslösung enthält ca. 0,6 Vol.-% Sauerstoff. Dies reicht aus,
um den Bedarf des stillgelegten Herzens unter 25 °C bei einem Perfusionslösungsdruck von ca. 50
mmHg zu versorgen. Beim Anschlieβen des Perfusionslösungssystems an die Flasche muß auf eine
sorgfältige Entlüftung des Schlauchsystems geachtet werden. Direkt vor der Abklemmstelle der Aorta
wird eine Stichinzision zwischen den Beinen der U-Naht angebracht, die an dem
Infusionslösungsschlauch (6 mm) befestigte Kanüle eingeführt und fixiert.
Die Inaktivierung des Herzens bedingt seine Empfindlichkeit gegen Überdehnung. Daher muβ eine
Entlastung des linken Ventrikels bei Einleitung der Kardioplegie erfolgen. Für Erwachsenenherzen
kann folgende Empfehlung ausgesprochen werden: Anschließend wird an der Abklemmenstelle der
Aorta die auf +5°C bis + 8 °C abgekühlte Custodiol-Perfusionslösung im totalen Bypass durch
hydrostatischen Druck (Höhe der Perfusionslösungsflasche am Anfang ca. 140 cm oberhalb des
Herzniveaus = 100 mmHg) in den Bulbus aortae und das Koronarsystem infundiert.
Dieser initial hohe Perfusionslösungsdruck ist notwendig, um
a. ein richtiges Schließen der Aortaklappe zu gewährleisten.
b. zu erreichen, dass das Blut schnell aus dem Koronarsystem gespült wird, und somit das Herz schnell
stillgelegt wird und
c. um das Herz schnell abzukühlen, wodurch es gegen primären Sauerstoffmangel geschützt wird.
20 bis 40 Sekunden nach dem Beginn der Perfusionslösung steht das Herz still. Um das geschwächte
Herz durch einen hohen Perfusionslösungsdruck nicht in Gefahr zu bringen und ein Myokardödem zu
verhindern, muß die Perfusionslösungsflasche nach dem Herzstillstand bis ca. 50 - 70 cm oberhalb des
Herzniveaus gesenkt werden. Bei ausgesprochenen Koronarstenosen ist ein höherer
Perfusionslösungsdruck während eines etwas längeren Zeitraumes erforderlich. Die gesamte Einlaufzeit
muß 6 - 8 Minuten betragen, um eine homogene Äquilibrierung zu gewährleisten. Sobald die
Perfusionslösung einzulaufen beginnt, wird das rechte Atrium durch die Kanülierungsstelle geöffnet und
das Perfusat abgesaugt und beseitigt. Eine Ventrikeldrainage muß während des Einlaufens von
Custodiol nicht unterbrochen werden, da die Passage von einem Teil der Perfusionslösung in die
Maschinenfüllung gefahrlos ist. Andererseits ist eine effektive Entlastung des Ventrikels von größter
Bedeutung, da das geschwächte Myokard andernfalls leicht überdehnt werden kann.
Sollte eine gröβerer Teil der Lösung in die Herz-Lungenmaschine einflieβen, kann eine eventuell
auftretende Blutdrucksenkung durch Kalzium in die Maschinenfüllung aufgefangen werden.
Ischämietoleranz
Die Ischämietoleranz hängt von einer korrekten Durchführung der Kardioplegie, des
Temperaturverlaufes im Myokard und auch von der Temperatur des extrakorporalen Kreislaufes sowie
von der vorherigen Herzschädigung ab.
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Bei einer Hypothermie von 25 °C des extrakorporalen Kreislaufes - ohne zusätzliche Kühlung des
Herzens – muss mit einer Ischämietoleranzzeit von 100 - 140 Minuten gerechnet werden, ohne daß die
notwendige Wiederherstellungsphase 20 Minuten überschritten wird. Die durch das Herz tolerierte
Dauer der Ischämie wird bei Verringerung oder Erhöhung der Temperatur des Herzmuskels um 10 °C entspricht einem Q10-Wert von ± 2,5 - entsprechend verlängert oder verkürzt. Sollte während des
künstlichen Herzstillstandes Blut in die Koronargefäße gelangen, dann ist die Nachperfusion mit
Custodiol dringend geboten, wenn die Operation noch mehr als einige Minuten dauern sollte.
Jede Nachperfusion muß - wie die initiale Perfusion - unbedingt mit einer kalten Perfusionslösung
(Temperatur < 15 °C) erfolgen.
Die nach den experimentellen und klinischen Erfahrungen zu erwartenden
Ischämietoleranzzeiten gelten ausschließlich für definierte und homogene Myokardtemperaturen
und für eine korrekte Äquilibrierung des myokardialen extrazellulären Kompartiments mit
Custodiol. Ein schneller Herzstillstand bedeutet noch keinen optimalen energetischen Schutz
durch homogene Äquilibrierung.
Die Verdrängung von Custodiol aus dem koronaren System durch Blut ist durch eine Untersuchung der
Koronargefäße, an einem zunehmenden Myokardtonus und an Aktivitäten im EKG zu erkennen.
Beendigung der Kardioplegie
Die Kardioplegie wird beendet, indem das Koronarsystem wieder an den Blutkreislauf angeschlossen
wird. Es ist ratsam, das durch die Kardioplegie sehr schwache Myokard am Anfang mit einem geringen
Blutdruck zu perfundieren. In Abhängigkeit von zunehmender Aktivität des Myokardes kann dann die
Perfusionslösung normalisiert werden. Oft kehrt die Herzaktivität mit einem spontanen Rhythmus
zurück, andernfalls reicht in der Regel eine einmalige Defibrillation aus. Die Wiederherstellung der
Funktion des Herzens muß bei einem ausgeglichenen Säure-Basen-Haushalt und einer normalen
Natrium-, Kalium- und Calciumkonzentration des Blutes (vor allem bei einer normalen Konzentration
des ionisierten Calciumanteiles) und bei einer Herztemperatur zwischen 32°C und 36 °C erfolgen;
niedrigere Temperaturen führen zu einer verstärkten Fibrillationsneigung des Herzens, höhere
Temperaturen zu einer Belastung der Wiederherstellung durch einen unnötigen hohen Energiebedarf des
Herzmuskels.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Custodiol ist nicht für die intravenöse oder intraarterielle Anwendung bestimmt, sondern nur für die
selektive Perfusion des stillgelegten Herzens, wie auch für die Oberflächenkühlung oder
Konservierung des Spenderorgans auf dem Weg vom Spender zum Empfänger. Custodiol sollte daher
nicht für eine systemische Infusion angewendet werden.
Bei einer Notoperation am Herzen während der Schwangerschaft sollte nach Beendigung der
Operation die kardioplegische Perfusionslösung sicherheitshalber aus dem rechten Vorhof und dem
Ventrikel des Herzens abgesaugt werden.
Je nach Art des zu operierenden Herzfehlers, der angewandten Methode, der Dauer des Eingriffs und
der Gröβe des Patienten können bis zu 3 l der kardioplegischen Perfusionslösung in den
Gesamtkreislauf gelangen. Hieraus kann ein Absinken der Serumspiegel für Calcium und Natrium
resultieren. Entsprechende Laborkontrollen sind deshalb durchzuführen.
Custodiol eignet sich nicht zur Auffüllung des Kreislaufvolumens oder zum Ersatz
von Aminosäuren oder Elektrolyten.
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Die Inaktivierung des Herzens bedingt seine Empfindlichkeit gegen Überdehnung. Daher muβ eine
Entlastung des linken Ventrikels bei Einleitung der Kardioplegie erfolgen. Für Erwachsenenherzen
kann
folgende Empfehlung ausgesprochen werden: die auf +5°C bis + 8 °C abgekühlte CustodiolPerfusionslösung wird im totalen Bypass durch hydrostatischen Druck (Höhe der
Perfusionslösungsflasche am Anfang ca. 140 cm oberhalb des Herzniveaus = 100 mmHg) oder mit einer
konstanten Volumenpumpe in das Koronarsystem perfundiert.
Nach dem Herzstillstand (innerhalb der ersten Minuten nach dem Start der Perfusion) muß die
Perfusionslösungsflasche B auf ca. 50 - 70 cm oberhalb des Herzniveaus gesenkt werden (ca 40 – 50
mmHg). Bei ausgesprochenen Koronarstenosen ist ein höherer Perfusionslösungsdruck (ca. 50 mm Hg)
während eines etwas längeren Zeitraumes erforderlich.
Die gesamte Einlaufzeit muß 6 - 8 Minuten betragen, um eine homogene Äquilibrierung zu
gewährleisten. Auch für kleine Herzen sollte zur Äquilibrierung die Perfusionsrate 1ml/Minute/g
geschätztes Herzgewicht bei einem Perfusionsdruck von 40-50 mm Hg und einer Perfusionsdauer von 68 Minuten betragen. Ist nach Einschätzung des Operateurs eine Nachperfusion erforderlich, so ist
zunächst unbedingt darauf zu achten, daβ die Perfusionslösung – wie initial – 5°C bis 8°C kalt is.
Die Kardioplegie wird beendet, indem das Koronarsystem wieder an den Blutkreislauf angeschlossen
wird. Es ist ratsam, das durch die Kardioplegie sehr schwache Myokard am Anfang mit einem geringen
Blutdruck zu infundieren (durchschnittlicher arterieller Druck von 40 mm Hg für ca. 2 Minuten). In
Abhängigkeit von zunehmender Aktivität des Myokardes kann dann die Perfusionslösung normalisiert
werden. Oft kehrt die Herzaktivität mit einem spontanen Rhythmus zurück, andernfalls reicht in der
Regel eine einmalige Defibrillation aus.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, wie Glykosiden, Diuretika, Nitropräparaten, Antihypertonika,
Betarezeptorenblockern und Calciumantagonisten, die insbesondere im Rahmen der Operation selbst
perioperativ häufig eingesetzt werden, sind nicht bekannt.
Custodiol darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Über die Anwendung dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft beim Menschen stehen nicht genug
Informationen zur Verfügung, um die mögliche Schädlichkeit zu beurteilen. Bisher wurden bei
Tierexperimenten keine Indizien über eine eventuelle Schädlichkeit beobachtet.
Während der Schwangerschaft und Stillzeit wird Custodiol nur nach einer sorgfältigen RisikoNutzenbewertung verabreicht.
Sicherheitshalber sollte bei einer Notoperation am Herzen während der Schwangerschaft die
kardioplegische Perfusionslösung aus dem rechten Vorhof und Ventrikel des Herzens nach Beendigung
der Operation abgesaugt werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8
Nebenwirkungen
Bisher sind keine bekannt.
4.9
Überdosierung
5
Die Aufnahme größerer Volumina in den Systemkreislauf kann zu Volumenüberlastung und
Elektrolytstörungen (Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypermagnesiämie, Hyperkaliämie) führen.
Eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte wird empfohlen.
Die komplette Inaktivierung macht das Myokard gegen eine Überdehnung empfindlich. Auf eine
genügende Ventrikeldrainage ist deshalb zu achten. Die empfohlenen Perfusionsvolumina und
Drücke sollten nicht überschritten werden. Besondere Vorsicht ist bei Kinder- und Säuglingsherzen
geboten.
Bei der Perfusion mit nicht ausreichend gekühlter kardioplegischer Perfusionslösung kann ein
sogenanntes „Calcium-Paradox“ eintreten, das sich nach Wiederanschluß an den Kreislauf in einer
Destruktion von Herzmuskelzellen manifestiert. Die Perfusionslösung darf deshalb nur gekühlt
verwendet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutersatzmittel und Perfusionslösungen, ATC-Code: B05CX10
Custodiol ist eine organschützende Perfusionslösung.
Ihre Wirkung beruht auf drei Prinzipien:
1. Fixierung des Ruhepotenzials der Zelle in polarisiertem oder gering polarisiertem Zustand durch
Senkung der extrazellulären Natriumkonzentration bis intrazelluläre Werte und gleichzeitige Senkung
der extrazellulären Calciumkonzentration bis zur zytosolischen Konzentrationen.
2. Bestmögliche Pufferung des extrazellulären Raumes. Diese Pufferung wird durch das Histidin und
Histidin-HCl-Puffer ermöglicht, wodurch die Energieversorgung durch Verlängerung der
substratgehemmten anaeroben Glykolyse erheblich erhöht werden kann.
3. Berücksichtigung der unterschiedlichen Kinetik der Natrium- und Calciumequilibrierung beim
Übergang des normalen intravasalen und interstitiellen Ionenmilieus auf die
Elektrolytzusammensetzung der Protektionslösung.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Je nach Art des zu operierenden Herzfehlers, der angewandten Methode, der Dauer des Eingriffs und
der Gröβe des Patienten können zwischen 0,1 und 3,0 Liter der kardioplegischen Perfusionslösung in
den Gesamtkreislauf gelangen.
Kaliumhydrogen-2-oxoglutarat wird hauptsächlich über den Citratzyklus abgebaut. Histidin und
Tryptophan werden überwiegend in der Leber metabolisiert und teilweise auch über die Nieren
ausgeschieden.
Mannitol wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht zutreffend.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6
6.2
Inkompatibilitäten
Bisher sind keine bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
1 Jahr
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl (+ 8 bis + 15°C) und vor Licht geschützt aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die
Anwendung oder die Implantation
Flaschen zu 3 x 1000 ml.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Werner-von-Siemens-Str. 22-28
D-64625 Bensheim
Deutschland
Hersteller:
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Werner-von-Siemens-Str. 22-28
D-64625 Bensheim
Deutschland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
a. Datum der Erteilung der Zulassung: 16/01/1996
b. Datum der Verlängerung der Zulassung:
10.
STAND DER INFORMATION
a. Datum der letzten Überarbeitung des Textes: Februar 2014
b. Datum der Genehmigung des SPC: 05/2014
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